JPH02268161A - ピリジン―２―カルボキサミドの製造方法 - Google Patents

ピリジン―２―カルボキサミドの製造方法

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JPH02268161A
JPH02268161A JP2042718A JP4271890A JPH02268161A JP H02268161 A JPH02268161 A JP H02268161A JP 2042718 A JP2042718 A JP 2042718A JP 4271890 A JP4271890 A JP 4271890A JP H02268161 A JPH02268161 A JP H02268161A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ［式中、 Ｒはアミノまたはアミノに転換できる残基を表す］ のピリジン−２−カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉ
ｄｅｓ）及び式中Ｒがアミノを表すこの化合物の製薬上
使用できる酸付加塩の新規な製造方法に関する。
本発明を要約すれば、式 １式中、 Ｒはアミノまたはアミノに転換できる残基を表す］ のピリジン−２−カルボキサミド及び式中Ｒがアミノを
表すこのカルボキサミドの製薬上使用できる酸付加塩は
、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下で２．５−ジク
ロロピリジンを、式％式％ ［式中、 Ｒ１は水素、低級アルキル、トリメチルシリルまたは基
−（Ｒ２）（Ｒ３）−ＣＯＨを表し、そして Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素または低級アルキルを表
すかあるいは一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルを表す］ のアルキンと反応させ、生成するアルキンを酸化させて
５−クロロピリジン−２−カルボン酸を生成させ、そし
てこの酸またはこの酸の反応性官能誘導体を式 のアミノ化合物と反応させること、あるいは−酸化炭素
及び式■のアミノ化合物とあるいは酸化炭素及び随時水
と混合された低級アルカノールと反応させ、そして生成
する酸または生成するエステルを式■のアミノ化合物と
反応させることによって簡単な方法でそして良好な収率
で製造することができることが見い出された。式中Ｒが
アミノを表す式Ｉの化合物は、公知の可逆なそして非常
に活性なＭＡＯ−Ｂ抑制剤（１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）で
ある。
式中Ｒがアミノに転換できる残基を表す上の式Ｉの化合
物は、価値ある中間体でありそして、例えば、Ｎ−（２
−アミノエチル）−５−クロロピリジン−２−カルボキ
サミド、即ち式中Ｒがアミノを表す式■の化合物の製造
のために使用することができる。この化合物並びにその
製薬上使用できる酸付加塩は、顕著な可逆のそして非常
に選択性のモノアミン酸化酵素Ｂ　（ＭＡＯ−Ｂ）抑制
性質を有し、そしてそれ故抑圧状態、パーキンソニンム
ス及び認識障害の処置のために適当である。Ｎ−（２−
アミノエチル）　−５−クロロピリジン−２−カルボキ
サミド及びその製薬上使用できる塩の製造方法−なかん
ずく式中Ｒがアミノに転換できる残基を表す上の式Ｉの
化合物からの製造方法−並びにそれらの興味ある薬理学
上の性質は、例えば、英国特許明細書第２１６３７４６
号中に述べられている。
本明細書中で使用される“低級アルキル”という術語は
、１〜７、好ましくは１〜４の炭素原子を有する直鎖の
または分岐した炭化水素残基例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ＳｅＣ，
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘゲチル
などに関する。同様に、“Ｃ１−１−アルキル”及び“
Ｃｌ−４−アルキル”という術語は、それぞれ１〜８及
び１〜４の炭素原子を有する対応する炭化水素残基に関
する。
“Ｃ３−１−アルコキシ”という術語は、“Ｃ１−。
アルキル”が上の意味を有するアルキルエーテル基を意
味する。“ハロゲン”という術語は、四つのハロゲン、
フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
本発明に従う方法は、パラジウム−ホスフィン触媒の存
在下で式 の２，５−ジクロロピリジンを、 （ａ）　　一般式 ％式％ １式中、 Ｒ１は水素、低級アルキル、トリメチルシリルまたは基
−（Ｒリ　（Ｒつ一〇〇Ｈを表し、そして Ｒ１及びＲ３は各々孤立に水素または低級アルキルを表
すかあるいは一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルを表す］ のアルキンと反応させ、生成する一般式１式中、 Ｒ１は上で与えられた意味を有する】 のアルキンを酸化させて式 の５−クロロピリジン−２−カルボン酸を生成させ、そ
してこれまたはこれの反応性官能誘導体を一般式 ［式中、 Ｒは上で与えられた意味を有する〕 のアミノ化合物と反応させること、 あるいは （ｂ）　　−酸化炭素及び上の式■のアミノ化合物とあ
るいは一酸化炭素及び随時水と混合された低級アルカノ
ールと反応させて上の式Ｖの５−クロロピリジン−２−
カルボン酸またはその低級アルキルエステルを生成させ
、そして生成する酸または生成する低級アルキルエステ
ルまたはこの酸の別の反応性官能誘導体を上の式■のア
ミノ化合物と反応させること、 （ｃ）　　式中Ｒがアミノを表す式１の化合物が望まれ
