JPH0226633B2 - - Google Patents
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本発明は、４―α―シクロアミノ―アリールメ
チル―６―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ
［３，４―ｃ］―ピリジン―７―オール及びその
製法に関する。この化合物はピリジニル―アミノ
アルキルエーテルの製造に有利に使用することが
できる。 次式 ［式中R3及びR4は水素原子、水酸基、C1〜C3
―アルキル基、C1〜C3―アルコキシ基又はハロ
ゲン原子、R5は水素原子、C1〜C6―アルキル基
（これは水酸基、C1〜C4―アルコキシ基、C1〜C4
―アルキルチオ基、C1〜C4―アルキルアミノ基、
ジ―C1〜C4―アルキルアミノ基、あるいはC1〜
C3―アルキル基もしくはC1〜C3―アルコキシ基
により置換されていてもよいフエノキシ基もしく
はフエニル環により置換されていてもよい）、C3
〜C6―アルケニル基、C3〜C6―アルキニル基又
はC3〜C8―シクロアルキル基（これはC1〜C3―
アルキル基、又はC1〜C3―アルキル基もしくは
C1〜C3―アルコキシ基により置換されていても
よいフエニル環により置換されていてもよい）、
R6は水素原子又はC1〜C6―アルキル基を意味し、
あるいはR5及びR6は窒素原子と一緒になつて４
ないし８員の環（これは酸素原子、窒素原子又は
硫黄原子を含有してよく、そしてC1〜C3―アル
キル基、C3〜C8―シクロアルキル基、水酸基、
C1〜C4―アルコキシ基、あるいはC1〜C3―アル
キル基もしくC1〜C3―アルコキシ基により置換
されていてもよいフエニル基又はフエニル―C1
〜C3―アルキル基により置換されていてもよい）
を形成してもよく、そしてＡは不飽和であつても
よく又は水酸基により置換されていてもよいC2
〜C8―アルキレン基を意味する］で表わされる
ピリジニル―アミノアルキルエーテルは、ドイツ
特許出願公開2711655号明細書により抗不整脈作
用を有する化合物として知られている。このもの
はオキサゾールとオレフインから出発し、そして
得られたピリジノールをアルキル化剤と反応させ
ることにより製造される。この方法は、出発物質
として必要なオキサゾールが入手困難なので煩雑
である。 本発明者らは、それから簡単な手段でピリジニ
ル―アミノアルキルエーテルを製造しうる新規な
中間体を見出した。 本発明は、次式 （式中
チル―６―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ
［３，４―ｃ］―ピリジン―７―オール及びその
製法に関する。この化合物はピリジニル―アミノ
アルキルエーテルの製造に有利に使用することが
できる。 次式 ［式中R3及びR4は水素原子、水酸基、C1〜C3
―アルキル基、C1〜C3―アルコキシ基又はハロ
ゲン原子、R5は水素原子、C1〜C6―アルキル基
（これは水酸基、C1〜C4―アルコキシ基、C1〜C4
―アルキルチオ基、C1〜C4―アルキルアミノ基、
ジ―C1〜C4―アルキルアミノ基、あるいはC1〜
C3―アルキル基もしくはC1〜C3―アルコキシ基
により置換されていてもよいフエノキシ基もしく
はフエニル環により置換されていてもよい）、C3
〜C6―アルケニル基、C3〜C6―アルキニル基又
はC3〜C8―シクロアルキル基（これはC1〜C3―
アルキル基、又はC1〜C3―アルキル基もしくは
C1〜C3―アルコキシ基により置換されていても
よいフエニル環により置換されていてもよい）、
R6は水素原子又はC1〜C6―アルキル基を意味し、
あるいはR5及びR6は窒素原子と一緒になつて４
ないし８員の環（これは酸素原子、窒素原子又は
硫黄原子を含有してよく、そしてC1〜C3―アル
キル基、C3〜C8―シクロアルキル基、水酸基、
C1〜C4―アルコキシ基、あるいはC1〜C3―アル
キル基もしくC1〜C3―アルコキシ基により置換
されていてもよいフエニル基又はフエニル―C1
〜C3―アルキル基により置換されていてもよい）
を形成してもよく、そしてＡは不飽和であつても
よく又は水酸基により置換されていてもよいC2
〜C8―アルキレン基を意味する］で表わされる
ピリジニル―アミノアルキルエーテルは、ドイツ
特許出願公開2711655号明細書により抗不整脈作
用を有する化合物として知られている。このもの
はオキサゾールとオレフインから出発し、そして
得られたピリジノールをアルキル化剤と反応させ
ることにより製造される。この方法は、出発物質
として必要なオキサゾールが入手困難なので煩雑
である。 本発明者らは、それから簡単な手段でピリジニ
ル―アミノアルキルエーテルを製造しうる新規な
中間体を見出した。 本発明は、次式 （式中
【式】はピペリジン、ピロリジン又
はモルホリンを表わし、R3及びR4は水素原子、
C1〜C3―アルキル基、C1〜C3―アルコキシ基又
はハロゲン原子を意味する）で表わされる４―α
―シクロアミノ―アリールメチル―６―メチル―
１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］―ピリジ
ン―７―オールである。 さらに本発明の対象は、６―メチル―１，３―
ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］―ピリジン―７―
オール（）を、次式 （式中R3及びR4は前記の意味を有する）で表
わされるアルデヒド及び次式 HNR1R2 （） （式中R1及びR2は前記の意味を有する）で表
わされる環式アミノと反応させることによる、式
の化合物の製法である。 式の化合物においてシクロアミノ基―
NR1R2を水素化により脱離させ、次いで反応生
成物に次式 （式中Ａ、R5及びR6は後記の意味を有する）
の基を導入することにより、次式 ［式中R3及びR4は水素原子、C1〜C3―アルキ
ル基、C1〜C3―アルコキシ基又はハロゲン原子、
R5は水素原子、C1〜C6―アルキル基（これは水
酸基、C1〜C4―アルコキシ基、C1〜C4―アルキ
ルチオ基、C1〜C4―アルキルアミノ基、ジ―C1
