JPH02268145A - タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、後記一般式（Ｉ）で表される新規Ｎ−置換ペ
ブチジル−アルデヒドに関する０本発明はまた、一般式
（Ｉ）の化合物を有効成分とし、タンパク質分解酵素の
中でもシステインプロテイナーゼ、特にパパイン、カル
パインのみならずカテブシンに一対しても強い酵素阻害
活性を示す、システインブロティナーゼ阻害剤に関する
ものである。

（従来の技術） システインブロティナーゼの一種であるパパイン（Ｅ、
Ｃ，３，４，２２，２，ＰＡＰＡ［Ｎ）やカルパイン（
Ｅ、Ｃ，３，４，２２，１７，ＣＡＬＰＡＩＮ）の活性
を特異的に阻害する薬剤は、抗炎症剤としての用途の上
から開発が望まれている。またカルパインは咄乳動物類
や鳥類に広く分布しており、サイドシールに見いだされ
る。この酵素の異常な活性化が難病である筋ジストロフ
ィー症、あるいは白内障等の原因と考えられている。ま
たカテブシン（Ｅ、Ｃ，３，４，２２，１，ＣＡＴＨＥ
ＰＳＩＮ）はリソシームに局在するプロティナーゼであ
り、この酵素の異常な活性化は癌の転移や、やはり筋萎
縮症、筋ジストロフィー症の原因と考えられている。従
って筋ジストロフィー症、筋萎縮症や白内障の治療薬と
して、また癌の転移阻止薬剤としてカルパインやカテプ
シンの活性を特異的に阻害する薬剤の開発が望まれてい
る。これら用途の開発を目毒して様々なシステインプロ
ティナーゼ阻害物質が見いだされてきている（Ｓｈｉｍ
ｉｚｕ、Ｂ、　　ら、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、２５巻
、５１５頁、（Ｉ９７２）、特開昭６０−２８９９０号
、特開昭６１−１０６６００号および特開昭６１−１０
３８９７号）、シかしながら、従来知られている阻害剤
は、活性、生体内移行性に関して改善が望まれていると
ともに、特にカテブシンに対しても強力な阻害活性を有
する化合物が望まれている。

（発明が解決しようとする問題点） そこで本発明者らは、システインブロティナーゼの中で
も特にカテブシンＢに対する阻害活性が強く、さらに生
体内移行性の高い化合物を見出すべく種々合成検討の結
果、本発明を完成した。

（問題を解決するための手段） 本発明に従えば、強力なカテブシンＢやカルパイン阻害
、あるいはパパイン阻害活性を有する新規化合物である
、一般式（Ｉ） １式中、Ｒ７は炭素数２からｌＯまでの直鎖、または分
岐のアシル基（例えばカプリロイル基、カプロイル基、
イソバレリル基等）、炭素数４から１５までの分岐、環
状、または分岐を伴った環状のアルキルオキシカルボニ
ル基（例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基、アダマン
チルオキシカルボニル基、イソボルニオキシカルボニル
基等）、置換または無置換のベンジルオキシカルボニル
基（８１基としては例えばハロゲン原子、ニトロ基、メ
トキシ基等である）、２，２．２−）リクロロエチルオ
キシカルポニル基、２−（トリメチルシリル）エチルオ
キシカルボニル基、Ｐ−トルエンスルホニル基、０−ニ
トロフェニルスルフェニル基、ジフェニルフォスフォノ
チオイル基、トリフェニルメチル基、２−ベンゾイル−
１−メチルビニル基等を表し、 Ｒ２は水素原子であるか、あるいはＲ，はＲ２と一緒に
なってフタロイル基基等を形成してもよく、Ｒ３はイソ
ブチル基、ｎ−ブチル基、またはイソプロピル基を表す
が、上記Ｒ７が無置換のベンジルオキシカルボニル基で
あり得るのは胸がｎ−ブチル基である場合のみであり、
そして −はｎ−ブチル基を表す、） で表される、Ｎ−置換ベブチジル−アルデヒドが提供さ
れる。

本発明の化合物は以下のようにして製造することができ
る、まず一般式（Ｉ）においてＲ１で表される基または
Ｒ５とＲ２が一緒になって形成された基が、塩基処理や
還元剤を用いた還元に対して安定である化合物を製造す
るには、次の一般式（２）（式中、Ｒ６、Ｒ２、ち、お
よび〜は前記式（Ｉ）で与えられた意味を表し、そして
Ｒ１は低級アルキル基を表す、）で表される化合物を有
機溶媒中還元剤を用いてアルコール体にまで還元し、さ
らに酸化剤を用いてアルデヒドに酸化することにより、
容易に製造される。また一般式（Ｉ）においてＲ１が、
またはＲ８とＲ２が一緒になって形成された基が、塩基
処理や還元剤を用いた還元に対して不安定である化合物
を製造するには、次の一般式（３）（式中、〜、〜、お
よびＲＳは前記式（２）で与えられた意味を表し、−は
塩基処理や還元剤を用いた還元に対して安定であるアミ
ン保護基を表し、Ｒ７は水素原子を表すか、または〜と
Ｒ７は一緒になって塩基処理や還元剤を用いた還元に対
して安定であるアミノ保ｒＩＬ基を形成する。）で表さ
れる化合物を有機溶媒中還元剤を用いてアルコール体に
まで還元し、ここで保護基〜または〜とＲ７が一緒にな
って形成した保護基を適当な方法で脱保護し、次に所望
の基Ｒ，またはＲ１とＲ２が一緒になって形成する基を
適当な方法を用いてアミノ基に導入し、こうして得られ
た化合物のエステル部分を前記同様にアルコールを経て
アルデヒドに酸化することにより、容易に製造される。

（実施例） 次に酵素阻害活性試験及び実施例によって本発明を更に
具体的に説明するが、本発明の技術的範囲をこれらの実
施例によって限定するものでないことはいうまでもない
。

実施例Ｉ Ｎ−カプリリルーし一ロイシルーし一ノルロイシナール
〔式（Ｉ）でＲ＋　−ＣＨｌ　（ＣＨｔ）　ｈＣＱ−１
Ｒ２−ト、〜−（ＣＨ３）ｔＣＨＣＨｚ−１Ｒ４＝ＣＬ
（ＣＨｘ）ｓ−）　（７）製造ａ、Ｎ−カブリリルーし
一ロイシンの製造り一ロイシン（２，６ｍｆｆ１）を１
規定の水酸化ナトリウム２０−に溶解し、水冷下に塩化
カプリリル（３，３ｍｆ）およびｌ規定水酸化ナトリウ
ム２０ｍ１を加え、室温で８時間攪拌した０反応終了後
、反応液をエーテルで洗浄し、水相に５規定塩酸を加え
て州を２以下に下げ、酢酸エチルで抽出したやごの抽出
液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣
を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶すると表
記のＮ−カブリリルーし一ロイシン（４，３ｇ、結晶）
が得られた。

ｂ、Ｎ−カプリリルーし一ロイシルーＬ−ノルロイシン
メチルエステルの製造 上記ａ、で得られたＮ−カブリリルーし一ロイシン（２
，６ｍｊ）と、Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩
（Ｉ，８ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶
解し、ジエチル燐酸シアニド（Ｉ゜６ｇ）を加えた。こ
の溶液に、水冷下トリエチルアミン（２，０ｇ）をさら
に加え、室温で１２時間攪拌した０反応終了後、反応液
に２００ｍｆｆ１の水を加えてエーテルで抽出し有機相
を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、
ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた
中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ
−カプリリルーし一ロイシルーＬ−ノルロインンメチル
エステル（２，２ｇ、油状物ｆ）を得た。

ｃ、Ｎ−力７”ｌ）リルーＬ−ロイシル−し一ノルロイ
シノールの製造 上記す、で得られたＮ−カブリリルーし一ロイシルーし
一ノルロイシンメチルエステル（２，２ｇ）と水素化ホ
ウ素ナトリウム（Ｉ，０ｇ）を第三ブチルアルコール（
２０ｍＮ）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（９０℃
）した、ついで還流上無水メタノール（８ｍｆｆｉ）を
滴下した０滴下終了後３０分還流撹拌した後室温に戻し
、水冷下に水（３〇−）を加えた。メタノールと第三ブ
チルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回
抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
すると、表記のＮ−カブリリルーし一ロイシルーし一ノ
ルロイシノール（Ｉ，７ｇ、結晶）を得た。

ｄ、Ｎ−カブリリルーし一ロイシルーし一ノルロイシナ
ールの製造 上記Ｃ０で得られたＮ−カブリリルーし一ロイシルーし
一ノルロイシノール（Ｉ，７ｇ）とトリエチルアミン（
２，０ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（２０ｍりに溶
解し、撹拌下に三酸化硫黄−ビリジン錯体（３，０ｇ）
のジメチルスルホキシド（２０ｍＮ）溶液を加えた。室
温で１０分間撹拌後氷水（２００ｍｌ’）に注ぎ、酢酸
エチルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルとへキサン
の混合溶媒より再結晶すると、目的化合物として、Ｎ−
カプリリルーし一ロイシルーし一ノルロイシナール（Ｉ
，０ｇ、結晶）を得た。

