JPS596062A - ポリペプタイド透過性に優れた人工腎臓用膜の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血液透析器、特に分子量５．０００〜６７．０
００　間のポリペブタイドの除去性能の優れた人工腎臓
に関するものである。

従来、人工腎臓としてはキュプロファン膜よシなるもの
が広く用いられてきたが、この種の人工腎による長期透
析患者の中には骨の痛み、透析時のかゆみ、イライラ感
を訴える者があられれ始めておシ、原因としては、分子
量５００〜５，０００の中分子量物質の透過性が低い事
が挙げられている。

この様な点を改善すべく特開昭５７−５９５４８．同５
７−５５１５４ではポリエーテル−ポリカーボネートブ
ロック共重合体よりなる膜が検討され、ビタミンＢ１２
（分子量１．３５５　）の透過性が改善される事が記載
されている。これ等の膜は特に分子量５００〜５，００
０までの物質を優先的に透過させる様に設計されており
、血清アルブミンを実質的に阻止する性能を有し、また
耐圧性も低く実用的に十分なものでない。２種以上の膜
を組み合わせて、いわゆる中分子量物質の透過性改善を
図っている特開昭５７−５７５５３においても同様であ
る。

特開昭５７−５１８０５．同５７−５・１８０６には、
カルボキシル基を有するポリマーと、キュプロ７アンと
の反応生成物よりなる中空糸膜が記載されておシ、中分
子量以上のものの透過性改善が示されていルカ、分子量
１３，４００のチトクロムＣハ１００襲阻止されている
。

特開昭５７−５０５０６．同５７−５０５０７．同５７
−５０５０８には芳香族ポリスルホン系の膜が記載され
ているが、５０５０６号ではアルブミン阻止率が９０％
以上と高く、かつ蛋白の分画性について全くふれられて
いない。５０５０８号も同様で、分子量６８，０００の
ヘモグロビンの阻止率が９ｏ％以上と高く、分画性につ
いて言及されていない。

５０５０７号はアルブミン阻止率は８２〜８５％と低い
が、透水性が高く、透析用人工腎臓としては不適当であ
る。

特開昭５４−１２８９８３．特公昭５２−３６１６には
ポリメチルメタクリレート系の膜が記載されているが、
７μプミン阻止率が９０％以下で、かつ透水性の低いも
のは得られていない。シアノエチル化キュグロファン膜
について記載されている特開昭５７７６９８６０におい
ては分子量４５，０００の卵白アルブミンの阻止率が９
０％以上と高く、ポリペブタイドの透過性が不十分であ
る。

本発明者らは透析困難症患者の症状改善について研究し
、その結果意外にも膜素材によらずに、いわゆる中分子
量物質よシもさらに大きいポリペブタイドの透過性に関
して特定の分画性能を有し、かつ特定の範囲の透水性を
有する膜を用いた人工腎臓が、補液を必要とすることな
しに透析困難症に対して著効を示す事を見い出した。即
ち、本発明は分子量１４，０００のりゾチームの阻止率
は５０％以下２分子量２５，０００のα−キモトリプシ
ンの阻止率は７０％以下１分子量６・７，０００の牛血
清アルブミンの阻止率は６０％以上９０％以下、かつ透
水性は、５７°Ｃにおいて２．０〜７　、５　Ｍｔ、／
ｍＮＨｇ、１−ｈｒの範囲の性能を有する膜からなる人
工腎臓である。

かかる人工腎臓を用いれば、１回〜１２回程度の透析に
よって容易に長期透析患者の訴えるイフィヲ、かゆみ、
骨の痛みなどを解消しうる。

ここでいう阻止率とは、１．７　ｖ゛％のリンサン−２
−スイソカリウムと、１．７７％のリンサンスイン−２
−ナトリウムとによってｐＨ７，４に調整さどれた０、
１％のタンパク溶液を用い、はぼ１，０＊／に作製され
た人工腎臓に６７°ＣＶｃおいて、２０　Ｄ　”／ｇｉ
ｎを流入せしめ、１００　ＭＭＨｇの圧力Ｆにおいて得
られる透過液を採取し、次式（１）に従って算出された
値である。