〜C4―アルキルアミノ基、あるいはC1〜C3―ア
ルキル基もしくはC1〜C3―アルコキシ基により
置換されていてもよいフエノキシ基もしくはフエ
ニル環により置換されていてもよい）、C3〜C6―
アルケニル基、C3〜C6―アルキニル基又はC3〜
C8―シクロアルキル基（これはC1〜C3―アルキ
ル基、又はC1〜C3―アルキル基もしくはC1〜C3
―アルコキシ基により置換されていてもよいフエ
ニル環により置換されていてもよい）、R6は水素
原子又はC1〜C6―アルキル基を意味し、あるい
はR5及びR6は窒素原子と一緒になつて４ないし
８員の環（これは酸素原子、窒素原子又は硫黄原
子を含有してよく、そしてC1〜C3―アルキル基、
C3〜C8―シクロアルキル基、水酸基、C1〜C4―
アルコキシ基、あるいはC1〜C3―アルキル基も
しくはC1〜C3―アルコキシ基により置換されて
いてもよいフエニル基又はフエニル―C1〜C3―
アルキル基により置換されていてもよい）を形成
してもよく、そしてＡは不飽和であつてもよく又
は水酸基により置換されていてもよいC2〜C8―
アルキレン基を意味する］で表わされるピリジニ
ル―アミノアルキルエーテルを製造できる。 化合物との反応はマンニツヒ反応に相当す
る。ピリドキシン系の６位に置換基を導入する方
法は、わずかしか知られていない。ドイツ特許出
願公開2711656号明細書に記載の方法のほか、テ
トラヒドロン・レターズ1979年2603頁に簡単に発
表された方法があるが、この方法では希望の化合
物が得られない。非置換の又は低級置換のピリジ
ン―３―オールにおけるマンニツヒ反応は公知で
ある。しかしこの方法では２―置換誘導体が得ら
れ、６位の置換は困難であるか、あるいは全く不
可能とされている（ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイ71巻2969頁1949年及び
Bull.Soc.Chim.France1978年75頁参照）。それ
ゆえ高級置換型の化合物において、反応が本発
明方法により成功したことは、予想外でかつ予測
不可能であつた。非環状アミン例えばプロピルア
ミン、ジイソブチルアミン、Ｎ―メチルアニリン
又はベンジルアミンが、希望の化合物を全く又は
ほとんど生成しないという発見は、この反応がい
かに条件により敏感に影響されるかを示してい
る。 この反応には二つの手段を使用できる。それは
全成分の同時反応（方法Ａ）又はアミン及びアル
デヒドからのアミナールの一次製造及び化合物
との別の反応（方法Ｂ）であつて、いずれの場合
にも、高価な成分としての化合物の不足量を使
用することが好ましい。溶剤（トルオール、クロ
ルベンゾール、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、１，２―ジエトキシエタン等）を
用いて、あるいは溶剤なしで（この場合は大過剰
のアミンが好ましい）操作することができる。反
応温度は80〜150℃である。 環状アミンの好ましい例は下記のものである。 ピペリジン、モルホリン、ピペリジン。 化合物の化合物への変換においては、まず
基NR1R2を公知手段により水素を用いて脱離さ
せる（ライランダー著カタリテイツク・ハイドロ
ゲネーシヨン・イン・オーガニツク・シンセシス
1979年280〜284頁参照）。触媒としてはパラジウ
ム、白金、クロム酸ニツケル又はクロム酸銅が用
いられる。50バールまでの水素圧及び０〜60℃の
反応温度において、活性炭上に５〜10％担持させ
たパラジウムを使用することが好ましい。使用す
る溶剤はエステル及びアルコールである。 得られた化合物と化合物との反応は、ドイツ
特許出願公開2711655号明細書（７〜９頁）に詳
記されている。 本発明によれば、化合物を合成するため、入
手容易なピリドキシン（ビタミンB6）から出発
することが可能で、これは酸を作用させて６―メ
チル―１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピ
リジン―７―オール（）に変えることができる
（ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエテイ61巻3307頁1939年参照）。 化合物はピリドキシン（ビタミンB6）の分
子内エーテルであつて、次式の構造を有する。 実施例１ （の製造、Ａ法） ａ 出発物質の製造 100mlのほうろう引きオートクレーブ中で、ピ
リドキシン塩酸塩50ｇ（0.24モル）を濃塩酸11ml
及び水９mlの混合物に添加する。150℃に10時間
加熱したのち、約40℃に冷却させ、結晶を吸引
過し、エタノール６mlで洗浄する。100℃で真空
（20ミリバール）乾燥したのち、６―メチル―１，
３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７
―オール塩酸塩が27.0ｇ得られる。融点240〜241
℃。 ｂ 目的物質の製造 撹拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ろうとを
備えた１の四ツ口フラスコに、窒素雰囲気でモ
ルホリン200ｇを装入する。撹拌下に(a)により得
られた生成物75ｇ（0.4モル）を添加し、さらに
ベンズアルデヒド64ｇ（0.6モル）を流入すると、
その際内部温度は95℃まで上昇する。次いで125
〜130℃に2.5時間加熱したのち、90〜100℃で
25mバールまでの真空でモルホリンを追い出す。
70℃に冷却した粘稠な混合物に塩化メチレン200
mlを徐々に添加し、次いで20℃に冷却して水400
ml中の85％水酸化カリウム66ｇ（１モル）の溶液
を添加する。両相を激しく５分間撹拌したのち分
離し、水性アルカリ性相をさらに塩化メチレン
100mlで抽出する。有機相は廃棄する。一緒にし
た水溶液を、１：３の比に希釈した濃塩酸200ml
でPH８〜９となし、相分離し、水相をさらに塩化
メチレン100mlで抽出する。塩化メチレン溶液を
一緒にして回転蒸発器により蒸発濃縮し、残留物
（149ｇ）をイソプロパノール450mlから再結晶す
る。氷冷されたよく撹拌できる懸濁液を吸引過