実施例２ Ｎ−カプロイル−し−ロイシル−し−ノルロイシナール
〔式（Ｉ）でＲ＋−ＣＨ２（ＣＨｔ）ｍＣＯ−１Ｒ２−
旧、ヘー（ＣＨｉ）　１ＣＨＣＨｉ−１％＝ＣＨｆｆ（
ＣＨｔ）ｘ−）の製造ａ、Ｎ−カプロイル−し一ロイシ
ンの製造し一ロイシン（２，６ｍりを１規定の水酸化ナ
トリウム２０ｍ１に溶解し、水冷下に塩化カプロイル（
３，０ｇ）およびｌ規定水酸化ナトリウム２０ｍ１を加
え、室温で８時間攪拌した０反応終了後、反応液をエー
テルで洗浄し、水相に５規定塩酸を加えて州を２以下に
下げ、酢酸エチルで抽出した。

この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留
去し残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶
すると表記のＮ−カプロイル−し−ロイシン（２，８ｇ
、結晶）が得られた。

ｂ、Ｎ−カプロイル−し−ロイシル−し−ノルロイシン
メチルエステルの製造 上記ａ、で得られたＮ−カプロイル−し−ロイシン（２
，７ｇ）と、し−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（
２，２ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド５０ｄに溶解し
、ジエチル燐酸シアニド（２゜０ｇ、）を加えた。この
溶液に、水冷下トリエチルアミン（２，０ｇ）をさらに
加え、室温で１２時間攪拌した０反応終了後、反応液に
２００−の水を加えてエーテルで抽出し有機相を１規定
塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽
和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた中圧カラ
ムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−カプロ
イル−し−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル
（２，２ｇ、油状物質）を得た。

ｃ、Ｎ−カプロイル−し−ロイシル−し−ノルロイシノ
ールの製造 上記す、で得られたＮ−カプロイル−し−ロイシル−し
−ノルロイシンメチルエステル（２，２ｇ）と水素化ホ
ウ素ナトリウム（Ｉ，０ｇ）を第三ブチルアルコール（
２０ｍ＆）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（９０℃
）した、ついで還流上無水メタノール（８ｍ０を滴下し
た０滴下終了後３０分還流撹拌した後室温に戻し、水冷
下に水（３０ｍ０を加えた。メタノールと第三ブチルア
ルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回抽出し
、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣を酢酸エチ
ルとヘキサンの混合溶媒より再結晶すると、表記のＮ−
カプロイル−し−ロイシル−し−ノルロイシノール（Ｉ
，６ｇ、結晶）を得た。

ｄ、Ｎ−カプロイル−し−ロイシル−し−ノルロイシナ
ールの製造 上記Ｃ１で得られたＮ−カプロイル−し−口イシルーム
−ノルロイシノール（Ｉ，６ｇ）とトリエチルアミン（
：ｌＯｇ）を無水ジメチルスルホキシド（Ｉ５ｍりに溶
解し、撹拌下に三酸化硫黄−ビリジン錯体（３，０ｇ）
のジメチルスルホキシド（Ｉ５＋ｄ）溶液を加えた。室
温でｌＯ分間撹拌後氷水（２００ｍりに注ぎ、酢酸エチ
ルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カ
ラムクロマトグラフィーで精製すると、目的化合物とし
て、Ｎ−カプロイル−し−ロイシル−し−ノルロイシナ
ール（Ｉ，０ｇ、　粉末）を得た。

実施例３ Ｎ−イソバレリル−し−ロイシル−し−ノルロイシナー
ル〔式（Ｉ）でＲＩ　＝　（ＣＬ）　ｘＣＨＣＨｘＣＯ
−１Ｒ２＝Ｈ−１穐−（ＣＨ３）　ＫＣＩ（Ｃ１，−１
〜−ＣＨ５（Ｃ）Ｉｔ）ｓ−）の製造ａ、Ｎ−イソバレ
リルーＬ−ロイシンの製造り一ロイシン（５，２ｇ）を
１規定の水酸化ナトリウム４０１１１１に溶解し、水冷
下に塩化イソバレリル（２，４ｇ）および１規定水酸化
ナトリウム４０ｍ１を加え、室温で８時間攪拌した０反
応終了後、反応液をエーテルで洗浄し、水相に５規定塩
酸を加えて州を２以下に下げ、酢酸エチルで抽出した。

この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留
去し残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶
すると表記のＮ−イソバレリル−Ｌ−ロイシン（２，６
ｇ、結晶）が得られた。

ｂ、Ｎ−イソバレリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシ
ンメチルエステルの製造 上記ａ、で得られたＮ−イソバレリル−し−ロイシン（
２，６ｍｆ）と、Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸
塩（２，２ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド５０−に溶
解し、ジエチル燐酸シアニド（２゜０ｇ）を加えた。こ
の溶液に、水冷下トリエチルアミン（２，０ｇ）をさら
に加え、室温で１２時間攪拌した０反応終了後、反応液
に２００ｍｊ！の水を加えてエーテルで抽出し有機相を
１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、つ
いで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた中
圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−
イソバレリル−Ｌ−ロイシル−し−ノルロイシンメチル
エステル（Ｉ，６ｇ、油状物質）を得た。

ｃ、Ｎ−イソバレリル−し−ロイシル−Ｌ−ノルロイシ
ノールの製造 上記ｂ　、で得られたＮ−イソバレリル−し−ロイシル
−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（Ｉ，６ｇ）と水素
化ホウ素ナトリウム（Ｉ，０ｇ）を第三ブチルアルコー
ル（３０ｄ）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（９０
℃）した、ついで還流下無水メタノール（５ｍｆｆｉ）
を滴下した０滴下終了後３０分還流撹拌した後室温に戻
し、水冷下に水（３０ｒｎ１）を加えた。メタノールと
第三ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチル
で３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残
渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶すると
、表記のＮ−イソバレリル−し−ロイシル−し−ノルロ
イシノール（Ｉ，２ｇ、結晶）を得た。

ｄ、Ｎ−イソバレリル−し−ロイシル−し−ノルロイシ
ナールの製造 上記Ｃ９で得られたＮ−イソバレリル−し−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）とトリエチルアミン
（２，０ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（Ｉ５ｍｆｆ
ｉ）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄ピリジン錯体（２，
０ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ５ｄ）溶液を加えた
。室温で１０分間撹撹拌水水（２００ｍｆｆｉ）に注ぎ
、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽
和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩
水の順で洗浄し、無水ｇＦＩｉナトリウム上で乾燥した
。酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣を酢酸エチル
とへキサンの混合溶媒より再結晶すると、目的化合物と
して、Ｎ−イソバレリル−し−ロイシル−し−ノルロイ
シナール（０，７ｇ、結晶）を得た。

実施例４ Ｎ−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−し−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシナール〔式（Ｉ）でＲ６−（ＣＨ３）　
ｚＣＯＣＯ−２Ｒ２−Ｈ−１Ｒ３”’　（ＣＬ）　ｚＣ
ＨＣＨｘ−１Ｒ４−ＣＨｓ　（ＣＨｘ）　ｘ−）の製造 ａ、Ｎ−（Ｌ−ブチル）オキシカルボニル−し−ロイシ
ル−し−ノルロイシンメチルエステルの製造 Ｎ−（Ｌ−ブチル）オキシカルボニルレ−し一ロイシン
・ｌ水和物（２，５ｇ）を乾燥塩化メチレン５０ｍ１に
溶解し、１−エチＪレ−３−（３−ジエチルアミノプロ
ビル）カルボジイミド塩酸塩（Ｉ，２ｇ）を加えた。こ
の溶液にＬ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（Ｉ，
８ｇ）およヒ）　ＩＪエチルアミン（Ｉ，２ｇ）を乾燥
塩化メチレン５０ｍ１に溶解した溶液を加え、室温で６
時間攪拌した。

反応終了後、反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭
酸水素すｌ−ＩＪウム、つし）で飽和食塩水の順で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、表記のＮ−（Ｌ−ブチル）オキシカル
ボニル−し−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステ
ル（４，０ｇ、結晶）を得た。

ｂ、Ｎ　−（Ｌ−ブチル）オキシカルボニル−し−ロイ
シルーＬ−ノルロイシノールの製造上記ａ、で得られた
Ｎ−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−し−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（３，０ｇ）と水素化
ホウ素ナトリウム（Ｉ，０ｇ）を第三ブチルアルコール
（６〇−）に！Ｉ！濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（９
０℃）した、ついで還流上無水メタノール（Ｉ０ｍｌ）
を滴下した０滴下終了後３０分還流撹拌した後室温に戻
し、水冷下に水（３０ｍりを加えた。

メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去したのち
、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマ
トグラフィーで精製すると、表記のＮ−（ｔ−ブチル）
オキシカルボニル−し−ロイシル−し−ノルロイシノー
ル（２，０ｇ、結晶）を得た。

ｃ、Ｎ−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−し−ロイシ
ル−し−ノルロイシナールの製造上記す、で得られたＮ
−（、ｔ−ブチル）オキシカルボニル−し−ロイシル−
し−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）とトリエチルアミン
（Ｉ，２ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（Ｉ２ｙｄ）
に溶解し、撹拌下に二酸化硫黄−ビリジン錯体（２，０
ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ２ＰＲ１）溶液を加え
た。

室温でｌＯ分間撹拌後氷水（２００＊ｆｆ１）に注ぎ、
酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水
４Ｄ順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢
酸エチルを減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルとへ
キサンの混合溶媒より再結晶すると、目的化合物として
、Ｎ−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−し−ロイシル
−し−ノルロイシナール（０，５、結晶）を得た。

