JPH0224576B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は血液透析器、特に分子量5000〜67000
間のポリペプタイドの除去性能の優れた人工腎臓
に関するものである。 従来、人工腎臓としてはキユプロフアン膜より
なるものが広く用いられてきたが、この種の人工
腎による長期透析患者の中には骨の痛み、透析時
のかゆみ、イライラ感を訴える者があらわれ始め
ており、原因としては、分子量500〜5000の中分
子量物質の透過性が低い事が挙げられている。こ
の様な点を改善すべく特開昭57−59548、同57−
55154ではポリエーテル−ポリカーボネートブロ
ツク共重合体よりなる膜が検討され、ビタミン
B₁₂（分子量1355）の透過性が改善される事が記
載されている。これ等の膜は特に分子量500〜
5000までの物質を優先的に透過させる様に設計さ
れており、血清アルブミンを実質的に阻止する性
能を有し、また耐圧性も低く実用的に十分なもの
でない。２種以上の膜を組み合わせて、いわゆる
中分子量物質の透過性改善を図つている特開昭57
−57553においても同様である。 特開昭57−51805、同57−51806には、カルボキ
シル基を有するポリマーと、キユプロフアンとの
反応生成物よりなる中空糸膜が記載されており、
中分子量以上のものの透過性改善が示されている
が、分子量13400のチトクロムＣは100％阻止され
ている。 特開昭57−50506、同57−50507、同57−50508
には芳香族ポリスルホン系の膜が記載されている
が、50506号ではアルブミン阻止率が90％以上と
高く、かつ蛋白の分画性について全くふれられて
いない。50508号も同様で、分子量68000のヘモグ
ロビンの阻止率が90％以上と高く、分画性につい
て言及されていない。50507号はアルブミン阻止
率は82〜85％と低いが、透水性が高く、透析用人
工腎臓としては不適当である。 特開昭54−128983、特公昭52−3616にはポリメ
チルメタクリレート系の膜が記載されているが、
アルブミン阻止率が90％以下で、かつ透水性の低
いものは得られていない。シアノエチル化キユプ
ロフアン膜について記載されている特開昭57−
69860においては分子量45000の卵白アルブミンの
阻止率が90％以上と高く、ポリペプタイドの透過
性が不十分である。 本発明者らは透析困難症患者の症状改善につい
て研究し、その結果意外にも膜素材によらずに、
いわゆる中分子量物質よりもさらに大きいポリペ
プタイドの透過性に関して特定の分画性能を有
し、かつ特定の範囲の透水性を有する膜を用いた
人工腎臓が、補液を必要とすることなしに透析困
難症に対して著効を示す事を見い出した。 即ち、本発明はエチレンビニルアルコール系共
重合体をジメチルスルホキシドを主成分とする溶
媒中に溶解し、ポリマー濃度10〜35重量％の範囲
の溶液に調整し、該ポリマー溶液をバスドラフト
1.5〜4.0で水を主成分とする０〜10℃の凝固浴中
に吐出し、しかる後実質的に水である15〜75℃の
媒体中で３〜40％延伸することを特徴とするポリ
ペプタイド透過性に優れた人工腎臓用膜の製造方
法である。かかる方法により製造される膜を用い
れば、１回〜12回程度の透析によつて容易に長期
透析患者の訴えるイライラ、かゆみ、骨の痛みな
どを解消しうる。 ここでいう阻止率とは、1.77％のリンサン−２
−スイソカリウムと、1.77％のリンサンスイソ−
２−ナトリウムとによつてPH7.4に調整された0.1
％のタンパク溶液を用い、ほぼ1.0m²に作製され
た人工腎臓に37℃において、200ml／minを流入
せしめ、100mmHgの圧力下において得られる透過
液を採取し、次式(1)に従つて算出された値であ
る。 阻止率（％） ＝｛１−透過液濃度／（流入液濃度＋流出液濃度）／
２｝ ×100 ………(1) また透水性とは、膜面積がほぼ1.0m²の人工腎
臓に、37℃の蒸留水を200ml／minで流入せしめ、
50〜300mmHg間の種々の圧力下に透過水量を測定
し、単位時間、単位膜面積当りの透過水量と、圧
力との関係を作図して得られる直線の勾配をい
う。 リゾチームの阻止率は50％以下、好ましくは40
％以下である。50％を越えると、ビタミンB₁₂等
で評価される中分子量物質の透過性が不十分とな
り、人工腎臓としての性能が劣る。 α−キモトリプシンの阻止率は70％以下、好ま
しくは60％以下である。70％より上では長期透析