し、少量のイソプロパノールで洗浄する。60℃で
真空乾燥したのち、融点83〜85℃の４―（α―Ｎ
―モルホリノ）―ベンジル―６―メチル―１，３
―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―
オールが141ｇ得られる。この生成物はNMRス
ペクトル及び元素分析によれば、ピリジンオール
１モルにつきイソプロパノール２モルを含有し、
薄層クロマトグラフイによれば純粋である（シリ
カゲル、酢酸エステル＋15％メタノール）。収率
79％。 実施例２ （の製造、Ｂ法） ピペリジン34.1ｇ（0.4モル）を、冷却しなが
ら最高35℃でベンズアルデヒド21.2ｇ（0.2モル）
に滴加する。凝固した生成物をアセトンから再結
晶する。乾燥後に、融点80〜81℃のベンズアルデ
ヒド―ジピペリジニル―アミナールが33.4ｇ得ら
れる。 ジメチルホルムアミド60ml中のベンズアルデヒ
ド―ジピペリジニル―アミナール26ｇ（100mモ
ル）及び６―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ
［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール12.1ｇ
（80mモル）からの混合物を、110℃に４時間加熱
する。次いで70℃／1.3mバールで揮発性部分を
留去する。シリカゲル上での残査のクロマトグラ
フイ（塩化メチレン―酢酸エステル）及びアセト
ンからの再結晶によつて、融点169〜170℃の４―
（α―Ｎ―ピペリジン）―ベンジン―６―メチル
―１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピペリ
ジン―７―オールが13.0ｇ得られる。収率50％。 同様にして下記の化合物が得られる。
C1〜C3―アルキル基、C1〜C3―アルコキシ基又
はハロゲン原子を意味する）で表わされる４―α
―シクロアミノ―アリールメチル―６―メチル―
１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］―ピリジ
ン―７―オールである。 さらに本発明の対象は、６―メチル―１，３―
ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］―ピリジン―７―
オール（）を、次式 （式中R3及びR4は前記の意味を有する）で表
わされるアルデヒド及び次式 HNR1R2 （） （式中R1及びR2は前記の意味を有する）で表
わされる環式アミノと反応させることによる、式
の化合物の製法である。 式の化合物においてシクロアミノ基―
NR1R2を水素化により脱離させ、次いで反応生
成物に次式 （式中Ａ、R5及びR6は後記の意味を有する）
の基を導入することにより、次式 ［式中R3及びR4は水素原子、C1〜C3―アルキ
ル基、C1〜C3―アルコキシ基又はハロゲン原子、
R5は水素原子、C1〜C6―アルキル基（これは水
酸基、C1〜C4―アルコキシ基、C1〜C4―アルキ
ルチオ基、C1〜C4―アルキルアミノ基、ジ―C1
〜C4―アルキルアミノ基、あるいはC1〜C3―ア
ルキル基もしくはC1〜C3―アルコキシ基により
置換されていてもよいフエノキシ基もしくはフエ
ニル環により置換されていてもよい）、C3〜C6―
アルケニル基、C3〜C6―アルキニル基又はC3〜
C8―シクロアルキル基（これはC1〜C3―アルキ
ル基、又はC1〜C3―アルキル基もしくはC1〜C3
―アルコキシ基により置換されていてもよいフエ
ニル環により置換されていてもよい）、R6は水素
原子又はC1〜C6―アルキル基を意味し、あるい
はR5及びR6は窒素原子と一緒になつて４ないし
８員の環（これは酸素原子、窒素原子又は硫黄原
子を含有してよく、そしてC1〜C3―アルキル基、
C3〜C8―シクロアルキル基、水酸基、C1〜C4―
アルコキシ基、あるいはC1〜C3―アルキル基も
しくはC1〜C3―アルコキシ基により置換されて
いてもよいフエニル基又はフエニル―C1〜C3―
アルキル基により置換されていてもよい）を形成
してもよく、そしてＡは不飽和であつてもよく又
は水酸基により置換されていてもよいC2〜C8―
アルキレン基を意味する］で表わされるピリジニ
ル―アミノアルキルエーテルを製造できる。 化合物との反応はマンニツヒ反応に相当す
る。ピリドキシン系の６位に置換基を導入する方
法は、わずかしか知られていない。ドイツ特許出
願公開2711656号明細書に記載の方法のほか、テ
トラヒドロン・レターズ1979年2603頁に簡単に発
表された方法があるが、この方法では希望の化合
物が得られない。非置換の又は低級置換のピリジ
ン―３―オールにおけるマンニツヒ反応は公知で
ある。しかしこの方法では２―置換誘導体が得ら
れ、６位の置換は困難であるか、あるいは全く不
可能とされている（ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイ71巻2969頁1949年及び
Bull.Soc.Chim.France1978年75頁参照）。それ
ゆえ高級置換型の化合物において、反応が本発
明方法により成功したことは、予想外でかつ予測
不可能であつた。非環状アミン例えばプロピルア
ミン、ジイソブチルアミン、Ｎ―メチルアニリン
又はベンジルアミンが、希望の化合物を全く又は
ほとんど生成しないという発見は、この反応がい
かに条件により敏感に影響されるかを示してい
る。 この反応には二つの手段を使用できる。それは
全成分の同時反応（方法Ａ）又はアミン及びアル
デヒドからのアミナールの一次製造及び化合物
との別の反応（方法Ｂ）であつて、いずれの場合
にも、高価な成分としての化合物の不足量を使
用することが好ましい。溶剤（トルオール、クロ
ルベンゾール、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、１，２―ジエトキシエタン等）を
用いて、あるいは溶剤なしで（この場合は大過剰
のアミンが好ましい）操作することができる。反
