JPH02258783A - キノロン誘導体及びその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は合成抗菌剤として有用な新規キノロン誘導体及
びその塩に関する。 〔従来の技術およびその課題〕 ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、
優れた抗菌力と幅広い抗菌スベク）・ルを有することか
ら、合成抗菌剤として有用のものが数多く知られている
。その中でも、ノルフロキサシン（特開昭５３−１４１
２８６号公報）、エノキサシン（特開昭５５〜３１０４
２号公報）、オフロキサシン（特開昭５７−４６９８６
Ｓ、：公報）、シプロフロキサシン（特開昭５８７６６
６７号公報）等は、感染症治療剤として、臨床において
広く使用されている。 これらの化合物の大きな特徴は、キノリン骨格またはナ
フチリジン骨格の６位がフッ素原子で置換され、かイＴ
壜に２級アミノ基を有することである。中でも７位への
ピペラジン環あるいはピロリジン環の導入は抗菌活性の
増強に大きな役割を果たすと考えられている。 〔発明が解決しようとする課題〕 しかしながら、これらの化合物は抗菌力、腸管吸収性、
代謝安定性、副作用等の点で未だ十分に満足できるもの
ではなく、これらの要求を満足する新たな化合物の創製
が望まれていた。 〔課題を解決するための手段〕 斯かる実情において、本発明者らは、上記諸用件を改善
した臨床１優れた合成抗菌剤を提供すべく、鋭意研究を
行った結果、キノリン骨格の７位にオキサゾリジン環又
はテトラヒドロ−１，３−オキサジン環を導入した化合
物がダラム陰性菌及びダラム陽性菌に対し優れた抗菌活
性を有し、かつ他の要件をも満たずものであることを見
出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は次の一般式（ｒ） 〔式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルケニル基または置換基
を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ７は水素原子
またはカルボキシ保護基を示し、Ｉｌ、は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ基を
示し、Ｉｌ４はハロゲン原子を示し、ｎＳは水素原子、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基または低級アルキル基
を示し、Ｙは置換基を存していてもよい３−オキサゾリ
ジニル基または（テトラヒトυ−１，３−オキサジン）
−３−イル基を示す〕 で表わされるキノロン誘導体及びその塩を提供するもの
である。 上記式（１）中、Ｒ３で示される低級アルキル基として
は、炭素数１〜５の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基
が挙げられ、そのうち特に例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基等が好ましい。また当該低級アルキル基に置換
し得る基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
などのハロゲン原子が挙げられ、就中フッ素原子が好ま
しい。フッ素原子置換アルキル基の例としては、フルオ
ロエチル基、フルオロエチル基が挙げられる。 シクロアルキル基としては、炭素数３〜７のシクロアル
キル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基１、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等
が挙げられ、特にシクロプロピル基が好ましい。低級ア
ルケニル基としては、炭素数２〜５のアルケニル基が挙
げられ、例えばビニル基、アリル基、１−プロベニ°ル
基が挙げられ、特にビニル基が好ましい。置換基を有し
ていてもよいフェニル基としては、フェニル基、ハロゲ
ン原子置換フェニル基などが挙げられ、具体例としては
４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル
基等が挙げられる。 Ｒ２で示されるカルボキシ保護基とは、カルボン酸エス
テルのエステル残基を指し、比較的容易に開裂して、対
応する遊離カルボキシル基を生じる任意のものを意味す
る。例えば低級アルキル基（例えばメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、１−ブチル基など）、アラルキル基
（例えばベンジル基など）あるいはアリール基（例えば
フェニル基など）等の加水分解や接触還元等の緩和な条
件で処理することにより脱離するもの；あるいは低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基（例えばアセトキシメ
チル基、ピバロイルオキシメチル基など）、低級アルコ
キシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えばメトキシ
カルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオ
キジエチル基など）、低級アルコキシメチル基（例えば
メトキシメチル基など）、ラクトニル基（例えばフタリ
ジル基など）、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基（
例えばｌ−ジメチルアミノエチル基など）、（５〜メチ
ル−２−才キソール−４−イル）メチル基等の生体内で
容易に脱離するものなどが挙げられる。 Ｒ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子または、ヨウ素原子が挙げられ、特に
フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。置換基を
有していてもよいアミノ基としては、モノ低級アルキル
アミノ基、ジ低級アミノ基などが挙げられ、例えばメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等が挙
げられる。 Ｒ４で示されるハロゲン原子としては、Ｒ３として前記
したものが挙げられるが、好ましくはフッ素原子または
塩素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。 Ｒ６で示される低級アルキル基としてはＲ５として前記
したものが挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。また低級
アルコキシ基としては炭素数１〜５のアルコキシ基が挙
げられるが、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロ
ピルオキシ基、イソプロピルオキシ基である。また、ハ
ロゲン原子としては、Ｒ５として前記したものが挙げら
れる。 Ｙで示される３−オキサゾリジニル基または３−（１，
３−オキサジニル）Ｍに置換し得る基としては、低級ア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基）、ヒドロキシ低級アルキル基、（例
えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基）、低級
アルコキシ低級アルキル基（例えばメトキシメチルＭ）
、アミノ低級アルキル基（例えばアミノメチル基、１−
アミノエチル基、２−アミノエチル基）、モノもしくは
ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基（例えばエチルア
ミノメチル基、ジメチルアミノメチル基）、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基
、イソプロピルオキシ基）、アミノ基、モノもしくはジ
低級アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基、エチル
アミノ基、ジメチルアミノ基）等が挙げられる。置換基
を有していてもよい３−オキサゾリジニル基の具体例と
しては次のものが挙げられる。 ５−メチル−３−オキサゾリジニル基、５−エチル−３
−オキサシリンニル基、５−プロピル−３−オキサゾリ
ジニル基、５−ヒドロキシメチル−３−オキサゾリジニ
ル基、５−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキサゾリ
ジニル！、５−（２−ヒドロキシエチル）３−オキサゾ
リジニル基、５−メトキシメチル−３−オキサゾリジニ
ル基、５−エトキシメチル−３−オキサゾリジニル基、
５−アミノメチル−３−オキサゾリジニル基、５−（ｌ
−、アミノエチル）−３−オキサゾリジニル基、５−（
２−アミノエチル）−３−オキサゾリジニル基、５−（
１−アミノプロピル）−３−オキサゾリジニル基、５−
１２−アミノプロピル）−３−オキづゾリジニル基、５
−（３−アミノプロピル）−３−オキサシリンニル基、
５−メチルアミノメチル−３オキサゾリジニル基、５−
ジメチルアミノメチル−３−オキサゾリジニル基、５−
（１メチルアミンエチル）−３−オキサゾリジニル！、
５−（２−メチルアミノエチル）−３−オキサゾリジニ
ル基、５−（１−ジメチルｙ　ミノエチル）−３−オキ
サゾリジニル基、５−（２−ジメチルアミノエチル）−
３−オキサゾリジニル基、５−エチルメチルアミノメチ
ル−３−オキサゾリジニル基、５−ジエチルアミノメチ
ル−３−オキサゾリジニル基、４−メチル−３−オキサ
ゾリジニル基、２メチル−３−オキサゾリジニル基、４
−メチル−５−ヒドロキンメチル−３−オキサゾリジニ
ル基、４−メチル−５−ジメチルアミノメチル−３−オ
キサゾリジニル基、２−メチル−５−アミノメチル−３
−オキサゾリジニル基、２−メチル−５−エチルメチル
