JPH02262517A - プテリン誘導体からなる精神疾患症状の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り一エリスロー５，６，７．８−テトラヒドロビオプテ
リンが、フェニルアラニン−４−ヒドロキシラーゼ（酵
素番号１．１４．１６．１）、チロシン−３−ヒドロキ
シラーゼ（酵素番号１．＋　４．１６゜２）およびトリ
プトファン−５−ヒドロキシラーゼ（酵素番号１．Ｉ４
．１６．４）の天然の補酵素であることは知られている
［Ｖ、マッセイ、Ｐ、ヘンメリヒ「ジ・エンザイムスＪ
（Ｐ　Ｄ　、ボイヤー編）第３版第１２巻第１９１−２
５２頁、アカデミツク・プレス・インコーボレイテソド
にューヨーク）１９７５年発行コ。後二者は、神経伝達
物質ドーパミンおよびセロトニンの生合成において重要
な酵素である。

これらは神経伝達アミンと呼ばれるが、脳内におけるこ
れらアミンの異常がいくつかの精神疾患と関っているこ
とが知られている。例えば、うつ病では、セロトニンや
ノルエピネフリンなどのアミンの脳内での調節異常が関
っているといわれている。これら神経伝達アミンの脳内
における生合成にはチロシンヒドロキシラーゼやトリプ
トファン−５〜ヒドロキノラーゼが重要な役割を果たし
ている（高橋良；蛋白質核酸酵素　臨時増刊、２６（ｌ
　ｌ）、１７９８（１９８１））。テトラヒドロビオプ
テリンは、その補酵素であることから、かかる疾患の治
療に何らかの効果のあることは期待されてはいたが、ま
だ脳内での治療には、使用されていない。

驚くべきことに、下記−最大 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素原子を示すか
または一緒になって単結合を示し、Ｒ１およびＲ１が水
素原子を示す場合には、Ｒ３は−ＣＨ３、Ｌ−エリスロ
ーＣＩ（０［１）ＣＨ（ＯＨ）ＣＩｌ、ｌ、　　または
−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ３を
示し、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を示す場合
には、Ｒ３は一部　〇　Ｃ）Ｉ（ＯＨ）ＣＨ，を示す］ で示される化合物、すなわちＬ−エリスロー５６．７．
８−テトラヒドロビオプテリン（以下Ｂ　Ｉ−Ｔ。

と略記する）、セピアプテリン、１゛、２°−ジアセチ
ル−５，６，フ、８−テトラヒドロビオプテリンおよび
６−メチル−５，６，フ、８−テトラヒドロヒオプテリ
ン し−エリスロー５，６，７．８ テトラヒドロビオプテリン ■７−セビアブテリン １２゛−ジアセチル−５，６，７，８ テトラヒドロビオプテリン ６−メチル−５，６，７，８ テトラヒドロプテリン が、うつ病゛患者の治療に有効なことが判明した。

これら精神疾Ｗの諸症状のうち、テトラヒドロビオプテ
リンの投与によって治療効果のみられた症状は、脳内テ
トラヒドロビオプテリンが何らかの機構で関与している
と考えられる。治療効果のあったうつ病の諸症状には、
うつ病に特異的でなく他の精神疾患でも観察されるもの
がある。例えばアパンーと呼ばれる症状は、感情の鈍麻
、枯渇による無関心であり自閉症とも共通する症状であ
る。これらは、脳内テトラヒドロビオプテリンが関与す
る限り、病名に関りなく治療効果がみられる。

うつ病の患者はすべて、市販の抗うつ剤により、また一
部は種々の神経弛緩剤により前処理されていた。患者の
一部は、投与された医薬に反応せず、臨床的な容態像は
変らなかった。以下、薬理試験をＢＨ４について記載す
るが、ジアセチル体でも効果は同様である。ＢＴ−１，
１９（アスコルビン酸１００ｍ９を加えることにより酸
化に対して安定化したもの）をオレンノ果汁に入れて経
口投与すると、約４−５時間後に重いうつ病の臨床像が
急に改善された。

ｗ者の他の一部は同じく抗うつ剤による前処理を受けて
いた。これらの小者は、大雑把な臨床経験によると、１
つの抗うっ薬剤に肯定的な応答をした。効果は１ないし
３週間の間普通に出現したア投薬を中止すると再び元の
状態にもどった。その後、ＢＨ４を上記のようにして投
与したところ、古い抗うつ剤による治療とは対照的に、
短時間（４５時間）内に臨床状態が急に改善された。

副作用は認められなかった。抗うつ削および神経弛緩剤
の最初の投与の際に見られる普通の制作用（植物および
錐体外性のもの）はどの時点でも起こらなかった。Ｂｉ
（、の投与中庄、後、１２ないし１６時間後に再び元の
状態にらどった。

