JPH02268181A - 複素環式アルケニル酸のテトラゾールアミド誘導体およびその抗アレルギー性物質としての利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は抗アレルギー活性をもつ、テトラゾールアミド
構造を有する化合物に関するものである。 （従来の技術） クロモグリヶートニナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍｃｈ
ｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）　（ＯＳＣＧ）は抗アレルギ
ー活性のある新しい組の医薬を代表する最初の化合物で
あった。（Ｊ、Ｓ、Ｇ、Ｃｏｘ、１９６７．２１６，１
３２８）　。 ＤＳＣＧはアレルギー性気管支喘息あるいは一般的には
■型アレルギー反応の予防法における選ばれた医薬とし
て現在も依然として使用されて、アナフィラキシ−化学
メデイエータの遊離を防止している。 この医薬は胃腸レベルで吸収されないという欠点を有し
ているので、臨床の分野では局所用途用の処方物中での
み使用されているにすぎない。 ＤＳＣＧに類似の活性および作用機序を有し、かつ経口
投与でき、従って多大な実用性をもつ医薬の探究は多（
の研究の課題となっている。 抗アレルギー活性のある様々な化合物が文献中に知られ
ているが、その殆どはその貧弱な作用のために治療上の
用途が見出されていない。 臨床上利用されているものは、例えばトラニラスト（ｔ
ｒａｎｉｌａｓｔ）　　［Ｎ　−（３°、４゛−ジメト
キシシンナモイル）−アンスラニル酸］を含み、これは
抗原で刺激する２時間前にＥＤ＠。ｌ　５０　（８８，
３−２５５）　Ｂ／ｋｇ／ａｓで経口投与した後に、ラ
ットにｇけ６（ＰＣＡテスト）受身皮膚アナフィラキシ
−の投与量−依存性阻害を与えることができる（コーグ
（ｋｏｄａ）等、ジャーナルオブアレルギークリニカル
イムノロジー（Ｊ、Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ。 Ｉｍ＋ａｕｎａ１．）　、　１９７６．５７．ｐ、３９
６Ｌラツトの受身皮膚アナフィラキシ−阻害において経
口投与した際に良好な活性を示す、依然として開発中の
製品は、例えば日本の製薬会社田辺製薬のＴＡ−５７０
７［６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−２−ピリジンカルボキシアミド］を含む、この化合
物は、抗原で刺激する５分前に投与した場合、ラットの
受身ヒフアナフィラキシ−阻害において０．９（０，６
−１、６）ｎ＋ｇ／ｋｇ１０ｓなるＥＤ、、をもっ［Ｋ
、ツヅラハラ（丁５ｕｚｕｒａｈａｒａ）等、ジャパン
ジャーナルオプファルマコロジー（Ｊａｐａｎ　Ｊ、Ｐ
ｈａｒｓ＋ａｃｏ１．）１９８６，４０゜ｐ、　３７］
　　。 （発明が解決すべき課題、課題を解決するための手段） 我々は、今や高い抗アレルギー活性を与える新規なテト
ラゾールアミド誘導体を見出した。この誘導体は下記の
一般式を持つ。 ここで、ｍ＝１のときにＹはＮ８％０たはＳを表し、ま
たｍ＝２のときにＮを表し、ｍは１または２であり、２
は０または４であり、ＲはＨ１炭素原子数１〜４のアル
キル基、Ｃ１，Ｂｒ、ＣＦｓ、ＣＨ＊０ＣＯＨｓまたは
ＯＣＨ，−Ｐｈを表し、ＬはＨ，アルカ　リ金属または
アルカリ土類金属であり、該アルケニル鎖の二重結合が
トランスまたはシス配置にあり、かつベンゼン環を含む
場合にはこれは無置換または置換されていてもよい。 本発明は、また該誘導体（Ｉ）の製法、その抗アレルギ
ー物質としての利用およびこれらを活性物質として含む
治療化合物にも関する。 本発明の特徴並びに利点は式（Ｉ）の誘導体の製法およ
びそのアレルギー活性テストの以下の詳細な記載からよ
り一層明らかとなろう。 式（Ｉ）の物質の製造は以下の工程で行われる。 ａ）　下記の式（ＩＩ）の複素環式アルケニル酸を調製
し： ｂ）　鎖式（ＩＩ）の酸を直接に５−アミノテトラゾー
ルと縮合して、ＲＩがＨである式（１）の化合物を得る
か、あるいは下記の式（Ｘｌｌ）の各塩化物に変え： Ｃ）該塩化物（ＸＩＩ）を５−アミノテトラゾールと反
応して、Ｒ１がＨの式（Ｉ）の化合物を得、 ｄ）場合によりＲ１がＨである生成物（Ｉ）を塩にする
。 上記式（ＩＩ）および（ＸＩＩ）および以下に与えられ
る各式において、Ｒ，Ｙおよび２は上記式（Ｉ）に対し
て上に与えたと同じ意味をもつ。 ｍ＝１で、しかも該アルケニル鎖の二重結合がトランス
配置にある場合、対応する複素環式アルケニル酸は出発
物質として下記の式Ｈ■）のアルデヒドを用いて調製さ
れる： このアルデヒドはピペリジンの存在下でマロン酸と反応
して、下記の式（ＩＶ）のアルケニル酸を与える： 上記反応は、無水ピリジン中で、マロン酸対式（ＩＩ■
）のアルデヒドのモル比２〜２．５、好ましくは２〜２
．１でマロン酸を用いて行われる。 この反応は６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃
の温度にて、２〜８時間激しく撹拌しつつ行う。 上記反応の改良は、上記式（ＩＩＩ）のアルデヒドと、
無水酢酸および酢酸カリウムまたはナトリウムとを反応
することである。 使用する無水酢酸カリウムまたはナトリウム対式（Ｉｌ
ｌ）の化合物のモル比は１〜１．５、好ましくは１〜１
．１であり、かつ無水酢酸対化合物（ＩＩＩ）のモル比
は１．２〜２、好ましくは１．４〜１．６である。 ｍ＝２．Ｙ＝Ｎ、ｌ１＝Ｏまたは４で、しかも該アルケ
ニル鎖の二重結合がトランス配置にある場合、対応する
アルケニル酸はもう−っの合成法に従って調製でき、こ
の方法は出発物質として下記の式（Ｖ）で示されるメチ
ル誘導体を使用する： この式（Ｖ）のメチル誘導体はｃｔｓｃｃｏｏと反応し
て、対応する下記の式（Ｖｌ）の付加化合物を与える： この反応は特別な溶媒を用いずに、 Ｃ１ａＣＣＨ０ 対 化合物（Ｖ）のモル比０．８〜１．５、好ましくは０゜
９５〜１．３でＣｌ５ＣＣＨＯを用いて行われる。 この反応は６０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃の
温度にて、２〜４０時間行う。 上記式（１／Ｉ）の化合物を、次に加水分解して、下記
の式（■）のアルケニル酸を得る；この加水分解は過剰
のアルコール性ＫＯＨ（アルコールとしてはエタノール
またはメタノールが使用できる）を用いて、４０〜８０
℃、好ましくは５０〜７０℃にて１〜４時間行う。 ｍ＝１で、しかも該アルケニル鎖の二重結合がシス配置
をとる場合、対応する複素環式アルケニル酸は出発物質
として下記の式（ＩＩＩ）のアルデヒドを用いて調製す
る： し ＼ このアルデヒドを、ピペリジンの存在下でマロン酸のエ
チルモノエステルまたはマロン酸のメチルモノエステル
と反応させて、夫々該二重結合に関してトランス位置の
水素原子をもつ下記の式（■）のアルケニル酸のエチル
またはメチルエステルを得る。 この反応は無水ピリジン中で、マロン酸メチルモノエス
テルまたはエチルモノエステル対化合物（１）のモル比
１〜１．５、好ましくは１〜１．１で該モノエステルを
用いて行う。 この反応は６０〜１２０℃、好ましくは６０〜８０℃に
て激しく撹拌しつつ２〜６時間行われる。 式（■）のエチルまたはメチルエステルを光化学異性化
反応に付して、該二重結合に関してシス配置にある水素
原子をもつ下記の式（ＩＸ）の対応するエステルを得る
： Ｈ この反応は、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、アセトン
またはＤＭＦなとの有機溶媒からなる反応媒質中で行わ
れる。反応媒質としてはアセトニトリルが好ましく使用
される。 使用する照射源は高圧水銀蒸気ランプである。 照射時間は３０分〜３時間の範囲で変えられる。 式（ＩＸ）のシス配置のエステルは、次の従来公知の方
