JPH0225419A - 排尿障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は排尿障害治療剤、更に詳細には、キナルジン酸
アミド誘導体、又はその薬理学的に許容され得る塩を有
効成分として含有する排尿障害治療剤に関する。

［発明の背景］ 従来、排尿収縮を抑制する作用を示すものとしては、塩
酸フラボキサート及び塩酸オキシブチニンが知られてお
り、排尿障害治療薬として使用されている。

本発明者等は、上記のものとは全く構造の異なる、次の
一般式（１）； （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素数１〜８
の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示すか、又は、Ｒ１とＲ
２とが一緒になって隣接する窒素原子と共に５〜７員環
基を示し、各Ｘ及び各Ｙはそれぞれ独立に水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基若しくは低
級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ニト
ロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基
、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基若しくはそ
のアミド若しくはエステル、又は、スルホン酸基若しく
はそのアミド若しくはエステルを示し、ｍは１〜３の整
数であり、ｎは１〜３の整数である）で表わされるキナ
ルジン酸アミド誘導体が、膀胱内圧高圧時に生ずる排尿
収縮を抑制する作用を有していることを見出し本発明を
完成した。

［発明の目的］ 本発明の目的は、新規な排尿障害治療剤を提供すること
にある。

［発明の要旨］ 本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞわ独立に炭素数１〜８
の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示すか、又は、ＲＩとＲ
２とが一緒にな）て隣接する窒素原子と共に５〜７員環
基を示し、各Ｘ及び各Ｙはそれぞれ独立に水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基若しくは低
級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ニト
ロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基
、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基若しくはそ
のアミド若しくはエステル、又は、スルホン酸基若しく
はそのアミド若しくはエステルを示し、ｍは１〜３の整
数であり、ｎは１〜３の整数である）で表わされるキナ
ルジン酸アミド誘導体、又はその薬理学的に許容され得
る塩を有効成分として含有する排尿障害治療剤にある。

［発明の効果１ 一般式（Ｉ）で表わされるキナルジン酸アミド誘導体は
、膀胱内圧高圧時に生ずる排尿収縮を抑制することがで
き、神経性排尿障害、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、神経
因性膀胱及び不安定膀胱などの疾患または状態における
排尿障害、尿失禁、尿意切迫感及び残尿感などを改善す
ることができ、優ねた排尿障害治療剤である。

［発明の詳細な記述］ 本発明の排尿障害治療剤は、一般式（Ｉ）；（式中、Ｒ
１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素数１〜８の直鎖又は
分岐鎖アルキル基を示すか、又は、Ｒ１とＲ２とが一緒
になって隣接する窒素原子と共に５〜７員環基を示し、
各Ｘ及び各Ｙはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子
、炭素数１〜６の低級アルキル基若しくは低級アルコキ
シ基、アリール基、アリールオキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリフル
オロメトキシ基、カルボキシル基若しくはそのアミド若
しくはエステル、又は、スルホン酸基若しくはそのアミ
ド若しくはエステルを示し、ｍは１〜３の整数であり、
ｎは１〜３の整数である）で表わされるキナルジン酸ア
ミド誘導体、又はその薬理学的に許容され得る塩を有効
成分として含有することを特徴とする。

一般式（１）で表わされるキナルジン酸アミド誘導体に
おいて、Ｒ１又はＲ２で示される炭素数１〜８の直鎖又
は分岐鎖アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ベンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−へブチル、ｎ−オクチル、１−メチルエチル、１−メ
チルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルブチル
、２メチルブチル、３−メチルブチル、１−メチルペン
チル、４−メチルペンチル、１−メチルヘキシル、５−
メチルヘキシル、１−メチルへブチル、６−メチルへブ
チル、１．１−ジメチルプロピル、１−エチルブチル基
等が挙げらゎる。

Ｘ又はＹで示される基のうち、低級アルキル基としては
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基
等が挙げられ、低級アルコキシ基としてはメトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロとルオキシ基等が挙げられ、また
ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子
が挙げられ、アリール基としてはフェニル基が挙げられ
、アリールオキシ基としてはフェノキシ基が挙げられ、
カルボン酸エステルとしてはメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基等が挙げられ、スルホン酸エステル
としてはメトキシスルホニル、エトキシスルホニル基等
が挙げられる。Ｘ及びＹは、それぞれ独立に１〜３個付
いていてもよく、Ｘ及びＹがそれぞれ２個又は３個の場
合、Ｘ（又はＹ）が同じ原子又は基である必要はない。