アミノメチル−３−オキサゾリジニル基。 また置換基を有していてもよい（テトラヒドロ−１，３
−オキサジン）−３−イル基の具体例上しては次のもの
が挙げられる。 ６−メチル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−
３−イル基、６−ニチルー（テトラヒドロ−１，３−オ
キサジンンー　３−イル基、６−プロピル−（テトラヒ
ドロ−１゜３−オキサジン）−３−イル基、６−ヒドロ
キシメチル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−
３−イル基、６−（１−ヒドロキシエチル）−（テトラ
ヒドロ−１，３−才キサジン）−３−イル基、６−（２
−ヒドロキシエチル）−（テトラヒドロ−１，３−オキ
サジン）−３−イル基、６−メトキシメチル（テトラヒ
ドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、６−ニトキ
シメチルー（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３
−イル基、６−アミノメチル−（テトラヒドロ−１，３
−オキサジン）−３−イル基、６−（１−アミノエチル
）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル
基、６−（２−アミノエチル）−（テトラヒドロ−１，
３−オキサジン）−３−イル基、６−（１−アミノプロ
ピル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−
イル基、６−（２−アミノプロピル）−（テトラヒドロ
−１，３−オキサジン）−３−イル基、６−（３−アミ
ノプロピル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）
−３−イル基、６−メチルアミノメチル−（テトラヒド
ロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、６−シメチル
アミノメチルー（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）
−３−イル基、６−（１−メチルアミノエチル）＝（テ
トラヒドロ−１３−オキサジン）３−イル基、６−（２
−メチルアミノエチル）−（テトラヒドロ−１，３−オ
キサジン）−３−イル基、６−（１−ジメチルアミノエ
チル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−
イル基、６−（２−ジメチルアミノエチル）−（テトラ
ヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、６−エチ
ルメチルアミノメチルー（テトラヒドロ−１，３オキサ
ジン）−３−イル基、６−ジメチルアミノエチルー（テ
トラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、５−
メチル−（テトラヒドロ−１，：（−オキサジン）−３
−イル基、５−エチル−（テトラヒドロ−１，３−オキ
サジン）−３−イル基、５−プロピル−（テトラヒドロ
−１，３−オキサジン）−３−イル基、５−ヒドロキシ
メチル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−
イル基、５−（１−ヒドロキシエチル）−（テトラヒド
ロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、５−（２−ヒ
ドロキシエチル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジ
ン）−３−イル基、５−メトキシメチル−（テトラヒド
ロ−１３−オキサジン）−３−イル基、５−エトキシメ
チル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イ
ル基、５−アミノメチルｔテトラヒドロ−】、３−オキ
サジン）−３−イル基、５−（１−アミノエチル）−（
テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、５
−　（２−アミノエテル）−（テトラヒドロ−１，３−
オキサジン）−３−イル基、５−（１−アミノプロピル
）−（テトラヒドロ−１３３−オキサジン）−３−イル
基、５（２−アミノプロピル）−（テトラヒドロ−１，
３−オキサジン）−３−イル基、５−（３−アミノプロ
ピル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−
イル基、５−メチルアミノメチル−（テトラヒドロ−１
，３オキサジン）−３−イル基、５−ジメチルアミノメ
チル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イ
ル基、５−（１−メチルアミノエチル）−（テトラヒド
ロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、５−（２−メ
チルアミノエチル）−（テトラヒドロ−１，３−オキサ
ジン）−３−イル基、５−（１−ジメチルアミノエチル
）−（テトラヒドロ−１゜３−オキサジン）−３−イル
基、５−　（２−ジメチルアミノエチル）−（テトラヒ
ドロ＝１．３−オキサジン）−３−イル基、５−エチル
メチルアミノメチル）−（テトラヒドロ１．３−オキサ
ジン）−３−イル基、５−ジエチルアミノメチル−（テ
トラヒドロ−１゜３−オキサジン）−３−イル基、４−
メチル−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）＝３−
イル基、２−メチル−（テトラヒドロ−１，３−オキサ
ジン）−３−イル基、５−ヒドロキシ−（テトラヒドロ
−１，３−オキサジン）−３−イル基、５−メトキシ−
（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、
５−エトキシ〜（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）
−３−イル基、５−アミノ−（テトラヒドロ−１，３−
才ヰづジン）〜３−イル基、５−メチルアミノ−（テト
ラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、５ジメ
チルアミノ−（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−
３−イル基、５−エチルアミノ−（テトラヒドロ−１，
３−オキサジン）−３−イル基、５−ジエチルアミノ−
（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３イル基、５
−エチルメチルアミノ　（テトラヒドロ−１，３−オキ
サジン）−３−イル基、２−メチル−５−ジメチルアミ
ノメチル（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３イ
ル基、２−メチル−６−メチルアミノメチル−（テトラ
ヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル基、４−メチ
ル−５−アミノ−〈テトラヒドロ−１，３−オキサジン
）−３−イル基、４−メチル−６−エチルメチルアミノ
メチルー（テトラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−
イル基。 また、本発明の化合物（１）は酸付加塩または塩基付加
塩の両方を形成することができる。酸付加塩としては、
たとえば、（イ）塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、（ロ）
ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
どの有機カルボン酸との塩；　（ハ）メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシ
チ１／ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスル
ホノ酸類との塩を、また、塩基付加塩としては、たとえ
ば、（イ）ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属と
の塩、（ロ）カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩、（ハ）アンモニウム塩、（ニ）トリエ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ
−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフエナミン
、Ｎ。 Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩
基との塩を挙げることができる。 また、本発明の化合物は、未溶媒和型のみならず、水和
物としても存在することができる。従って、本発明の化
合物は、そのすべての結晶型及び水和物を含むものであ
る。 また５本発明化合物（１）には、置換基を有する３−オ
キザゾリジニル基または（テトラヒドロ−１，３−オキ
サジン）−３−イル基に不斉炭素原子を有するものが含
まれ、それらは光学異性体として存在し得る。またこれ
らの基には複数の不斉炭素原子を有するものがあり、そ
れらは異なる立体異性体として存在し得る。従って本発
明化合物（１）はこれらの光学異性体及び立体異性体を
も含むものである。 本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造
される。 朗λ。 （■） （■） 〔式

【１】、Ｒ，は置換基を有していてもよいエチレン
またはプロピレン基を示し、Ｒ１は水素原子または前記
３−オキサゾリジニル基もしくは（テトラヒドロ−１，
３−オキサジン）−３−イル基に置換し得る基を示し、
＋１．は低級アルキル基を示し、Ｘは反応性脱離基を示