法で鹸化されて、該二重結合に関してシス位にある水素
原子をもつ下記の式（ＩＶＡ）のアルケニル酸を与える
： Ｈ ｍ＝２、Ｙ＝Ｎで、しかも該アルケニル鎖の二重結合が
シス配置にある場合、対応するアルケニル酸は、出発物
質として該二重結合に関してトランス位にある水素原子
をもつ下記の式（■）のアルケニル酸を用いて調製され
る。 この酸を、公知の伝統的方法で下記の式（Ｘ）のメチル
エステルまたはエチルエステルに変える。 Ｒ この式（Ｘ）のメチルエステルまたはエチルエステルを
光化学異性化して、該二重結合に関してシス位にある水
素原子をもつ下記の式（ン）の対応するエステルを得る
： Ｈ 上記反応はアセトニトリル、ＴＨＦ、アセトンまたはＤ
ＭＦ　（アセトニトリルの使用が好ましい）などの有機
溶媒からなる反応媒質中で行われる。使用する照射源は
高圧水銀蒸気ランプである。 照射時間は１７２〜４時間の範囲内で変えられる。 式（刈）のシス配座にあるこのエステルを、次いで従来
公知の方法で鹸化して下記の式（■Ａ）のアルケニル酸
を得る： Ｈ 式（ＩＶＡおよび■Ａ）のシス−アルケニル酸を得るた
めの光化学法に代る方法として、下記の式（Ｘ［ＩＩ）
の出発物質としての酸を用いることができる。 この酸を、まず下記の式（ＸＩＶ）の対応する塩化物に
変える： 該塩化物への転化は公知のハロゲン化物、例えば５ＯＣ
１，、ＰＯＣＩＩ、ＰＣｌ、または塩化オキサリルで適
当な条件下で処理することにより行われる。 核酸の塩化物（ＸＩＶ）を次にメチル（トリフェニルホ
スホラニリデン）アセテートまたはエチルトリフェニル
ホスホラニリデン）アセテートと反応して、夫々下記の
式（ＸＶ）のホスホラニル中間体のメチルエステルまた
はエチルエステルを生成する： この縮合は、新たに蒸留したベンゼン中で、メチル−（
トリフェニルホスホラニリデン）アセ。 テトートまたはエチル−（トリフェニルホスホラニリデ
ン）アセテート対化合物（ＸＩＶ）のモル比１．５〜２
、好ましくは１．８〜２にて行われる。 この反応は１０〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃にて
、強く撹拌しつつ３〜５時間行われる。 式（ＸＶ）のメチルエステルまたはエチルエステルは蒸
留装置内で真空下で熱分解されて、下記の式（ＸＶＩ）
のプロピオール酸エステルを生成す式　（ＸＶりのエス
テルのこの熱分解および同時に行われる蒸留は２００〜
２５０”Ｃ１好ましくは２１Ｏ〜２３０℃にて、Ｏ〜Ｉ
Ｏ，好ましくは５〜８　ｍｍＨｇの減圧下で実施される
。 化合物（ＸＶＩ＞の三重結合は、例えば５％Ｐｄ／Ｂａ
５Ｏｎなどの適当な触媒の存在下にて、加圧下で水素に
より処理することにより有利に還元できる。 この反応は式（ＩＸ）および（ｘｌ）のシス配置をもつ
エステルを与える。 このエステルは、既に述べたように、鹸化されて式（Ｖ
ＩＡ）および（■Ａ）のアルケニル酸を生成する。 次いで、好ましい方法によれば、一般式（Ｉ）に対応す
る式（ＩＶ）、（■）、　　（ＶＩＡ）および（■Ａ）
の酸をまず下記の式（ＸＩＩ）の対応する塩化物に変え
る： この塩化物への転化は、適当な条件下で公知のハロゲン
化剤、例えばＣ３ＯＣＩ□ｐｏｃｔｓ、ｐｃｔｓまたは
塩化オキサリルで処理することにより実施される。 式（Ｘｌｌ）におイテ、酸（ＩＶＡ）および（■Ａ）が
使用される場合、アルケニル鎖の二重結合の水素原子は
シス配置にある。 次の段階は酸の塩化物（ＸＩＩ　）を５−アミノテトラ
ゾールと縮合することからなり、これによってＲ１がＨ
である一般式（Ｉ）の生成物が得られる。 この段階における反応は有機触媒からなる反応媒質中で
行われる。 使用できる溶媒としてはクロロホルム、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメチル
ホルムアミドが例示でき、中でも好ましい溶媒はトルエ
ンおよびテトラヒドロフランである。 この反応に対し、５−アミノテトラゾール対式（ＸＩＩ
）の化合物のモル比は２〜２．５、好ましくは２〜２．
１が用いられる。 この反応は４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃
にて撹拌下で２〜７時間行われる。 上記縮合反応の変法は、式（ＩＶ）、（■）、（ＶＩＡ
）または　（■Ａ）の酸を直接５−アミノテトラゾール
で処理することである。 この反応は縮合剤の存在下で、有機溶媒からなる反応媒
体中で行われる。 該反応媒体としてはテトラヒドロフラン、ピリジンおよ
びジメチルホルムアミドなどの溶媒が使用でき、ピリジ
ンが好ましく使用される。 使用し得る縮合剤はジシクロヘキシルカルボジイミド、
四塩化珪素およびカルボニルジイミダゾールを含み、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドの使用が好ましい。 ５−アミノテトラゾール対化合物（ＩＶＹ、　（■）。 （ＶＩＡ）；ｊ：タハ（ＶｎＡ）（７）モル比は１〜１
．６、好ましくは１〜１．１である。 この反応は４０〜１００℃、好ましくは６０〜１００℃
にて２〜１０時間行われる。 Ｒ３がＨである一般式（Ｉ）の生成物は、必要ならば通
常の手順に従って塩に変え、アルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩にして、一般式（Ｉ）においてＲ３がア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属である生成物とする
ことが可能である。 上記記載に基づいて、本発明の範囲内にはいるあらゆる
可能な変更は容易に当業者には明らかとなる。 本発明の新規化合物の製法のいくつかの例を以下に与え
て、本発明の好ましいいくつかの態様を説明する。 本発明はこれら実施例により例示されるのであり、限定
されるものではない。 以下に報告される薬理学的試みは、本発明の化合物が高
い抗アレルギー活性と極めて低い毒性とを有することを
示している。従って、本発明の化合物は、通常製薬の分
野で使われている希釈剤および賦形剤と共に、抗アレル
ギー活性をもっ薬理組成物を調製する上で、活性物質と
して使用できる。 （実施例） 実施例１　：　３−　（５−メチル−２−チエニル）ア
クリル酸トランス異性体 １３６ｍ１の無水ピリジンに溶解した３４ｇの５−メチ
ル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（０，２７モ
ル）　、　５６．２ｇのマロンａ’ｎ（０，５４モル）
および２．７２ｍ１のピペリジンを予め乾燥した機械的
撹拌器を備えたフラスコに入れる。 この反応混合物を８０〜９０℃にて７時間加熱する。こ
の後、熱溶液を、予め濃）ＩＣＩでｐＨ１に酸性化した
２℃の氷水中に強（攪拌しつつ滴下する。 沈殿した固体をブッフナロートで濾過し、オーブンで乾
燥する。 ３８ｇの３−（５−メチル−２−チエニル）アクリル酸
トランス異性体が得られる（収率８３．７％；ｍ、ｐ、
１６７−１６８℃；Ｈ４タイター９９％）。 元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｏ，Ｓとして） 計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ５７，１２５６，９４ Ｈ４，７９４，８４ Ｓ　　　１９．０６　　　　　　１９．２０以下のトラ
ンス異性体形状にある化合物を上記実施例と同様の方法
で調製した。 ３−（２−チエニル）アクリル酸 ３−（５−エチル−２−チエニル）アクリル酸３−（５
−ブロモ−２−チエニル）アクリル酸３−（４−クロロ
−２−チエニル）アクリル酸３−（４−ブチル−２−チ
エニル）アクリル酸３−（３−クロロ−２−チエニル）