実施例５ Ｎ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシナール〔式（Ｉ）でＲ１−Ｔｒｉｃｙｃｌ
ｏ　［Ｌ３．１　、１３．７］　ｄｅｃａｎｅ−０−１
Ｒ２＝Ｈ−１Ｒａ＝（ＣＨ３）　ｚＣＨＣＨｔ−１Ｒ，
＝ＣＨ１（ＣＨｘ）ｓ−３の製造ａ、Ｎ−アダマンチル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシンの製造 り一ロイシン（２，６ｍｆ）および炭酸カリウム（７，
０ｇ）を水１００−に溶解し、水冷下に弗化アダマンチ
ルオキシカルボニル（４，０ｇ）を加え、室温で３時間
攪拌した０反応終了後、反応液をエーテルで洗浄し、水
相に５０％燐酸を加えて州を２付近に下げ、エーテルで
抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶
媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
より再結晶すると表記のＮ−アダマンチルオキシカルボ
ニル−し−ロイシン（３，６ｇ、結晶）が得られた。

ｂ、　　Ｎ−７ダマンチルオキシカルポニルーし−口イ
シルーし一ノルロイシンメチルエステルの製造上記ａ、
で得られたＮ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシン（３，１ｇ）を乾燥塩化メチレン５０−に溶解し
、ｌ−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（Ｉ，２ｇ）を加えた。この溶液に
Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（Ｉ，８ｇ）お
よびトリエチルアミン（Ｉ２ｇ）を乾燥塩化メチレン５
０１ｎ１に溶解した溶液を加え、室温で１２時間攪拌し
た０反応終了後、反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽
和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製すると、表記のＮ−アダマンチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル（
Ｉ８ｇ。

油状物質）を得た。

ｃ、Ｎ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−し−ノルロイシノールの製造 上記す、で得られたＮ−アダマンチルオキシカルボニル
−し＝ロイシルーし一ノルロイシンメチルエステル（２
，６ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（Ｉ，０ｇ）を第三
ブチルアルコール（５０ｄ）に！！ｉ！濁し、窒素雰囲
気下に加熱還流（９０℃）した、ついで還流下無水メタ
ノール（Ｉ０ｍｆｆｉ）を滴下した０滴下終了後３０分
還流撹拌した後室温に戻し、水冷下に水（３０ｍｆｆｉ
）を加えた。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧
留去したのち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で
洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチル
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧
カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−ア
ダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−し−ノル
ロイシノール（２，２ｇ、粉末状物質）を得た。

ｄ、Ｎ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−口イシル
−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記Ｃ９で得られたＮ−アダマンチルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）と
トリエチルアミン（Ｉ，０ｇ）を無水ジメチルスルホキ
シド（Ｉ０ｍ＆）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ビリ
ジン錯体（Ｉ，６ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ２ｍ
）溶液を加えた。

室温で１０分間撹拌後氷水（２００−）に注ぎ、酢酸エ
チルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチル
を減圧留去して得られる残渣をオクタデシル珪素樹脂を
用いた逆相中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると
、目的化合物として、Ｎ−アダマンチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−し−ノルロイシナール（０，８ｇ。

粉末状物質）を得た。

実施例６ Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ノルロイシナール（式（Ｉ）％式％） ルーム−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩の製造 り一ロイシン（３，９ｇ）および炭酸カリウム（４，２
ｇ）を水１００ｍＮに溶解し、水冷下に塩化（Ｐ−クロ
ロ）ベンジルオキシカルボニル（６゜２ｇ）の１０−ジ
オキサン溶液を加え、室温で８時間攪拌した０反応終了
後、反応液をエーテルで洗浄し、水相に５規定塩酸を加
えて州を２以下に下げ、酢酸エチルで抽出した。この抽
出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、
溶液にジシクロヘキシルアミン（６，０ｍｆｆ１）を加
えると表記のＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボ
ニル−１，−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩（９
，５ｇ、結晶）が得られた。

ｂ、Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記ａ、で得られたＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシ
カルボニル−し−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩
（４，８ｇ）を酢酸エチル１００ｍｌにＰ！濁し、１０
％クエン酸水溶液で洗浄した後有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を乾燥塩化メチ
レン５０ｍ１に溶解し、１−エチル−３−（３−ジエチ
ルアミノプロビル）カルボジイミド塩酸塩（２，２ｇ）
を加えた。この溶液にし一ノルロイシンメチルエステル
塩酸塩（Ｉ，８ｇ）およびトリエチルアミン（Ｉ゜２ｇ
）を乾燥塩化メチレン５０−に溶解した溶液を加え、室
温で１２時間攪拌した０反応終了後、反応液を１規定塩
酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和
食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。

残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、表記のＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオ
キシカルボニル−し−口イシル−Ｌ−ノルロイシンメチ
ルエステル（３，０ｇ、結晶）を得た。

ｃ、Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシノールの製造上記す、で得
られたＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−
し−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル（３，
０ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（Ｉ，０ｇ）を第三ブ
チルアルコール（’ＩＯｍＮ）に懸濁し、窒素雰囲気下
に加熱還流（９０℃）した、ついで還流上無水メタノー
ル（Ｉ０＋ｎｆｆ１）を滴下した６滴下終了後３０分還
流撹拌した後室温に戻し、水冷下に水（３０ｄ）を加え
た。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去した
のち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。

酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを
用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表
記のＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシノール（２，２ｇ、油状物
質）を得た。

ｄ、Ｎ−ＣＴ）−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−
し−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナールの製造上記Ｃ０で
得られたＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル
−し−ロイシル−し−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）と
トリエチルアミン（Ｉ，２ｇ）を無水ジメチルスルホキ
シド（Ｉ０ｍｌ）　ニ溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ビ
リジン錯体（２゜０ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ０
ｍｆ）溶液を加えた。室温で１０分間撹拌後氷水（２０
０ｍｇに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン
酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣を酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶すると、目的
化合物として、Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌロイシル−し−ノルロイシナール（０，１ｇ
、結晶）を得た。

実施例７ Ｎ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−し−
ロイシル−し−ノルロイシナール〔式（％式％（ ニル−し−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩の製造 り一ロイシン（３，９ｇ）およびトリエチルアミン（７
，０ｇ）を水１５ｍＮに溶解し、水冷下にｐメトキシベ
ンジル−５−４，６−シメチルピリミジンー２−イルチ
オカーボネート（９，１ｇ）の２０　ジオキサン溶液を
加え、室温で５時間攪拌した０反応終了後、反応液に１
５０ｍｆｆ１の水を加え酢酸エチルで洗浄し、水相に５
規定塩酸を加えて州を２以下に下げ、酢酸エチルで抽出
した。この抽出液を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥後、溶
媒を減圧濃縮し、溶液にジシクロヘキシルアミン（６゜
０ｇ）を加えると表記のＮ−（ｐ−メトキシ）ベンジル
オキシカルボニル−し−ロイシン・ジシクロヘキシルア
ミン塩（９，０ｇ、結晶）が得られた。

ｂ、Ｎ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−
し−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記ａ、で得られたＮ（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシ
カルボニル−し−ロイシン・シンクロヘキシルアミン塩
（４，７ｇ）を酢酸エチル１００ｍ１に懸濁し、１０％
クエン酸水溶液で洗浄した後有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を乾燥塩化メチレ
ン５０ｍ１に溶解し、１−エチル−３−（３−ジエチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２，２ｇ）を
加えた。この溶液にＬ−ノルロイシンメチルエステル塩
酸塩（Ｉ，８ｇ）およびトリエチルアミン（Ｉ，２ｇ）
を乾燥塩化メチレン５０ｍ１に溶解した溶液を加え、室
温で１２時間撹拌した０反応終了後、反応液を１規定塩
酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和
食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−（ｐメト
キシ）ベンジルオキシカルボニル−し−口イシル−Ｌ−
ノルロイシンメチルエステル（３，０ｇ。

結晶）を得た。

ｃ、Ｎ−（ｐ〜メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−
し−ロイシル−し−ノルロイシノールの製造上記す、で
得られたＮ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニ
ル−し−口イシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（
２，０ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（Ｉ，０ｇ）を第
三ブチルアルコール（４０ｍｆ）にＰｌ！濁し、窒素雰
囲気下に加熱還流（９０℃）した、ついで還流上無水メ
タノール（ｌｏｍｊりを滴下した０滴下終了後３０分還
流撹拌した後室温に戻し、水冷下に水（３０ｍｆ）を加
えた。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去し
たのち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウム−ヒで乾燥した。

酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを
用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表
記のＮ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−
し−ロイシル−し−ノルロイシノール（２，０ｇ、結晶
）を得た。

ｄ、Ｎ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−
し−ロイシル−し−ノルロイシナールの製造上記Ｃ９で
得られたＮ−（ρ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニ
ル−し−ロイシル−し−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）
とトリエチルアミン（Ｉ゜２ｇ）を無水ジメチルスルホ
キシド（Ｉ０ｍｆｆｉ）に溶解し、撹拌下に二酸化硫黄
−ピリジン錯体（２゜０ｇ）のジメチルスルホキシド 加えた．室温で１０分間撹拌後氷水（２００ｍＮ）に注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食
塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した．
酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒より再結晶すると、目的化合物とし
て、Ｎ（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−］
。

ロイシル−し一ノルロイシナール（０．７ｇ．結晶）を
得た。

実施例８ Ｎ−（ｐ−二トロ）ベンジルオキシカルボニル−し−ロ
イシル−し−ノルロイシナール（式（Ｉ）％式％） ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシル−ノ
ルロイシンメチルエステルの製造Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−ロイシン（７．４　ｇ）を乾燥塩化メチ
レン１００ｍｆに溶解し、■ーエチルー３−（３−ジエ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．２　
ｇ）を加えた．この溶液にＬ−ノルロイシンメチルエス
テル塩酸塩（７．４ｇ）およびトリエチルアミン（４。