応温度は80〜150℃である。 環状アミンの好ましい例は下記のものである。 ピペリジン、モルホリン、ピペリジン。 化合物の化合物への変換においては、まず
基NR1R2を公知手段により水素を用いて脱離さ
せる（ライランダー著カタリテイツク・ハイドロ
ゲネーシヨン・イン・オーガニツク・シンセシス
1979年280〜284頁参照）。触媒としてはパラジウ
ム、白金、クロム酸ニツケル又はクロム酸銅が用
いられる。50バールまでの水素圧及び０〜60℃の
反応温度において、活性炭上に５〜10％担持させ
たパラジウムを使用することが好ましい。使用す
る溶剤はエステル及びアルコールである。 得られた化合物と化合物との反応は、ドイツ
特許出願公開2711655号明細書（７〜９頁）に詳
記されている。 本発明によれば、化合物を合成するため、入
手容易なピリドキシン（ビタミンB6）から出発
することが可能で、これは酸を作用させて６―メ
チル―１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピ
リジン―７―オール（）に変えることができる
（ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエテイ61巻3307頁1939年参照）。 化合物はピリドキシン（ビタミンB6）の分
子内エーテルであつて、次式の構造を有する。 実施例１ （の製造、Ａ法） ａ 出発物質の製造 100mlのほうろう引きオートクレーブ中で、ピ
リドキシン塩酸塩50ｇ（0.24モル）を濃塩酸11ml
及び水９mlの混合物に添加する。150℃に10時間
加熱したのち、約40℃に冷却させ、結晶を吸引
過し、エタノール６mlで洗浄する。100℃で真空
（20ミリバール）乾燥したのち、６―メチル―１，
３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７
―オール塩酸塩が27.0ｇ得られる。融点240〜241
℃。 ｂ 目的物質の製造 撹拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ろうとを
備えた１の四ツ口フラスコに、窒素雰囲気でモ
ルホリン200ｇを装入する。撹拌下に(a)により得
られた生成物75ｇ（0.4モル）を添加し、さらに
ベンズアルデヒド64ｇ（0.6モル）を流入すると、
その際内部温度は95℃まで上昇する。次いで125
〜130℃に2.5時間加熱したのち、90〜100℃で
25mバールまでの真空でモルホリンを追い出す。
70℃に冷却した粘稠な混合物に塩化メチレン200
mlを徐々に添加し、次いで20℃に冷却して水400
ml中の85％水酸化カリウム66ｇ（１モル）の溶液
を添加する。両相を激しく５分間撹拌したのち分
離し、水性アルカリ性相をさらに塩化メチレン
100mlで抽出する。有機相は廃棄する。一緒にし
た水溶液を、１：３の比に希釈した濃塩酸200ml
でPH８〜９となし、相分離し、水相をさらに塩化
メチレン100mlで抽出する。塩化メチレン溶液を
一緒にして回転蒸発器により蒸発濃縮し、残留物
（149ｇ）をイソプロパノール450mlから再結晶す
る。氷冷されたよく撹拌できる懸濁液を吸引過
し、少量のイソプロパノールで洗浄する。60℃で
真空乾燥したのち、融点83〜85℃の４―（α―Ｎ
―モルホリノ）―ベンジル―６―メチル―１，３
―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―
オールが141ｇ得られる。この生成物はNMRス
ペクトル及び元素分析によれば、ピリジンオール
１モルにつきイソプロパノール２モルを含有し、
薄層クロマトグラフイによれば純粋である（シリ
カゲル、酢酸エステル＋15％メタノール）。収率
79％。 実施例２ （の製造、Ｂ法） ピペリジン34.1ｇ（0.4モル）を、冷却しなが
ら最高35℃でベンズアルデヒド21.2ｇ（0.2モル）
に滴加する。凝固した生成物をアセトンから再結
晶する。乾燥後に、融点80〜81℃のベンズアルデ
ヒド―ジピペリジニル―アミナールが33.4ｇ得ら
れる。 ジメチルホルムアミド60ml中のベンズアルデヒ
ド―ジピペリジニル―アミナール26ｇ（100mモ
ル）及び６―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ
［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール12.1ｇ
（80mモル）からの混合物を、110℃に４時間加熱
する。次いで70℃／1.3mバールで揮発性部分を
留去する。シリカゲル上での残査のクロマトグラ
フイ（塩化メチレン―酢酸エステル）及びアセト
ンからの再結晶によつて、融点169〜170℃の４―
（α―Ｎ―ピペリジン）―ベンジン―６―メチル
―１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピペリ
ジン―７―オールが13.0ｇ得られる。収率50％。 同様にして下記の化合物が得られる。
【表】
使用例 １
４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］―ピリジン―７―イル―
３―イソプロピルアミノプロピルエーテル（式
） 第１工程 0.5の撹拌式オートクレーブ中で、メタノー
ル220ml中の４―（α―Ｎ―モルホリノ）―ベン
ジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ
［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール（ピリジノ
ール１モルにつきイソプロパノール２モルを含
有）67.5ｇ（150mモル）を、pd／ｃ（10％）1.5
ｇを添加したのち、10バールの水素圧で水素化す
る。水素吸収の時間は約12時間、温度上昇は35℃
までである。 18時間後に放圧し、窒素で洗浄する。苛性ソー
ダ液（6.6ｇ＝水47ml中のNaOH165mモル）を添
加し、20分間撹拌したのち、触媒を吸引別し、
少量の水で洗浄する。液（PH12.8）を１／３濃
塩酸でPH９にすると、生成物が沈殿する。これを