アクリル酸３−（３−ブロモ−２−チエニル）アクリル
酸実施例２：３−（３−チエニル）アクリル酸トランス
異性体 反応フラスコ内で、５０ｇの３−チオフェンカルボキシ
アルデヒド（０，４５モル）　、６８．８５　ｇの無水
酢酸（０，６７５モル）および４４．１６　ｇの粉末酢
酸カリウム（０，４５モル）を混合した。 この反応混合物を撹拌し続け、中断することな（１５０
℃にて３時間油浴上で加熱した。 僅かに冷却した後、この混合物を２．４℃の水で処理し
、得られた溶液を濃塩酸でｐＨ１の酸性とし、生成した
沈殿物をブッフナロートで濾過し、乾燥した。 ５３、７　ｇの３−（３−チエニル）アクリル酸のトラ
ンス異性体が得られた（収率７７．５％；　ｍ、ｐ。 １５７−１５９℃；Ｈ′″タイター９９．６％）。 元素分析（ｃｔｏａｏ□Ｓとして） 計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ５４，５２５４，８０ Ｈ３，９２３，９８ Ｓ　　　２０．７９　　　　　　２０．８１トランス異
性体型の以下の化合物を上記実施例２の方法と同様にし
て調製した。 ３−（５−エチル−３−チエニル）アクリル酸３−（５
−メチル−３−チエニル）−アクリル酸３−（５−ブロ
モ−３−チエニル）−アクリル酸３−（４−クロロ−３
−チエニル）−アクリル酸３−（４−プロピル−３−チ
エニル）−アクリル酸３−（４−メチル−３−チエニル
）−アクリル酸３−（２−ブロモ−３−チエニル）−ア
クリル酸実施例３：３−（２−ピロール）−アクリル酸
トランス異性体 機械的撹拌器を備え、予め乾燥されたフラスコ内で、１
０ｇの２−ピロールカルボキサルデヒド（０，１０５モ
ル）　、　２１．８４　ｇ（７）マ０ン酸（０，２１〜
１１〜ル）、５０ｍ１の無水ピリジンおよび０．８ｍｌ
のピリジンを混合した。 この反応混合物を９０℃にて５時間加熱した後、予め濃
塩酸でｐＨ１の酸性にした７５０ｍ１の氷水中に熱時滴
下した。 得られた沈殿固体をブッフナロートで濾過し、水洗し、
乾燥した。 この生成固体を２００ｍ１のエタノールで結晶化した。 ７．３ｇの３−（２−ピロール）−アクリル酸のトラン
ス異性体を得た（収率５０．７４％；ｍ、ｐ。 １７０−１７２℃）。 元素分析（ＣＪｙＮＯ＊として） 計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ６１，３０６１，０８ Ｈ５，１４５，２７ Ｎ　　　１０．２１　　　　　　１０．０９実施例４：
３−（２−ピリジル）−アクリル酸のトランス異性体 ３０．８１　ｇの２−ピリジンカルボキサルデヒド（０
，２８８モル）、　２９．９５ｇのマロン酸（０，２８
８モル）、１ｍｌのピペリジンおよび３０ｍ１の無水ピ
リジンを乾燥装置内で混合した。 この混合物を周囲温度にて１時間放置した後、１０１０
０Ｏの蒸留水を加え、次いでアンモニアで塩基性にした
。この混合物を１；１の塩酸でｐＨ４の酸性とし、沈殿
固体をブツフナロートで濾別し、乾燥した。 ２０．３４　ｇの３−（２−ピリジル）−アクリル酸の
トランス異性体を得た（収率４７，４％、　ｎ＋、ｐ、
２０４℃）。 元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎｏ□として） 計算値（％）　　　実測値（％） ＣＢ４．４２　　　　　　６４．２８ Ｈ４，７３４，９３ Ｎ　　　　９．３９　　　　　　９．１２トランス異性
体型の以下の化合物を上記実施例４の方法と同様にして
調製した。 ３−（６−メチル−２−ピリジル）−アクリル酸３−（
６−り四ロー２−ピリジル）−アクリル酸３−（６−ベ
ンジルオキシ−２−ピリジル）−アクリル酸 ３−（５−メチル−２−ピリジル）−アクリル酸３−（
４−イソプロピル−２−ピリジル）−アクリル酸 ３−（４−エチル−２−ピリジル）−アクリル酸３−（
４−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−アクリル酸 ３−（４−ブロモ−２−ピリジル）−アクリル酸３１３
−　　（３−メチル−２−ピリジル）−アクリル酸 ３−（３−クロロ−２−ピリジル）−アクリル酸実施例
５：３−（３−ピリジル）−アクリル酸のトランス異性
体 １５ｇの３−ピリジンカルボキサルデヒド（０，１４モ
ル）　、　１４．５６　ｇのマロン酸（０，１４モル）
０、５ｍｌのピペリジンおよび１５ｍ１の無水ピリジン
を乾燥装置内で混合した。 この混合物を油浴上で８０℃にて３時間加熱した。この
後、かなり緻密な固体塊状物が形成され、これを水中に
取った。 不溶固体をブッフナロートで濾別し、乾燥し、溶離液と
して９．５：０．５のクロロホルム：メタノールを用い
、シリカゲルカラムでクロマト分離した。純生成物含有
画分を集め、蒸発乾固した。 固体残留物を真空乾燥した。 １５．６１　ｇの３−（３−ピリジン）−アクリル酸の
トランス異性体を得た（収率７４．８％；ｍ、ｐ２３２
−２３４℃）。 元素分析（Ｃ，Ｈ−ＮＯａとして） 計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ６４，４２６４，３８ Ｈ４，７３４，７７ Ｎ　　　　９．３９　　　　　　９．４１トランス異性
体形状にある以下の化合物を実施例５の上記方法と同様
にして調製した。 ３−（６−メチル−３−ピリジル）−アクリル酸３−（
６−クロロ−３−ピリジル）−アクリル酸３−（６−ベ
ンジルオキシ−３−ピリジル）−アクノル酸 ３−（５−メチル−３−ピリジル）−アクリル酸３−（
４−イソプロピル−３−ピリジル）−アクリル酸 ３−（４−エチル−３−ピリジル）−アクリル酸３−（
４−ブロモ−３−ピリジル）−アクリル酸３−（２−メ
チル−３−ピリジル）−アクリル酸３−（２−り四ロー
３−ピリジル）−アクリル酸実施例６：１〜（４−ピリ
ジル）−２−ヒドロキシ−３，３，３−トリクロロプロ
パン ６０ｇのα−ピコリン（０，６４５モル）をフラスコに
入れ、ノリット（Ｎｏｒｉｔ）脱色炭素３ｇと混合した
後、８８．９８　ｇのクロラール（０，６０モル）を適
温し、得られた懸濁液を激しく撹拌した。 添加完了後、混合物を４０℃で３２時間および７０℃に
て８時間加熱した。 この反応混合物を、７５ｍ１の濃塩酸で予め酸性にした
２５０ｍ１の水で処理した。この混合物を２時間温浸し
た後、５時間加熱沸騰し、濾過した。 濾液を炭酸ナトリウム溶液で中和して固体を析出させ、
該固体をブッフナロートで濾過し、水洗し、乾燥した。 この結晶を酢酸エチル２００ｍ１で結晶化した。 ９５ｇの１〜（４−ピリジル）−２−ヒドロキシ−３，
３，３−トリクロロプロパンを得た（収率６５．８％；
ｍ、ｐ、１６６−１６８℃）。 元素分析（ＣｓＨｅＣＩＪＯとして） 計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ３９，９４３９，７８ Ｈ３，３５３，５２ Ｎ　　　　５．８２　　　　　　５．６０３−（４−ピ
リジル）−アクリル酸トランス異性体９５ｇの１〜（４
−ピリジル）−２−ヒドロキシ−３，３，３−トリクロ
ロプロパン（０，４０モル）を乾燥した装置に入れ、加
熱状態下で７００＋ｎｌの無水エタノールに溶解した。 この溶液を２０℃に冷却した後、１３５ｇのＫＯＨ（２
，４１モル）を７００＋ｎｌの無水エタノールに溶かし
た溶液を加えた。この溶液を撹拌し、かつ４０〜５０°
Ｃにて２時間、６０°Ｃにて更に２時間加熱した。 生成した沈殿を濾過により除き、濾液を蒸発乾固した。 固体残留物を４００ｍ１の水に溶かした。得られた溶液
を加熱沸騰し、沈殿が開始するまで酢酸で酸性にした。 得られた固体を濾過し、殆どの水が除かれるまで圧縮し
、次いで最少量の熱希薄水酸化アンモニウム溶液に溶か
した。 得られた溶液に酢酸を加え、生成した沈殿を濾別し、乾
燥した。 ４４、１　ｇの３−（４−ピリジル）−アクリル酸トラ