る場合には、もし必要ならば、式中Ｒがアミノに転換で
きる残基を表す式■の生成する化合物中の残基Ｒをアミ
ノに転換させること、そして（ｄ）もし所望ならば、生
成する化合物を製薬上使用できる酸付加塩に転換させる
こと を有して成る。
パラジウム−ホスフィン触媒の存在下での弐■のアルキ
ンによる式■の２．５−ジクロロピリジンのアルキニル
化（ａｌｋｙｎｙｌａｔｉｏｎ）は、それ自体は公知の
方法で実施することができる。かくして、この反応は、
例えば、約４０℃と１５０℃の間の、好ましくは約６０
℃と１００℃の間の温度で反応条件下で不活性である溶
媒または溶媒混合物中で塩基及び触媒量のヨウ化鋼ＣＩ
）の存在下で不活性ガス雰囲気中で無水のかつ酸素を含
まない条件下で実施することができる。適当な塩基は、
有機塩基例えば第二または第二アミン、例えばジアルキ
ルアミンまたはトリアルキルアミン チルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミンなど、そして無機塩基例えば水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウム、炭酸カルシウムなどであり、
この際過剰のアミンは溶媒としても作用することができ
る。もしこの反応を無機塩基の存在下で実施するのなら
ば、相間移動触媒またはクラウンエーテルの使用は有利
であり得る。ジエチルアミンが好ましい塩基である。
溶媒としては、脂肪族及び芳香族炭化水素例えばヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、ハロゲン化さ
れた脂肪族及び芳香族炭化水素例えば塩化メチレン、ク
ロロベンゼンなど、エーテル例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、ケトン例えばア
セトン、メチルプロピルケトンなど、カルボン酸エステ
ル例えば酢酸メチル、酢酸エチルなど、アルコール例え
ばｔ−ブタノールなど、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどが考慮される。本発明に従うこの反
応においては圧力は限定的ではなく、そしてそれ故この
反応は大気圧または高められた圧力で、好ましくは大気
圧で実施することができる。
触媒は、もし所望ならば、パラジウム成分及びホスフィ
ン配位子からその場で生成することもできるパラジウム
−ホスフィン錯化合物である。パラジウム成分としては
、この場合においては、随時担体物質例えば炭素上に支
持されている金属パラジウムあるいは０−　２−または
４−価のパラジウムの錯体または塩例えばバッジ９ムー
ジクロロービス（アセトニトリル）、パラジウム−ビス
（ジベンジリデンアセトン）、塩化パラジウム、酢酸パ
ラジウムなどが考慮される．パラジウム成分の量は、好
都合には０．２〜２．０モル％、好まｔ，＜ｉ＊ｏ．２
〜０．５モル％の量になる。ホスフィン配位子としては
、キラル及び非キラルのモノ及びシリン化合物例えばホ
ーベンーヴイル（　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１）　　“有
機化学の方法”Ｅ１巻、１０６頁以降、ゲオルグチーメ
　フェ°ルラーク（Ｇｅｏｒｇ　ＴｈｉｓｍｅＶｅｒｌ
ａｇ）　、シｚ７トガルト、１９８２、及びアスペクツ
ホモグ．カタル、　（Ａｓｐｅｃｔｓ　Ｈｏｍｏｇ．　
Ｃａｔａｌ．）　、４、１　４５〜２０２　（１９８　
１）中に述べられているもの、殊に一般式 ％式％）（） ［式中、 Ｒ’、Ｒ″及びＲ＠は各々独立にＣ，−、−アルキル、
シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、アルいはＣ．−
、−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチＪしまたはフェニルによって置換されてい
るフェニルを表す］ のものが考慮される。
ホスフィン配位子の量は、好都合にはパラジウム１モル
あたり０．０１−１００モル、好ましくはパラジウム１
モルあたり０．１−１０モルの量になる。パラジウム−
ホスフィン錯化合物のその場での製造のためには、好ま
しくはパラジウム−ジクロロ−ビス（アセトニトリル）
、塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（Ｉｆ
）が使用される。
しかしながら、既に生成されたパラジウム−ホスフィン
錯化合物例えばパラジウム−ジクロロ−ビス（トリフェ
ニルホスフィン）、パラジウム−テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）などの使用が好ましく、パラジウム−
ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）が好ましい
錯化合物である。
生成する式■のアルキンの酸化もまた、過マンガン酸塩
によってそれ自体は公知の方法で実施することができる
。かくして、この反応は、約４０℃と１２０°Ｃの間の
、好ましくは約６０℃と１００°Ｃの間の温度で反応条
件下で不活性である溶媒または溶媒混合物中で実施する
ことができる。適当な溶媒は水、及び水と混ざるエーテ
ル例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなど、ケトン
例えばアセトン、メチルエチルケトンなど、アセトニト
リルなどと水との混合物である。この反応段階のための
圧力は限定的ではなく、そしてそれ故この反応は大気圧
または高められた圧力で、しかし好ましくは大気圧で実
施することができる。
５−クロロピリジン−２−カルボン酸と式■のアミノ化