また、−数式（１）式の化合物には、光学異性体がある
が、その何れも本発明における誘導体に含まれるもので
ある。

数式（１）の化合物は、例えば特開昭６１１９７５５８
号公報に記載された方法によって製造される。

即ち、−数式（１）の化合物は、下記反応式に従って、
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、通常のアミド
結合を生成する方法、例えば、酸ハライド法、混合酸無
水物法、酸無水物法、活性エステル法、縮合剤（例えば
、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、又は
、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド若しくは１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール共存下Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキ
シルカルボジイミド）を用いる方法、或は縮合剤の不存
在下に加熱する方法などによりて、塩化メチレン、クロ
ロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンセン、
酢酸エチルなどの、反応に支障のない有機溶媒中又は無
溶媒中で縮合させることにより製造することができる。

（ｎ） （ＩＩＩ） （Ｉ） （式中、Ｚはハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｒ’、Ｒ
２Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは前記と同じ）本発明の排尿障害治
療剤の有効成分である一般式（１、）の化合物の代表的
化合物は、次のとおりである。

化合物Ｉ Ｎ−（３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロピル）キ
ナルジン酸アミド 化合物２ Ｎ−（３−ジエチルアミノ−１−フェニルプロピル）キ
ナルジン酸アミド 化合物３ Ｎ−（１−フェニル−３−ジプロピルアミノプロピル）
キナルジン酸アミド 化合物４ Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリジノプロビル）キナル
ジン酸アミド 化合物５ Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリジノプロビル）キナル
ジン酸アミド 化合物６ Ｎ−［３−（ベルヒドロアゼピン−１−イル）１−フェ
ニルプロピル］キナルジン酸アミド化合物７ Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）−３−ビベリジノブ
ロビル］キナルジン酸アミド 化合物８ Ｎ−［１−（３−メチルフェニル）−３−ピベリジノブ
口ビル］キナルジン酸アミド 化合物９ Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）−３−ピペリジノプ
ロビル］キナルジン酸アミド 化合物１Ｏ Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−３−ビベリジノ
ブロビル］キナルジン酸アミド化合物１１ Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−３−ピペリジノプ
ロビル］キナルジン酸アミド 化合物１２ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−４−
メチルキナルジン酸アミド 化合物１３ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−６−
メチルキナルジン酸アミド 化合物１４ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−４−
クロルキナルジン酸アミド 化合物１５ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−４−
メトキシキナルジン酸アミド化合物１６ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−４−
ヒドロキシキナルジン酸アミド化合物１７ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−８−
ヒドロキシキナルジン酸アミド化合物１８ Ｎ〜（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−６−
クロル−４−メトキシキナルジン酸アミド 化合物１９ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−６−
ニトロキナルジン酸アミド 化合物２Ｏ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−３，
４−ジヒドロキシキナルジン酸アミド化合物２工 Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−４−
トリフルオロメチルキナルジン酸アミド 化合物２２ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−４−
トリフルオロメトキシキナルジン酸アミド 化合物２３ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）−３，
４−ジフェニルキナルジン酸アミド化合物２４ Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）−３−ピロリジノプ
ロビル］キナルジン酸アミド 化合物２５ Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）−３−（ベルヒドロ
アゼピン−１−イル）プロピル］キナルジン酸アミド 化合物２６ Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリジノプロピル）−４−
メチルキナルジン酸アミド 化合物２７ Ｎ−［１−フェニル−３−（ベルヒドロアゼピン−１−
イル）プロピル］−４−クロルキナルジン酸アミド 化合物２８ Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）−３−ピペリジノプ
ロビル］−６−メヂルキナルジン酸アミド 化合物２９ Ｎ−（１〜フェニル−３−ピロリジノプロピル）−４−
クロルキナルジン酸アミド 化合物３Ｏ Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−３−ピペリジノ
ブロビル］−４−クロルキナルジン酸アミド 一般式（Ｉ）で表わされるキナルジン酸アミド誘導体の
薬理学的に許容され得る塩としては、無機酸く例、塩酸
、硫酸、燐酸）又は有機酸く例、酢酸、プロピオン酸、
クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホ
ン酸）の酸付加塩が挙げられる。