ンス異性体を得たく収率７４％；ｍ、ｐ、３００℃（分
解））。 元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎｏ２として） 計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ６４，４２６４，２９ Ｈ４，７３４，９３ Ｎ　　　　　　９．３９　　　　　　　　　　　　９．
２０トランス異性体形状の以下の化合物を上記実施例に
類似の方法で調製した。 ３−（２−メチル−４−ピリジル）−アクリル酸３−（
２−エチル−４−ピリジル）−アクリル酸３−（３−メ
チル−４−ピリジル）−アクリル酸３−（２−ベンジル
オキシ−４−ピリジル）−アクリル酸 ３−（３−アセトキシメチル−４−ピリジル）−アクリ
ル酸 ３−（２−クロロ−４−ピリジル）−アクリル酸３−（
３−クロロ−４−ピリジル）−アクリル酸実施例７：３
−（２−フリル）−アクリル酸トランス異性体 ２８８ｇのフルフラール（３モル）を適当な反応フラス
コ内で、４６０ｇの無水酢酸（４，５１モル）および２
９４ｇの粉末酢酸カリウム（３モル）と混合した。 得られた混合物を撹拌状態に保ち、油浴中で１５０℃に
て４時間加熱した。 僅かに冷却した後、この反応混合物を３．５βの水で処
理し、得られる溶液を１塩酸でｐＨ１の酸性とし、生成
した沈殿をブッフナロートで濾別し、水洗し、乾燥した
。 ２８０ｇの３−（２−フリル）−アクリル酸トランス異
性体を得た（収率６７．６％；ｍ、ｐ、１３８−１３９
℃；ＨＩタイター９９．７％）。 元素分析（Ｃ，Ｈ，０，とじて） 計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ６０，８７６０，９９ ８４，３８４，３０ 実施例８：３−（５−メチル−フリル）−アクリル酸ト
ランス異性体 １１ｇの５−メチルフルフラール（０，１モル）、２０
．８ｇのマロン酸（０，２モル）　、０．５ｍｌのピペ
リジンおよび８０ｍ１の無水ピリジンを、窒素気流下に
保たれた無水装置内に装入した。 得られた懸濁液を強（撹拌しつつ９０℃にて４時間加熱
した。 この反応混合物を、予め濃塩酸でｐｕｔの酸性にした氷
水ＩＩ２中に熱時滴下した。分離した固体なブッフナロ
ートで濾過し、乾燥し、アセトンから結晶化した。 １２、９　ｇの３−（５−メチル−フリル）−アクリル
酸トランス異性体を得た（収率８４．８％：　ｍ、ｐ。 １６３−１６４℃；Ｈ０タイター９８．４％）。 元素分析（Ｃ，。Ｈｌ、０．として） 計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ６６，６５６６，７７ Ｈ６，７１６，９１ トランス異性体形状にある以下の化合物を上記２つの実
施例に類似の方法で調製した。 ３−（５−アセトキシメチル−２−フリル）アクリル酸 ３−（５−ベンジルオキシ−２−フリル）−アクリル酸 実施例９　：　３−　（３−インドリル）−アクリル酸
６．５ｇの３−（３−インドリル）カルボキサルデヒド
（０，０４５モル）　、　９．３６ｇのマロン酸（０，
０９モル）　、０．５ｍｌのピペリジンおよび４０ｍ１
の無水ピリジンを窒素気流下に保った無水装置に装入し
た。得られた懸濁液を強（撹拌しつつ９０℃にて加熱し
た。 この後、反応混合物を、濃ＨＣＩで予めｐｔｎの酸性に
した氷水８００ｍ１中に熱時滴下した。 沈殿した固体をブッフナロートで濾別し、乾燥し、溶離
液として９．５：０．５のクロロホルム：メタノールを
用いて、シリカゲルカラム中でクロマト分離した。純生
成物を含む両分を集め、蒸発乾固した。 ６、５８　ｇの３−（３−インドリル）−アクリル酸ト
ランス異性体を得た（収率７８．２％；ｍ、ｐ、　１８
４−１８６℃）。 元素分析（Ｃ＋　＋ＨＪ（ｈとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ７０，５７７０，４１ ８４，１！１５　　　　　　４．７９ Ｎ　　　　７．４８　　　　　　７．３６実施例１０：
１〜（２−キノリル）−２−ヒドロキシ−３，３，３−
）リクロロブロバン４５ｇのキナルジン（０，３１モル
）と３０ｍ１の無水ピリジンとを窒素気流下に保たれた
無水装置に導入した。６０ｇのクロラール（０，４０６
モル）をこの溶液に滴下し、次いで油浴にて８０℃で２
時間加熱した。 反応を停止して、混合物を大量の氷水に注ぎ込み、生成
した沈殿をブッフナロートで濾別し、水洗した。 乾燥後、固体を５００ｍ１のりグロインで結晶化した。 ７３、１　ｇの１〜（２−キノリル）−２−ヒドロキシ
−３，３，３−トリクロロプロパンを得た（収率７９％
；ｍ、ｐ、１５６−１５８℃）。 元素分析（Ｃ＋１Ｈ＋。Ｃ１，ＮＯとして）計算値（％
）　　実測値（％） Ｃ４９，５９４９，３６ Ｈ３，４７３，６１ Ｎ　　　　４．８２　　　　　　４．６８３−（２−キ
ノリル）−アクリル酸トランス異性体７１．３ｇの１〜
（２−キノリル）−２−ヒドロキシ−３，３，３−トリ
クロロプロパン（０，２４５モル）を６００ｍ１のエタ
ノールに溶かした溶液を、９０ｇのＫＯＨ（１，６モル
）を３６０ｍ１のエタノールに溶かした溶液に滴下した
。 この滴下の完了後、混合物を６０°Ｃにて１時間加熱し
、熱時に沈殿したＫＣＩを濾別した。 周囲温度で１日放置後、３−（２−キノリル）−アクリ
ル酸のカリウム塩が反応混合物中で沈殿するので、これ
をブッフナロートで濾別し、１００ｍ１のエタノールに
溶かし、沈殿が始まるまでエタノール中にＨＣＩガスを
通して酸性とした。 沈殿を２５６ｍ１のエタノールで結晶化した。 ３３ｇの３−（２−キノリル）−アクリル酸のトランス
異性体が得られた（収率６７．７％：”ｐ１９５−１９
７℃）。 元素分析（Ｃ＋、ＨＪＯ□として） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ７２，３５７２，２６ Ｈ４，５５４，５Ｏ Ｎ　　　　７．０３　　　　　　７．２９実施例１１：
１〜（４−キノリル）−２−ヒドロキシ−３，３，３−
トリクロロプロパン４０ｇのレビジン（０，２８モル）
を窒素気流下に維持された乾燥装置内でｌｏｏｍｌの無
水ピリジンに溶かした。４４ｇのクロラール（０，３０
モル）をこの溶液に滴下し、次いでこれを８５〜９０℃
にて２時間加熱した。 加熱をやめた後、この反応混合物を強く撹拌しつつ氷水
５００ｍ１中に注ぎ込んだ。 生成した沈殿をブッフナロートで濾別し、水洗し、乾燥
した。 得られた固体を２９２０１１のエタノールで２度結晶化
した。 ５２、３　ｇの１〜（４−キノリル）−２−ヒドロキシ
−３，３，３−トリクロロプロパンを得た（収率６４％
；ｍ、ｐ、１９０−１９２℃）。 元素分析（Ｃ＋Ｊ＋。Ｃ１婁ＮＯとして）計算値（％）
　　実測値（％） Ｃ４９，５９４９，８６ Ｈ３，４７３，７Ｏ Ｎ　　　　　　４．８２　　　　　　　　　　４．９７
３−（４−キノリル）−アクリル酸トランス異性体６５
ｇのＫＯ）１（１，１６モル）を３００ｍ１のエタノー
ルに溶かした溶液を、６５ｇの１〜（４−キノリル）−
２−ヒドロキシ−３，３，３−トリクロロプロパン（０
，２２モル）を５００ｍ１のエタノールに溶かした溶液
に注意深（滴下した。 この滴下の完了後、この混合物を６０℃にて２時間加熱
した。生成したＫＣＬをブッフナロートで濾別し、無水
エタノールで洗浄した。 得られた濾液を等容量の水で希釈し、減圧下での蒸発に
よりアルコールを除いた。 残留水性溶液を炭素で脱色し、５０％酢酸を加えた０分
離した固体を濾別し、加熱状態の下で水性炭酸ナトリウ
ム溶液で処理した。 得られた溶液に再度５０％酢酸を加え、生成した沈殿を
濾過し、ＬＯＯｍＬの氷酢酸で再結した。 ２５．４ｇの３−（４−キノリル）−アクリル酸のトラ
ンス異性体を得た（収率５８％：ｍ−ｐ、２７６−２７
７℃） 元素分析（Ｃ，□）ｉｓＮＯｚとして）計算値（％）　