合物との反応は、例えば上で述べた英国特許明細書第２
１６３７４６号中で、既に述べられている。
パラジウム−ホスフィン触媒の存在下での一酸化炭素及
び式■のアミノ化合物による式■の２，５−ジクロロピ
リジンのアミド化（ａｍｉｄａｔｉｏｎ）は、それ自体
は公知の方法で実施することができる。
かくして、この反応は、例えば、約６０℃と１５０°Ｃ
の間の、好ましくは約１００°Ｃと１３０℃の間の温度
で反応条件下で不活性である溶媒または溶媒混合物中で
塩基の存在下で不活性ガス雰囲気中で無水のかつ酸素を
含まない条件下で実施することができる。適当な塩基は
、有機塩基例えば第三アミン、例えばトリアルキルアミ
ン例えばトリメチルアミ゛・、トリエチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミンなど、ジアルキルアリールアミ
ン例えばＮ、Ｎ−ジメチルアニリンなど、トリアリール
アミン例えばトリフェニルアミン、トリトリルアミンな
ど、そして無機塩基例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウム、炭酸カルシウムなどであり、この際過剰の式■
のアミンは塩基としても作用することができる。もしこ
の反応を無機塩基の存在下で実施するのならば、相間移
動触媒またはクラウンエーテルの使用は有利であり得る
。トリエチルアミンが好ましい塩基である。溶媒として
は、脂肪族及び芳香族炭化水素例えばヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど、ハロゲン化された脂肪族
及び芳香族炭化水素例えば塩化メチレン、クロロベンゼ
ンなど、エーテル例えばジエチルエーテル など、ケトン例えばアセトン、メチルプロピルケトンな
ど、カルボン酸エステル例えば酢酸メチル、酢酸エチル
など、アルコール例えばｔ−ブタノールなど、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが考慮される
。本発明に従うこの反応においては圧力は限定的ではな
く、そしてそれ故この反応は大気圧または高められた圧
力で、好ましくは約１０’Ｐａで実施することができる
。
触媒は、好都合にはパラジウム成分及びホスフィン配位
子からその場で生成されるパラジウム−ホスフィン錯化
合物である。パラジウム成分としては、随時担体物質例
えば炭素上に支持されている金属パラジウムあるいは０
−　２−または４−価のパラジウムの錯体または塩例え
ばパラジウム−ビス（ジベンジリデンアセトン）、塩化
パラジウム、酢酸パラジウムなどが考慮される。パラジ
ウム成分の量は、好都合には０．０００１〜０，５モル
％、好ましくは。０．０１〜０．１モル％の量になる。
ホスフィン配位子としては、キラル及び非キラルのモノ
及びシリン化合物例えばホーペンーヴイル“有機化学の
方法”Ｒ１巻、１０６頁以降、ゲオルグチーメ　フェル
ラーク、シュットガルト、１９８２、及びアスペクッホ
モグ．カタル、、４、１４５〜２０２　（１９８１）中
に述べられているもの、殊に一般式 ％式％） ［式中、 Ｒ４、ＲＳ及びＲ藝は上で与えられた意味を有し、そし
て Ｘはビナフチル、あるいは基−（ＣＨ２）−−ＣＨｚＣ
Ｈｘ　　Ｐ（ＣａＨｓ）ＣＨｚＣＨｘ−の一つを表し、
そして ｎは１〜８の数を表す］ のものが考慮される。
ホスフィン配位子の量は、好都合にはパラジウム１モル
あたり０．０１−１００モル、好ましくはパラジウム１
モルあたり０．１−１０モルの量にナル。パラジウム−
ホスフィン錯化合物のその場での製造のためには、好ま
しくは塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（
ＩＮ）、パラジウム−ジクロロ−ビス（アセトニトリル
）及びビス（ジフェニルホスフィノ）アルカン、好マし
くハ１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン
が使用される。
式中Ｒがアミノに転換できる残基を表す式Ｉの化合物の
、式中Ｒがアミノを表す式■の化合物への転換、並びに
最後に述べられた化合物の製薬上使用できる酸付加塩へ
の転換は、上で既に述べたように、例えば英国特許明細
書第２１６３７４６号中に既に述べられている。
出発物質として使用される２、５−ジクロロピリジン、
並びに出発物質として使用される弐■及び■の化合物は
、知られているかあるいは公知の化合物と同様にして製
造することができる。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する：すべ
ての温度は度摂氏で与えられる。
実施例１ ２５０ｍ１２のオートクレーブに、アルゴン雰囲気下で
、５０ｍ＋２のトルエン、５．２ｒｒｌ（３７，２ミリ
モル）のトリエチルアミン、ｌ−２ｍｇ（０，００ロア
ミリモル）の塩化パラジウム、５．６ｍｇ　（０，０１
３５ミリモル）の１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フロパン、６．５ｇ（４０，５６ミリモル）のｔ−ブ
チル（２−アミノエチル）カルバメート及び５−Ｏｇ（
３３，８ミリモル）の２，５−ジクロロピリジンを仕込
む。繰り返された排気及びｌＯ・Ｐａの窒素による加圧
の後で、このオートクレーブに１０＠Ｐａの一酸化炭素
のガスを入れそして撹拌しながら１３０°に加熱する。
２４時間１３０°に加熱した後で、オートクレーブを冷
却し、開けそして内容物を取り出し、そしてオレンジ−
茶色の懸濁液を、溶離剤としてのトルエンとエーテルの
ｌ：ｌ混合物によって５０ｇのシリカゲルを通して濾過
する。所望の生成物を含む留分（薄層クロマトグラフィ
ーによって決定された）を合わせ、約１５０ｍｇに蒸発