患者の体内に蓄積していると考えられるレチノー
ル結合蛋白質（分子量21000）の除去性能が不十
分になり、本発明の目的である透析困難症の改善
につながらない。 牛血清アルブミンの阻止率は60％以上90％以
下、好ましくは70％以上90％以下である。従来、
透析による血清アルブミンの損失は患者の負担と
なる為、極力避けるべきであるとされてきている
が、本発明者らの研究の結果によれば、一部のア
ルブミンを体外へ除去する方が、長期透析患者の
かゆみ、イライラ、骨の痛みなどを解消するのに
有効である。しかしながら過度のアルブミン除去
は日常の食生活によつては回復しきれない血中蛋
白濃度の低下をきたすため、アルブミン製剤の補
給等の特別な処置が必要となり、患者の負担にな
る上に費用もかかる。こうした問題を殆んど不都
合なく回避するためには血清アルブミンの阻止率
は少なくとも60％以上なくてはならない。 透水性は2.0ml／mmHg・m²・hr以上、7.5ml／mm
Hg・m²・hr以下、好ましくは4.0ml／mmHg・
m²・hr以上、7.0ml／mmHg・m²・hr以下である事
が必要である。2.0以下では一般に１回の透析で
患者の体内から除去する事が必要とされる水分量
１〜２Kgを通常の透析時間（４〜５時間）で除去
する事が困難である。また7.5以上では透水性が
高くなりすぎるために、通常の手法で透析を行な
うと患者の体内より水分が急激かつ過度に失なわ
れ、生命に危険が及ぶ事もある。それ故この様に
透水性の高い人工腎臓を用いる場合には水分を補
給（補液）しつつ透析を行なう必要があり、その
ための特別な操作、装置が必須となり汎用的でな
い。 本発明の方法により得られた膜を用いた人工腎
臓は以上に示した様に、単に分子量5000〜67000
の領域のポリペプタイドの透過性が優れているだ
けでなく、分子量500〜5000のいわゆる中分子量
物質や、それ以下の低分子量物質の透過性、およ
び透水性においても十分満足しうる性能を有する
ものである。ここでいう十分に満足しうる透過性
とは低分子量物質の指標としての尿素（分子量
60）のダイアリザンスが100ml／min以上、かつ
中分子量物質の指標としてのビタミンB₁₂（分子
量1355）のダイアリザンスが20ml／min以上であ
る事をいう。 本発明の方法により得られた膜を用いた人工腎
臓は使用する透析膜の耐圧の許す限り薄い膜を使
用する事ができるが、5μより薄くすると膜の耐
圧性が通常必要とされる500mmHg以下となり好ま
しくない。また100μより厚い膜を用いた場合は、
低分子量物質や中分子量物質の透過性に対する拡
散抵抗が大きくなりすぎて好ましくない。 透析膜の形態としては平膜でもさしつかえ無い
が、人工腎臓として組み立て易い中空糸膜が好適
である。中空糸の場合の内径は、湿潤状態で50μ
以上、300μ以下が好ましい。50μより細いと使用
時の圧力損失が大きすぎ、また溶血、残血も発生
し易い。300μより太いと人工腎臓自体も太くな
りすぎ取扱いが不便である。 膜の材質については、前述の様に特にとわな
い。例えばキユプロフアン、再生セルロース、セ
ルロースエステル、ポリアクリロニトリル、ポリ
メチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリプロ
ピレン、ポリエチレン、エチレンビニルアルコー
ル系共重合体等よりなる膜を挙げる事ができる。
これ等のポリマーを主成分とする共重合体、ある
いはこれ等のポリマーの誘導体であつてもかまわ
ないが、血液適合性の面から好ましいのはエチレ
ンビニルアルコール系共重合体である。他の材
質、特にセルロース系膜では臨床使用時に強い一
過性の白血球減少が認められる事が多い。 エチレンビニルアルコール系共重合体のうちで
もより好適なのはエチレン含量が10〜90モル％、
ケン化度80モル％以上のもので、最も好適なの
は、エチレン含量25〜50モル％、ケン化度95モル
％以上のものである。エチレンビニルアルコール
系共重合体はランダム、ブロツク、グラフトいず
れの共重合体でもよいが、エチレン含有量として
はその含有量が10モル％以下では湿潤時の機械的
性質が不充分となり、また溶出物の増大があるの
で好ましくなく、また90モル％以上では生体親和
性および透過性が低下するので好ましくない。し
たがつて、10〜90モル％なかでも25〜50モル％が
好ましい。ケン化度としては80モル％以上なけれ
ば、湿潤時の機械的性質の点で不充分となり、さ
らに95モル％以上が好ましい。 エチレンビニルアルコール系共重合体としては