　実測値（％） Ｃ７２，３５７２□２８ １（４，５５４，６１ Ｎ　　　　　　　７．０３　　　　　　　　　　　　　
ら、９９実施例１２：３−（５−メチル−２−チエニル
）アクリロイルクロリドトランス異性体 実施例１）に従って調製したＬｏｇの３−（５−メチル
−２−チエニル）−アクリル酸のトランス異性体（０，
０５９モル）を、窒素気流下にある乾燥した装置中で、
４０．７７　ｇの新たに蒸留した塩化チオニル（０，３
４５モル）と混合した。 この混合物を強く撹拌しながら７時間加熱還流した。 この反応混合物を冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧下
で蒸留した。 残渣をＮ−ヘキサンで数回洗浄し１次いで完全に乾燥し
て、低温で完全に固化する半固体を得た。 ６、３２　ｇの３−（５−メチル−２−チエニル）アク
リロイルクロリドトランス異性体を得た（収率５７．４
％；Ｃ１〜タイター９９．６％）。 元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｃｌ０Ｓとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ５１，４７５１，２１ Ｈ３，７８３，９４ Ｎ　　　１７．１７　　　　　１７．２３Ｎ−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル−［３−［５−メチル−（２−チ
エニル）１１〜アクリルアミドトランス異性体（ＶＡＬ
　４４７−００５）５の５−アミノテトラゾール−水和
物（０，０４８モル）を１４５ｍ１のテトラヒドロフラ
ンおよび７．３ｍｌの水と混合した。この懸濁液を４５
℃に加熱し、これが透明になったら、４．４７ｇの３−
（５−メチル−２−チエニル）アクリロイルクロリドの
トランス異性体（０，０２４モル）を５０ｍ１のテトラ
ヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。 この滴下の完了後、該混合物を２時間加熱還流した後、
ＬＯＯｍｌの水を加え、反応フラスコな−夜冷蔵置に保
存した。 得られた沈殿をブッフナロートで濾過し、約８０℃にて
５％の水性重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍｌ）で処理
した。 得られた溶液を冷却し、濃ＨＣ１でｐＨ１の酸性とした
。分離した固体を濾別し、乾燥した。 ５、４７　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［
３−［５−メチル−（２−チエニル）］］アクリルアミ
ドトランス異性体を得た（収率４８％；ｍ、ｐ、２８６
−２８８℃；Ｕ、Ｖ、タイター９９．６％）。 元素分析（ＣｓＨｅＮｓＯＳとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４５，９４４５，７８ Ｈ３，８５３，７７ Ｎ　　　２９．７７　　　　　２９．７６Ｓ　　　１３
．６３　　　　　１３．８１Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル−［３−［５−メチル−（２−チエニル）］］
　−アクリルアミドナトリウム塩トラシトランス異性体
Ｌ　４７−００５　Ｎａ塩） ２ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［５
−メチル−（２−チエニル月１〜アクリルアミドトラン
ス異性体（０，００８５モル）を２％水性重炭酸ナトリ
ウム溶液（１８ｍｌ）に懸濁し、完全に溶解するまで加
熱還流した。 溶液を冷却後、生成する沈殿をブッフナロートで濾過し
、乾燥した。 １．９ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−
［５−メチル−（２−チエニル）］］　−アクリルアミ
ドナトリウム塩のトランス異性体を得た（収率８７％；
　ｍ、ｐ、＞　３００℃（分解））。 元素分析（（：ＪａＮｓＮａＯ３として）計算値（％）
　　実測値（％） Ｃ４２，０１４１，７？ Ｈ３，１３３，１８ Ｎ　　　　　　２７．２２　　　　　　　　　　２７．
２０Ｓ　　　　　Ｌ２．４６　　　　　　　　　　１２
．４１実施例１３：Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
−（３−（２−チエニル）］アクリ ルアミドトランス異性体（ＶＡＬ　４７−１５ｍｌの無
水ピリジンに溶かした１０ｇの３−（２−チエニル）ア
クリル酸のトランス異性体（０，０６５モル；実施例１
と同様に調製）と、７６ｍ１の無水ピリジンに溶かした
６、　６９　ｇの５−アミノテトラゾール−水和物（０
，０６５モル）とを窒素気流下に維持した乾燥された装
置に装入した。 混合物の温度を６０℃に上げ、１５ｍ１の無水ピリジン
に溶かした１３．４２　ｇのジシクロヘキシルカルボジ
イミド（０，０６５モル）をそこに滴下した。 反応温度を６０℃に４時間保った。 この期間の経過後、生成した沈殿を濾過により除き、濾
液を減圧下で蒸発乾固し、残渣を２００ｍ１の酢酸エチ
ルと共に粉砕し、濾過し、乾燥した。 ９、４７　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［
３−（２−チエニル）］アクリルアミドのトランス異性
体を得た（収率６５．９％；Ｉｉｌ、９．２８７℃：Ｕ
、　Ｖ、タイター９９．４％）。 元素分析ＣＣ，Ｈ，Ｎ％ＯＳとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４３，４２４３，５２ Ｈ３，１９３，０９ Ｎ　　　３１．６５　　　　　３１．５２Ｓ　　　１４
．４９　　　　　１４．１２実施例１４：Ｎ−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル−［３−’［５−ブロモ−（２−
チエ ニル）月−アクリルアミドトランス 異性体（ＶＡＬ　４４７−００８ ）５の３−（５−ブロモ−２−チエニル）アクリル酸ト
ランス異性体（実施例１と同様に調製）（０，０２１モ
ル）　、６．８　ｇの１．１’−カルボニルジイミダゾ
ール（０，０４２モル）およびｌｏｏｍｌの無水ジメチ
ルホルムアミドからなる混合物を窒素雰囲気下で９０〜
１００℃にて１．５時間加熱した。 加熱後、４０ｍ１の無水ジメチルホルムアミドに溶かし
た２、１６３　ｇの５−アミノテトラゾール−水和物（
０，０２１モル）を滴下し、得られた混合物を１００℃
にて３時間加熱した。 溶媒を蒸発し、固体残渣を溶離液として６：３：０．５
のクロロホルム／メタノール／アンモニアを用いて、シ
リカゲルカラムでクロマト分離した。 純生成物を含む画分な集め、蒸発乾固した。 ４．３ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−
［５−ブロモ−（２−チエニル）ＩＩ　−アクリルアミ
ドトランス異性体を得た（収率６８．２％；ｍ、ｐ、　
２６８℃；ｔｌ、Ｖ、タイター９９．７％）。 元素分析（ＣａＨａＢｒＮｓＯ３として）計算値（％）
　　実測値（％） Ｃ３２，０１３１，８２ Ｈ２，０１２，１２ Ｎ　　　２３．３３　　　　　２３．２８Ｓ　　　１０
．６８　　　　　１０．８２以下のトランス型化合物を
、上記実施例と同様にして調製した。 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［５−エチ
ル−（２−チエニル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［４−クロ
ロ−（２−チエニル）］］　−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−〔４−ブチ