させ、そしてパラジウムを分離させるために２５ｍＱの
水中の２ｍｇのシアン化ナトリウムの溶液と一緒に７０
″で一晩激しく撹拌する。その後で、有機相を分離し、
水で洗浄しそして蒸発させる。トルエン／ヘキサンから
の固体残査の結晶化は、ｍ、ｐ　、１０６〜１０　ｇ’
の白い結晶として８．５１ｇ（８４％）のｔ−ブチル［
２−（５−クロロピリジン−２−カルボキサミド）エチ
ル］カルバメートを生成させる。
実施例２ ４７５ｍｇのパラジウム−ジクロロ−ビス（トリフェニ
ルホスフィン）及び３５５ｍｇのトリフェニルホスフィ
ンの存在下での５ｇ（３３，８ミリモル）の２．５−ジ
クロロピリジンのアミド化を実施例１に類似した方法で
実施する。実施例１において述べられたような粗製生成
物の後処理は、実施例１において得られた生成物と同一
である純粋なｔ−ブチル［２−（５−クロロピリジン−
２−カルボキサミド）エチル］カルバメートの８．８３
ｇ（８７，２％）を生成させる。
実施例３ ２．０ｍｇの塩化パラジウム及び４．８ｍｇの１゜３−
ヒス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下での５
ｇ（３３，８ミリモル）の２．５−ジクロロピリジンの
アミド化を実施例１に類似した方法で１１０’で実施す
る。実施例１において述べられたような粗製生成物の後
処理は、実施例１において得られた生成物と同一である
純粋なｔ−ブチル［２−（５−クロロピリジン−２−カ
ルボキサミド）エチル１カルバメートの９．４５　ｇ　
（９３，３％）を生成させる。
実施例４ １１．４ｍｇの酢酸パラジウム及び７５ｍｇの１゜３−
ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下での５
ｇ（３３，８ミリモル）の２，５−ジクロロピリジンの
アミド化を実施例１に類似した方法で実施する。実施例
１において述べられたような粗製生成物の後処理は、実
施例１において得られた生成物と同一である純粋なｔ−
ブチル［２−（５−クロロピリジン−２−カルボキサミ
ド）エチル］カルバメートの９．６６　ｇ　（９５，４
％）を生成させる。
実施例５ ２７ｍｇのビス（パラジウム）−トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）クロロホルム付加物及び７５ｍｇの１．３
−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下での
５ｇ（３３，８ミリモル）の２，５−ジクロロピリジン
のアミド化を実施例１に類似した方法で実施する。実施
例１において述べられたような粗製生成物の後処理は、
実施例１において得られた生成物と同一である純粋なｔ
−ブチル［２−（５−クロロピリジン−２−カルボキサ
ミド）エチル１カルバメートの９．２０ｇ（９０，８％
）を生成させる。
実施例６ １．０ｇ（６，７５ミリモル）の２．５−ジクロロピリ
ジンを、丸底フラスコ中で１２０＠で一厳化炭素雰囲気
下で２．７時間、ｌＯｍＱのトルエン中の２．４９ｇ　
（１５，５４ミリモル）の【−ブチル（２−アミノエチ
ル）カルバメート、１９７ｍｇのパラジウム−ビス（ジ
ベンジリデンアセトン）及び１４７ｍｇの１．３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパンと反応させる。実施
例１に類似して実施される粗製生成物の後処理は、実施
例１において得られた生成物と同一である純粋なｔ−ブ
チル［２−（５−クロロピリジン−２−カルボキサミド
）エチル］カルバメートの１．７ｇ（８３％）を生成さ
せる。
実施例７ ５０ｍｆｆのテトラヒドロ７ラン中の１３．５ｍｇのパ
ラジウム−ジクロロ−ビス（アセトニトリル）及び８０
ｍｇの１．３−ｔ’ス（ジフェニルホスフィノ）プロパ
ンの存在下での５ｇ（３３，８ミリモル）の２．５−ジ
クロロピリジンのアミド化を実施例１に類似した方法で
実施する。実施例１において述べられたような粗製生成
物の後処理は、実施例１において得られた生成物と同一
である純粋な【−ブチル［２−（５−クロロピリジン−
２−カルボキサミド）エチル１カルバメートの９−１５
ｇ（９０，３％）を生成させる。
実施例８ ５０ｎｌの酢酸エチル中の１３．５ｍｇのパラジウム−
ジクロロ−ビス（アセトニトリル）及び８０ｍｇの１，
３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下で
の５ｇ（３３，８ミリモル）の２，５−ジクロロピリジ
ンのアミド化を実施例１に類似した方法で実施する。実
施例１において述べられたような粗製生成物の後処理は
、実施例１において得られた生成物と同一である純粋な
ｔ−ブチル［２−（５−クロロピリジン−２−カルボキ
サミド）エチル］カルバメートの９．５１ｇ（９３，９
％）を生成させる。
実施例９ １３７ｍｇのヨウ化テトラブチルアンモニウム及び３．
１２ｇの重炭酸ナトリウムの存在下での５ｇ（３３，８
ミリモル）の２，５−ジクロロピリジンのアミド化を実
施例２に類似した方法で実施する。実施例１において述
べられたような粗製生成物の後処理は、実施例１におい
て得られた生成物と同一である純粋なｔ−ブチル［２−
（５−クロロピリジン−２−カルボキサミド）エチル］
カルバメートの７．５３　ｇ　（７４，３％）を生成さ
せる。
実施例１０ １２．１ｇ（２０２ミリモル）のエチレンジアミン、８
．８ｍｇのパラジウム−ジクロロ−ビス（アセトニトリ
ル）及び２１ｍｇの１．３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパンの存在下での５ｇ（３３，８ミリモル）の
２，５−ジクロロピリジンのアミド化を実施例１に類似
