JPH0369890B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ビオプテリンが、フエニルアラニン−４−ヒドロ
キシラーゼ（酵素番号1.14.16.1）、チロジン−３
−ヒドロキシラーゼ（酵素番号1.14.16.2）および
トリプトフアン−５−ヒドロキシラーゼ（酵素番
号1.14.16.4）の天然の補酵素であることは知られ
ている〔V.マツセイ、P.ヘンメリヒ「ジ・エン
ザイムス」（PD.ボイヤー編）第３版第12巻第191
−252頁、アカデミツク・プレス・インコーポレ
イテツド（ニユーヨーク）1975年発行〕。後二者
は、神経伝達物質ドーパミンおよびセロトニンの
生合成において重要な酵素である。 驚くべきことに、下記一般式 〔式中、R¹およびR²は、それぞれ水素原子を
示すかまたは一緒になつて単結合を示し、R¹お
よびR²が水素原子を示す場合には、R³は−CH₃、
Ｌ−エリスロ−CH（OH）CH（OH）CH₃、また
は−CH（OCOCH₃）CH（OCOCH₃）CH₃を示し、
R¹およびR²が一緒になつて単結合を示す場合に
は、R³は−COCH（OH）CH₃を示す〕 で示される化合物、すなわちＬ−エリスロ−５，
６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（以下
BH₄と略記する）、セピアプテリン、1′，2′−ジ
アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロビオプ
テリンおよび６−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロプテリン Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ビオプテリン Ｌ−セピアプテリン 1′，2′−ジアセチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロビオプテリン ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプ
テリン が、ドーパミンの関与するパーキンソン病患者お
よびセロトニンの関与する可能性のあるうつ病患
者の治療に有効なことが判明した。 うつ病の患者はすべて、市販の抗うつ剤によ
り、また一部は種々の神経弛緩剤により前処置さ
れていた。患者の一部は、投与された医薬に反応
せず、臨床的な容態像は変らなかつた。BH₄1ｇ
（アスコルビン酸100mgを加えることにより酸化に
対して安定化したもの）をオレンジ果汁に入れて
経口投与すると、約４−５時間後に重いうつ病の
臨床像が急に改善された。 患者の他の一部は同じく抗うつ剤による前処置
を受けていた。これらの患者は、大雑把な臨床経
験によると、１つの抗うつ薬剤に肯定的な応答を
した。効果は１ないし３週間の間普通に出現し
た。投薬を中止すると再び元の状態にもどつた。
その後、BH₄を上記のようにして投与したとこ
ろ、古い抗うつ剤による治療とは対照的に、短時
間（４−５時間）内に臨床状態が急に改善され
た。 副作用は認められなかつた。抗うつ剤および神
経弛緩剤の最初の投与の際に見られる普通の副作
用（植物および錐体外性のもの）はどの時点でも
起らなかつた。BH₄の投与中止後、12ないし16
時間後に再び元の状態にもどつた。 症 例 まず、制止性うつ病タイプの内因性うつ病の症
候を示すと次の通りである。 １ 動作障害（運動経過および思考経過の緩徐化
を伴なう精神行動および運動行為の自発性の欠
如） ２ 集中障害 ３ 発作的無感覚（閑散、無能、非哀感） ４ 特に朝の不満感情 ５ 強い体重減少 ６ 睡眠障害 (1) 内因性うつ病の29歳の男性（家族性素質）。
上記症候１ないし６を全部明確に示し、極めて
強い体重減少、うつ状態の反復があり、これら
は治療されていない。疾患の持続中、非社交的
彷徨と高度の自殺企図があつた。BH₄を投与
すると、抗うつ剤の治療をしなくても、４−５
時間後に症候１、２および３がほとんど消失す
るかまたはもはや認められなくなつた。症候
４、５および６については、これらは長時間後
にはじめて消失すべきものであるから、ここに