ル−（２−チエニル）１１〜アクリルアミドＮａ塩 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［３−クロ
ロ−（２−チエニル）月−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［３−ブロ
モ−（２−チエニル）１１〜アクリルアミドＮａ塩 実施例１５：Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３
−（３−チエニル）］−アク リルアミドトランス異性体（ＶＡＬ １０ｇの３−（３−チエニル）−アクリル酸トランス異
性体（０，０６５モル）（実施例２と同様に調製）　、
　６．６９５　ｇの５−アミノテトラゾール−水和物（
０，０６５モル）およびｌｏＯｍｌの無水ピリジンを窒
素気流下に維持した乾燥装置内に装入した。 この混合物の温度を６０℃に上げ、３０ｍ１の無水ピリ
ジン中に溶かした１８．７２　ｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（０，０９モル）を滴下した。 反応温度を６０℃に２時間保ち、その後冷却し、生成し
た沈殿をブッフナロートで濾過し、次いで５％水性重炭
酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で処理し、得られた懸
濁液を８０℃に加熱し、不溶固体を高温条件下で折畳し
たフィルタで濾過した。 濾液を冷却し、濃ＨＣＩでｐＨ１の酸性とし、得られる
沈殿を濾別し、乾燥した。 １２．３ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（３
−（３−チエニル）〕−アクリルアミドトランス異性体
を得た（収率８５．６％；ｍ、ｐ、２７３−２７４℃；
Ｕ、Ｖ、タイター９９．９％）。 元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ、ＯＳとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４３，４２４３，５３ Ｈ３，１９３，０９ Ｎ　　　　　３１．６５　　　　　　　　　　３１．５
２Ｓ　　　　　１４．４９　　　　　　　　　　１４．
３１実施例１６：Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−
［３−［５−エチル−（３−チエ ニル）１１〜アクリルアミドトランス 異性体 ５ｇの３−（５−エチル−３−チエニル）アクリル酸ト
ランス異性体（０，０２７モル；実施例２と同様に調製
）　、２．７＆、ｇの５−アミノテトラゾール−水和物
（０，０２７モル）および７９ｍ１の無水ピリジンを、
予め乾燥し窒素気流下に維持した装置内に装入した。 ２．２９５　ｇの四塩化珪素（０，０１３５モル）を該
溶液に滴下した。この滴下の完了後、混合物を周囲温度
にて２４時間撹拌状態に保った。 反応混合物を５００ｍ１の氷水に滴下し、１時間撹拌し
た。固体が沈殿し、これをブッフナロートで濾過し、水
洗し、１１２＋＋１のジメチルホルムアミドで結晶化し
た。 乾燥後、３．２１　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル−［３−［５−エチル−（３−チエニル）１１〜ア
クリルアミドトランス異性体を得た（収率４７．７％；
ｍ、ｐ、２８２−２８４℃（分解）　；Ｕ、　Ｖ、タイ
ター９９．６％）。 元素分析（Ｃ，。ＨＩＩＮＳＯＳとして）計算値（％）
　　実測値（％） Ｃ４８，１７４７，９０ Ｈ４，４５４，５９ Ｎ　　　２ｇ、０９　　　　　２７．８９Ｓ　　　！２
．８６　　　　　１２．７０以下のトランス異性体化合
物を上記実施例と同様な方法で調製した。 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［５−メチ
ル−（３−チエニル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−

【３−【５−ブロ
モ−（３−チエニル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［４−クロ
ロ−（３−チエニル）］］−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−Ｃ４−プロ
ピル−（３−チエニル）））−アクリルアミド　Ｎ−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［２−メチル−（
３−チエニル）］］　−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［２−ブロ
モ−（３−チエニル）ＩＩ　−アクリルアミド 実施例１７：Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３
−（２−ピロール）］−アク リルアミドトランス異性体（ＶＡＬ　４４７）１５の３
−（２−ピロール）アクリル酸トランス異性体（０，１
１モル；実施例３と同様に調製）と１１．３３　ｇの５
−アミノテトラゾール−水和物（０，１１モル）とを、
窒素気流下に維持された乾燥した装置内で２５０ｍ１の
無水ピリジン中に溶解した。 この混合物を６０℃に加熱し、２２ｍ１の無水ピリジン
中に溶解した２２．７１　ｇのジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（０，１１モル）をこれに滴下した。 反応温度を３時間６０℃に保った。その後生成した沈殿
を濾別し、濾液を蒸発させた。固体残留物を１６３ｍ１
のエタノールと共に粉砕し、４時間攪拌状態を維持した
。 これをブッフナロートで濾過し、乾燥した。 １５．２６　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−
［３−（２−ピロール）］−アクリルアミドトランス異
性体を得た（収率６８％；ｍ、ｐ、２５１〜２５３℃（
分解））。 元素分析ＣＣａＨａＮ＠０として） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４７，０５４６，８６ Ｈ３，９５３，８１ Ｎ　　　４１．１６　　　　　４０．９９実施例１８：
Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（２−ピリ
ジル）】−アク リルアミドトランス異性体（ＶＡＬ　４４７）５の３−
（２−ピリジル）−アクリル酸トランス異性体（０，０
３３モル；実施例４と同様に調製）および１０．７０　
ｇ　　１．１〜カルボニルジイミダゾール（０，０６６
モル）からなる混合物を２５０ｍ１の無水ジメチルホル
ムアミドに溶かした溶液を９０℃にて２時間加熱した。 ３、４０　ｇの５−アミノテトラゾール−水和物（０，
０３３モル）を４５ｍ１の無水ジメチルホルムアミド中
に溶かした溶液を撹拌しながら上記溶液中に滴下した。 得られた反応混合物を１００℃にて、２．５時間加熱し
た。 加熱終了後、溶媒を蒸発させ、油状残渣を熱時５％水性
重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で処理し、不溶性
固体を折り畳んだフィルタで熱時濾過して除去した。 この水性溶液を冷却し、１：ｌＨＣｌでｐＨ２の酸性に
した。生成した沈殿をブッフナロートで濾別し、乾燥し
た。 ２．８ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−
（２−ピリジル）１〜アクリルアミドトランス異性体を
得た（収率３８．６３％：鰯、９．２７５−２７６℃）
。 元素分析（ｃ　＊　ｕ　−ｓ　ｓ　ｏとして）計算値（