した方法で１１０°で実施する。１．９１ｇ（３５，５
ミリモル）のナトリウムメチレートの添加及び反応混合
物の蒸発の後で、３Ｎ塩酸による抽出及び引き続く酸性
水溶液の塩基性化によって５．０５ｇ（７５％）のＮ−
（２−アミノエチル）−５−クロロピリジン−２−カル
ボキサミドが得られる；ＨＰＬＣによる含量：９ｇ、２
重量％、Ｎ、Ｎ’−エチレン−ビス（５−クロロ−２−
ピリジンカルボキサミド）の含量：〈１％（ＧＣ）。こ
の遊離塩基のメタノール中の塩化水素による塩酸塩への
転換そしてメタノール／エーテルからの結晶化は、ｍ。
ｐ、１９１〜１９５°の白い結晶としてのＮ−（２−ア
ミノエチル）−５−クロロピリジン−２−カルボキサミ
ド塩酸塩を生成させる。
実施例１１ １３．２　ｇ　（８７，８ミリモル）のＮ−ベンジルエ
チレンジアミン、１１．５ｇの塩化パラジウム及び２６
．５ｍｇの１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）グロ
バンの存在下でのｌＯｇ（６７，６ミリモル）の２．５
−ジクロロピリジンのアミド化を実施例１に類似した方
法で１１０’で実施する。
ＩＮ塩酸による反応混合物の抽出及び引き続く酸性水溶
液の塩基性化によって、薄黄色のオイルとしてＮ−［２
−（ベンジルアミノ）エチル］−５−クロロピリジン−
２−カルボキサミドが得られる。
これをヘキサン中で撹拌することによって、ｍ。
ｐ、４５〜４６°の薄黄色の結晶として１６．６１ｇ（
８５％）の純粋なＮ−［２−（ベンジルアミノ）エチル
］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドが得られ
る。
実施例１２ 機械式撹拌機、温度計、インテンシブ（１ｎｔｅｎｓｉ
ｖｅ）コンデンサー、滴下漏斗、ガス入口装置及び塩化
カルシウム管を備えたｌＯリットルのスルホン化フラス
コに、アルゴン下で１．８５０ｋｇ（１２，５モル）の
２．５−ジクロロピリジン、４．６００Ｑのジエチルア
ミン及び１．３９５　ｋ　ｇ（１６，２５モル）の２−
メチル−３−ブチン−２−オールを仕込む。得られる黄
色の溶液に、１．４ｇ　（７，５ミリモル）のヨウ化鋼
（Ｉ）並びに２６．３　ｇ　（３７，５ミリモル）のパ
ラジウム−ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）
全撹拌しながら添加する。この細かい懸濁液を引き続い
て還流（約７０”）に加熱し、そして反応の過程を薄層
クロマトグラフィー及びガスクロマトグラフィーによっ
て追跡する。２４時間後に、反応混合物を水浴で２０″
に冷却する。固体（ジエチルアミン塩酸塩）を濾別しそ
して各回に７００ｍαのジエチルアミンでミロリンスす
る。この固体は生成物もパラジウム（＜４ｐｐｍ）も含
まずそして捨てられる。濾液を合わせそして減圧下で４
０°で蒸発させる。かくして２．９０５ｋｇの暗い茶色
の残査が得られ、これは２０″で固体になり、ＧＣ（Ｉ
　５ＴＤ）に従うその純度は７６．１％（ｇ／ｇ）にな
る。
９５０ｇの粗製アルキノールを２．３００ｇのトルエン
中に溶解させそしてこの溶液を５リツトルの分液漏斗中
に置く。次に、二つの３リツトルの分液漏斗に各々５０
０ｍｆｆのトルエンを仕込む。
引き統いて、脱イオン水の三つのｌａの部分を、各々の
場合においてよく混合しながら、これらの三つの分液漏
斗を通して流れさせる。水相を捨て、そして有機相を、
機械式撹拌機及び温度計を備えた６リツトルの四ツロ丸
底フラスコ中で、１２ｇ（０，２５モル）のシアン化ナ
トリウム、６００ｍｇの脱イオン水及び１．２ｇの臭化
テトラブチルアンモニウムによって処理する。得られる
２相混合物を２５°で２４時間激しく撹拌する。次に、
この２相を分離しモして水相を１１２のトルエンで洗浄
する。二つの有機相を続けて２．５Ｑの脱イオン水で洗
浄する。これらの有機相を合わせそして２５０ｇの硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、そして得られる懸濁液を濾過
する。固体を２５０ｍｇのトルエンで洗浄し、そして合
わせた濾液を減圧下で４０＠で蒸発させると、それによ
って暗い茶色のオイルとして９２１ｇの４−（５−クロ
ロ−２−ピリジル）−２−メチル−３−ブチン−２−オ
ールが得られ、これは放置すると結晶化する。この粗製
生成物（粗収率：１１５％；ＧＣ含量約８７％）を直接
法のステップにおいて使用する。
機械式撹拌機、温度計、還流コンデンサー及びガス入口
装置を備えた１０リツトルのスルホン化フラスコ中の４
５０ｇ（２，０モル）のアルキノールを、アルゴン下で
７１２の暖かい脱イオン水（７０〜８０°）によって処
理すると、それによって、撹拌すると黄色のエマルショ
ンが生成する。
次に、１．０４３ｋｇ　（６，６モル）の過マンガン酸
カリウムを、内部温度が７０〜８０°になるようなやり
方で５０〜７５ｇづつ添加する、添加時間：約２時間。
反応の過程は薄層クロマトグラフィーによって追跡する
。この反応混合物を、完了した反応が測定されるまで、
熱いオイルバス（ｔｏｏ’）によって約８０°に保持す
る。次に、この反応混合物を熱い間に濾過しそして二酸
化マンガンを各回１１２の熱い脱イオン水（約９０°）
で６回洗浄する。濾液を減圧下で４０″で７Ｑの体積ま
で濃縮する。濃縮物中の痕跡の二酸化マンガンを細かな
紙（ｆｉｎｅ　ｐａｐｅｒ）上の濾過によって除去する
。
機械式撹拌機、温度計、還流コンデンサーｐ）（電極、
滴下漏斗及びガス入口装置を備えたｌＯリットルのスル
ホン化フラスコ中のこの濾液に、アルゴン下でそして２
０°で撹拌しながら、ｐＨ３が達成されるまで３６５ｍ
（２の塩酸（純粋な）をゆっくりと滴加する。塩酸の添
加（約４５分）の完了の後で、懸濁液を水浴中で４″に