し、Ｒ３〜ＩＩｓおよびＹは前記と同じ〕 ずなわぢ、一般式（ｎ）で老わされる反応性キノロン誘
導体とアルカノールアミン誘導体（Ｉｌｌ　）とを縮合
せしめて化合物（ＴＶ）を得、次いでこれにジアルコキ
シメタン講導体（Ｖ）を反応させることにより本発明化
合物（１）が製造される。 反応性キノロン誘導体（ＩＩ）は、以下の文献に記載の
方法或いは、これに準じた方法で製造しつる。 Ｉ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２３．１３５８　（
１９８０）２　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｃｖ、　２７．１
１０３　（１９８４）３　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
　２８．１５５８　（１９Ｂ５）４’　Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、　３０．５０４　（１９８７）５　Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２９．２３６３　（１９８６）
６）薬学雑誌１０６．８０２　（１９８６）７）薬学雑
誌１０６．７９５　（１９８６）８）Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、　３０．４６５　（１９８７）９）Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　２９．１５３１　（１９８６）１
０）　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ　ｌ　１．　Ｊｐ
ｎ、　３４．４０９８　（１，９８６）１１）　Ｊ９Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３１．５０３　（１９８８）１２
）特開昭５５−４７６５８号 １３）特開昭５９−１５７０６８号 １４）特開昭５９−２１２４７４号 １５）特開昭６０−７２８８５号 １６）特開昭６０−２６０５７７号 １７）特開昭６２−４６９号 １８）特開昭６２−４９０号 １９）特開昭６２−２６２７２号 ２０）特開昭６２−５９２６３号 ２Ｉ特開昭６２−５３９８７号 ２２特開昭６２−８４０８５号 ２３特開昭６２−１５５２８２号 ２４特開昭６２−１６７７６８号 ２５）特開昭６２−１７４０５４号 ２６特開昭６２−１７５４８２号 ２７）特開昭６２−１７５４８４号 ２８）特開昭６２−１７５４８５号 ２９）特開昭６２−１８７４７２号 ３０）特開昭６２−１８７４５９号 ３１特開昭６２−２０１８６９号 ３２）特開昭６２−２０５０６０号 ３３特開昭６２〜２１５５７２号 ３４）特開昭６２−２２６９６２号 ３５特開昭６２−２２８０６３号 ３６特開昭６３−３９８８０号 ３７）特開昭６３−６０９９０号 式（ＩＩ）中、Ｘで示される反応性脱離基としては、ハ
ロゲン原子（例えばフッ素原子、ヨウ素原子）、アリー
ルスルホニル基（例えばフェニルスルホニル基）、アリ
ールスルホニルオキシ基（例えばフェニルスルホニルオ
キシ基）等が挙げられる。 化合物（ｎ）とアルカノールアミン誘導体（ＩＩＩ）と
の縮合反応は、不活性溶媒中、必要に応じて脱酸剤の存
在下に、２０〜１６０℃において、数分〜数十時間、好
ましくは１０分〜２４時間反応させることにより実施さ
れる。 ここで用いられる不活性溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレンの如き芳香族炭化水素類；メタノール、エ
タノールの如き、アルコール類；テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げら
れる。また脱酸剤としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８
−アブビシクロ［５，４，０〕−７−ウンデセン等が挙
げられる。 上記の反応で使用される原料化合物（ｆｆｌ）の中に反
応に関４しないアミノ基が存在する場合、そのアミノ基
を保護した形で用いる。 保護基としては、反応によって形成される本発明の化合
物の構造を破壊することなく除去しうるものであれば如
何なるものでもよく、ペプチド、アミ、／糖、核酸の化
学の分野で通常用いられている基が使用される。 化合物（ＩＶ）とジアルコキシメタン誘導体（Ｖ）との
反応は、無溶媒下あるいは溶媒中、酸触媒を用いて、２
０〜１６０℃の温度で反応させることにより実施される
。 この反応で使用される溶媒としては、反応を阻害しない
限りいかなるものでもよく、例えばベンゼン、トルエン
、キシレンの如き芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の不活性溶媒が挙げられる。 酸触媒としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸等の鉱酸；あるいは酢酸、クエン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、特にｐ−
トルエンスルホン酸が好ましい。 上記の反応で使用される化合物（ＩＶ）の中に反応に関
与しないアミノ基あるいはヒドロキシ基が存在する場合
、そのアミノ基あるいはヒドロキシ基を保護した形で用
い反応完了後、常法によってその保ｌｉＮ基を除去しで
もよい。保護基としては、反応によって形成される本発
明の化合物の構造を破壊することなく除去しうるちので
あれば如何なるものでもよく、ペプチド、アミノ糖、核
酸の化学の分野で通常用いられている基が使用される。 このようにして得られた本発明の化合物は常法に従い単
離、精製される。、＊離、精製条件によって塩の形、カ
ルボン酸エステルの形、遊離カルボン酸や遊離アミンの
形で得られるが、これらは所望により相互に変換され、
目的とする形の本発明の化合物が製造される。 〔作用及び発明の効果〕 本発明化合物（１）及びその塩は、いずれも新規化合物
であり、ダラム陰性菌及びダラム陽性菌に対して極めて
優れた抗菌活性を示す。従って、本発明化合物（１）及
びその塩は抗菌殻として極めて価値のあるものであり、
人体および動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食
品の保存剤と１７　”Ｃも使用することが可能である。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。 実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７（３−オキサゾ
リジニル）−，１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル： １）■−ジシクロプロピル−６７−ジフルオロ１．４−
ジヒドロ−４＝オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル２．９４ｇ　、モノエタノールアミンｉ、８３
ｇ、ジメチルホルムアミド２０ｄの混合物を９０〜１０
０℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し
、得られた残渣にクロロホルム１００ｍＡ’を加えて溶
かし、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗い無水硫
酸マグネシウムで乾煙後留去した。 得られた残渣をジエチルエーテル−エタノール混液より
再結晶して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−’１
−（２−ヒドロキシエチルアミノ）〜１．４−ジヒドロ
ー４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３、Ｏｇを得た。 融点　２２８〜２３０℃ ２）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−才キ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル０．６７ｇ
　、、　ｐ　−）ルエンスルホン酸０．０８ｇ、ジェト
キシメタン２．０８ｉ＋、アセトニ）　ＩＪル２ｆｌｔ
ｌ’の混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷後、
この反応液にクロロホルム１００−を加え５％炭酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．３９ｇを得た。 融点　２２１〜２２４℃ ’１１−ＮＭＲ（ＣＯＣ１！＞ ８、４５ｓ　（Ｉｆｆ、　）！−２）、　７．９８６　
（ｌ）１．　Ｊ＝１３．７Ｈｚ。 Ｈ−５）、　６．８２ｃｌ　（ＩＨ，Ｊ＝７゜ＩＨｚ、
　Ｈ−８）　、　４．３８６（２Ｎ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ
、　Ｈ−２’　）、　４．１９ｔ（２Ｎ、　Ｊ＝６、０
１ｌｚ、　ｌｌ−５’　）　、　４．１９ｑ　（２Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ。 Ｃ）Ｉ、−Ｂｔ）、　３．６０ｔ　（２）１．　Ｊ＝６
．０１ｌｚ、Ｈ−４’　）。 ３、３ｈ＋（１）ｔ、　Ｃｌ−１−ｃＰｒ）、　１．４
０ｔ　（３）１．　Ｊ＝７．１）Ｉｚ。 ＣＨ，−Ｂｔ）、　１．３０−１．　Ｉ２ｍ（４１（、
ＣＨ２−ｃＰｒ　ｘ　２）実施例２ ■−クシクロプロピル−６−フルオロ７−（３−オキサ
ゾリジニル）−１４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸：■−クシクロプロピル−６−フルオロ
７−（３−オキサゾリジニル）−１４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１７３
ｍｇ、エタノール１ｍｌ’。 １０％炭酸す）　ＩＪウム水溶液５顎の混合物を加熱還