10℃で吸引過し、水120mlで洗浄する。80℃／
3mバールで乾燥したのち、融点218〜219℃の４
―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ―フ
ロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オールが34.0ｇ
得られる。収率94％。 第２工程 ａ ４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒド
ロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール
24.2ｇ（100mモル）、１，３―ジクロルプロパ
ン113ｇ（１ル）、ベンジル―トリエチルアンモ
ニウムクロリド２ｇ、トルオール100ml及び50
％苛性ソーダ液100ｇからの混合物を、撹拌し
ながら90℃に３時間加熱する。有機相を分離
し、水50mlで洗浄する。溶剤及び過剰の１，３
―ジクロルプロパンを除去したのち、４―ベン
ジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ
［３，４―ｃ］ピリジン―７―イル―３―クロ
ルプロピルエーテル30.7ｇが残留する。これは
下記の反応を妨げない程度の少量の１，３―ビ
ス―（４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジ
ヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オ
キシ）―プロパンを含有する。 ｂ ４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒド
ロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール
24.2ｇ（100mモル）、１，３―ジクロルプロパ
ン226ｇ（２モル）、ベンジル―トリエチルアン
モニウムクロリド２ｇ及び50％苛性ソーダ液
100ｇからの混合物を、撹拌しながら90℃に３
時間加熱する。有機相を分離し、水50mlで洗浄
する。過剰の１，３―ジクロルプロパンを除去
したのち、（４―ベンジル―６―メチル―１，
３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―
７―イル）―３―クロルプロピルエーテル30.7
ｇが残留する。これは下記の反応を妨げない程
度の少量の１，３―ビス―（４―ベンジル―６
―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―
ｃ］ピリジン―７―オキソ）―プロパンを含有
する。 ｃ ４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒド
ロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール
24.2ｇ（100mモル）を乾燥ジメチルスルホキ
シド80mlに懸濁し、20℃で油中85％の水素化ナ
トリウム3.5ｇ（120mモル）を添加してナトリ
ウム塩にする。水素発生の終了後、０〜10℃で
１，３―ジクロルプロパン113ｇ（１モル）を
滴下し、20℃で15時間撹拌する。ジメチルスル
ホキシド及び過剰の１，３―ジクロルプロパン
を真空中で留去したのち、残査を塩化メチレン
250mlに移し、10％苛性ソーダ液50mlを用いて
２回抽出し、水10mlで洗浄する。溶剤を留去し
たのち、（４―ベンジル―６―メチル―１，３
―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７
―イル）―３―クロルプロピルエーテル30.7ｇ
が得られる。これは少量の１，３―ビス―（４
―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ―
フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オキシ）―
プロパンを含有する。 第３工程 ａ）、ｂ）又はｃ）により得られた生成物8.0ｇ
（25mモル）を、オートクレーブ中でイソプロピ
ルアミン15ｇ（250mモル）と共に100℃に７時間
加熱する。次いで過剰のアミンを減圧で留去し、
残査をシリカゲル上のクロマトグラフイ（酢酸エ
ステル、メタノール）により精製する。得られた
（４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イル）―３
―イソプロピルアミノプロピルエーテルを、希塩
酸を用いてビス塩酸塩に変え、これをイソプロパ
ノールから再結晶する。収量7.8ｇ、融点162℃。 粗生成物を精製するため、クロマトグラフイの
代わりに、希塩酸による抽出も用いられる。その
ためには粗生成物のトルオール中の溶液に、水相
のPHが6.7となるまでの量の1N塩酸を撹拌しなが
ら添加する。水相を分離して蒸発濃縮すると、
（４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イル）―３
―イソプロピルアミノプロピルエーテルがモノ塩
酸塩として得られ、トルオール相には弱塩基性の
夾雑物が残留する。 使用例 ２ ４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール（使
用例１の第１工程参照）12.1ｇ（50mモル）を、
乾燥ジメチルスルホキシド40mlに懸濁し、油中85
％の水素化ナトリウム1.75ｇ（60mモル）を20℃
で添加してナトリウム塩に変える。水素発生の終
了後、新しく蒸留したβ―ジメチルアミノエチル
クロリド8.1ｇ（75mモル）を添加し、10℃で15
時間放置する。次いでジメチルスルホキシドを高
真空で留去したのち、残査を塩化メチレン中に移
し、食塩及び未反応のピリジンオールを希苛性ソ
ーダ液で洗出し、乾燥したのち真空中で蒸発濃縮
する。残査を希塩酸で塩酸塩となし、エタノール
―エーテルから再結晶すると、融点213〜214℃の