・・・・・・（１） また透水性とは、膜面積がほぼｊ、Ｏｐツメの人工腎臓
に、３７°Ｃの蒸留水を２００　Ｍｅ／、いて流入せし
め、５０〜３００　ＭＭＨｇ間の種々の圧力下に透過水
量を測定し、単位時間、単位膜面積当りの透過水量と、
圧力との関係を作図して得られる直線の勾配をいう。

リゾチームの阻止率は５０％以下、好ましくは４０慢以
下である。５０％を越えると、ビタミンＢｏ２等で評価
される中分子量物質の透過性が不十分となシ、人工腎臓
としての性能が劣る。

α−キモトリプシンの阻止率は７０％以下、好ましくは
６０％以下である。７０％より上では長期透析患者の体
内に蓄積していると考えられるレチノール結合蛋白質（
分子量２１，０００）の除去性能が不十分になり、本発
明の目的である透析困難症の改善につながらない。

牛血清アルブミンの阻止率は６０％以上９０％以下、好
ましくは７９％以上９０％以下である。

従来、透析による血清アルブミンの損失は患者の負担と
なる為、極力避けるべきであるとされてきているが、本
発明者らの研究の結果によれば、一部のアルブミンを体
外へ除去する方が、長期透析患者のかゆみ、イライラ、
骨の・痛みなどを解消するのに有効である。しかしなが
ら過度のフルブミン除去は日常の食生活によっては回復
しきれない血中蛋白濃度の低丁をきたすため、アルブミ
ン製剤の補給等の特別な処置が必要となシ、患者の負担
になる上に費用もかかる。こうした問題を殆んど不都合
々く回避するためには血清アルブミンの阻止率は少なく
とも６０％以上なくてはならない。

透水性は２　、０　”ＡｔＨｇ・ｎｆ−ｈｒ以上＊　　
７．５　”ＡｍＨｇ−ｒｆ−ｈｒ以下、好ましくは４　
、　ＯＭｌ／ｘｍｌ１ｇ、ｒｔｌ、ｈｒ以上、７．０ｍ
／／頗１％−ｖｌ−ｈｒ以下である事が必要である。２
．０ＬＪ、下では一股に１回の透析で患者の体内から除
去する事が必要とされる水分量１〜２　ｋｇを通常の透
析時間（４〜５時間）で除去する事が困難である。また
７、５以上では透水性が高くなシすぎるために、通常の
手法で透析を行なうと患者の体内より水分が急激かつ過
度に失なわれ、生命に危険が及ぶ事もある。それ故この
様に透水性の高い人工腎臓を用いる場合には水分を補給
（補液）しつつ透析を行なう必要があシ、そのための特
別な操作、装置が必須となり汎用的でない。

本発明の人工腎臓は以りに示した様に、単に分子３１５
．０００〜６７．０００の領域のポリペブタイドの透過
性が優れているだけでなく、分子量５００〜５．０００
のいわゆる中分子量物質や、それ以下の低分子量物質の
透過性、および透水性においても十分満足しうる性能を
有するものである。ここでいう十分に満足しうる透過性
とは低分子量物質の指標としての尿素（分子量６０）の
ダイアリザンスが１００　”／ｉｎ以上、かつ中分子量
物質の指標としてのビタミンＢ１２（分子ｉ１．＋５５
）のダイアリザンスが２０　ｍｔ／、Ｈ以上である事を
いう。

本発明の人工腎臓は使用する透析膜の耐圧の許す限シ薄
い膜を使用する事ができるが、５μより薄くすると膜の
耐圧性が通常必要とされる５００ｙｍＨｇ以ｆとなシ好
ま、シくない。また１００μより厚い膜を用いた場合は
、低分子量物質や中分子量物質の透過性に対する拡散抵
抗が大きくなりすぎて好ましくない。