％）　　実測値（％） Ｃ４９，９９５０，２２ Ｈ３，７３３，８１ Ｎ　　　３８．８７　　　　　３８．７６実施例１９：
Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［６−クロ
ロ−（２−ピリ ジル）１１〜アクリルアミドＮａ塩トランス異性体 ７ｇの３−（６−クロロ−２−ピリジル）アクリル酸ト
ランス異性体（０，０３８モル：実施例４と同様に調製
）を窒素気流下に保たれた乾燥された装置内で１５０ｍ
１の無水とリジンに溶解した。これに、３．９１　ｇの
５−アミノテトラゾール−水和物（０，０３８モル）を
３０ｍ１の無水ピリジンに溶かした溶液を加えた。 ３、２３　ｇの四塩化珪素（０，０１９モル）を周囲温
度にて撹拌しながらこの混合物に滴下した０滴下の完了
後、この混合物を２４時間周囲温度で放置した。 この反応混合物を５００ｍ１の氷水に注ぎ込み、３時間
撹拌した。沈殿した固体をブッフナロートで濾別し、水
洗し、乾燥し、溶離液として９：１：０．５のアセトン
／水／酢酸を用いてシリカゲルカラムでクロマト分離し
た。 純生成物含有画分を集め、蒸発乾固した。得られた固体
を５％の水性重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍｌ）にとり
、加熱沸騰させた。この溶液をフリーザ中で冷却後、沈
殿が得られ、これをブッフナロートで濾別し、乾燥した
。 ４、８４　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［
３−［６−クロロ−（２−ピリジル）１１〜アクリルア
ミドＮａ塩トランス異性体を得た（収率４６．７％；■
、ｐ、＞３ｏｏ℃（分解））。 元素分析（Ｃ＠ＨＪ＠ＮａＯとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ３９，６４３９，５８ Ｈ２，２２２，１８ Ｎ　　　　　３０．８３　　　　　　　　　３０．９１
以下のトランス異性体化合物を上記実施例と同様な方法
で調製した。 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−〔３−［６−メチ
ル−（２−ピリジル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１）１〜テトラゾール−５−イル−〔３−［６−ベ
ンジルオキシ−（２−ピリジル）ＩＩ　−アクリルアミ
ド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−〔３−〔５−メチ
ル−（２−ピリジル）】１〜アクリルアミドＮａ塩 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−〔３−〔４−イソ
プロピル−（２−ピリジル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−〔３−

【４−エチ
ル−（２−ピリジル）１１〜アクリルアミドＮａ塩 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［４−ベン
ジルオキシ−（２−ピリジル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−【３−［４−ブロ
モ−（２−ピリジル）１１〜アクリルアミドＮａ塩 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［３−メチ
ル−（２−ピリジル）月−アクリルアミドＮａ塩 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［３−クロ
ロ−（２−ピリジル）１１〜アクリルアミド 実施例２０：Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３
−（３−ピリジル）Ｊ−アク リルアミドトランス異性体（ＶＡＬ　４４７）１０の３
−（３−ピリジル）アクリル酸トランス異性体（０，０
６７モル；実施例５と同様に調製）　、　６．９　ｇの
５−アミノテトラゾール−水和物（０，０６７モル）お
よび３００ｓｌの無水ビリジンを、窒素気流下に保たれ
た乾燥された装置内に装入した。 １３ｍ１の無水ピリジン中に溶解した１３．８０　ｇの
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０，０６７モル）を
この混合物に滴下し、その温度は該滴下中周囲温度近傍
に維持した。 反応温度を上記温度に６時間保ち、その後生成した沈殿
を濾別し、濾液を蒸発し、残渣を５％の水性重炭酸ナト
リウム溶液（５００ＩＩｌｌ）で処理した。 得られた懸濁液を８５℃に加熱し、不溶固体を加熱状態
で折り畳んだフィルタで濾別した。 濾液を冷却し、濃塩酸でｐＨ３の酸性にした。 分離した結晶の沈殿をブッフナロートで濾別し、中性と
なるまで水洗し、乾燥した。 ５、７８　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［
３−（３−ピリジル）］−アクリルアミドトランス異性
体を得た（収率３９，９％；ｍ、ｐ、２９４℃（分解）
）。 元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４９，９９４９，７３ Ｈ３，７３３，６８ Ｎ　　　３８．８７　　　　　３８．５９以下のトラン
ス異性体化合物を上記実施例と同様な方法で調製した。 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［６−メチ
ル−（２−ピリジル）］］　−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［６−クロ
ロ−（３−ピリジル）］］１〜アクリルアミ ド−１Ｈ−テトラゾール−２５−イル−［３−［６−ベ
ンジルオキシ−（３−ピリジル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［５−メチ
ル−（３−ピリジル）］］−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［４−イソ
プロピル−（３−ピリジル）１１〜アクノルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［４−エチ
ル−（３−ピリジル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［４−ブロ
モ−（３−ピリジル）］］　−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［２−メチ
ル−（３−ピリジル）］］　−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［２−クロ
ロ−（３−ピリジル）■−アクリルアミド 実施例２１：連−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３
−（４−ピリジル）］−アク リルアミドトランス異性体（ＶＡＬ　４４７）７の３−
（４−ピリジル）アクリル酸トランス異性体（０，０４
７モル）（実施例６と同様に調製）と１５．２３　ｇの
１．１〜カルボニルジイミダゾール（０，０９４モル）
との混合物を３００ｍ１の無水ジメチルホルムアミドに
溶かした溶液を９０℃にて３時間加熱した。 加熱の終了時点で、５０ｍ１の無水ジメチルホルムアミ
ドに溶かした４、８４ｇの５−アミノテトラゾール−水
和物（０，０４７モル）をこの溶液に滴下した。この混
合物を１００℃にて３時間加熱した。 次いで、溶媒を蒸発させ、残留する油を熱水性１０％重