例えばメタクリル酸、ビニルクロライド、メチル
メタクリレート、アクリロニトリル、ビニルピロ
リドンなどの共重合可能な重合性単量体が15モル
％以下の範囲で共重合されていてもよくまた、成
膜前もしくは成膜後においてエチレンビニルアル
コール系共重合体を硼素化合物等の無機架橋剤あ
るいはジイソシアナート、ジアルデヒドなどの有
機架橋剤などにより処理することにより、架橋が
導入されたものあるいはビニルアルコール単位の
官能性水酸基が30モル％以内において、ホルムア
ルデヒド、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒ
ド、ベンズアルデヒド等のアルデヒドでアセター
ル化されているものも含まれる。また、本発明に
用いられるエチレンビニルアルコール系共重合体
としては粘度測定〔濃度３重量％のジメチルスル
ホキシド溶液（温度30℃）をＢ型粘度計で粘度を
測定する。〕により得られる値が1.0〜50センチポ
イズの範囲にあるものを用いることが好ましい。
これにより粘度が低い、すなわち重合度が低いと
ころでは膜として必要な機械的性能が得られな
く、また、これより粘度が高いと成膜が難しくな
る。 エチレンビニルアルコール系共重合体を溶解す
る溶剤としては、メタノール、エタノールなどの
１価アルコール、エチレングリコール、プロピレ
ングリコール、グリセリンなどの多価アルコー
ル、フエノール、メタクレゾール、メチルピロリ
ドン、蟻酸およびこれらの含水物などが知られて
いるが、本発明が目的とする望ましい透水性と溶
質透過性をバランスよく備えた血液透析膜を得る
ためにはジメチルスルホキシド、ジメチルアセト
アミドまたはこれらの混合物を溶媒として用いる
のが好ましい。なかでもエチレンビニルアルコー
ルに対して高い溶解性を示すジメチルスルホキシ
ドが好ましい。エチレンビニルアルコール系共重
合体を前記の溶媒とくにジメチルスルホキシドに
溶解するに際し、沈殿温度（エチレンビニルアル
コール系共重合体を溶媒に完全に溶解させた後、
徐々に冷却し該共重合体が沈殿をはじめる温度）
60℃以下の範囲内において前記の溶媒に水または
メタノール、イソプロパノールまたはジメチルホ
ルムアミドなどの他の溶媒または溶媒と混合性の
よい他の液体および無機塩を含んでいてもよい。 エチレンビニルアルコール系共重合体を前述の
溶剤に溶解するにあたり、その濃度は５〜50重量
％好ましくは10〜35重量％の範囲にある。また、
ポリマー溶液の温度は0゜〜120℃好まくは５〜60
℃がよい。これより高温では重合体が変質するお
それがあり、またこれより低温では原液粘度が高
くなりすぎて、成膜が難しくなる欠点がある。 凝固浴に用いる凝固剤としては水性媒体が用い
られる。水性媒体としては水単独でもよく、水に
水混和性有機溶剤、通常はポリマー溶液と同一の
溶媒を70重量％の範囲内で混じたものあるいはこ
れらにさらに芒硝などの無機塩を溶解した系を用
いてもよい。 本発明の目的とするポリペプタイド透過性にす
ぐれ、かつ透析に適した透水性を有する膜をエチ
レンビニルアルコール系共重合体より得ようとす
る時には、特に凝固条件の選択が重要である。凝
固温度は０℃以上10℃以下である事が好ましく、
これより低温では透水性が低すぎ、かつアルブミ
ンの阻止率は90％より高くなつてしまう。またこ
れより高温では透水性が高くなりすぎる。 凝固浴中への原液吐出速度V_Oと、凝固浴出口
ローラー速度V_Lとの比も重要で、バスドラフト
（＝V_L／V_O）が1.5〜4.0の範囲にあるのが好適で
ある。これ以下ではポリペプタイドの阻止率が高
くなりすぎ、またこれ以上では透水性が高くなり
すぎて不適当である。 凝固浴を出てからの湿熱延伸もポリペプタイド
の分画性の透水性を実現する上で重要である。本
発明の性能発現の為には15℃〜75℃の水中で３〜
40％の延伸を行なう事が必要で、これより低温で
はポリペプタイド阻止率が高くなりすぎ、反対に
これより高温では低分子量物質までを含めて膜の
物質透過性自体が低下してしまう。また延伸率が
これより低いと牛血清アルブミンの阻止率が90％
をこえ、これより高いと透水性が高くなりすぎ
る。 以上詳述したように、牛血清アルブミンの阻止
率60％以上90％以下、α−キモトリプシンの阻止
率70％以下、リゾチームの阻止率50％以下を有
し、かつ透水性が2.0〜7.5ml／mmHg・m²・hrであ
る膜よりなる人工腎臓は、従来公知の人工腎臓で
は緩和し得なかつた長期透析患者等の骨の痛み、