透析膜の形態としては平膜でもさしつかえ無いが、人工
腎臓として組み立て易い中空糸膜が好適である。中空糸
の場合の内径は、湿潤状態で５０μ以上、３００μ以下
が好ましい。５０μよシ紬いと使用時の圧力損失が大き
すぎ、また溶血、残血も発生し易い。３００μよシ太い
と人工腎臓自体も太くなりすぎ取扱いが不便である。

膜の材質については、前述の様に特にとわない。

例工ばキュプロファン、再生セルロース、七ルロ一スエ
ステル、ポリアクリロニトリル、ポリメチよ勺なる膜を
挙げる事ができる。これ等のポリマーを主成分とする共
重合体、あるいはこれ等のポリマーの誘導体であっても
かまわないが、血液適合性の面から好ましいのはエチレ
ンビニルアルコ−／し系共重合体である。能の材質、特
にセ／し′ロース系膜では臨床使用時に強い一過性の白
血球減少が認められる事が多い。

エチレンビニルアルコール系共重合体のウチテもより好
適なのはエチレン含量が１ｏ〜９ｏモ）Ｖ％。

ケン化度８０モ）ｖ％以上のもので、最も好適なのハ、
エチレン含量２５〜５０モ／Ｌ／％、ケン化ｉ９５モ／
ｌ／１以上のものである。エチレンビニル７μコール系
共重合体はランダム、ブロック、グラフトいずれの共重
合体でもよいが、エチレン含有量としてはその含有量が
１０モ）ｖ％以下では湿潤時の機械的性質が不充分とな
シ、また溶出物の増大があるので好ましくなく、また９
ｏモ／ｌ／％以上では生体親和性および透過性が低下す
るので好ましくない。したがって、１０〜９０モＡ／％
なかでも２５〜５０モ／Ｌ’％が好ましい。ケン化度と
しては８０モ）Ｉ／％以上なければ、湿潤時の機械的性
質の点で不充分となり、さらに９５モ）ｖ％以上が好ま
しい。

エチレンビニルアルコール系共重合体トシては例えばメ
タクリル酸、ビニルクロフィト、メチルメタクリレート
、アクリロニトリル、ビニルピロリドンなどの共重合可
能な重合性単量体が１５モル％以下の範囲で共重合され
ていてもよくまた、成膜前もしくは成膜後においてエチ
レンビニルアルコール系共重合体を硼素化合物等の無機
架橋剤あるいはジイソシアナート、ジ・アルデヒドなど
の有機架橋剤などによシ処理することによシ、架橋が導
入されたものあるいはビニルアルコール単位の官能性水
酸基が３０モ／Ｌ’％以内において、ホルムアルデヒド
、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、ベンズアルデ
ヒド等のアルデヒドでアセタール化されているものも含
まれる。また、本発明に用いられるエチレンビニルアル
コール系共重合体としては粘度測定〔濃度３重量％のジ
メ４−）ｖスルホキシド溶液（温度３０°Ｃ）をＢ型粘
度計で粘度を測定する。〕姉より得られる値が１．０〜
５０センチボイスの範囲にあるものを用いることが好ま
しい。これよシ粘度が低い、すなわち重合度が低いとこ
ろでは膜として必要な機械的性能が得られなく、また、
これよシ粘度が高いと成膜が難しくなる。

エチレンビニルアルコール系共Ｎ合体ヲ溶解’ｆる溶剤
としては、メタノール、エタノールなどの１価アルコー
ル、エチレングリコール、プロピレンクリコール、グリ
セリンなどの多価アルコール。

フェノール、メタクレゾール、メチルピロリドン。

蟻酸およびこれらの含水物などが知られているが、本発
明が目的とする望ましい透水性と溶質透過性をバランス
よく備えた血液透析膜を得るためにはジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物を溶
媒として用いるのが好ましい。なかでもエチレンビニル
アルコールに対して高い溶解性を示すジメチルスルホキ
シドが好ましい。エチレンビニルアルコール系共・重合
体を前記の溶媒とくにジメチルスルホキシドに溶解スる
に際し、沈殿温度（エチレンビニルアルコール系共重合
体を溶媒に完全に溶解させた後、徐々に冷却し該共重合
体が沈殿をはじめる温度）６０°Ｃ以下の範囲内におい
て前記の溶媒に水またはメタノール、イソプロパツール
またはジメチルホルムアミドなどの曲の溶媒または溶媒
と混合性のよい能の液体および無機塩を含んでいてもよ
い。