流下、１時間攪拌した。 放冷後、酢酸で酸性にし、析出晶を濾取した。 水及びエタノールで洗い、乾爆して目的物１４０　ｍｇ
を得た。 融点　２９３〜２９５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−〇ＭＳＯ） ８、６０ｓ　（ＩＨ，Ｈ−２）、　７．８７ｄ　（ｌｆ
ｔ、　Ｊ＝１３．２Ｈｚ１１−５）、　？、　１２ｄ　
（１８，Ｊ＝６．０Ｈｚ、　Ｉｔ−８）　、　５１２ｍ
（２Ｈ，！ｉ−２’　）、　４．１７ｍ（２８，８−５
’　）、　３．６８ｍ（３Ｎ、　Ｉｔ−４’　、　ＣＨ
−ｃＰｒ＞、　１．３１−１．　］２２ｍ（４Ｈ。 ＣＨ２−ｃＰｒｘ　２） 実施例３ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ？−（３−オ
キサゾリジニル）−１，４−ジヒドｏ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル： １）１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル９．３３ｇ。 モノエタノールアミン５．４９ｇ１　ジメチルホルムア
ミド５０ｍ１！の混合物を９０〜１００℃で１時間加熱
攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣に
クロロホルム１５０ｍｆｆ１を加えて溶かし、５％酢酸
水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、留去した。 得られた残渣をジエチルエーテル−エタノール混液より
再結晶して１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル６、４２ｇを得た。 融点　１７１〜１７３℃ ２）　１−シクロプロピル−６８−ジフルオロ−７−（
２−ヒドロ社フエチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル０．
７０ｇ　、　ｐ　−）ルエンスルホンｆｆＯ，ＯＢｇ、
ジェトキシメタン２．０８ｇ、アセトニトリル２０ｍ１
の混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷後、この
反応液にクロロホルム１００ｍ１！を加え５％炭酸す）
ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグ
ネシラノ、で乾燥後、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．　：＋ｏｇを得た。 融点　１７８〜１８ノ℃ ’Ｉ＋−４Ｍ［Ｉ（ＣＯＣｌ、） Ｂ、　５０ｓ　（Ｎｉｌ、　Ｈ−２）、　？、　８９ｄ
　（ＩＩＩ、　Ｊ＝１３．７１１ｚ。 ト５）　、　５．０９ｓ　（２１１，ｌｌ−２’　）　
、　４．３８ｑ　（２１１゜、ｂ７．１＋１２．（：Ｉ
ｆ２−ロＬ）、４．０９ｔ　（２１１，，１・Ｇ　　０
ｌｌｚ。 Ｉｆ−５’　）、３．８２ｎ＋（３１１，１１−４’　
、Ｃｌ１−ｃＰｒ）。 １．４０ｔ（３１１，Ｊ＝７．１ｌｌｚ、口１．−ロｔ
）、１．２３−１、　ｌＯｍ（４１１，Ｃｌ１ｚ−ｃＰ
ｒｘ　２）実施例４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ牛
ノリンー３−カルボン酸： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
オキサゾリジニル）−１，４ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル１８２ｍｇ、エタ
ノ−９ク合物を加熱還流下、１時間攪拌した。放冷後、
酢酸で酸性にし、析出晶を濾取した。 水及びエタノールで洗い、乾燥して目的物１　１　２　
ｍｇを得た。 融点　２６１〜２６４℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ８、６２６（１）１，）Ｉ−２ン，７．７６ｄ　（ｌ）
１．Ｊ＝１３．７Ｈｚ。 Ｈ−５）、　５．　１０ｍ（２Ｈ．　ｔｌ−２’　）、
　４．　０５ｍ（３Ｈ。 Ｈ−５’　、ＣＨ−ｃＰｒ）、３．８０ｍ（２ｆｌ，Ｈ
−４’　）。 １、　１８ｍ　（４Ｈ，　ＣＬ−ｃＰ　ｒ　ｘ　２）実
施例５ １−シクロプロピル−５．６．８−トリフルオロ−７−
（３−オキサゾリジニル）−１４−ジヒドロ−４＝オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル： １）１−シクロプロピル−５．６，７．８−テトラフル
オロ−１．４ージヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル９、　８７ｇモノエタノールア
ミン５．４９ｇ，ジメチルホルムアミド６０−の混合物
を９０〜１００℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液
を減圧乾固し、得られた残渣にクロロホルム３００ｍｆ
！を加えて溶かし、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順
次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離しｌ−
シクロプロピル−５．６．８トリフルオロ−’１−（２
−ヒドロキシエチルアミノ）−１．４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル３，２
０ｇを得た。 融点　１９３〜１９５℃ ２）１−シクロプロピル−５．６．８−トリフルオロ−
７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１．４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル０．７４ｇｐ−）ルエンスルホン酸０．０８ｇ，ジェ
トキシメタ２．０８ｇ、アセトニトリル２０−の混合物
を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷後、この反応液に
クロロホルムｌＯｔ）ｍｊ！を加え５％炭酸す）　ＩＪ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．　３２ｇを得た。 融点　１８２〜１８５℃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　、） ８　３９ｓ（ＩＨ，　Ｈ−２）、　５．　１ｉｔ（２）
Ｉ，　Ｊ＝２．　８Ｈｚ。 Ｌ２’　）、　４．　３５ｑ（２ｆｔ，　、ｂ７．　ｌ
Ｈｚ，　ＣＬ−［！ｔ）４、　１ｉｔ（２Ｈ，　Ｊ＝６
．　０Ｈｚ，　Ｈ−５’　）、　３．　８３ｍ（３Ｎ，
Ｈ−４’　、ＣＨ−ｃＰｒ）、ＩＪ８ｔ（３Ｂ。 Ｊ＝７、ＩＨｚ，ＣＨｓ−Ｅｔ）、１．２２−１．０６
ｍ（４Ｈ［：Ｈ２−ｃＰｒＸ　２） 実施例６ １−シクロプロピル−５．６．８−トリフルオロ−７−
（３−オキサゾリジニル）−１。 ４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−５．６、８−トリフルオロ−７−
（３−オキサゾリジニル）−１。 ４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル１９１ｍｇ、エタノール１ｍｊ！、１０％
炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌの混合物を加熱還流下、１
時間攪拌した。放冷後、酢酸で酸性にし、析出晶を濾取
した。 水及びエタノールで洗い、乾燥して目的物１、　６　３
　ｍｇを得た。 融点　２９０〜２９３℃（分解） Ｉｆ−ＨＲ　（ｃｌ．−ＤＭＳＯ） ８、　６０ｓ（ＩＨ，　Ｈ−２）、　５．　１３ｍ（２
Ｈ，　Ｈ−２’　）。 ４　７０ｍ（２Ｈ，Ｈ−５’　）　３．８３ｍ（］、］
ｔｌ，ＣＨーｃＰｒ。 １、１３ｍ（４ｉ１．　ＣＨｘ−ｃＰｒＸ　２＞実施例
７ １−エチル−６−フルオロ−７−（３−才キづゾリジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル； １）　】−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボコエチエチルエ
ステル１．９７ｇ、モノエタノールアミン１．２８ｇ、
ジメチルホルムアミド１４−の混合物を９０〜１００℃
で１時間加熱攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し、得
られた残渣にクロロホルム１００−を加えて溶かし、５
％酢酸水溶液及び飽和食塩水！順次洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をジエチル
エーテル−エタノール混液より再結晶して１−エチル−
６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリンー３−カルボン
酸エチルエステル０．５０８を得た。 融点　２ノ８〜２２０℃ ２）１−エチル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ
エチルアミノｌ−１，４−ジヒドロ４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル０．６１ｇ　、　ｐ　
−）ルエンスルホン酸０．０８ｇ、ジェトキシメタン２
．０６ｇ１アセトニトリル２０−の混合物を加熱還流下
、３時間攪拌した。放冷後、この反応液にクロロホルム
１ＱＱ７！を加え５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．３４ｇを得た。 融点　１６９〜１７２℃ ’Ｉｆ−１１ＭＲ（Ｃｌ）ＩＪ　ｊ） ８、３３ｓ　（ｌｆｌ、　Ｈ−２）　、　８．０２ｄ　
（ＩＨ，Ｊ＝１３．７ＨｚＨ−５）　、　６．２７ｄ　
（Ｉｌｌ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　Ｉ（−８）　、　５．