イライラ、かゆみ等を、補液を必要としない通常
の透析手法によつて解消する効果を有するもので
ある。 以下実施例によつて本発明を説明する。 実施例１、比較例１〜２ エチレンビニルアルコールを膜素材として用
い、中空糸内面積をほぼ1.0m²とした人工腎臓を
次のようにして３種作製し、臨床応用した。 実施例 １ エチレン含量38モル％のエチレンビニルアルコ
ール共重合体をジメチルスルホキシドに加熱溶解
し、濃度24％の溶液を得た。これをバスドラフト
2.8で円環状ノズルより吐出し、その内側よりN₂
ガスを注入しながら8.0℃に冷却したジメチルス
ルホキシドの18重量％水溶液の凝固浴中に垂直上
方に紡出した。次いで60℃の温水中25％の延伸を
行ない、アセトン置換した後乾燥し、所定の長さ
に捲取つた。このものを中空糸内径膜面積がほぼ
1.0m²になるように集束して公知の方法により円
筒型の人工腎臓に成形した。 比較例 １ 凝固浴温度を10.5℃とした以外は実施例１と同
様にして中空糸膜を製作し、膜面積ほぼ1.0m²の
人工腎臓に組んだ。 比較例 ２ 凝固浴温度を７℃とし、60℃温水中での延伸を
実質的に行なわなかつた事以外は実施例１と同様
にして、中空糸膜を製作し、膜面積ほぼ1.0m²の
人工腎臓に組んだ。明細書に記載した方法によつ
て測定した各人工腎臓の透水性、ポリペプタイド
阻止率と、臨床応用結果を表−１に示す。実施例
１で作製した人工腎臓では、透水性が小さい割に
分子量１万４千のリゾチーム、２万５千のα−キ
モトリプシン、６万７千のアルブミン等の透過性
が高く、補液が不要で、かつ、患者のイライラ
感、掻痒感が消失するなどの効果が認められた。
また比較例１で作製した人工腎臓では、ポリペプ
タイドの透過性が実施例１で作製した人工腎臓よ
り大きく、また掻痒感やイライラ感の消失という
臨床効果は実施例１の人工腎臓と同程度に認めら
れたが、補液を必要とした。さらに比較例２で作
製した人工腎臓では、臨床使用において、透水性
が低いため補液は必要なく、かつリゾチーム、α
−キモトリプシンの透過性も高かつたが、アルブ
ミンの透過性が低目であり、掻痒感やイライラ感
の消失が、実施例１の人工腎臓ほど顕著でなかつ
た。臨床応用結果の評価は透析困難症の患者の骨
の痛み、イライラ、かゆみの緩和度を総合的に判
定して行なつたもので、−は悪化、±は変化なし、
＋は若干の緩和、＋＋は大幅な緩和ないしは解消
である。 補液の欄は、所定量の尿素の除去を行なつた際
に補液が不可欠であつたものを「要」とした。総
合順位は臨床効果に操作性を加味して判定した。

【表】 表−１から明らかな様に比較例１ではポリペプ
タイドの透過性は良好であるが、透水性が高いた
めに補液が必要で、本発明の目的に合致していな
い。また比較例２は透水性に関しては好適である
が、牛血清アルブミンの阻止率が若干高目であ
り、臨床評価で著効が得られなかつた。 実施例 ２ エチレン含量32モル％のエチレンビニルアルコ
ール共重合体をジメチルスルホキシドに加熱溶解
し、濃度22％の溶液を得た。これをバスドラフト
3.3で円環状ノズルより吐出し、その内側よりN₂
ガスを注入しながら4.0℃に冷却したジメチルス
ルホキシドの21重量％水溶液の凝固浴中に垂直上
方に紡出した。次いで55℃の温水中20％の延伸を
行ない、アセトン置換した後乾燥し、所定の長さ
に捲取つた。このものを中空糸内径膜面積が1.0
m²になるように集束して公知の方法により円筒型
の人工腎臓に成形した。 得られた人工腎臓は、内径202μ、外径272μ、
膜厚35μの中空繊維7164本よりなり、前述の方法
で測定した透水性は6.5ml／mmHg・m²・hr、牛血
清アルブミン阻止率は82.9％、α−キモトリプシ
ン阻止率は47.5％、リゾチーム阻止率は22.1％で
あつた。またこの人工腎臓を臨床へ応用した結
果、２回の透析によつて透析困難症患者の骨の痛
み、イライラ、かゆみが解消され、補液は全く必
要なかつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ エチレンビニルアルコール系共重合体をジメ
   チルスルホキシドを主成分とする溶媒中に溶解
   し、ポリマー濃度10〜35重量％の範囲の溶液に調
   整し、該ポリマー溶液をバスドラフト1.5〜4.0で
   水を主成分とする０〜10℃の凝固浴中に吐出し、
   しかる後実質的に水である15〜75℃の媒体中で３
   〜40％延伸することを特徴とするポリペプタイド
   透過性に優れた人工腎臓用膜の製造方法。