本発明の排尿障害治療剤は、−数的な経口又は注射、坐
剤のような非経口投与により使用することができる。

経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口投与
剤の剤型としては、注射剤、平割等が挙げられる。これ
らの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては、ブ
ドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カル
ホキジメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合
剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、セ゛ラチ
ン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、活性成分である一般式（
Ｉ）の化合物を、注射剤で１日約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ
、経口投与で１日約１ｍｇ〜５００ｍｇであるが、年令
、症状等により増減することかできる。

次に参考例、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明す
る。

［参考例１］ （ｊ）Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）
キナルジン酸アミド： １−（３−アミノ−３−フェニルプロピル）ピペリジン
６５５ｍｇ　（３，０ミリモル）及びトリエチルアミン
３３４ｍｇ　（３，３ミリモル）のジクロロメタン（３
ｍＪ２）の溶液に、水冷下、キナルジン酸クロリド５７
５ｍｇ　（３，０ミリモル）のジクロロメタン（６ｍｕ
）溶液を２０分間で滴下した。滴下終了後、室温で３時
間攪拌し、エーテル（３０ｒｎＪＺ）を加えた。この反
応混合物を水て２回、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（シリカゲル６ｇ、ＣＨＣｌ３及び
ＣＨＣｌ３／ＣＨ３０Ｈ＝５０／１〜２０／１）で精製
し、標題化合物を淡黄色結晶として１．０６ｇ（収率９
５％）得た。

ｍｐ　　８８〜９０℃（７０％エタノール）ＩＲｙ（に
Ｂｒ）　　ｃｍ−’ ３２３０．２９３０，２８５０，２７８０゜１６６５．
１５６０，１５１０，１４８５゜１４４５．１４２ｏ、
１１５５，１１４５゜１１１５．１１０５，８４５，７
５０゜６９５゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１１３）　　　δ：１．３０〜２
．６２　　（１４Ｈ，ｍ）５゜２０〜５．５４　　（Ｉ
Ｈ，ｍ） ７．０４〜８．３６　　（１１Ｈ，ｍ）９．６０　　　
　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　　ｄ）（ｊｉ）Ｎ−（１−フ
ェニル−３−ピペリジノプロビル）キナルジン酸アミド
・フマル酸塩：Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプ
ロビル）キナルジン酸アミド３．０２ｇ　（８，１ミリ
モル）のエタノール（１８ｍＩ！、）−アセトン（８ｍ
ｕ）溶液に、フマル酸０．９３９ｇ　（８，１ミリモル
）の熱エタノール（２０ｍｆｔ、）溶液を加え、室温、
続いて水冷下で攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセ
トンで洗浄した後ｎ〜ヘキサン（６０ｍｋ）に懸濁し、
１，５時間加熱還流させ、結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン
で洗浄し、乾燥させて標題の化合物を白色結晶として３
．１０ｇ（収率７８％）得た。

ｍｐ　　１６４〜１６６℃ Ｉ　ＲＶ　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’ ３４００．３２５０，２９５０，２８７０゜１７１０．
１６７０，１５９０，１５１５゜１４９０．１４４５，
１４２０，１３５０゜１３００．１２５０，１１９０，
８５５゜７８０．７７０，７０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ、３０Ｄ＝６／］　）　
　δ：１　、３８〜２．０６　（６Ｈ，ｍ） ２．２４〜３．２４　（８Ｈ，ｍ） ５．０２〜５．３２　（ＩＨ，ｍ） ６．７７　　　　、　　　（２Ｈ，ｓ）７．１０〜８．
３６　（１１Ｈ，ｍ） ［参考例２］ Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）キナル
ジン酸アミド・２塩酸塩： Ｎ−（１−フェニル−３−ピペリジノプロビル）キナル
ジン酸アミド２ｇをエタノール５ｍＪ２に溶解し、ＩＮ
−塩酸／エタノール１５ｍ１２を加え、減圧下にエタノ
ールを留去した。残漬を少量のエタノールで溶解し、減
圧で濃縮後、アセトン５０ｍＩＬを加え、室温で攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した後減圧
下−夜乾燥させて、ｓ題の化合物を白色結晶として１．
９８ｇ（収率８２％）得た。