（４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イル）―β
―ジメチルアミノエチルエーテルのビス塩酸塩が
10.0ｇ得られる。 使用例 ３ ４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール12.1
ｇ（50mモル）を乾燥ジメチルスルホキシド40ml
に懸濁し、油中85％の水素化ナトリウム1.75ｇ
（60mモル）を20℃で添加してナトリウム塩に変
える。水素発生の終了後、エピクロルヒドリン
9.25ｇ（100mモル）を添加し、60℃に1.5時間加
熱する。次いでイソプロピルアミン30ｇ（0.5モ
ル）を添加し、オートクレーブ中で100℃に2.5時
間加熱する。過剰のアミン及びジメチルスルホキ
シドを真空で除去したのち、残査を塩化メチレン
中に移し、溶液を10％苛性ソーダ液及び水で洗浄
し、乾燥したのち、溶剤をまた除去する。残査を
精製するため、シリカゲル上のクロマトグラフイ
にかける（酢酸エステル、メタノール）。塩酸塩
にしたのちアセトニトリルから再結晶すると、融
点152〜154℃の（４―ベンジル―６―メチル―
１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン
―７―イル）―２―ヒドロキシ―３―イソプロピ
ルアミノプロピルエーテル塩酸塩が10.5ｇ得られ
る。 使用例１〜３と同様にして、下記の化合物（塩
酸塩の融点）が製造される。 11 （４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒ
ドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イ
ル）―４―イソプロピルアミノブチルエーテ
ル、融点188〜189℃。 12 （―４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジ
ヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イ
ル）―５―イソプロピルアミノ―（３―メチル
ペンチル）―エーテル、融点169〜170℃ 13 （４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒ
ドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イ
ル）―５―ジエチルアミノ―（３―メチルペン
チル）―エーテル、融点161〜162℃。 14 （４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒ
ドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イ
ル）―４―三級ブチルアミノブチルエーテル、
融点198〜199℃。
―フロ［３，４―ｃ］―ピリジン―７―イル―
３―イソプロピルアミノプロピルエーテル（式
） 第１工程 0.5の撹拌式オートクレーブ中で、メタノー
ル220ml中の４―（α―Ｎ―モルホリノ）―ベン
ジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ
［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール（ピリジノ
ール１モルにつきイソプロパノール２モルを含
有）67.5ｇ（150mモル）を、pd／ｃ（10％）1.5
ｇを添加したのち、10バールの水素圧で水素化す
る。水素吸収の時間は約12時間、温度上昇は35℃
までである。 18時間後に放圧し、窒素で洗浄する。苛性ソー
ダ液（6.6ｇ＝水47ml中のNaOH165mモル）を添
加し、20分間撹拌したのち、触媒を吸引別し、
少量の水で洗浄する。液（PH12.8）を１／３濃
塩酸でPH９にすると、生成物が沈殿する。これを
10℃で吸引過し、水120mlで洗浄する。80℃／
3mバールで乾燥したのち、融点218〜219℃の４
―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ―フ
ロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オールが34.0ｇ
得られる。収率94％。 第２工程 ａ ４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒド
ロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール
24.2ｇ（100mモル）、１，３―ジクロルプロパ
ン113ｇ（１ル）、ベンジル―トリエチルアンモ
ニウムクロリド２ｇ、トルオール100ml及び50
％苛性ソーダ液100ｇからの混合物を、撹拌し
ながら90℃に３時間加熱する。有機相を分離
し、水50mlで洗浄する。溶剤及び過剰の１，３
―ジクロルプロパンを除去したのち、４―ベン
ジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ
［３，４―ｃ］ピリジン―７―イル―３―クロ
ルプロピルエーテル30.7ｇが残留する。これは
下記の反応を妨げない程度の少量の１，３―ビ
ス―（４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジ
ヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オ
キシ）―プロパンを含有する。 ｂ ４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒド
ロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール
24.2ｇ（100mモル）、１，３―ジクロルプロパ
ン226ｇ（２モル）、ベンジル―トリエチルアン
モニウムクロリド２ｇ及び50％苛性ソーダ液
100ｇからの混合物を、撹拌しながら90℃に３
時間加熱する。有機相を分離し、水50mlで洗浄
する。過剰の１，３―ジクロルプロパンを除去