冷却しそして１時間撹拌する。引き続いて固体を濾別し
そして２．１００Ｑの脱イオン水（水冷）で洗浄する。
残査を減圧下で５０°で一晩乾燥させる。
薄いベージュ色の粉末として２８９ｇ（９０％）の５−
クロロピリジン−２−カルボン酸が得られる。
５６７ｇ（３，６モル）の５−クロロピリジン−２−カ
ルボン酸を、機械式撹拌機、温度計、還流コンデンサー
、圧力平衡装置を有する滴下漏斗及びガス入口装置を備
えたｌＯリットルの四ツロスルホン化フラスコ中でアル
ゴン下で４．５４０１２の２−ブタノールと混合する。
得られる溶液に、撹拌しなから６７ｍＱの濃硫酸を添加
し、そしてこの混合物を引き続いて還流に加熱し、この
際反応の過程をガスクロマトグラフィーによって追跡す
る。３．５時間後に、ＧＣによれば約４％の酸がまだこ
の混合物中に存在する。上向きのコンデンサーを下向き
のコンデンサーに取り換え、モして１１２の２−ブタノ
ールを２．５時間以内に滴加し、一方間時に２Ｑの溶媒
をこの反応混合物から留去する。ＧＣによって反応混合
物中に９７％のエステルと１．５％の酸が検出される。
さらに１．５ａの溶媒を留去した後で、反応混合物を水
浴で２５°に冷却し、モして４ａのトルエン、及び４１
２の脱イオン水中の３０３ｇの重炭酸ナトリウムの溶液
を有する２０リツトルの撹拌容器中で処理する。別の三
つの２０リツトルの撹拌容器に各々１ｇのトルエンを仕
込み、そして有機相を第一撹拌容器から水相で並びに各
回にＮ２の脱イオン水でミロ、順番に洗浄する。水相を
捨てる。有機相を合わせそして１ｋｇの硫酸ナトリウム
上で乾燥する。この乾燥剤を濾別しそして濾液を減圧下
で３０〜５０″で蒸発させる。粗製生成物として８０９
ｇの茶色のオイルが得られる。７６７ｇの粗製生成物を
高真空中で蒸留にかける。主な留分は８６〜８９°１０
．１Ｐａで沸騰する。この方法で６９３ｇの２−ブチル
−５−クロロピリジン−２−カルボキシレートの薄黄色
の留出物（９４％）が得られ、これは２５°で油性の固
体の物体となる、ＧＣ純度：９８．３％。
機械式撹拌機、温度計及びガス入口装置を備えた１０リ
ツトルの四ツ°ロスルホン化フラスコに、アルゴン下で
６９２ｇ（３，２モル）の２−ブチル５−クロロピリジ
ン−２−カルボキシレート及び７αのエチレンジアミン
を仕込み、そして得られる透明な溶液を撹拌するが、こ
の際内部温度は撹拌の間に２２°からゆっくりと最高３
０°まで上昇する。反応の過程をガスクロマトグラフィ
ーによって追跡する。３時間の反応時間の後で（内部温
度はまだ２７°である）、この反応混合物を減圧下で３
０〜４０°で蒸発させる。蒸発残査、透明な黄色のオイ
ル、は７５３ｇの重量である。２０リツトルの撹拌容器
並びに二つの５リツトルの分液漏斗に、それぞれ、２．
２５０ｆｆの水冷３Ｎ塩酸、７５０ｍ＋２の１．５Ｎ塩
酸及び７５０ｍ（２の脱イオン水を仕込む。蒸発残査（
７５３ｇの透明な黄色のオイル）を引き続いて１．５０
０Ｑの塩化メチレンで処理し、そして得られる溶液を撹
拌容器に添加する。二つの相の混合の後で、水相のｐＨ
値は約１になる。引き統いて、撹拌容器からの有機相並
びに二つの１．５Ｑ部分の塩化メチレンを、順番にそし
てよく混合しながら、撹拌容器及び二つの分液漏斗を通
して流す。水相を撹拌容器中に合わせモして３１２の水
冷３Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によって約ｐＨ１１
に調節する。二つの分液漏斗に、半飽和塩化ナトリウム
溶液の二つの７５０ｍＱの部分を仕込む。次に、各々の
場合においてよく撹拌しながら、六つの１．５１２の塩
化メチレンの部分を撹拌容器及び二つの分液漏斗を通し
て流す。有機相を合わせそして５００ｇの硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。この乾燥剤を濾別しモして濾液を減
圧下で３０〜４０°で蒸発させる。黄色の油性の残査を
４０°１０．１Ｐａでさらに１５時間乾燥させると、そ
の後では６１６ｇ　（３，０８モル）の重量になる。そ
れは、２０’で放置すると結晶化する。この結晶化物を
２０°で３．２ａのメタノール中に溶解させる。水浴中
で冷却しながら、６８８ｍ（２の４．４８Ｎメタノール
性塩酸（３，０８モル）をこの溶液に一度に添加する。
この反応混合物を１５分間撹拌し、そして生成する懸濁
液を引き続いて５０°に加熱すると、これによって再び
透明な溶液が生成する。これに、５．８Ｑのｔ−ブチル
メチルエーテル（５０°に予熱された）を３０分以内に
添加する。得られる懸濁液を２０°に冷却するために放
置しく約１．５時間の時間）そしてそれを引き続いて水
浴でＯ〜５″に冷却する。引き続いて固体を濾別しそし
て１．１００αの石油エーテル（低沸点）でリンスする
。引き統いて結晶化物を真空乾燥オープン中で４０°で
一定の重量まで乾燥させるとその後では６９３ｇ（９５
％の結晶化収率）の重量になる。
−層の精製のために、結晶化物を３．６０のメタノール
中で５５°に加熱しそして溶解させる。激しく撹拌しな
がら、５．５００４のｔ−ブチルメチルエーテル（５０
°に予熱された）を１．５時間以内に満願せしめ、この
際に１．５１２の溶媒の添加の後でこの混合物に最終生
成物の純粋な結晶で種を与える。得られる懸濁液を約２
０°に冷却するために放置しく約１．５時間の時間）、
その後でそれを水浴によって０〜５°に冷却する。結晶
化物を濾別しそしてｌ　、ｌＱのペンタンで洗浄する。
得られるＮ−（２−アミノエチル）−５−クロロピリジ
ン−２−カルボキサミド塩酸塩を高真空中で５０″／　
ｌ　Ｐ　ａで２日間乾燥させるとその後では６６５ｇ（
８７％）の重量になる。ｍ、ｐ、１９７〜１９９゜ 実施例１３ ８０ｒｒｌのジエチルアミン中の９．ｏｍＱ（８０ミリ