ｍｐ１７２〜１７７℃ ＩＲｙ（にＢｒ）　　ｃｍ−’ ３４２５．２９４５，１６８０，１６２５゜１５９０．
１５２０，１４４５，１３７５゜１３１０．１２１５，
１１５０，１１００゜９５０．８４５，７６０，７００
，６１０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｂ／ＣＤ３０Ｄ−６／１
　）　　δ：１．４〜３．７　　（１４Ｈ，ｍ） ５．１〜５．４　　（１８，ｍ） ７．２〜８．５　　（９Ｈ，ｍ） ８．４８　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）８．９２　
　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２）［実施例１］ 製剤例（錠剤） １錠（１００ｍｇ）中下記成分を含有する。

有効成分　　　　　　　　　　　１０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　　５５ｍｇ結晶セルロース　　　　
　　　　２０　ｍ　ｇカルボキシメチルセルロース カルシウム　　　　　　　　１０　ｍ　ｇヒドロキシプ
ロピル セルロース　　　　　　　　　４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　１ｍｇ［実施例２］ 製剤例（顆粒） 顆粒１ｇ中中下記号を含有する。

有効成分　　　　　　　　　　１００ｍｇラクトース　
　　　　　　　　４５０ｍｇトウモロコシデンプン　　
　　４００ｍｇヒドロキシプロピル セルロース　　　　　　　　　　５０ｍｇ本発明の排尿
障害治療剤の薬理効果について、下記試験方法による膀
胱の周期的排尿収縮に及ぼす効果を試験した。

改獣方丑 Ｗ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ型雄性ラットをウレタン・フロ
ラロース麻酔しく５００ｍｇ／ｋｇ、ｓｏｍｇ／ｋｇ、
ｉｐ）、気管カニユーレを挿入し、ガラミンで非動化し
、人工呼吸器で呼吸を維持した。動脈血圧を右側総頚動
脈に挿入したカテーテルを介して連続的にモニターし、
収縮期圧を９０ｍｍＨｇ以上に保った。また、直腸温を
サーミスターでモニターしながら３７〜３８℃に維持し
た。このように処置したラットの腹部を正中切開し、膀
胱を圧迫して排尿させたのち、膀胱底部に小孔を開け、
そこから内容積１〜２ｍＪ２のコンドームラバー製バル
ーンを挿入した。このように処置したラットを準備し、
参考例１て合成した薬物（本発明の排尿障害治療剤の有
効成分）を生理食塩水に溶解し、２　ｍ　ｇ　／　ｋ　
ｇ又は３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与量で右側大腿静脈
に挿入したカテーテルから約３０〜６０秒間かけて注入
することにより投与して、膀胱の周期的排尿収縮におよ
ぼす効果を調べた。

各ラットの排尿収縮は膀胱内圧の上昇として現れるので
、上記バルーンに連結した外径０．６５〜１．０ｍｍの
カテーテルを通して、膀胱内圧を圧トランスデユーサ−
により測定し、その経時変化をポリグラフに連続記録し
た。測定結果を添付した第１図のＢ（２ｍｇ／ｋｇ投与
）及びＣ（３ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ投与）に示す。

同様にして、公知の排尿障害治療剤である塩酸フラボキ
サートを３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ投与した測定結果も第
１図のＤに示す。

［排尿収縮抑制効果の評価］ 本発明の薬物を投与していない場合（第１図のＡ）には
、膀胱内圧を１５０ｍｍＨ２Ｏ以上に高めると、周期的
かつ振幅の大きな排尿収縮が出現した。これに対して、
本発明の薬物を投与した場合には、第１図のＢ及びＣに
示されるように、公知の排尿障害剤（第１図のＤ）と同
程度に排尿収縮が抑制された。

従って、本発明の薬物は、排尿収縮を抑制するために有
効であることが明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、排尿収縮抑制効果の試験において、本発明の
排尿障害治療剤の有効成分及び塩酸フラボキサートを投
与したラットの膀胱内圧の変化を経時的に連続記録した
グラフである。 特許出願人　　日本ケミファ株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ独立に炭素数１
   〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示すか、又は、Ｒ＾
   １とＲ＾２とが一緒になって隣接する窒素原子と共に５
   〜７員環基を示し、各Ｘ及び各Ｙはそれぞれ独立に水素
   原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基若
   しくは低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロ
   メチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基若
   しくはそのアミド若しくはエステル、又は、スルホン酸
   基若しくはそのアミド若しくはエステルを示し、ｍは１
   〜３の整数であり、ｎは１〜３の整数である）で表わさ
   れるキナルジン酸アミド誘導体、又はその薬理学的に許
   容され得る塩を有効成分として含有する排尿障害治療剤
   。