０８６（２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、　ｌｌ−２’　）、　
４．３８ｑ（２Ｈ。 Ｊ＝１．１Ｈｚ、ＣＬ−Ｂｔ）、４．１８ｍ（４Ｈ，Ｈ
−５’ＣＨｚ−Ｂｔ）、３．５６ｍ（２Ｈ，Ｈ−４’　
　）　、１．５１ｔ（３Ｈ。 Ｊ＝７．１Ｈｚ、（：Ｌ−８ｔ）、１．４０ｔ（３Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ。 ＣＨ，−Ｂｔ） 実施例８ １−エチル−６−フルオロ−７−（３−オキサゾリジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カ
ルボン酸： １−エチル−６−フルオロ−７−（３−オキサゾリジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル１７６ｍｇ、エタノール１ｍｔ
’、１０％炭酸ナトリウム水溶液５−の混合物を加熱還
流下、１時間攪拌した。放冷後、酢酸で酸性にし、析出
晶を濾取した。 水及びエタノールで洗い、乾憚して目的物７０ｍｇを得
た。 融点　２９２〜２９５℃（分解） ’　＋！−１１ＭＩ？　（ｄ、−［］＆１ＳＯ）８、８
９９　（Ｉ　Ｈ，Ｈ−２）、　７．８９６　（］、Ｈ，
Ｊ＝１４．３Ｈｚ。 Ｈ−５）、６．７６ｄ（１８，Ｊ＝７．２Ｈ２，Ｈ−’
８）、５．１０ｄ（２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、）！−２’
　　）、４．５５ｑ＜２８Ｊ：６．６Ｈｚ、ＣＨｚ−Ｂ
ｔ）、４．１４ｍ（２Ｈ，■−５’　　）。 ３、６７ｍ（２８，８−４’　　）、　１．４１ｔ（３
１１，、Ｉ；６．６ｔｌｚ。 Ｃ）１．−Ｂｔ） 実施例９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７（５−メチル−
３−オキサゾリジニル）−１４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−力ルボン酸エチルエステル： １）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル８．７９ｇ　、　２ヒドロキシプロピルアミ
ン６．７５ｇ　、ジメチルホルムアミド６０−の混合物
を９０〜１００℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液
を減圧乾固し、得られた残渣にクロロホルム１００−を
加えて溶かし、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去１、た。 得られた残渣を酢酸エチルより再結晶して１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロピル
アミノ）−比４ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル３．１ｇを得た。 融点　２０５−２０７℃ ２）！−ンクロプロビル−６−フル才クロー７２−ヒド
ロキシプロピルアミノ）−１，４ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル０．７１ｇ　
Ｓｐ＝トルエンスルホン酸０゜０４ｇ１　ジェトキシメ
タン２．０８ｇア七ト二トリル２０ｍ１！、ＤＭＰ２ｒ
ｒＩＩ！の混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷
後、この反応液にクロロホルム１．ｏＯｍｊ！を加え５
％炭酸ナトＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．６４ｇを得た。 融点　１８１〜１８４℃ Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ［ｌ［：　ｌ　、） ８、４６ｓ（Ｅ、　Ｈ−２）、　８．００ｄ（ＩＨ，Ｊ
４４．３ＨｚＨ−５）、　６．７７ｄ　（１Ｎ、　Ｊ＝
７．　ｉＨｚ、　Ｈ−８）、　５．２０＋ｎ（ＩＨ，Ｈ
−２’　　）、５．０９ｍ（ＩＨ，Ｈ−２’　　）、４
Ｊ８ｍ（３Ｈ，Ｃｌｌ２−Ｂｔ、Ｈ−５’　　）、３．
６７ｍ（Ｅ、Ｈ−４’　　）。 ３、３８ｍ　（ＩＨ，Ｃｔｌ−ｃＰｒ）、　３．１釦（
ＩＨ，Ｈ−４’　）。 １、４３ｄ　（３ｔｌ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　Ｍｅ−５
’　　）、　１．４０ｔ（３１１，Ｊ＝７．１Ｈｚ、　
Ｃｌｌ、−Ｅｔ）、　１．３１−１．１２ｍ　（４８Ｃ
Ｈ２−ＣＰｒＸ２） 実施例１０ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７（５−メチル−
３−オキサゾリジニル）−１４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−６−フ）Ｌ、　、ｌ−ローフ（５
−メチル−３−オキサゾリジニル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１８０ｍｇ、エタノール２ｍｌ、１０％炭酸ナトリウム
水溶液７−の混合物を加熱還流下、１時間攪拌した１、
放冷後、酢酸で酸性にし、析出晶を濾取した。 水及びエタノールで洗い、乾煙して目的物１２３１！Ｉ
ｇを得た。 融点　２７６〜２７９℃（分解） Ｈ−ＳＵＲ（ｔｌ、−ＤｕＳＯ） ８、６０ｓ　（）ＩＩ、　Ｈ−２）　、　７．８６ｄ　
（ＩＨ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ。 Ｉｆ−５）、　７．０８６　（ＩＨ，Ｊ＝６．０ｆｉｚ
、　Ｈ−ｔｌ）　、　５．２５ｍ（ＩＨ，ｔｌ−２’　
）、５．０６＋＋＋（ＩＨ，Ｈ−２’　）、４Ｊ５ｍ（
ＩＩＩ、ト５’　）、３．７７ｍ（２１１，ｔｌ−４’
　、ＣＨ−ｃＰｒ）。 １、３８ｄ　（３１１，Ｊ＝６．０１ｌｚ、　Ｍｅ）　
、　ｌ、　１５ｎ＋　（４ｔｌ。 Ｃ１１ａ−ｃＰｒ　Ｘ　２） 実施例１１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ７−（５−メ
チル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル： １）　１−シクロプロピル−６、？、８−トリフルオロ
ー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル１；７１ｇ。 ２−ヒドロキシプロピルアミン１．１３ｇ、ジメチルホ
ルムアミド１０−の混合物を９０〜１００℃で１時間加
熱攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣
にクロロホルム５０−を加えて溶かし、５％酢酸水溶液
及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、留去した。 得られた残渣をジエチルエーテル−エタノール混液より
再結晶して１−シクロプロピル＝６８−ジフルオロ−’
１−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，４−ジヒ
ドロ−４＝オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル９６０　ｍｇを得た。 融点　１８４〜１８６℃ ２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ７−（２
−ヒドロキシプロピルアミノ）＝１．４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３＝カルボン酸エチルエステル０．
７３ｇ　、　ｐ−トルエンスルホン酸０．０４ｇ、ジェ
トキシメタン２．０８ｇ、アセトニ）　ＩＪル２０−の
混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷後、この反
応液にクロロホルム１００−を加え５％炭酸す）　ＩＪ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．４０ｇを得た。 融点　１４１〜１４４℃ ’Ｈ−１ｆＭＲ＜Ｃ［］Ｃ１３） ８、４９ｓ　（Ｉ　Ｈ，Ｉ（−２）、　７．８６ｄｄ　
（１）ｔ、　Ｊ＝１．７Ｈｚ。 １３、７１（ｚ、　Ｌ５）、　５．５ｍ（２ｆｔ、　）
ｔ−２’　＞、　４．３７ｑ＜２１（、Ｊ＝７．１Ｈｚ
、　ＣＬ−［！ｔ）、　４．２１ｍ（１）１゜Ｈ−５’
　）、３．８３ｍ（２Ｈ，Ｃｆ１−ｃＰｒ、Ｈ−４’　
）。 ３、４６ｍ（１）１．　Ｈ−４’　）、　１．４３ｄ＜
３Ｈ，Ｊ＝６．０ｔｆｚＣＬ−５’　）、　１．４２ｔ
（３Ｈ，Ｊ＝７．　Ｉｔ（ｚ、　ＣＬ−Ｂｅ）。 ｉ、　２２−１．１Ｏｎ＋（４１１，Ｃ１１，−ｃＰｒ
Ｘ　２）実施例１２ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５−
メチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキン牛ノリンー３−カルボン酸： Ｉ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５−
メチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドｏ　
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
２０Ｏｆｆｉｇ。 エタノール２ｄ、１０％炭酸ナトリウム水溶液１０−の
混合物を加熱還流下、１時間攪拌した。放冷後、酢酸で
酸性にし、析出晶を濾取した。 水及びエタノールで洗い、乾燥して目的物１６０ｍｇ　
　を　得　ノこ　。 融点　２４１〜２４４℃（分解） ’ｌＩ−ｌｌ−１ｌ　　（ｄ６−ＤＭＳＯ）８７２ｓ　
　（ＩＨ，）Ｉ−２＞、　　７．Ｂ５ｄｄ　　（ＩＩｌ
、Ｊ＝１．　７１１ｚ。 １３、　７ｔｌｚ、　　）Ｉ−５）、　　５．　２１（