したのち、（４―ベンジル―６―メチル―１，
３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―
７―イル）―３―クロルプロピルエーテル30.7
ｇが残留する。これは下記の反応を妨げない程
度の少量の１，３―ビス―（４―ベンジル―６
―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―
ｃ］ピリジン―７―オキソ）―プロパンを含有
する。 ｃ ４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒド
ロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール
24.2ｇ（100mモル）を乾燥ジメチルスルホキ
シド80mlに懸濁し、20℃で油中85％の水素化ナ
トリウム3.5ｇ（120mモル）を添加してナトリ
ウム塩にする。水素発生の終了後、０〜10℃で
１，３―ジクロルプロパン113ｇ（１モル）を
滴下し、20℃で15時間撹拌する。ジメチルスル
ホキシド及び過剰の１，３―ジクロルプロパン
を真空中で留去したのち、残査を塩化メチレン
250mlに移し、10％苛性ソーダ液50mlを用いて
２回抽出し、水10mlで洗浄する。溶剤を留去し
たのち、（４―ベンジル―６―メチル―１，３
―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７
―イル）―３―クロルプロピルエーテル30.7ｇ
が得られる。これは少量の１，３―ビス―（４
―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ―
フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オキシ）―
プロパンを含有する。 第３工程 ａ）、ｂ）又はｃ）により得られた生成物8.0ｇ
（25mモル）を、オートクレーブ中でイソプロピ
ルアミン15ｇ（250mモル）と共に100℃に７時間
加熱する。次いで過剰のアミンを減圧で留去し、
残査をシリカゲル上のクロマトグラフイ（酢酸エ
ステル、メタノール）により精製する。得られた
（４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イル）―３
―イソプロピルアミノプロピルエーテルを、希塩
酸を用いてビス塩酸塩に変え、これをイソプロパ
ノールから再結晶する。収量7.8ｇ、融点162℃。 粗生成物を精製するため、クロマトグラフイの
代わりに、希塩酸による抽出も用いられる。その
ためには粗生成物のトルオール中の溶液に、水相
のPHが6.7となるまでの量の1N塩酸を撹拌しなが
ら添加する。水相を分離して蒸発濃縮すると、
（４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イル）―３
―イソプロピルアミノプロピルエーテルがモノ塩
酸塩として得られ、トルオール相には弱塩基性の
夾雑物が残留する。 使用例 ２ ４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール（使
用例１の第１工程参照）12.1ｇ（50mモル）を、
乾燥ジメチルスルホキシド40mlに懸濁し、油中85
％の水素化ナトリウム1.75ｇ（60mモル）を20℃
で添加してナトリウム塩に変える。水素発生の終
了後、新しく蒸留したβ―ジメチルアミノエチル
クロリド8.1ｇ（75mモル）を添加し、10℃で15
時間放置する。次いでジメチルスルホキシドを高
真空で留去したのち、残査を塩化メチレン中に移
し、食塩及び未反応のピリジンオールを希苛性ソ
ーダ液で洗出し、乾燥したのち真空中で蒸発濃縮
する。残査を希塩酸で塩酸塩となし、エタノール
―エーテルから再結晶すると、融点213〜214℃の
（４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イル）―β
―ジメチルアミノエチルエーテルのビス塩酸塩が
10.0ｇ得られる。 使用例 ３ ４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒドロ
―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―オール12.1
ｇ（50mモル）を乾燥ジメチルスルホキシド40ml
に懸濁し、油中85％の水素化ナトリウム1.75ｇ
（60mモル）を20℃で添加してナトリウム塩に変
える。水素発生の終了後、エピクロルヒドリン
9.25ｇ（100mモル）を添加し、60℃に1.5時間加
熱する。次いでイソプロピルアミン30ｇ（0.5モ
ル）を添加し、オートクレーブ中で100℃に2.5時
間加熱する。過剰のアミン及びジメチルスルホキ
シドを真空で除去したのち、残査を塩化メチレン
中に移し、溶液を10％苛性ソーダ液及び水で洗浄
し、乾燥したのち、溶剤をまた除去する。残査を
精製するため、シリカゲル上のクロマトグラフイ
にかける（酢酸エステル、メタノール）。塩酸塩
にしたのちアセトニトリルから再結晶すると、融
点152〜154℃の（４―ベンジル―６―メチル―
１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン
―７―イル）―２―ヒドロキシ―３―イソプロピ
ルアミノプロピルエーテル塩酸塩が10.5ｇ得られ
る。 使用例１〜３と同様にして、下記の化合物（塩
酸塩の融点）が製造される。 11 （４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒ
ドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イ
ル）―４―イソプロピルアミノブチルエーテ
ル、融点188〜189℃。 12 （―４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジ
ヒドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イ