２ｇ）を乾燥塩化メチレン１００ｍｆｆｉに溶解した溶
液を加え、室温で１２時間攪拌した．反応終了後、反応
液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム
、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥後、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、表記のＮベンジルオキシカルボニル−
し−口イシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（Ｉ２
ｇ，結晶）を得た。

ｂ．Ｎ−ペンジルオギソカルボニルーし一ロイシルーし
一ノルロイシノールの５２造 上記ａ、で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル（Ｉ０ｇ
）と水素化ホウ素ナトリウム（３゜０ｇ）を第三ブチル
アルコール（Ｉ００＋＋＋１）に懸濁し、窒素雰囲気下
に加熱還！＜９０°Ｃ）した。

ついで還流上無水メタノール（２０ｍｆｆｉ）を滴下し
た０滴下終了後３０分還流撹拌した後室温に戻し、水冷
下に水（ｌｏｏ＋ｄ）を加えた。メタノールと第三ブチ
ルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回抽
出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリ
カゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製す
ると、表記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−ロイ
シル−Ｌノルロイシノール（８，０ｇ、結晶）を得た。

ｃ、Ｎ−（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシノールの製造上記す、で得
られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシル−
し−ノルロイシノール（２゜５ｇ）をエタノール５０ｍ
１に溶解し、触媒量のパラジウム炭素を加え、水素雰囲
気下に３時間撹拌した０反応終了後パラジウム炭素を濾
別し、濾液から溶媒を減圧留去すると定量的にし一ロイ
シルし一ノルロイシノールを得た。これに２０ｍ１の水
および炭酸水素ナトリウム（Ｉ，５ｇ）を加え、さらに
塩化（ｐ−二トロ）ベンジルオキシカルボニル（Ｉ，５
ｇ）の１０ｍ１エーテル溶液を加えて３時間室温で撹拌
した０反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩
水で洗浄後無水ｇ酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エ
チルを減圧留去して得られた残渣を醒酸エチルとヘキサ
ンの混合溶媒より再結晶すると表記のＮ−（ｐ−二トロ
）ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシル−し−ノル
ロイシノール（２，０ｇ、結晶）を得た。

ｄ、Ｎ−（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシナールの製造上記Ｃ６で得
られたＮ−（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシカルボニル−
し−ロイシル−し−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）とト
リエチルアミン（Ｉ，２ｇ）を無水ジメチルスルホキシ
ド（ｌｏｍｆ）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ビリジ
ン錯体（２゜（Ｉｇ）のジメチルスルホキシド（ＩＧｍ
ｆ）ｉＱ液を加えた。室温で１０分間撹拌後氷水（２０
０ｍりに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン
酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣を酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶すると、目的
化合物として、Ｎ−（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシカル
ボニル−しロイシル−し−ノルロイシナール（０，８ｇ
、結晶）を得た。

実施例９ Ｎ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニルし一ロイ
シルーし一ノルロイシナール（式（Ｉ）％式％） ルーし一ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩の製造 り一ロイシンーエチルエステル１１１塩（４，０ｇ）お
よびトリエチルアミン（２，１ｇ）を乾燥テトラヒドロ
フラン１００ｍｊ！に溶解し、水冷下にＮ−（２−クロ
ロベンジルオキシカルボニル）オキシスクシイミド（５
，０ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した０反応終了後
、溶媒を減圧留去し、５０ｒｎｌの水を加え酢酸エチル
で抽出した。この抽出液をｇ酸ナトリウム上で乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルを用いた中圧カラ
ムクロマトグラフィーで精製するとＮ−（ｏ−クロロ）
ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシン−エチルエス
テル（７，０ｇ、油状物質）を得た０次にこれを２０ｎ
＋１のメタノールに溶解し、１規定の水酸化ナトリウム
溶液３．０　ｍｌと水５０ｍｐを加え、８０°Ｃで１時
間加熱攪拌した１反応終了後、酢酸エチルで洗浄し、水
相に５規定塩酸を加えて州を２以下に下げ、酢酸エチル
で抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、
減圧濃縮し、ジシクロヘキシルアミン（６，０ｇ）を加
えると表記のＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン！（５゜
５ｇ、結晶）が得られた。

ｂ、Ｎ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシンメチル　　エステルの製
造 上記ａ、で得られたＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシ
カルボニル−し−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩
（ｊ、８ｇ）を酢酸エチル１００ｍ１に懸濁し、１０％
クエン酸水溶液で洗浄した後有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を乾燥塩化メチレ
ン５０ｍ１に溶解し、ｌ−エチル−３−（３−ジエチル
アミノプロビル）カルボジイミド塩酸塩（２，２ｇ）を
加えた。この溶液にＬ−ノルロイシンメチルエステル塩
酸塩（Ｉ，８ｇ）およびトリエチルアミン（Ｉ゜２ｇ）
を乾燥塩化メチレン５０ｍｊに溶解した溶液を加え、室
温で１２時間攪拌した０反応終了後、反応液を１規定塩
酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和
食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。

残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、表記のＮ−（０−クロロ）ベンジルオ
キシカルボニル−し−口イシル−Ｌノルロイシンメチル
エステル（３，０ｇ、Ｍ品）を得た。

ｃ、Ｎ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシノールの製造上記ｂ２で得
られたＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル（３，
０ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（Ｉ，０ｇ）を第三ブ
チルアルコール（５０ｍｊ）にｇ濁し、窒素雰囲気下に
加熱還流（９０″Ｃ）した、ついで還流上無水メタノー
ル（Ｉ０ｍｆｆｉ）を滴下した０滴下終了後３０分還流
撹１↑した後室温に戻し、水冷下に水（３０ｍりを加え
た。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去した
のち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無
水ｇｆＩｉマグネシウム上で乾燥した。

酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを
用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表
記のＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシノール（２，０ｇ、結晶）
を得た。

ｄ、Ｎ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシナールの製造上記Ｃ０で得
られたＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−
し−ロイシル−し−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）とト
リエチルアミン（Ｉ゜２）を無水ジメチルスルホキシド
（Ｉ５ｍｆ）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ビリジン
錯体（２゜０ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ５ｄ）溶
液を加えた。室温でｌＯ分間撹拌後氷水（２００ｍｆｆ
ｉ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及
び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣を酢酸
エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶すると、目的化
合物として、Ｎ（０−クロロ）ベンジルオキシカルボニ
ル−しロイシル−し−ノルロイシナール（０−８ｇ、Ｍ
晶）を得た。

実施例ｌ０ Ｎ−（２，２，２−トリクロロ）エチルオキシカルボニ
ル−し−ロイシル−し−ノルロイシナール〔式（Ｉ）で
Ｒ，＝ＣＣｌユＣ１１□０ＣＯ−１Ｒ２＝Ｈ−１Ｒ３＝
（ＣＩｌｄｚＣＩＩＣ）１１−１へ−Ｃ１ｈ　（ＣＨｚ
）　３−３の製造ａ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
し−ロイシル−ノルロイシンメチルエステルの製造Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシン（７，４ｇ）
を乾燥塩化メチレン１００−に溶解し、ｌ−エチル−３
−（３−ジエチルアミノプロビル）カルボジイミド塩酸
塩（８，２ｇ）を加えた。この溶液にし一ノルロイシン
メチルエステル塩酸塩（７，４ｇ）およびトリエチルア
ミン（４゜２ｇ）を乾燥塩化メチレン１００ｍ＆に溶解
した溶液を加え、室温で１２時間攪拌した０反応終了後
、反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸す）　Ｉ
Ｊウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、表記のＮ−ベンジルオキシカルボニル
−し−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル（Ｉ
２ｇ、結晶）を得た。

ｂ、Ｎ〜ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシル−し
−ノルロイシノールの製造 上記ａ、で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル（Ｉ０ｇ
）と水素化ホウ素ナトリウム（３゜０ｇ）を第三ブチル
アルコール（ＬｏｏＩｎりに懸濁し、窒素雰囲気下に加
熱還流（９０℃）した。

ついで還流上無水メタノール（２０ｍｆｆｉ）を滴下し
た６滴下終了後３０分還流撹拌した後室温に戻し、水冷
下に水（Ｉ００ｍｆｆｉ）を加えた。メタノールと第三
ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３
回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精
製すると、表記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−
ロイシル−しノルロイシノール（８，０ｇ、結晶）を得
た。

ｃ、　Ｎ　−（２，２，２−トリクロロ）エチルオキシ
カルボニル−１，−口イシル−１４−ノルロイシノール
の製造 上記す、で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシノール（２゜５ｇ）をエタ
ノール５０ｍ１に溶解し、触媒量のパラジウム炭素を加
え、水素雰囲気下に３時間攪拌した。反応終了後パラジ
ウム炭素を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去すると定量
的にし一ロイシルし一ノルロイシノールを得た。これに
２０ｍ１の水および炭酸水素ナトリウム（２，２ｇ）を
加え、さらに塩化（２，２，２−トリクロロ）エチルオ
キシカルボニル（Ｉ，５ｇ）の１０ｍ１エーテル溶液を
加えて１２時間室温で撹拌した０反応終了後、酢酸エチ
ルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、表記のＮ−（２，２，２−）リクロロ
）エチルオキシカルボニル−し−ロイシル−し−ノルロ
イシノール（Ｉ，０ｇ、結晶）を得た。