記載しない。 (2) 内因性うつ病の43歳の男性。母親は慢性うつ
病で、(1)のような症候に加えて、罪責感が記載
されている。10年来入院し、抗うつ剤による治
療を受けたが、充分な成果が得られなかつた。
BH₄の投与後、容態像の急速な改善が上記の
ような形で現われた。 被検パーキンソン病患者は、Ｌ−ドーパおよ
びブロモクリプチンメジラート（パーロデル、
プラビデル）による前処置を受け、若干臨床像
の改善が見られた。この処置による効果の発現
は、６日後に確認された。BH₄では、甚大か
つ急速な効果発現に加えて、存在している苦痛
のほぼ完全な改善が見られた。 症 例 パーキンソン病に特徴的な３症候は、運動不能
（緩徐、不完全な、かつ運動の自発性減少を印象
づける行動）、振戦（行動および姿勢維持の際は
弱く、精神激動の際は強い）およびうつ状態（情
緒不安定型の）である。 (1) 特発性パーキンソン病の72歳の女性（家族性
素質）。顕著な症候を示す。BH₄の経口投与約
４−５時間後３症候群はほとんど消失したが、
このような結果はＬ−ドーパによる処置後には
見られないものである。 (2) 同様な経過は、特発性パーキンソン病の62歳
の男性をBH₄で処置したときにも見られた。 また、効果は生化学的に証明することもでき
る。例えば、制止性内因性うつ病の患者２名に
テトラヒドロビオプテリン・2HCl（BH₄）１
ｇ、またはジアセチルテトラヒドロビオプテリ
ン・2HCl0.9ｇを投与後、第１表に示す濃度の
ビオプテリン、ドーパミンおよびセロトニンが
尿中に検出された。

【表】 尿中ビオプテリン濃度の増加は、投与したテト
ラヒドロビオプテリンが少なくとも一部吸収され
たこと、およびジアセテートのエステル基が内部
で加水分解されたことを示す。上記の表から、２
種の神経伝達物質の当初値が一部で基準の下部の
領域にあり、テトラヒドロビオプテリンまたはジ
アセチルテトラヒドロビオプテリンによる処置中
に上昇したことがわかる。これは、臨床的に見ら
れた改善と平行関係にある。 パーキンソン病またはうつ病患者の治療は、１
ｇ／日（約15mg／体重Kg）のオーダーの初期投与
量で開始し、例えば２日目500mg（約7.5mg／Kg）、
３日目以後毎日200mg／日（約３mg／Kg）の投与
量で続けられる。 このような比較的大量の投与によつて血液脳関
門の障壁を通過することができる。 この発明の組成物は、所望の投与方法に応じ
て、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液
剤、けんだく剤等の固体または液体の投与形態に
することができる。また組成物は、前記一般式
（）の化合物に加えて、慣用される医薬用担体
または賦形剤を含み、さらに他の医薬を含むこと
ができる。 以下に示す実施例は、この発明を説明するもの
であつて、これを限定するものではない。なお、
実施例中有効成分とあるのは、一般式（）の化
合物の任意の１つを示す。 実施例 １ 有効成分 １ｇ アスコルビン酸 100mg オレンジ果汁 200ml 上記を混合して液剤とする 実施例 ２ 有効成分 100mg 乳 糖 150mg 上記を混合してゼラチン硬カプセルに充填す
る。 実施例 ３ 有効成分 50mg コーンスターチ 50mg 乳 糖 150mg 上記を混合し打錠して錠剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹およびR²は、それぞれ水素原子を
   示すかまたは一緒になつて単結合を示し、R¹お
   よびR²が水素原子を示す場合には、R³は−CH₃、
   Ｌ−エリスロ−CH（OH）CH（OH）CH₃、また
   は−CH（OCOCH₃）CH（OCOCH₃）CH₃を示し、
   R¹およびR²が一緒になつて単結合を示す場合に
   は、R³は−COCH（OH）CH₃を示す］ で示されるプテリン誘導体を主成分とする、脳内
   神経伝達物質の関わる疾病の治療剤。 ２ 脳内神経伝達物質が、ドーパミンまたはセロ
   トニンである請求項１記載の治療剤。 ３ 脳内神経伝達物質の関わる疾病が、パーキン
   ソン病である請求項１もしくは２記載の治療剤。 ４ 脳内神経伝達物質の関わる疾病が、うつ病で
   ある請求項１もしくは３記載の治療剤。