（薬理試験） 症例 まず、制止性うつ病タイプの内因性うつ病の症候を示す
と次の通りである。

Ｉ　誘導障害（運動経過および思考経過の緩徐化を伴な
う精神行動および通勤行為の自発性の欠如） ２、集中障害 ３、アバシー（無関心）（感情鈍麻、無為、悲嘆不能） ４、特に朝の不満感情 ５　強い体重減少 ６、睡眠障害 （＋）　　内因性うつ病の２９歳の男性（家族性素質）
。、上記症候ｌないし６を全部明確に示し、極めて強い
体重減少、うつ状態の反復があり、これらは治療されて
いない。疾患の持続中、非社交的彷徨と高度の自段企図
があった。ＢＨ，を投与すると、抗うつ剤の治療をしな
くても、４−５時間後に症候１，２および３がほとんど
消失するかまたはもはや認められなくなった。症候４．
５および６については、これらは長時間後にはしめて消
失゛４゛べきものであるから、ここに記、滅しない。

（２）内因性うつ病の４３歳の男性。ｆｆＬ　？Ｊ１は
慢性うつ病で、（１）のような症候に加えて、罪責感が
記載されている。１０年来入院し、抗うつ剤による治療
を受けたが、充分な成果が得られなかった。ＢＨ，の投
与後、容態像の争速な改善か上記のような形で現われた
。

（生化学試験） また、効果は生化学的に証明することもできる。

例えば、制御］、性内因性うつ病の患者２名にテトラヒ
ドロビオプテリン・２８　Ｃ（（１３１（、）　Ｉ　９
、またはジアセヂルテトラヒドロビオプテリン・２　Ｈ
ＣＱｏ、９９を投与後、第１表に示す濃度のビオプテリ
ン、ドーパミノおよびセロトニンが尿中に検出された。

尿中ビオプテリン濃度の増加は、投与したテトラヒドロ
ビオプテリンが少なくとも一部吸収されたこと、および
ジアセテートのエステル基が内部で加水分解されたこと
を示す。上記の表から、２種の神経伝達物質の当初値が
一部で括準の下部の領域にあり、テトラヒドロビオプテ
リンまたはジアセチルテトラヒドロビオプテリンによる
処置中に上昇したことがわかる。これは、臨床的に見ら
れた改善と平行関係にある。

かかる精神疾患の諸症状の治療には、患者に対し、１９
／日（約１５ＩＩ！９／体重ｋｇ）のオーダーの初期投
与量で開始し、例えば２白目５００ｍｙ（約７５　ｘ９
／　ｋｇ）、３日目以後毎日２００ｉ９／日（約３ｘｇ
／に９）の投与量で続けられる。

このような比較的大量の投与によって血液脳関門の障壁
を通過することができる。

この発明の組成物は、所望の投与方法に応じて、例えば
錠剤、火剤、カプセル剤、粉剤、液剤、けんだく剤等の
固体または液体の投与形態にすることができる。また組
成物は、曲記一般式（１）の化合物に加えて、慣用され
る医薬用担体または賦形剤を含み、さらに他の医薬を含
むことができろ。

以下に示す実施例は、この発明を説明するらのであって
、これを限定するものではない。なお、実施例中有効成
分とあるのは、−最大（１）の化合物の任意の１つを示
す。

実施例１ 有効成分　　　　　　　　　　　　　　１９アスコルビ
ン酸　　　　　　　　　１０ｏｚｇオレンジ果汁　　　
　　　　　　　２００＋Ｑ上記を混合して液剤とする 実施例２ 有効成分　　　　　　　　　　　　　１００巧乳糖　　
　　　　　　　　　　　　１５０１１ｙ上記を混合して
ゼラヂン硬カプセルに充填する。

実施例３ 有効成分　　　　　　　　　　　　　５０所コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　　　
　　　　　　　　　１５０Ｍ９上記を混合し打錠１．て
錠剤とする。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ水素原子を示
   すかまたは一緒になって単結合を示し、Ｒ＾１およびＲ
   ＾２が水素原子を示す場合には、Ｒ＾３は−ＣＨ＿３、
   Ｌ−エリスロ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿３、ま
   たは−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ＿３）ＣＨ（ＯＣＯＣＨ＿３）
   ＣＨ＿３を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になって単
   結合を示す場合には、Ｒ＾３は−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
   ＿３を示す］ で示されるブテリン誘導体を主成分とする、脳内テトラ
   ヒドロビオブテリンが関与する精神疾患の症状の治療剤
   。
2. （２）精神疾患症状がうつ病にみられる症状である特許
   請求の範囲第１項記載の治療剤。
3. （３）症状が制止、無関心、自発性欠如、誘導障害、集
   中障害、感情鈍麻、非社交的彷徨もしくは自殺企図であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。