ｄ、Ｎ−（２，２，２−）リクロロ）エチルオキシカル
ボニル−し−口イシル−し−ノルロイシナールの製造 上記Ｃ０で得られたＮ−（２，２，２−１−リクロロ）
エチルオキシカルボニル−し−ロイシル−しノルロイシ
ノール（０，７ｇ）とトリエチルアミン（Ｉ，０ｇ）を
無水ジメチルスルホキシド（ｌＯｍりに熔解し、撹拌下
に二酸化硫黄−ビリジン錯体（Ｉ，５ｇ）のジメチルス
ルホキシド（Ｉ０ｍｌ）溶液を加えた。室温で１０分間
撹拌後氷水（２００ｍりに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して
得られる残渣を酢酸エチルとへキサンの混合溶媒より再
結晶すると、目的化合物として、Ｎ−（２，２，２−ト
リクロロ）エチルオキシカルボニル−し−ロイシル−し
−ノルロイシナール（０，５ｇ、結晶）を得た。

実施例１１ Ｎ−（２−トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル
−し＝ロイシル−し一ノルロイシナール〔式（Ｉ）でＲ
１＝　（ＣＨｘ）　ｔＳｉＧＨｚＧＨｚ−１Ｒ２＝Ｈ−
１処＝　（ＣＨ３）　ＺＣＩＩＣＨｌ−２Ｒ４＝Ｃ１ｈ
（ＣＨｚ）ｓ−）の製造ａ、）リメチルシリルエチルオ
キシカルポン酸（ρ−二トロ）フェニルエステルの製造
トリメチルシリルエタノール（４，４ｇ）およびビス（
ｐ−ニトロフェニル）カーボネート（Ｉ０ｇ）を乾燥塩
化メチレン１００ｍｆｆ１に溶解し、この溶液にＮ−メ
チルモルホリン（６，０ｇ）を加え、室温で１２時間攪
拌した９反応終了後、０゜１％硫酸、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カ
ラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のトリメチ
ルシリルエチルオキシカルボン酸（ｐ−ニトロ）フェニ
ルエステル（５、０ｇ　、　結晶）　ヲｍだ。

ｂ、Ｎ−）リメチルシリルエチルオキシカルボニル＝Ｌ
−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩の製造 り一ロイシンメチルエステル塩酸塩（４，０ｇ）および
トリエチルアミン（２，２ｇ）を乾燥ジメチルホルムア
ミド１００ａｔｆｆｉに溶解し、トリメチルシリルエチ
ルオキシカルボン酸（Ｐ−二トロ）フェニルエステル（
５，８ｇ）を加えた。この溶液にさらに、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール・１水和物（２００ｍｇ）を触媒
として加え、室温で１２時間攪拌した０反応終了後、反
応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、こ
の抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水の順で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製すると、表記のＮ−トリメチルシリルエチルオキシ
カルボニル−し−ロイシンエチルエステル（７，０ｇ、
結晶）が得られた。これを２０−のメタノールに溶解し
、１規定の水酸化ナトリウム溶液３０−と水５０ｍ１を
加え、８０℃で１時間加熱攪拌した０反応終了後、酢酸
エチルで洗浄し、水相に０．１％ｇ酸を加えて州を２以
下に下げ、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、ジシクロヘキシルア
ミン（６，０ｇ）を加えると表記のＮ−トリメチルシリ
ルエチルオキシカルボニル−し−ロイシン・ジシクロヘ
キシルアミン塩（５，５ｇ、結晶）を得た。

ｃ、Ｎ−１−リメチルシリルエチルオキシカルポニルー
し一ロイシル−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記Ｃ０で得られたＮ−トリメチルシリルエチルオキシ
カルボニル−し−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩
（４，６ｇ）を酢酸エチル１００ｍ１に懸濁し、１０％
クエン酸水溶液で洗浄した後有ｌ！層を硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られたＮ−）リメ
チルシリルエチルオキシカルポニルーし一ロイシンを乾
燥塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、１−エチル−３−（
３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（
２，０ｇ）を加えた。この溶液にし一ノルロイシンメチ
ルエステル塩酸塩（Ｉ，８ｇ）およびトリエチルアミン
（Ｉ，２ｇ）を乾燥塩化メチレン５０−に溶解した溶液
を加え、室温で１２時間攪拌した０反応終了後、反応液
を１０％クエン酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記
のＮ−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル−し−
ロイシル−ノルロイシンメチルエステル（２．８　ｇ，
油状物質）を得た。

ｄ．Ｎ−）リメチルシリルエチルオキシカルボニルーし
一ロイシルーノルロイシノールの製造上記す．で得られ
たＮ−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル−し−
ロイシル−ノルロイシンメチルエステル（２．８ｇ）と
水素化ホウ素ナトリウム（Ｉ．５ｇ）を第三ブチルアル
コール（４０ｔｆ）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流
（９０℃）した、ついで還流上無水メタノール（Ｉ２ｄ
）を滴下した．滴下終了後３０分還流撹拌した後室温に
戻し、水冷下に水（３０ｍ）を加えた．メタノールと第
三ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで
３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。

酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを
用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表
記のＮ−トリメチルシリルエチルオキシカルボニルーし
一ロイシルーし一ノルロイシノール（２．０　ｇ．結晶
）を得た。

ｅ，Ｎ−）リメチルシリルエチルオキシカルボニルーし
一ロイシルーし一ノルロイシナールの製造上記ｄ．で得
られたＮ−）リメチルシリルエチルオキシカルポニルー
し一ロイシルーし一ノルロイシノール（Ｉ．８ｇ）とト
リエチルアミン（Ｉ．９ｇ）を無水ジメチルスルホキシ
ド（２０ｒｎｌ）に溶解し、撹拌下に二酸化硫黄−ピリ
ジン錯体（３゜０ｇ）のジメチルスルホキシド（２０＊
ｊ）溶液を加えた。室温で２０分間撹拌後氷水（３００
ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及
び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣をオク
タデシル珪素樹脂を用いた逆相中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製すると、目的化合物として、Ｎ−）リメチ
ルシリルエチルオキシカルボニルーし一ロイシルーし一
ノルロイシナール（Ｉ，０ｇ、油状物質）を得た。

実施例１２ Ｎ−（ｐ−トルエン）スルホニル−し−ロイシル−し−
ノルロイシナール〔式（Ｉ）でＲ＋　−（４−Ｃ８ｘ）
ＣＪａＳＯ□−１Ｒ２＝ト、Ｒｓ　−（ＣＨ３）　ｘＣ
ＨＣＨｘ−１へ−ＣＨｘ　（ＣＨｚ）　ｘ−）の製造 ａ、Ｎ−（ｐ−）ルエン）スルホニル−し−ロイシンの
製造 り一ロイシン（Ｉ６＊ｊ）を２規定の水酸化ナトリウム
４０ｄに溶解し、水冷下に塩化（ρ−トルエン）スルホ
ニル（３，８ｇ）を加え、室温で８時間攪拌した０反応
終了後、反応液を酢酸エチルで洗浄し、水相に５規定塩
酸を加えて州を２以下に下げ、酢酸エチルで抽出した。

この抽出液を硫酸すＩ−ＩＪウム上で乾燥後、溶媒を減
圧留去し残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再
結晶するト表記のＮ−（ｐ−）ルエン）スルホニル−Ｌ
ロイシン（３，６ｇ、結晶）が得られた。

ｂ、Ｎ−（ｐ−１−ルエン）スルホニル−し−ロイシル
−し−ノルロイシンメチルエステルの製造上記ａ、で得
られたＮ−（ｐ−トルエン）スルホニル−し−ロイシン
（Ｉ，８ｇ）を乾燥塩化メチレフ５０−に溶解し、ｌ−
エチル−３−（３−ジエチルアミノプロビル）カルボジ
イミド塩酸塩（Ｉ，２ｇ）を加えた。この溶液にＬ−ノ
ルロイシンメチルエステル塩酸塩（Ｉ，８ｇ）およびト
リエチルアミン（Ｉ，２ｇ）を乾燥塩化メチレン５０−
に溶解した溶液を加え、室温で１２時間撹拌した０反応
終了後、反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製す
ると、表記のＮ−（ｐ−）ルエン）スルホニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（２，８ｇ。

油状物質）を得た。

ｃ、Ｎ−（ｐ−）ルエン）スルホニル−し−ロイシル−
１，−ノルロイシノールの製造 上記す、で得られたＮ−（Ｐ−１ルエン）スルホニル−
し−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル（２，
８ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（Ｉ，５ｇ）を第三ブ
チルアルコール（４０ａｄ）に懸濁し、窒素雰囲気下に
加熱還流（９０℃）した、ついで還流下無水メタノール
（Ｉ２ａ＋ｆ）を滴下した０滴下終了後３０分還流撹拌
した後室温に戻し、水冷下に水（３０ｍ）を加えた。メ
タノールと第三ブチルアルコールを減圧留去したのち、
酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマト
グラフィーで精製すると、表記のＮ−（ｐ−トルエン）
スルホニル−し−ロイシル−し−ノルロイシノール（２
，０ｇ、結晶）ヲ得た。