エチレンビニルアルコール系共ｆｔ　合体全前述の溶剤
に溶解するにあたシ、その濃度は５〜５０重景係好まし
くは１０〜３５重量％の範囲にある。また、ポリマー溶
液の温度は０°〜１２０°Ｃ好ましくは５〜６０°Ｃが
よい。これより高温では重合体が変質するおそれがあシ
、またこれよシ低温では原液粘度が高くなシすぎて、成
膜が難しくなる欠点がある。

凝固浴に用いる凝固剤としては水性媒体が用いられる。

水性媒体としては水単独でもよく、水に水混和性有機溶
剤、通常はポリマー溶液と同一の溶媒を７０重量％の範
囲内で混じたものあるいはこれらにさらに芒硝などの無
機塩を溶解した系を用いてもよい。

本発明の目的とするポリペブタイド透過性にすぐれ、か
つ透析に適した透水性を有する膜をエチレンビニルアル
コール系共重合体より得ようとする時には、特に凝固条
件の選択が重要である。凝固温度は０°Ｃ以上１０°Ｃ
以下である事が好まシく、これよシ低温では透水性が低
すぎ、かつアルブミンの阻止率は９０％より高くなって
しまう。またこれより高温では透水性が高くなりすぎる
。

凝固浴中への原液吐出速度■ｏと、凝固浴出口ローラー
速度■Ｌとの比も重要で、バスドラフト（−■Ｌ７／ｖ
ｏ）が１．５〜４．０の範囲にあるのが好適である。こ
れ以下ではポリペブタイドの阻止率が高くなりすぎ、ま
たこれ以上では透水性が高くなりすぎて不適当である。

凝固浴を出てからの湿熱延伸もポリペブタイドの分画性
と透水性を実現する−にで重要である。本発明の性能発
現の為には１５°Ｃ〜７５°Ｃの水中で３〜４０％の延
伸を行なう事が必要で、これより低温ではポリペブタイ
ド阻止率が高く々勺すぎ、反対にこれより高温では低分
子量物質までを含めて膜の物質透過性自体が低下してし
まう。また延伸率がこれより低いと牛血清アルブミンの
阻止率が９０％をこえ、これよシ高いと透水性が高くな
りすぎる。

以上詳述したように１、牛血清アルブミンの阻止率６０
％以−ｆ：９０％以下、α−キモトリプシンの阻止率７
０％以下、リゾチームの阻止率５０％以下を有し、かつ
透水性が２．０〜７．５鴫−場、ｒｄ、ｈｒである膜よ
りなる人工腎臓は、従来公知の人工腎臓では緩和し得な
かった長期透析、患者等の骨の痛み。

イフィフ、かゆみ等を、補液を必要としない通常の透析
手法によって解消する効果を有するものである。

以下実施例によって本発明を説明する。

実施例１〜２．比較例１〜６ キュプロファン、セルロースアセテート、ポリメチルメ
タクリレート、エチレン・ビニルアルコールの４種の膜
素材を用い、中空糸内面積をほぼ１．０イとした人工腎
臓を８種作成し臨床応用した。

明細書に記載した方法によって測定した各人工腎臓の透
水性、ポリペブタイド阻止率と、臨床応用結果を表−１
に示す。臨床応用結果の評価は透析困難症の患者の骨の
痛谷、イライラ、かゆみの緩和層を総合的に判定して行
なったもので、−は悪化２士は変化なし、＋は若干の緩
和、＋＋は′大幅な緩和ないしは解消である。