ｍ、　　２Ｈ，Ｈ−２’　　　）。 ４、２１ｍ（１１１，ｌ−５’　）、　４．００−３．
８６ｍ（２ｔｌ。 Ｈ−４’　　　、Ｃ）１−ｃＰｒ）、３．５２＋＋＋（
ＩＩＩ、ｔｌ−４’　　　）　　　。 １、４５ｄ　（３）１．　）Ｉ＝ｆｉ、１ｌｌｚ、　Ｃ
１ｂ）、　１．３０−１．０５［＋１（４）１．ＩＩ’
）Ｉｔ−ｃＰｒ　ｘ　　２＞実施例１３ １〜シクロプロピル−６，８−ジフルオロ７〜（４−メ
チル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−才ヰソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル＝ １）１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリンー３−カルボン
酸エチルエステル２．１８ｇ。 ２−アミノ−１−プロパツール１．５８ｇ１　ジメチル
ホルムアミド１４ｍＪ！の混合物を９０〜１００℃で１
時間加熱攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し、得られ
た残渣にクロロホルム１００ｄを加えて溶かし、５％酢
酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、留去した。 得られた残渣をジエチルエーテルより再結晶して１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−
４＝オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１
．０７ｇを得た。 融点　１４３〜１４５℃ ２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ？−（２
−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−１，４−ジ
ヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル０７３ｇ５　Ｉ）−）ルエンスルホン酸０．０８
ｇ、ジェトキシメタン２．０６ｇ　、アセトニトリル２
０ｍ１．の混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷
後、この反応液にクロロホルム１００　ｍｌヲ加え５％
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物０．３５ｇを得た。 融点　１５０〜１５２℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ） ８、５１ｓ　（ＩＨ，Ｈ−２）　、　７．９０ｄｄ　（
１Ｎ、　Ｊ＝１３．７８７．。 １、６Ｈｚ、　）Ｉ−５＞、　５．１９ｍ（Ｉｌｌ、　
Ｈ−２’　）、　４．９釦（ｌｔｌ、　Ｈ−２’　）　
、　４．３８ｍ　（４Ｈ，ト５’　、　Ｃ１１ｚ−Ｂｔ
）。 ３、８６ｍ（ＬＨ，ＣＬｃＰｒ）、　３．５７ｍ（ＬＨ
，Ｈ−４’　）。 １、４０ｔ　（３Ｈ，、Ｊ＝７．１Ｈｚ、　ＣＬ−Ｂｔ
）　、　１．２３ｄ（３ｔｌ、　Ｊ＝６．１ｔｌｚ、　
ＣＨ３−４’　）　、　１．３−１．　ＩＯＴ１１（４
ｔ１．　ＣＬ−ｃＰ　ｒ　ｘ　２）実施例１４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ７−（４−メ
チル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−６，８−シフＪＬ／−４−ロー７
−（４−メチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジ
ヒト′ｏ−４−オキソキノリン−３−力Ｊレボン酸エチ
ルエステル２５０ｍｇ。 エタノール２−１ｌＯ％炭酸ナトリウム水溶液５ｍｊ！
の混合物を加熱還流下、１時間攪拌した。放冷後、酢酸
で酸性にし、析出晶を濾取した。 水及びエタノールで洗い、乾煙して目的物２１０　ｍｇ
を得た。 融点　１８６〜１８９℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） ８７３ｓ（Ｉｌｌ、　ト２）　、　？、８６ｄｄ　（Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ。 １３、２ｔｌｚ、　Ｈ−５）、　５．２５ｍ　（１８，
）Ｉ−２’　）　、　５．００＋ｎ（１８，８−２’　
　）、　４．４８ｍ（ＩＨ，ｔｉ−４’　　）、　４．
３６ｍ（ＩＨ，）ト５　　’　　）、４．００ｍ（１Ｎ
、Ｃ８−ｃＰｒ）、３．６０ｍ（ＩＩｌ、　Ｌ５’　　
）、　１．２７ｄ　（３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、　ＣＨ３
）。 １、３６−１．１２ｍ（４Ｈ，ＣＩｌ、−ｃＰｒｘ　２
）実施例１５ ■−ジシクロプロピル−６−フルオロ７（５−ジメチル
アミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル１）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル５．８６ｇ　、　３ジメチルアミノ−２
−ヒドロキシプロピルアミノ５．５２ｇ、ジメチルホル
ムアミド４０−の混合物を９０〜１００℃で１時間加熱
攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣に
クロロホルム１００−を加えて溶かし、５％酢酸水溶液
及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
爆後、留去した。 得られた残渣を酢酸エチルより再結晶して】−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（３−ジメチルアミノ−２
−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２
７７ｇを得た。 融点　１６８〜１７０℃ ２）ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−７（３−ジメ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル０．７８ｇ　、　ｐ　−）ルエンスルホン酸
０．４６ｇ、ジェトキシメタン２．０８ｇ、アセトチト
リル２０イの混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。 放冷後、この反応液にクロロホルム１００ｍＮを加え５
％炭酸す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾煙後、留去した。 （）られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目
的物０．０５ｇを得た。 融点　１６９〜１７２℃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　り ８．４６ｓ（ＩＮ、Ｈ−２）、７．９９ｄ（ＩＨ，Ｊ＝
１３．７Ｈｚ。 Ｈ−５）、　６．８０ｄ　（ｌ）Ｉ、　Ｊ＝７．１）Ｉ
ｚ、　Ｈ−８＞、　５゜２２ｍ（ＩＨ，Ｈ−２’　　）
、５．１０ｍ（ＩＨ，ｌ−１−２’　　）、４ｉ７ｍ（
３１１，ＣＬ−ａｔ、Ｈ−５’　　）、３．６６ｍ（Ｉ
Ｈ，Ｈ−４’　　）３、３５ｍ（２Ｈ，ＣＨ−ｃＰｒ、
　ｔｌ−４’　　）、　２．６５ｎ＋（２８Ｃｌｌ、Ｎ
）　、　２．３８ｓ　（６１１，ＮＭｅ　Ｘ　２＞　、
　１．４０ｔ　（３ｉ１゜Ｊ４．１ｌｌｚ、　Ｃ１１ｓ
−Ｂｔ）、　１．４３−１．１２ｍ（４１（。 Ｃｌｌ、−ｃＰｒ　　Ｘ　２） 実施例１６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７（５−ジメチル
アミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−才ヰソキノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７（５−ジメチル
アミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル５０ａ＋ｇ、エタノール１ｍｌ！、１０％炭酸ナト
リウム水溶液４−の混合物を加熱還流下、１時間攪拌し
た。放冷後、酢酸で中和し、クロロホルム２０−で抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。 （）られた残渣を、エタノールで洗い、乾迷して目的物
３１ｍｇを得た。 融点　２３２〜２３５℃（分解） ’　＋１−ＩＪＭ［ｌ　（ｄ、−０１５口）８、６０ｓ
　（ｉｌｌ、　ト２＞　、　？、　８９ｄ（ＩＩＩ、　
Ｊ＝１３．２ｔｌｚ。 Ｉｔ−５）　、　７．Ｉ　Ｃｄ　（ｌ　ＩＩ、　Ｊ＝６
．０ｔｌｚ、　ｌト８）、　５．２５ｍ（ｌｉｔ、　［
１−２’　）、　５．　（１８ｍ（ＩＨ，Ｉｆ−２’　
）、　４．４２ｍ（ｌｔｌ、Ｉｆ−５’　　）、３．７
８ｍ（２肌Ｈ−４’　　、Ｃ１−ｃＰｒ）。 ２、５９ｍ＜２１１．　Ｃ１ｈＮ　Ｃ）、　２．２６８
（６Ｈ。 ＮＭａ　Ｘ　２）、　Ｌ　３１−１．１６ｍ（４１１，
ＣＩＬ−ｃＰｒＸ　２）実施例１７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−？−（５−
ジメチルアミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル： １）１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４〜ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル６．２ｈ　。 ３−ジメチルアミン−２−ヒドロキンプロピルアミン５
．５２ｇ、ジメチルホルムアミド４０−の混合物を９０
〜１００℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液を減圧