ｄ、Ｎ−（ｐ−）ルエン）スルホニル−し−ロイシル−
し−ノルロイシナールの製造 上記Ｃ０で得られたＮ−（ｐ−トルエン）スルホニル−
し−ロイシル−し−ノルロイシノール（Ｉ゜０ｇ）とト
リエチルアミン（Ｉ，２ｇ）を無水ジメチルスルホキシ
ド（Ｉ２ｙ＋ｆ）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリ
ジン錯体（２，０ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ２＊
ｊ）溶液を加えた。室温で１０分間撹拌後氷水（２００
ｓ＋ｊ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣を
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶すると、目
的化合物として、Ｎ−（ｐ−１−ルエン）スルホニル−
し−ロイシル−し−ノルロイシナール（０，７ｇ、結晶
）を得た。

実施例１３ Ｎ−（ｏ−二トロ）フェニルスルフェニル−し−ロイシ
ルーし一ノルロイシナール〔式（Ｉ）でＲ＋　＝　（２
−Ｎ（ｈ）ＣＪｎＳ−１Ｒ２＝Ｈ−１Ｒ３＝　（ＣＨり
ＩＣＩＩＣＨ！−１Ｒａ　−Ｃ１ｈ　（ＣＨｚ）　＊−
’）の製造ａ、Ｎ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニ
ル−し−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩の製造し
一ロイシン（５，０ｇ）および塩化（０−ニトロ）フェ
ニルスルフェニル（８，０ｇ）を２ｆｆｌ定水酸化ナト
リウム溶液２５−に溶解し、ｌ、４−ジオキサン２５−
を加え、室温で１時間攪拌した。

反応終了後、反応液に２規定ｇ酸を加え、エーテルで抽
出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒
を減圧濃縮し、ジシクロヘキシルアミン（８，０ｇ）を
加えると表記のＮ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニ
ル−Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩（Ｌｏｇ
、結晶）が得られた。

ｂ、Ｎ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニル−Ｌ−ロ
イシル−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記ａ、で得られたＮ−（ｏ−二トロ）フェニルスルフ
ェニル−し−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩（４
，６ｇ）を酢酸エチル１００ｍｆに懸濁し、１０％クエ
ン酸水溶液で洗浄した後有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥した。溶媒を減圧留去で得られたＮ−（ｏ−ニトロ）
フェニルスルフェニル−し−ロイシンを乾燥塩化メチレ
ン５０ｍ１に溶解し、■−エチルー３−（３−ジエチル
アミノプロビル）カルボジイミド塩酸塩（２，０ｇ）を
加えた。この溶液にし一ノルロイシンメチルエステル塩
酸塩（Ｉ，８ｇ）およびトリエチルアミン（Ｉ，０ｇ）
を乾燥塩化メチレン５０ｍ１に溶解した溶液を加え、室
温で１２時間攪拌した。

反応終了後、反応液を１０％クエン酸、飽和食塩水、飽
和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製すると、表記のＮ−（ｏ−二トロ）フェニルスル
フェニル−Ｌ−ロイシルーノルロイシンメチルエステル
（５−Ｏｇ、油状物質）を得た。

ｃ、Ｎ−（ｇ−二トロ）フェニルスルフェニル−し−ロ
イシル−し−ノルロイシノールの製造上記す、で得られ
たＮ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（３，２ｇ）と
水素化ホウ素ナト’Ｊつｍ　（２，０ｇ）を第三ブチル
アルコール（５０−）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還
流（９０℃）した、ついで還流上無水メタノール（Ｉ５
ｍｌ）を滴下した０滴下終了後３０分還流撹拌した後室
温に戻し、水冷下に水（５０ｍりを加えた。

メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去したのち
、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマ
トグラフィーで精製すると、表記のＮ−（ｏ−ニトロ）
フェニルスルフェニル−Ｌ−ロイシル−し−ノルロイシ
ノール（２，０ｇ、結晶）を得た。

ｄ、Ｎ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニル−し−ロ
イシル−し−ノルロイシナールの製造上記Ｃ０で得られ
たＮ−（ｏ−二トロ）フェニルスルフェニル−Ｌ−ロイ
シル−し−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）とトリエチル
アミン（Ｉ，２ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（Ｉ２
ｍＺ）に溶解し、撹拌下に二酸化硫黄−ビリジン錯体（
２゜０ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ２ｍ）溶液を加
えた。室温でｌＯ分間撹拌後氷水（２００ｍりに注ぎ、
酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸
エチルを減圧留去して得られる残渣をオクタデシル珪素
樹脂を用いた逆相中圧カラムクロマトグラフィーで精製
すると、目的化合物として、Ｎ−（０−ニトロ）フェニ
ルスルフエニル−し−ロイシル−し−ノルロイシナール
（Ｉ，２ｇ、油状物質）を得た。

実施例１４ Ｎ−ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌ−ロイシル−
し−ノルロイシナール〔式（Ｉ）でＲ，＝　（ＣＪｓ）
　ｔＰＳ−１Ｒ２；ト、Ｒ３−（ＣＨｓ）　ｚＣＨＣＨ
ｚ−１Ｒ４＝Ｃ１ｌ。

（ＣＨｚ）ニー〕の製造 ａ、Ｎ−ジフェニルフォスフォノチオイル−し−ロイシ
ル−し−ノルロイシンメチルエステルの製造 Ｎ−ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌ−ロイシン（
２，０ｇ）を乾燥塩化メチレン５０−に溶解し、ｌ−エ
チル−３−（３−ジエチルアミノプロビル）カルボジイ
ミド塩酸塩（２−Ｏｇ）　を加えた。この溶液にし一ノ
ルロイシンメチルエステル塩酸塩（Ｉ，８ｇ）およびト
リエチルアミン（Ｉ，０ｇ）を乾燥塩化メチレン５０−
に溶解した溶液を加え、室温で１２時間攪拌した０反応
終了後、反応液を１０％クエン酸、飽和食塩水、飽和炭
酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫
酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製すると、表記のＮ−ジフェニルフォスフォノチオ
イル−Ｌ−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル
（３，０ｇ、油状物質）を得た。

ｂ、　Ｎ−ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌロイシ
ル−し−ノルロイシノールの製造上記ａ、で得られたＮ
−ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌ−ロイシル−し
−ノルロイシンメチルエステル（２，５ｇ）と水素化ホ
ウ素ナトリウム（Ｉ，０ｇ）を第三ブチルアルコール（
５０ｍｌ）に！！濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（９０
℃）した、ついで還流上無水メタノール（Ｉ０ｍｌ）を
滴下した０滴下終了後３０分還流撹拌した後室温に戻し
、水冷下に水（５０ｄ）を加えた。

メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去したのち
、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウム上で乾燻した。酢酸エチルを減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマ
トグラフィーで精製すると、表記のＮ−ジフェニルフォ
スフォノチオイル−し−ロイシル−し−ノルロイシノー
ル（２，０ｇ、結晶）を得た。

ｃ、Ｎ−ジフェニルフォスフォノチオイル−し−ロイシ
ル−し−ノルロイシナールの製造上記す、で得られたＮ
−ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌ−ロイシル−し
−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）とトリエチルアミン（
０，８ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（８−）に溶解
し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（Ｉ３ｇ）のジ
メチルスルホキシド（８ｍｆｆｉ）溶液を加えた。室温
でｌＯ分間撹拌後氷水（２００ｎｊ）に注ぎ、酢酸エチ
ルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で洗
浄し、無水［酸ナトリウム上で乾燻した。酢酸エチルを
減圧留去して得られる残渣をオクタデシル珪素樹脂を用
いた逆相中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、
目的化合物として、Ｎ−ジフェニルフォスフォノチオイ
ル−Ｌ−口イシル−Ｌ−ノルロイシナール（０，６ｇ。

油状物質）を得た。

実施例１５ Ｎ−１−リフェニルメチルーＬ−ロイシル−Ｌ−ノルロ
イシナール〔式（Ｉ）でＲ１＝　（Ｃａｌｌｓ）　ｘＣ
−１Ｒ２＝旧、Ｒ３＝　（ＣＨ３）　ｚＣＨＣＨｚ−１
Ｒ，＝ＣＨユ（ｃｕ、）ｉ−）の製造 ａ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−口イシル−Ｌ
−ノルロイシンメチルエステルの製造Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−し−ロイシン（７，４ｇ）を乾燥塩化メ
チレン１００ｍｆに溶解し、１−エチル−３−（３−ジ
エチルアミノプロビル）カルボジイミド塩酸塩（８，２
ｇ）を加えた。この溶液にＬ−ノルロイシンメチルエス
テル塩酸塩（７，４ｇ＞およびトリエチルアミン（４゜
２ｇ）を乾燥塩化メチレン１００ｍｆに溶解した溶液を
加え、室温で１２時間攪拌した０反応終了後、反応液を
１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、つ
いで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、表記のＮ−ベンジルオキシカルボニル
−し−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル（Ｉ
２ｇ、結晶）を得た。

ｂ、Ｎ−）リフェニルメチルーし一ロイシルーＬノルロ
イシンメチルエステルの製造 上記ａ、で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル（４，０
ｇ）をエタノール５０Ｉ１１１に溶解し、触媒量のパラ
ジウム炭素を加え、水素雰囲気下に３時間攪拌した０反
応終了後パラジウム炭素を濾別し、濾液から溶媒を減圧
留去すると定量的にし一ロイシルーし一ノルロイシンメ
チルエステルを得た。これを乾燥塩化メチレン１００ｍ
ｆに溶解し、トリエチルアミン（Ｉ，５ｇ）を加え、さ
らに塩化トリフェニルメタン（４，２ｇ）を加え室温で
１２時間攪拌した０反応終了後、反応液を１０％クエン
酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、つい
で飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後
、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた中圧
カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−１
−リフェニルメチル＝し一ロイシルーし一ノルロイシン
メチルエステル（４，３ｇ＋結晶）を得た。