補液の欄は、所定量の尿素の除去を行なった際に補液が
不可欠であったものを「要」とした。総合順位は臨床効
果に操作性を加味して判定した。

表−１から明らかな様に比較例１，２ではポリペブタイ
ドの透過性は良好であるが、透水性が高いために補液が
必要で、本発明の目的に合致していない。また比較例３
は透水性に関しては好適であるが、牛血清アルブミンの
阻止率が若干高目であ夛、臨床評価で著効が得られなか
った。比較例４は、α−キモトリプシンの阻止率が最も
低く、リゾチームの阻止率も満足のいくものであるが、
牛血清アルブミンは全く透過されず、臨床評価において
、若干の効果しかなかったばかシか、補液も必要であっ
た。比較例５は透水性は問題なかったが、ポリペブタイ
ドの阻止率が全体に高すぎ、臨床的に全く効果がなかっ
た。比較例６は、透水性が高すぎ、またポリペブタイド
の阻止率も全体に高目であシ、臨床的効果が認められな
かった。

実施例３ エチレン含量５２モｙｖ％のエチレンビニルアルコール
共重合体をジメチルスルホキシドに加熱溶解し、濃度２
２チの溶液を得た。これをバスドラ７　）　３．５で円
環状ノズルよシ吐出し、その内側よ９Ｎｚガスを注入し
ながら４．０°Ｃに冷却したジメチルスルホキシドの２
１重量襲水溶液の凝固浴中に垂直上方に紡出した。次い
で５５°Ｃの温水中２０％の延伸を行ない、アセトン置
換した後乾燥し、所定の長さに捲取った。このものを中
空糸内径膜面積が１．０コになるように集束して公知の
方法によシ円筒型の人工腎臓に成形した。

得られた人工腎臓く、内径２０２μ、外径２７２μ。

膜厚６５μの中空繊維入１６４本よシなり、前述の方法
で測定した透水性は６．５１１ＩＡｙｓｆＪｇ−ｎ？−
ｈｒ　＊牛血清アμプミン阻止率は８２．９％、α−キ
モトリプシン阻止率は４７．５％、＋）ゾチーム阻止率
は２２．１憾であった。またこの人工腎臓を臨床へ応用
した結果、２回の透析によって透析困難症患者の骨の痛
み、イフィフ、かゆみが解消され、補液は全く必要なか
った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　３７°Ｃの水の透水性２．０〜７．５吟−Ｈ４，ｉ
   ・ｈｒ　。 牛血清アルブミンの阻止率６０多以上９０％以下、α−
   キモトリプシンの阻止率７０％以下およびリゾチームの
   阻止率５０％以下を有する膜よりなる人工腎臓。 ■　該牛血清アルブミンの阻止率が７０多以上９０％以
   下、該α−キモトリプシンの阻止率が６０％以下、該リ
   ゾチームの阻止率が４０多以下である特許請求の範囲第
   １項記載の人工腎臓。 ■　該透水性が４．０〜７．０鴫−両、ゴ、ｈｒである
   特許請求の範囲第１項または第２項記載の人工Ｗ臓。 ■　該膜が膜厚５〜１００μ、湿潤状態における内径５
   ０〜３００μを有する中空糸である特許　　・請求の範
   囲第１項〜第６項のいずれかに記載の人工腎臓 ■　該膜がエチレン含ｉｔ　１０〜９０モル％、ケン化
   度８０モ）Ｖ％以上のエチレンビニルアルコール系共重
   合体の膜である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれ
   かに記載の人工腎臓。 ■　該膜がエチレン含量２５〜５０モ／Ｉ／％、ケン化
   度９５モル％以上のエチレンビニルアルコール系共重合
   体の膜である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
   に記載の人工腎臓。 ■　該膜カエチレンビニルアルコー／’　系共重合体を
   ヅメ４−／ｌ／スルホキシドを主成分とする溶媒中に溶
   解し、ポリマー濃度１０〜６５重量悌の範囲の溶液に調
   整し、該ポリマー溶液をバスドラフト１．５〜４．０で
   水を主成分とする０〜１０°Ｃの凝固浴中に吐出し、し
   かる後実質的に水である１５〜７５°Ｃの媒体中で３〜
   ４０多延伸して得られる膜である特許請求の範囲第１項
   〜第６項のいずれかに記載の人工腎臓。