モル）の１−ヘキシン及び６．０ｇ（４０ミリモル）の
２．５−ジクロロピリジンをアルゴン下に置くと、これ
によって薄黄色の溶液が生成する。
それに、０．４０ｇ（１，５ミリモル）のトリフェニル
ホスフィン、０．０４　ｇ　（０，０２ミリモル）（１
）ヨ’７化鋼（Ｉ）並びニ０．２４　ｇ　（０，９ミ！
Ｊ％ル）のパラジウム−ジクロロ−ビス（トリフェニル
ホスフィン）を添加する。得られるオレンジ色の溶液を
、引き続いて、撹拌しながら２４時間還流に加熱する。
その後で、この反応混合物を２５°に冷却しそして減圧
下で４０’で蒸発させる。
次に茶色の残査を５０ｍｎのエタノールで処理しそして
再び蒸発させる。粗製生成物を７００ｍＱのヘキサン／
トルエン（１：　１）によって５０ｇのシリカゲル上で
濾過しモして溶離液を減圧下で５０＠で蒸発させる。引
き統いて残査をバルブチューブ中テ１９０’／　２６０
０　Ｐ　ａ　テｇ留すセ６゜黄色のオイルとして６．８
ｇの２−へキシニル−５−クロロピリジンが得られる。
実施例１４ １．２ｍＱ（１０ミリモル）のトリメチルシリルアセチ
レン、４０ｍＱのジエチルアミン及び１．５ｇ（１０ミ
リモル）の２．５−ジクロロピリジンをアルゴン下で２
０°で撹拌する。得られる無色の溶液に、Ｏ，１ｇ　（
０，４ミリモル）のトリフェニルホスフィン、０．ｏｌ
ｇ（ｏ、０５ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）並びに０．０
６　ｇ　（０，２５ミリモル）のパラジウム−ジクロロ
−ビス（アセトニトリル）を添加する。反応溶液を、引
き続いて、撹拌しながら５時間還流に加熱する。２５°
に冷却した後で、この反応溶液を減圧下で４０°で蒸発
させる。引き統いてこの残査に５０ｍＱのエタノールを
添加しそしてこの混合物を再び蒸発させる。
粗製生成物を酢酸エチルによって３０ｇのシリカゲル上
で濾過しモして溶離液を蒸発させると、これによって１
．６ｇの茶色の液体が後に残る。それのｌ　−Ｏｇをバ
ルブチューブ中で７０°１０．ｌＰａで蒸留すると、こ
れによって主留分として０．６ｇの２−トリメチルシリ
ルエチニル−５−クロロピリジンが得られ、これは放置
すると固化する。
０．１０　ｇ　（０，５ミリモル）の２−トリメチルシ
リルエチニル−５−クロロピリジン、０．０１ｇのナト
リウムラウリルスルフェート及び２ｍｆｆの脱イオン水
を不活性ガス雰囲気下に置く。引き続いて、撹拌しなが
ら２３″でそれに０．２５ｇ（１５ミリモル）の過マン
ガン酸カリウムを添加する。２時間後に、この反応混合
物を、濾紙上でのサンプルの濾過の後で、過マンガン酸
塩の紫色が消えるまで、重亜硫酸ナトリウム水溶液（約
４０パーセント）によって処理する。この懸濁液をデイ
カライド（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）の層の上で濾過しそして
ＩＮ塩酸水によって濾液をｐＨ３に調節すると、これに
よって白い懸濁液が生成する。これを水浴中で冷却しそ
して結晶を濾別する。結晶を１ｍｆｆの脱イオン水で処
理し、懸濁液を再び０″に冷却しそして結晶を濾別する
。これらを減圧下でメタノール／トルエンから二回蒸発
させモして残査を高真空中で乾燥させる。ｍ、ｐ、１７
１〜１７２’の白い固体残査として、１７ｍｇの５−ク
ロロピリジン−２−カルボン酸が得られる。
実施例１５ １１０”での０．４７ｇのパラジウム−ジクロロ−ビス
（トリフェニルホスフィン）の？ＨＥ下での５０ｍｇの
メタノール／トリエチルアミンｌ：ｌ中の５．０ｇ（３
３，８ミリモル）の２，５−ジクロロピリジンのカルボ
ニル化を実施例１に類似した方法で実施する。実施例１
におけるような粗製生成物の後処理は、２．８６ｇ（４
９％）の粗製メチル５−クロロピリジン−２−カルボキ
シレートを生成させ、これは、ヘキサンからの結晶化に
よって、ｍ、ｐ、３３〜８６＠の白い結晶の形で純粋な
メチル５−クロロピリジン−２−カルボキシレートを与
える。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ［式中、 Ｒはアミノまたはアミノに転換できる残基を表す］ のピリジン−２−カルボキサミド及び式中Ｒがアミノを
    表すこの化合物の製薬上使用できる酸付加塩の製造方法
    であって、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下で式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II の２，５−ジクロロピリジンを、 （ａ）一般式 Ｒ＾１−Ｃ≡ＣＨ　III ［式中、 Ｒ＾１は水素、低級アルキル、トリメチルシリルまたは
    基−（Ｒ＾２）（Ｒ＾３）−ＣＯＨを表し、そして Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独立に水素または低級アルキル
    を表すかあるいは一緒にシクロペンチルまたはシクロヘ
    キシルを表す］ のアルキンと反応させ、生成する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　IV ［式中、 Ｒ＾１は上で与えられた意味を有する］ のアルキンを酸化させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ の５−クロロピリジン−２−カルボン酸を生成させ、そ
    してこれまたはこれの反応性官能誘導体を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　VI ［式中、 Ｒは上で与えられた意味を有する］ のアミノ化合物と反応させること、 あるいは （ｂ）一酸化炭素及び上の式VIのアミノ化合物とあるい