ル）―５―イソプロピルアミノ―（３―メチル
ペンチル）―エーテル、融点169〜170℃ 13 （４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒ
ドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イ
ル）―５―ジエチルアミノ―（３―メチルペン
チル）―エーテル、融点161〜162℃。 14 （４―ベンジル―６―メチル―１，３―ジヒ
ドロ―フロ［３，４―ｃ］ピリジン―７―イ
ル）―４―三級ブチルアミノブチルエーテル、
融点198〜199℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 （式中【式】はピペリジン、ピロリジン又 はモルホリンを表わし、R3及びR4は水素原子、
C1〜C3―アルキル基、C1〜C3―アルコキシ基又
はハロゲン原子を意味する）で表わされる４―α
―シクロアミノ―アリールメチル―６―メチル―
１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］―ピリジ
ン―７―オール。 ２ ６―メチル―１，３―ジヒドロ―フロ［３，
４―ｃ］―ピリジン―７―オールを、次式 （式中R3及びR4は後記の意味を有する） で表わされるアルデヒド及び次式 HNR1R2 （） （式中R1及びR2は後記の意味を有する） で表わされる環式アミンと反応させることを特徴
とする、次式 （式中【式】はピペリジン、ピロリジン又 はモルホリンを表わし、R3及びR4は水素原子、
C1〜C3―アルキル基、C1〜C3―アルコキシ基又
はハロゲン原子を意味する）で表わされる４―α
―シクロアミノ―アリールメチル―６―メチル―
１，３―ジヒドロ―フロ［３，４―ｃ］―ピリジ
ン―７―オールの製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803008522 DE3008522A1 (de) | 1980-03-06 | 1980-03-06 | 4-(alpha)-cycloamino-arylmethyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo (3,4-c) -pyridin-7-ole, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56139485A JPS56139485A (en) | 1981-10-30 |
| JPH0226633B2 true JPH0226633B2 (ja) | 1990-06-12 |
Family
ID=6096386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3002281A Granted JPS56139485A (en) | 1980-03-06 | 1981-03-04 | 4-alpha-cycloamino-arylmethyl-6-methyl- 1,3-dihydro-flo(3,4-c)-pyridine-7-ol, manufacture and use |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4335241A (ja) |
| EP (1) | EP0035716B1 (ja) |
| JP (1) | JPS56139485A (ja) |
| CA (1) | CA1160632A (ja) |
| DE (2) | DE3008522A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03259622A (ja) * | 1990-03-09 | 1991-11-19 | Pioneer Electron Corp | ノイズ低減回路 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2711655A1 (de) * | 1977-03-17 | 1978-09-21 | Basf Ag | Pyridinyl-aminoalkylaether |
| DE2711656A1 (de) * | 1977-03-17 | 1978-09-21 | Basf Ag | Neue pyridin-3-ole |
-
1980
- 1980-03-06 DE DE19803008522 patent/DE3008522A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-06 CA CA000370306A patent/CA1160632A/en not_active Expired
- 1981-02-23 US US06/236,904 patent/US4335241A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-27 EP EP81101424A patent/EP0035716B1/de not_active Expired
- 1981-02-27 DE DE8181101424T patent/DE3160509D1/de not_active Expired
- 1981-03-04 JP JP3002281A patent/JPS56139485A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0035716A1 (de) | 1981-09-16 |
| DE3160509D1 (en) | 1983-08-04 |
| US4335241A (en) | 1982-06-15 |
| CA1160632A (en) | 1984-01-17 |
| DE3008522A1 (de) | 1981-09-17 |
| JPS56139485A (en) | 1981-10-30 |
| EP0035716B1 (de) | 1983-06-29 |
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