ｃ、Ｎ−トリフェニルメチル−Ｌ−口イシル−Ｌノルロ
イシノールの製造 上記す、で得られたＮ−）リフェニルメチルーＬ−ロイ
シル−し一ノルロイシンメチルエステル（４，３ｇ）と
水素化ホウ素ナトリウム（Ｉ，５ｇ）を第三ブチルアル
コール（５（Ｉ＋＋１）にｇ濁し、窒素雰囲気下に加熱
還流（９０℃）した、ついで還流下無水メタノール（Ｉ
５ｍＮ）を滴下した０滴下終了後３０分還流撹拌した後
室温に戻し、水冷下に水（Ｌｏｏ！ｎりを加えた。メタ
ノールと第三ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢
酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水ｇ酸マ
グネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得
られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグ
ラフィーで精製すると、表記のＮトリフェニルメチル−
Ｌ−ロイシル−し−ノルロイシノール（２，８ｇ、粉末
状物質結晶）を得た。

ｄ、Ｎ−トリフェニルメチル−し−口イシル−Ｌノルロ
イシナールの製造 上記ｃ６で得られたＮ−トリフェニルメチル−Ｌロイシ
ル−し−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）とトリエチルア
ミン（２，１ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（Ｉ０−
）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ビリジン錯体（２，
０ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｒｏｄ）溶液を加えた
。室温で１０分間撹拌後氷水（２００ｄ）に注ぎ、酢酸
エチルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および飽和食塩水の
順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒より再結晶すると、目的化合物とし
て、Ｎ−）リフェニルメチルーＬ−ロイシル−し一ノル
ロイシナール（０，７ｇ、結晶）を得た。

実施例１６ Ｎ−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニルＬ−ロイシ
ル−し一ノルロイシナール〔式（Ｉ）でＲ，＝Ｃ，Ｈ，
Ｃ０ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨよ）−１Ｒ２＝Ｈ−１Ｒ３＝　（
ＣＨｘ）　ｚｃＨｃＬ−１〜−ＣＨｌ（ＣＨｚ）　ｘ−
）の製造ａ、Ｎ−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニ
ルし一ロイシンの製造 ベンゾイルアセトン（６，６ｇ）を乾燥エタノール１０
０−に溶解し、これに水酸化ナトリウム（Ｉ，８ｇ）を
乾燥メタノール２０−に溶解した溶液を加えた。この混
合溶液に、Ｌ−ロイシン（５，４ｇ）を加え、加熱還流
（Ｉ００℃、３時間）した０反応終了後、溶媒を減圧ｉ
ｏ！し、水を加えて１０％クエン酸で−を２付近にまで
下げた。

エーテルで抽出し硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒よ
り再結晶すると表記のＮ−（２−ベンゾイル−１−メチ
ル）ビニル−Ｌ−ロイシン（７，０ｇ、結晶）を得た。

ｂ、Ｎ−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル−Ｌ−
ロイシル−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記ａ、で得られたＮ−（２−ベンゾイル−１メチル）
ビニル−し−ロイシン（２，８ｇ）　ヲｔｌｉ燥塩化メ
チレン５ＯＩ１１１に溶解し、１−エチル−３−（３−
ジエチルアミノプロピル）カルポジ　イミド塩酸塩（２
，０ｇ）を加えた。この溶液にし一ノルロイシンメチル
エステル塩酸塩（Ｉ，８ｇ）およびトリエチルアミン（
Ｉ，０ｇ）を乾燥塩化メチレン５０ｍ１に溶解した溶液
を加え、室温で１２時間撹拌した０反応終了後、反応液
を１０％クエン酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記
のＮ−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（３，５ｇ、
油状物質）を得た。

ｃ、Ｎ−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル＝Ｌ−
ロイシル−し一ノルロイシノールの製造上記す、で得ら
れたＮ−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（２，５ｇ
）と水素化ホウ素ナトリウム（Ｉ，０ｇ）を第三ブチル
アルコール（５０ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱
還流（９０℃）した、ついで還流上無水メタノール（Ｉ
０ｍｆ）を滴下した０滴下終了後３０分還流撹拌した後
室温に戻し、水冷下に水（５０−）を加えた。メタノー
ルと第三ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エ
チルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。

酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを
用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表
記のＮ−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル−Ｌ−
口イシル−Ｌ−、ノルロイシノール（Ｉ０ｇ、結晶）を
得た。

ｄ、Ｎ−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニルＬ−ロ
イシルーＬ−ノルロイシナールのＮ造上記Ｃ０で得られ
たＮ−（２−ベンゾイル−ｌメチル）ビニル−Ｌ−ロイ
シル−し−ノルロイシノール（Ｉ，０ｇ）とトリエチル
アミン（Ｉ，２ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（Ｉ２
ｍｆｆｉ）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ビリジン錯
体（２゜０ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ２ｍｊ）溶
液を加えた。室温で１０分間撹拌後氷水（２００ｍｊ）
に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶
液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣をオクタデ
シル珪素樹脂を用いた逆相中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、目的化合物として、Ｎ−（２−ベンゾ
イル−ｌ−メチル）ビニル−し−ロイシル−し−ノルロ
イシナール（０，６ｇ、油状物質）を得た。

実施例１７ Ｎ−フタロイル−し−ロイシル−し−ノルロイシナール
〔式（Ｉ）でＲ，とＲ２は一緒になってＲ，、Ｒ２−１
，２−（Ｃｏ−）ｔｃＪ４、ヘー（ＣＨ３）　ｚＣＨＣ
Ｈｗ−１Ｒ４＝ＣＨ。

（ｃｕｔ）ｚ−）の製造 ａ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシル−し
−ノルロイシンメチルエステル製造Ｎ−ペンジルオキシ
カルボニｌし＝し一ロイシン（７，４ｇ）を乾燥塩化メ
チレンｌＯ〇−に溶解し、１−エチル−３−（３−ジエ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８，２ｇ
）を加えた。この溶液にＬ−ノルロイシンメチルエステ
ル塩酸塩（７，４ｇ）およびトリエチルアミン（４゜２
ｇ）を乾燥塩化メチレン１００ｍｆｆ１に溶解した溶液
を加え、室温で１２時間攪拌した０反応終了後、反応液
を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、
ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥後、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、表記のＮベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−、ロイシル−し−ノルロイシンメチルエステル（Ｉ
２ｇ、結晶）を得た。

ｂ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシノールの製造 上記ａ、で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（Ｉ０ｇ
）と水素化ホウ素ナトリウム（３゜０ｇ）を第三ブチル
アルコール（Ｉ００ｍｆｆｉ）に懸濁し、窒素雰囲気下
に加熱還流（９０°Ｃ）した。

ついで還流上無水メタノール（２０ａｄ）を滴下した６
滴下終了後３０分還流撹拌した後室温に戻し、水冷下に
水（Ｉ００＋ａｆ）を加えた。メタノールと第三ブチル
アルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシ
ル−し−ノルロイシノール（８，０ｇ、結晶）を得た。

ｃ−Ｎ−フタロイル−し−ロイシル−し−ノルロイシノ
ールの製造 上記す、で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し
−ロイシル−し−ノルロイシノール（２゜５ｇ）をエタ
ノール５０１Ｒ１に溶解し、触媒量のパラジウム炭素を
加え、水素雰囲気下に３時間攪拌した０反応終了後パラ
ジウム炭素を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去すると定
量的にＬ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノールを得た。こ
れに２０ｍ１の水および炭酸カリウム（２，２ｇ）を加
え、さらにカルボエトキシフタルイミド（Ｉ，６ｇ）を
加えて２時間室温で攪拌した０反応終了後、酢酸エチル
で３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製すると、表記のＮ−フタロイル−し−ロイシル−
し−ノルロイシノール（０，５、結晶）を得た。

ｄ、Ｎ−フタロイル−し−ロイシル−し−ノルロイシナ
ールの製造 上記Ｃ０で得られたＮ−フタロイル−し−ロイシル−し
−ノルロイシノール（０，５ｇ）とトリエチルアミン（
０，７ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（６−）に溶解
し、撹拌下に三酸化硫黄−ビリジン錯体（Ｉ，０ｇ）の
ジメチルスルホキシド（６−）溶液を加えた。室温で１
０分間撹拌後氷水（Ｉ００ｄ）に注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留
去して得られる残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
より再結晶すると、目的化合物として、Ｎ−フタロイル
−し−ロイシル−し−ノルロイシナール（０，３ｇ、結
晶）を得た。

実施例１Ｂ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ノルロイシル−Ｌ
−ノルロイシナール〔式（Ｉ）でＲ１忠Ｃ，Ｈｓｃａｔ
ｏｃｏ−１Ｒ２−Ｈ−１Ｒａ＝ＣＨｓ（ＣＨｔ）ｓ−１
Ｒ４＝ＣＩ１．（Ｃ１、）　、−）の製造 ａ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ノルロイシン
・ジシクロヘキシルアミン塩の製造し一ノルロイシン（
７，８ｇ）および炭酸カリウム（８，４ｇ）を水２００
−に溶解し、水冷下に塩化ベンジルオキシカルボニル（
Ｉ１４ｇ）の２０−ジオキサン溶液を加え、室温で８時
間攪拌した０反応終了後、反応液をエーテルで洗浄し、
水相に５規定塩酸を加えて州を２以下に下げ、酢酸エチ
ルで抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後
、溶媒を減圧濃縮すると表記のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−し−ノルロイシン（９，５ｇ、油状物質）が得
られた。