    は一酸化炭素及び随時水と混合された低級アルカノール
    と反応させて上の式Ｖの５−クロロピリジン−２−カル
    ボン酸またはその低級アルキルエステルを生成させ、そ
    して生成する酸または生成する低級アルキルエステルま
    たはこの酸の別の反応性官能誘導体を上の式VIのアミノ
    化合物と反応させること、 （ｃ）式中Ｒがアミノを表す式 I の化合物が望まれる
    場合には、もし必要ならば、式中Ｒがアミノに転換でき
    る残基を表す式 I の生成する化合物中の残基Ｒをアミ
    ノに転換させること、そして（ｄ）もし所望ならば、生
    成する化合物を製薬上使用できる酸付加塩に転換させる
    こと を有して成る方法。 ２）プロセス変形例ｂ）そして、もし所望ならば、ｃ）
    及びｄ）を実施する、請求項１記載の方法。 ３）該反応を塩基の存在下で実施する、請求項１または
    ２記載の方法。 ４）プロセス変形例ａ）においてジエチルアミンを該塩
    基として使用する、そしてプロセス変形例ｂ）において
    トリエチルアミンを該塩基として使用する、請求項３記
    載の方法。 ５）ジエチルアミンがプロセス変形例ａ）に従うアルキ
    ニル化において溶媒としても作用する、請求項１、３ま
    たは４記載の方法。 ６）プロセス変形例ｂ）に従う該反応を芳香族炭化水素
    、エーテルまたはカルボン酸エステル中で実施する、請
    求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。 ７）該反応をトルエン、テトラヒドロフランまたは酢酸
    エチル中で実施する、請求項６記載の方法。 ８）プロセス変形例ａ）に従う該反応を約４０℃と１５
    ０℃の間の温度で実施する、そしてプロセス変形例ｂ）
    に従う該反応を約６０℃と１５０℃の間の温度で実施す
    る、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。 ９）該反応をそれぞれ約６０℃と１００℃、そして約１
    ００℃と１３０℃の間の温度で実施する、請求項８記載
    の方法。 １０）該反応を約１０＾６〜約１０＾７Ｐａの圧力で実
    施する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。 １１）プロセス変形例ａ）に従う該反応を約１０＾５Ｐ
    ａの圧力で実施する、そしてプロセス変形例ｂ）に従う
    該反応を約１０＾６Ｐａの圧力で実施する、請求項１０
    記載の方法。 １２）該反応をパラジウム−ジクロロ−ビス（トリフェ
    ニルホスフィン）の存在下で実施する、請求項１、３〜
    ５及び８〜１１のいずれか１項に記載の方法。 １３）該パラジウム−ホスフィン触媒をその場で製造す
    る、請求項２〜４及び６〜１１のいずれか１項に記載の
    方法。 １４）該パラジウム−ホスフィン触媒を、 ０．０００１〜０．５モル％の金属パラジウムあるいは
    ０−、２−または４−価のパラジウムの錯体または塩及
    びパラジウム１モルあたり０．０１〜１００モルの一般
    式 Ｐ（Ｒ＾４）（Ｒ＾５）（Ｒ＾６）及び （Ｒ＾４）（Ｒ＾５）Ｐ−（Ｘ）−Ｐ（Ｒ＾４）（Ｒ＾
    ６）［式中、 Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は各々独立にＣ＿１＿−＿■
    −アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、あ
    るいはＣ＿１＿−＿４−アルキル、Ｃ＿１＿−＿４−ア
    ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはフェニ
    ルによって置換されているフエニルを表し、そして Ｘはビナフチル、あるいは基−（ＣＨ＿２）＿■−、−
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｐ（Ｃ＿■Ｈ＿６）−ＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ の一つを表し、そして ｎは１〜８の数を表す］ のリン化合物から製造する、請求項１３記載の方法。 １５）該パラジウム−ホスフィン触媒の製造のために塩
    化パラジウム（II）または酢酸パラジウム（II）及びビ
    ス（ジフェニルホスフィノ）アルカン、好ましくは１，
    ３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを使用する
    、請求項１４記載の方法。 １６）０．０１〜０．１％のパラジウム成分及びパラジ
    ウム１モルあたり０．１〜１０モルのホスフィン配位子
    を使用する、請求項１４または１５記載の方法。 １７）プロセス変形例ａ）に従う該酸化を過マンガン酸
    カリウムによって実施する、請求項１、３〜５及び８〜
    １２のいずれか１項に記載の方法。 １８）該酸化を約７０℃と８０℃の間の温度で実施する
    、請求項１７記載の方法。 １９）該酸化を水の中で実施する、請求項１７または１
    ８記載の方法。 ２０）式VIのアミノ化合物としてエチレンジアミンまた
    はｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートを使用
    する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
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