乾固し、得られた残渣にクロロホルム１００顎を加えて
溶かし、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。 得られた残渣をジエチルエーテルより再結晶して１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ジメチ
ルアミン−２−ヒドロキシ−プロピルアミノｌ−１，／
ｌ−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル４．４６ｇを得た。 融点　２３９〜２４１℃ ２）ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）
−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルゴスチル０．ＢＯｇ　、　ｐ　−）ルエンス
ルホン酸０．５０８、ジェトキシメタン２．０８ｇ、ア
セトニトリル２０−の混合物を加熱還流下、３時間攪拌
した。放冷後、この反応液にクロロホルム１００−を加
え５％炭酸す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し目的
物り、０８ｇを得た。 融点　１３１〜１３３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｌ）（Ｊ　　３） ８、５０ｓ（ｌｔｌ、　１ｆ−２）、　７．８８ｄｄ（
ＬＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ。 １３、７Ｈｚ、　！１−５）、　５．１６ｍ（２Ｈ，Ｈ
−２’　）、　４．３４ｍ（３Ｈ，ＣＨｚ−Ｂｔ、Ｈ−
５’　）、３．８１ｍ（２Ｈ，Ｃ３−ｃＰｒ。 Ｉｔ−４’　）、３．５５ｍ（ＩＨ，ｔｌ−４’　）、
２．６０ｍ（２Ｈ。 ＣＬＮ）、　２．３５ｓ　（６Ｈ，ＮＭｅ、）、　１．
４０ｔ　（３Ｈ，Ｊ＝７、１Ｈｚ、　Ｃｔ（ｓ−Ｅｔ）
、　１．２１−１．０釦（４Ｈ１ＣＨ２−ｃＰｒＸ　２
） 実施例１８ １−シクロプロピル−６，８〜ジフルオロ−７−（５−
ジメチルアミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４才牛ソキノリン−３−カルボン酸： ■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオロ−７−（５−
ジメチルアミノメチル−３−オキサゾリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル２００　ｆｆ１ｇ、エタノール１−１１０％
炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌの混合物を加熱還流下、１
時間攪拌した。放冷後、酢酸で中和し、クロロホルム５
０−で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
た。 得られた残渣を、エタノールで洗い、乾煙して目的物６
４ｍｇを得た。 融点　１９２〜１９５℃（分解） Ｈ−ＮＭＲ（ｄ　、−ＤＭＳＯ） Ｂ、　６４ｓ　（Ｉｌｌ、　Ｈ−２）　、　７゜？５ｄ
　（ＩＨ，ｊ・１３．７１ｆｚ。 Ｈ−５）、　５．２０＋＋＋（１Ｎ、　）ｌ−２’　）
、　５．１２ｍ（ｌｉｔ。 ）１−２’　　）４．２８ｍ（ＩＨ，Ｈ−５’　　）、
４．０７ｍ（ＩＨ。 ｔｔ−４’　　）、　３．８５ｍ（ＩＮ、　Ｃｔｌ−ｃ
Ｐｒ）、　３．５３ｍ（１）１゜Ｈ−４’　　）、　２
．５８ｍ（２Ｈ，（：Ｈ２Ｎ　Ｃ）、　２．２４ｓ（Ｏ
Ｎ、　ＮＭｅ　　ｘ　２）、　１．１９ｍ＜４Ｈ，Ｃｌ
１２−ｃＰｒｘ　２）実施例１９ １−フクロプロピル−６，８−ジフルオロ７−（５−ベ
ンゾイルオキシメチル−３オキサゾリジニル）−１，１
１−ジヒドロ−４＝オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルニスデル： １）１−シクロプロピル−６，１３−トリフルオロ−１
４−ジヒドロ−４−才キソキノリン３−カルボン酸エチ
ルエステル６．２２ｇ　、　３アミツブ「Ｊパン−１，
２−ジオール５．４６ｇ、ジメチルホルムアミド４０ｍ
ｊ！の混合物を９０〜１００℃で１時間加熱攪拌した。 この反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣にクロロホル
ｌ、２００−を加えて溶かし、５％酢酸水溶液及び飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留
去した。 得られた残渣をジエチルエーテルより再結晶してｌ−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−’１−（２，３−
ジヒドロキシプロピルアミノ）−１，ＩＩ−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル５
．４０ｇを得た。 融点　１７３〜１７５℃ ２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
２，３−ジヒドロキシプロピルアミノｌ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル３．８２ｇ。 無水安息香酸２．３０ｇ　、４−ジメチルアミノピリジ
ン０．１２ｇ、ジメチルホルムアミド５０ｍｆｆの混合
物を室温で１時間反応させた。この反応液を減圧留去し
、残渣をクロロホルム１５０−に溶かし、５％酢酸水溶
液、水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム及び飽和食塩水で
順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾煙し留去した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムタロマ）で分離し、■
−ンクロブロビルー６．８−ジフルオロ−’ｌ−（３−
ベンゾイルオキシ−２ヒドロキシプロピルアミノ）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル１．３５ｇを得た。 融点　１３／ｌ〜１３６℃ ３）　１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ？−（
３−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロキンプロピルアミノ
ｌ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル１．２２ｇ、ンエトキンメタン２
．６ｇ。 ｐ−１−ルエンスルホン酸・水和物１００　ｍｇ。 アセトニ）　ＩＪル２５−の混合物を加熱還流下、４時
間攪拌した。放冷後この反応液にクロロホルム１００−
を加え、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾怪後留去した。 １−）られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し
目的物０．５７ｇを得た。 融点　１２０〜１２３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣｊ７　　、） ８　５０ｓ　（ＬＨ，■−２）　、　８．０５−７．４
０ｍ　（５ＨＰｈ−■＞、７．９０ｄｄ（１１，Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１３．７Ｈｚ。 Ｈ−５）、５．２４ｍ（ＬＨ，Ｈ−２’　　）、５．ｌ
４ＴＩｌ（ｌＨ。 １１−２’　　）、４．５５ｍ（３１１，Ｉｆ−５’　
　、ＣＨ，０Ｂｕ）。 ４、３８ｑ　＜２ｔｌ、　Ｊ−７，１ｌｌｚ、　ＣＨ２
−Ｅｔ）、　３．９６３．７５＋ｍ（３Ｈ，ｆｌ−４’
　　、Ｃｆ１−ｃＰｒ）、’１．４０ｔ（：ＩＨ。 Ｊ＝７．１Ｈｚ、　Ｃ１１−−Ｂｔ）、　１．２１．−
１．０８ｍ　（４１１゜ＣＨ２−ｃＰｒＸ　２） 実施例２０ ■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオロ（５−ヒドロ
キシメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ？−（５−ベ
ンゾイルオキシメチル−３オキサゾリジニル）−１，４
−ジヒドロ−４オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル２５０ｍｇ、エタノール２祿、１０％炭酸す）
　Ｕラム水溶液１０−の混合物を加熱還流下、１時間攪
拌した。放冷後、酢酸で酸性にし、析出晶を濾取した。 水及びエタノールで洗い、乾煙して目的物１６２■を得
た。 融点　２０９〜２１２℃（分解） ’　１ｌ−ＮＩＪＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８、６（Ｉｓ　
（ＩＩｌ、　Ｎ−２）、　７　７ｂｔ　（ＩＩｌ、　Ｊ
＝１３．７）ｌｚ１ト５）、　５．２１ｍ（ｌｉｔ、　
Ｈ−２’　）　５．１ｈｎ（ＩＨＨ−２’　）、４．９
６ｍ（ＩＨ，Ｈ−５’　）４．１６ｍ（１，８Ｈ−４’
　＞、　４．０６ｍ（］）ｌ、　Ｃ１ｆ−ｃＰｒ）、　
３．８１ｍ（１８Ｎ−４’　　）、　３．６２ｍ（２Ｈ
，ＣＩ（−１１）１）、　　１．　１７ａ＋（４１イＣ
Ｈ，−ｃＰｒｘ　２） 実施例２１ ■−クシクロプロピル−６８−ジフルオロ？−（テトラ
ヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル： ｌ）１〜〜シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル１．７１ｇ。 ３−アミノプロパツール１．１３ｇ、ジメチルホルムア
ミドｌＯｄの混合物を９０〜１００℃で１時間加熱攪拌
した。この反応溶液を減圧乾固し、得られた残渣にクロ
ロホルム５（ノーを加えて溶かし、５％酢酸水溶液及び
飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネ７・ラムで乾怪
後、留去した。 得られた残渣をジエチルエーテルより再結晶してｌ−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロ
キシプロピルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステ月弓、５４ｇを
得た。 融点　１６０〜１６２℃ ２）ｌ−シクロプロピル−６，８〜ジフルｌ゛ロアー（
３−ヒドロキシプロピルアミノ）１．４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３カルボン酸エチルエステル０．３
７ｇ　、　ｐ　−トルエンスルホン酸０．０４ｇ、ジェ
トキシメタン１．０４ｇ、アセトニ）　ＩＪル１０−の
混合物を加熱還流下、３時間攪拌した。放冷後、この反
ｆ６Ｈにクロロホルム５０ｒｎｌを加え５％炭酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾繰後、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ７トで分離し７目
的物０．２（Ｉｇを得た。 融点　１７１〜１７３℃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３） ８、５３ｓ（ｌ）１．　）Ｉ−２）、　７．９１ｄｄ（
Ｉ）！、　Ｊ＝１．　？）１ｚ。 １２、　Ｉ　Ｈｚ、　Ｌ５）　、　４゜８５ｓ（２８，
１（−２’　）、４．３８ｑ（２Ｈ，Ｊ＝７．１ｔｌｚ
、　ＣＨ２−ａｔ）、　３．９８ｍ　（２８゜）１−６
’　）、　３．８８ｍ（ｌｉｔ、　ＣＨ−ｃＰｒ）、　
３．５９ｍ（２［１，８−４’　）、１．８９ｍ＜２）
１．ｔｌ−５’　）、１．４０ｔ（３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ、　Ｃｔｌ、−Ｂｔ）　、　１．２５−１．　ｆｉｍ
（４ｔ１．　Ｃ１ｂ−ｃＰｒ　ｘ　２）実施例２２ １−ンクロブロビルー６．８−ジフルオロ−７−（テト
ラヒドロ−１，３−オキサジン）−３−イル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸； １、−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（テ
トラヒドロ−１，３〜オキサジン）−３−イル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル１７０　ｍｇ、エタノール１１７１１！、１
０％炭酸ナトリウム水溶液５Ｉ７Ｌｌ！の混合Ｉ４−を
加熱還流下、１時間攪拌した。放冷後、酢酸で酸性にし
、析出晶を濾取した。 水及びエタノールで洗い、乾慢して目的物３１ｍｇを得
た。 融点　２１５〜２１８℃（分解） ＋１−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） ８、６Ｂｓ（］、Ｈ，Ｈ−２）、　７．８３ｄ　（ＬＨ
，Ｊ＝１１．５）ｔｚ。 Ｈ−５）、　４．８４ｓ（２ｆｔ、　Ｈ−２’　）、　
４．１釦（ｌ１１．ｃｉｃＰｒ）、３．９１ｍ（２Ｈ，
ｔｌ−６’　）、３．６１ｍ（２Ｈ。 Ｈ−４’　）、　ｌ、　７８＋ｒ＋＜２１１．　ト５’
　）、　１．２０ｍ（４１１゜Ｃ１ｈ−ｃＰｒＸ　２＞ 試験例１ 抗菌作用の試験 日本化学療法学会標準法〔ケモテラピー（Ｃ）ＩＢＭＯ
ＴＩＩＥＩＩＡＰＹ）第２９巻第１号第７６−７９頁（
１９８１年）〕に準じ、最小発育阻止濃度（ＭｉＣ：　
ｔｔ　ｇ　／　ｍｅ　）を測定した。結果を下記表に示
す。 試験管内における抗菌作用 ９下余白 注）　ＩＦＯ・財団法人発酵研究所、大阪手続補正書く
自発） 平成２年５月１７日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 平成１年特許願第７９５２３号 ２　発明の名称 キノロン誘導体及びその塩 ζ（８補正をする者 事件との関係　　　出願人 名称湧永製薬株式会社 ・１１代理人 住　所　東京都中央区日本橋人形町１丁目３番６号（〒
１０３）住所間　上 霞＝−１ ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、　補正の内容 （１）明細書中第８頁第１１行 ｒ３−　（１，３−オキサジニル）基」とあるを「（テ
トラヒドロ−１，３−オキサジノ）−３−イル基」と訂
正する。 （２）　同第３３頁第６〜７行 「ジェトキシメタ２，０８ｇＪとあるを「ジェトキシメ
タン２．０８ｇＪと訂正する。 （３）同第５５頁第１１〜１２行 ｒ−６，８−）リフルオロ−」とあるを「−６。 ７．８−トリフルオローコと訂正する。 （４）同第６４頁表のあとに、行を換えて欧文を挿入す
る。 「実施例２３ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオｏ−７−（５−
メトキシメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル： １）１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル１５．６ｇ、３−メ）−１−シー２−
ヒドロキシ−１−プロピルアミン１１．０ｇ。 ジメチルホルムアミド１００ｍ１の混合物を９０〜ｉ０
０℃で１時間加熱攪拌した。この反応溶液を減圧乾固し
、得られた残渣にクロロホルム３００−を加えて溶かし
、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた油状物にジ
エチルエーテルを加え、析出晶を濾取した。 得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトで分離し、１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メ
トキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル７．８ｇヲ４だ。 融点　１７５〜１７７℃ ２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７（３
−メトキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル０．７９ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸０．０
８ｇ、ジェトキシメタン２．０８ｇ。 アセトニ）　ＩＪル２０顎の混合物を加熱還流下２鰭間
攪拌した。放冷後、この反応液にクロロホルム１００ｍ
Ｊ！を加え５％炭酸す）　ＩＪウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離し、目
的物０．４２ｇを得た。 融点　１３１℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３） ８４９ｓ（１１（、Ｈ−２）、　７．８５ｄｄ　（］、
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、　１３．７Ｈｚ。 Ｈ−５）、　５．１５ｍ（２１１，Ｈ−２’　）、　４
．３６ｑ　（２Ｈ，Ｊ＝７．　ＩＨ２゜Ｃｆ１．−Ｅｔ
）、　４．２９１Ｔｌ＜１）ｔ、　Ｈ−５’　）、　３
．１ｌｂｎ（２）１゜ＣＨ−ｃＰｒ、　１ｌ−４’　）
、　３．６９＋ｒ＋（ＩＨ，Ｈ−４’　）、　３．６２
６（２）ｔ、　Ｊ＝５．０）Ｉｚ、　ＣＨ−ＯＣＬ）　
、　３．４４ｓ　（３ｆｔ、　０Ｃｆｌ−）。 １、３８ｔ　（３Ｈ，Ｊ＝７．１ｉｌｚ、　Ｃｔｌ、−
Ｂｅ）　、　１．２２−１．０８ｍ（４Ｈ，ＣＨ２−Ｃ
Ｐ　ｒ　Ｘ　２） 実施例２４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５−
メトキシメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５−
メトキシメチル−３−オキサゾリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル１．２０　ｇ　、エタノール６顎、１０％炭酸す
）　ＩＪウム３０ｄの混合物を加熱還流下１時間攪拌し
た。放冷後、酢酸で中和し、クロロホルムで抽出後無水
硫酸マグネシウムで乾煙し、留去した。得られた残渣を
エタノール及びジエチルエーテルで順次洗い、乾燥して
目的物１０２ｇを得た。 融点　１７２〜１７３℃ ＋１ｌ−ＮＩＡＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） ８．５８ｓ　（ＩＨ，Ｈ−２）　、　７．６７ｄ　（Ｉ
Ｈ，、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、　Ｈ−５＞　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は置換基を有していてもよい低級アルキ
   ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基または置換
   基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ＿２は水素
   原子またはカルボキシ保護基を示し、Ｒ＿３は水素原子
   、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノ
   基を示し、Ｒ＿４はハロゲン原子を示し、Ｒ＿５は水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基または低級アル
   キル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい３−オキ
   サゾリジニル基または（テトラヒドロ−１，３−オキサ
   ジン）−３−イル基を示す〕 で表わされるキノロン誘導体及びその塩。