ｂ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ノルロイ、シ
ル−し一ノルロイシンメチルエステルの製造上記ａ、で
得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−ノルロイ
シン（７，０ｇ）を乾燥塩化メチレンＬＯＯｍｆに溶解
し、ｌ−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロビル）
カルボジイミド塩酸塩（５，４ｇ）を加えた。この溶液
にし一ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（４，２ｇ）
およびトリエチルアミン（５，２ｇ）を乾燥塩化メチレ
ン１００ｍｆｆ１に溶解した溶液を加え、室温で１２時
間攪拌した０反応終了後、反応液を１規定塩酸、飽和食
塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグ
ラフィーで精製すると、表記のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエ
ステル（８，０ｇ、結晶）を得た。

ｃ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ノルロイシル
−Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記す、で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し
−ノルロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（４
，０ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（Ｉ，２ｇ）を第三
ブチルアルコール（Ｉ００ｍ＃）に！！！濁し、窒素雰
囲気下に加熱還流（９０℃した。ついで還流上無水メタ
ノール（Ｉ６＋ｄ）を滴下した６滴下終了後３０分還流
撹拌した後、室温に戻し、水冷下に水（５０ｍ０を加え
た。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去した
のち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留
去して得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムク
ロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−し−ノルロイシル−Ｌ−ノルロイシノ
ール（２，２ｇ、結晶）を得た。

ｄ、Ｎ−−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記Ｃ０で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し
−ノルロイシル−し−ノルロイシノール（Ｉ，７ｇ）と
トリエチルアミン（Ｉ，８ｇ）を無水ジメチルスルホキ
シド（Ｉ２＋ｄ）に溶解し、撹拌下に二酸化硫黄−ピリ
ジン錯体（３，０ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ２ｄ
）溶液を加えた。

室温で１０分間撹拌後氷水（２００ｍりに注ぎ、酢酸エ
チルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチル
を減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルとヘキサンの
混合溶媒より再結晶すると、目的化合物として、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−し−ノルロイシル−Ｌ−ノル
ロイシナール（Ｉ２ｇ、結晶）を得た。

それぞれの化合物の物性を表１に示す。

実施例１９ 本発明化合物の酵素阻害活性 本発明化合物の酵素阻害活性は以下のように測定した。

抗パパイン活性は各種製炭に調製した本発明化合物、パ
パイン（０，０１５ｕｎｉｔ）、およびＥＧＴＡ　（０
，８８■）のクエン酸緩衝溶液（２０、州＝６．２．１
−）を３０℃で５分間ブレインキュベートし、基質溶液
（Ｉｍｆ）を加えて反応を開始する。基質としてはカゼ
インの１％クエン酸緩衝溶液を用い、３０℃で２０分間
反応させる。ついで反応液に６．５％トリクロロ酢酸（
３ｍｌ）を加えて反応を停止させ、酵素により加水分解
されたカゼインのトリクロロ酢酸可溶画分中の蛋白ａｔ
をローリ・フォリン（Ｌｏｗｒｙ−Ｆ。

ｆｉｎ）法により測定し、対照液との比較より阻害活性
を求めた。

抗カルパイン活性は、カルパインＩおよび■それぞれに
ついて、各種濃度にｔＡ製した本発明化合物、カルパイ
ン１またはＩＩ　（０，３３ｕｎｉｔ）、および塩化カ
ルシウム（０，２２ｑ）のイミダゾール−塩酸緩衝溶液
（５０ｍＭ、ｐｌ−７，５，１ｍ１）を３０℃で５分間
ブレインキュベートし、基質溶液（Ｉｍｊ）を加えて反
応を開始する。基質としてはカゼインの０．４％イミダ
ゾール−塩ｔａ緩衝溶液を用い、３０℃で３０分間反応
させる。ついで反応液に５％トリクロロ酢酸（３−）を
加えて反応を停止させ、酵素により加水分解されたカゼ
インのトリクロロ酢酸可溶画分中のタンパク質量をロス
・シャｙツ（Ｒｏｓｓ−３ｃｈａｔｚ）法により測定し
、対照液との比較により阻害活性を求めた。

抗力テプシン活性は各種濃度にｇＩ製した本発明化合物
および基質（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ　−Ｉ７　
シンーｐ−二トロフェニルエステル、０゜１１４ｗ）の
酢酸緩衝溶液（２５ｓＭ、ｐＦｌ＝５．１．１腸ＨのＥ
ＤＴＡ含有、３．１５ｄ）を３０℃、１分間ブレインキ
ュベートし、カテブシンＢ（牛肺臓由来、シグマ社製：
０．０５ｕｎｉｔ）の同緩衝溶液（０−０５ａｄ）を加
えて反応させ、直後より３２６ｏ＊の吸光度の変化を測
定し、対照液との比較により阻害活性を求めた。

このようにして得られた本発明化合物のパパイン、カル
パイン、および目的とするカテブシンＢに対する活性阻
害作用をそれぞれ第２表〜第５表に示す、パパイン、カ
ルパインについてはカルバブチン（辻中ら、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１５
３，１２０１１２０８．１９８８）を比較の対照とした
。

表２ パパインに対する阻害活性 ＯＸ　Ｉ　Ｏ−” ０ＸＩＯ−’ ｏｘｉｏ−’。

３Ｘ１０−’ ５Ｘ１０−” ６Ｘ１０−” カルベブチン ■。

５×１０−９ 表３ カルパイン■に対する阻害活性 ６　Ｘ　Ｉ　　Ｏ−’ ０ＸＩＯ−？ ０ＸＩＯ−’ ５Ｘ１０−’ ７Ｘ１０−’ ０ＸＩＯ−’ ２ＸＩＯ−” ｌＸｌ０−’ ６　Ｘ　１　０−’ ｌ×　ｌ　Ｏ−？ ０ＸＩＯ−” ０ＸＩＯ−’ ０ＸＩＯ−’ カルペブチン ７゜ ｌＸｌ０−’ 表４ カルパインＨに対する阻害活性 実施例 阻害活性ＩＣｓ＊ 番号 （Ｍ） ３Ｘ１０−’ ２Ｘ１０−’ ３　Ｘ　１０−’ ３Ｘ１０−’ ３Ｘ１０−’ ３Ｘ１０−’ ２Ｘ１０−’ カルペブチン ３×　１０ 表５ カテプシンＢに対する阻害活性 ｌＸｌ０−’ ２ＸＩＯ−” ｌＸｌ０−’ ８ＸＩＯ−″ ８　Ｘ　１０−’ ０ＸＩＯ−” ５Ｘ１０−’ ９Ｘ１０−’ ４Ｘ１０−？ ３　Ｘ　１．０−’ ６Ｘ１０−’ ２Ｘ１０−’ ９Ｘ１０−’ ２Ｘ１０−’ ０ＸＩＯ−” ０ＸＩＯ−’ ｌＸｌ０−’ （発明の効果） 本発明の式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体化合物は、
パパイン、カルパインおよびカテプシンＢを強く阻害す
ることから、その他のシステインプロティナーゼ、例え
ばカテブシンＨおよびＬ等に対する阻害活性を期待する
ことができる。またさらにそれらのシステインブロティ
ナーゼが原因と考えられる炎症、白内障、表皮水泡症、
あるいは天庖厘等に対する治療効果が期待される。また
本発明化合物をリガンドとしたアフィニティーカラムの
作成によりシステインプロティナーゼの精製に用いるこ
とができる。またその他生化学的、酵素化学的な分野に
おける試薬としての応用も大いに期待できる。

手 続 浦 正 書 平成剖峡元年６月２ 日 ２、発明の名称 タンパク質分解酵素阻害剤 ６、補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１は炭素数２から１０までの直鎖または分
   岐のアシル基、炭素数４から１５までの分岐、環状、ま
   たは分岐を伴った環状のアルキルオキシカルボニル基、
   置換または無置換のベンジルオキシカルボニル基、２，
   ２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−（
   トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル基、ｐ−ト
   ルエンスルホニル基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル
   基、ジフェニルフォスフォノチオイル基、トリフェニル
   メチル基、２−ベンゾイル−１−メチルビニル基を表し
   、 Ｒ＿２は水素原子であるか、あるいはＲ＿１とＲ＿２は
   一緒になってフタロイル基を形成してもよく、 Ｒ＿３はイソブチル基、ｎ−ブチル基、またはイソプロ
   ピル基を表すが、上記Ｒ＿１が無置換のベンジルオキシ
   カルボニル基であり得るのはＲ＿３がｎ−ブチル基であ
   る場合のみであり、そして Ｒ＿４はｎ−ブチル基を表す。｝ で表される化合物。 ２、炭素数２から１０までの直鎖または分岐のアシル基
   としてのＲ＿１が、カプリロイル基、カプロイル基また
   はイソバレリル基である、請求項１記載の化合物。 ３、炭素数４から１５までの分岐、環状、または分岐を
   伴った環状のアルキルオキシカルボニル基としてのＲ＿
   １が、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、アダマンチルオ
   キシカルボニル基またはイソボルニオキシカルボニル基
   である、請求項１記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が、置換ベンジルオキシカルボニル基であり
   、その置換基がハロゲン原子、ニトロ基およびメトキシ
   基からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ５、請求項１記載の一般式（ I ）で表される化合物を
   有効成分として含有してなるタンパク質分解酵素阻害剤
   。