炭酸ナトリウム溶液（１３０ｍｌ）中に溶解した。 この溶液を冷却し、沈殿が開始するまで酢酸で酸性とし
た。固体沈殿物をブッフナロートで濾別し、乾燥し、ジ
メチルホルムアミド−水から再結した。 ４．８３ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３
−（４−ピリジル）］−アクリルアミドトランス異性体
を得た（収率４７．５％；　ｍ、ｐ、２６５−２６６℃
（分解）；Ｕ、Ｖ、タイター９９．６％）　。 元素分析（Ｃ，ＨｓＮＪとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４９，９９４９，９０ Ｈ３，７３３，６６ Ｎ　　　３ｇ、８７　　　　　３８．９２以下のトラン
ス異性体化合物を上記実施例と同様な方法で調製した。 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［２−メチ
ル−（４−ピリジル）］］　−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［２−エチ
ル−（４−ピリジル）］］　−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［３−メチ
ル−（４−ピリジル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［２−ベン
ジルオキシ−（４−ピリジル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［２−アセ
トキシ−（４−ピリジル）月−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−〔２−クロ
ロ−（４−ピリジル）１１〜アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［３−クロ
ロ−（４−ピリジル）１１〜アクリルアミド 実施例２２：３−（２−フリル）−アクリロイルクロリ
ドトランス異性体 １５ｇの３−（２−フリル）アクリル酸トランス異性体
（０，１１モル；実施例７に従って調製）を１９．６３
　ｇの新たに蒸留した塩化チオニル（０，１６５モル）
および７０ｍ１の無水ベンゼンと、窒素気流下に保たれ
、乾燥された装置内で混合した。 この混合物を７時間加熱還流し、その後冷却し、過剰の
塩化チオニルを減圧下で蒸留した。 残渣を数回ｎ−ヘキサンで洗浄し、溶媒を完全に蒸発し
て、低温で完全に固化する重質の油状物を得た。 １４．３２　ｇの３−（２−フリル）アクリロイルクロ
リドトランス異性体を得た（収率８３％、　Ｃ１〜タイ
ター９８．９％）。 元素分析（Ｃ−ＨｓＣＩＯ＊として） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ５３，７０５３，６１ Ｈ３，２２３，４０ Ｃ１２２，６５２２，７７ Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（２−フリ
ル）〕アクリルアミドトランス異性体（ＶＡＬ５ｇの５
−アミノテトラゾール−水和物（０，０４８ｇ）を適当
な装置に入れ、１４５ｇ＋１のテトラヒドロフランおよ
び７．３　ｍｌの水に加熱溶解した。 ５０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解した３、　７５　
ｇの３−（２−フリル）アクリロイルクロリドトランス
異性体（０，０２４モル）をこの溶液に滴下し、その後
この混合物を３時間還流した０次いで、反応混合物を冷
却し、１００ｍ１の水を加え、この系を一夜冷蔵庫に入
れた。 分離した固体をブッフナロートで濾別し、水性５％重炭
酸ナトリウム溶液（４００ｍｌ）で処理し、８０℃にて
１時間撹拌状態に維持した。 得られた溶液を冷却し、濃ＨＣＩでｐＨ１の酸性にした
。 沈殿した固体をブッフナロートで濾過し、乾燥し、溶離
液として６．５　：　２．５　：　０．４のクロロホル
ム／メタノール／水を用いて、シリカゲルカラムでクロ
マト分離した。 純生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固した。 ３、５８　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［
３−（２−フリル）］−アクリルアミドトランス異性体
を得た（収率７２．７％；糟、ｐ、２ｇ？−２８９℃）
。 元素分析（ｃｓｎｔＮｏｌとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４６，８３４６，５６ Ｈ３，４４３，２８ Ｎ　　　３４．１３　　　　　３４．３３実施例２３：
Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［５−メチ
ル−（２−フリ ル）１１〜アクリルアミドトランス異 性体（ＶＡＬ　４７４７−０７ ３ｌ２００のテトラヒドロフランに溶かした１２．５８
ｇの３−（５−メチル−２−フリル）アクリル酸トラン
ス異性体（０，０８２７モル；実施例８と同様に調製）
および２８２ｍ１のテトラヒドロフランおよび１４．３
ｍｌの水に溶解した９、６ｇの５−アミノテトラゾール
水和物（０，０９３モル）をフラスコに入れた。 混合物の温度を６０℃に上げ、１８．７２　ｇのジシク
ロヘキシルカルボジイミド（０，０９３モル）を加えて
単一溶液とした。 反応温度を６０℃に４時間保ち、その後生成した固体沈
殿物をブッフナロートで濾過し、濾液を蒸発乾固した。 残渣を水性５％重炭酸ナトリウム溶液（Ｉ　Ｉ２）にと
り、得られる懸濁液を８０℃に加熱し、不溶固体を折り
畳んだフィルタで加熱状態のまま濾別した。 濾液を冷却し、濃塩酸でｐＨ１の酸性にし、得られた沈
殿を濾別し、乾燥した。 １３．２ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３
−［５−メチル−（２−フリル）］］　−アクリルアミ
ドトランス異性体を得た（収率７２．８％；ｍ、ｐ、２
６４−２６５℃）。 元素分析（Ｃ＠Ｈ＠Ｎ＠０□として） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４９，３１４９，５１ Ｈ４，１４４，２３ Ｎ　　　３１．９５　　　　　３１．９８以下のトラン
ス異性体化合物を上記実施例と同様にして調製した。 Ｎ−１Ｈ−テトラゾールＪ５−イル−［３−［５−アセ
トキシメチル−（２−フリル）］］　−アクリルアミド Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［５−ベン
ジルオキシ−（２−フリル）ＩＩ　−アクリルアミド 実施例２４：Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３
−（３−インドリル）］アク リルアミドトランス異性体（ＶＡＬ　４４７）１０の３
−（３−インドリル）アクリル酸トランス異性体（０，
０５３モル；実施例９と同様に調製）、６．１ｇの５−
アミノテトラゾール−水和物（０，０５９モル）および
１００ｍ１の無水ピリジンを窒素気流下に保たれ、乾燥
された装置に装入した。 １２ｍ１の無水ピリジンに溶かした１２．１７　ｇのジ
シクロヘキシルカルボジイミド（０，０５９モル）をこ
の混合物に滴下した。該混合物の温度はこの滴下中周口
温度近傍に保たれた。 この反応混合物を上記温度に１時間保ち、その後生成し
た沈殿固体を濾別し、濾液を蒸発し、残渣を水性５％重
炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で処理した。 得られた懸濁液を８５℃に加熱し、不溶固体を折り畳ん
だフィルタで濾別した。 濾液を冷却し、濃塩酸でｐＨ１の酸性とした。分離した
結晶性沈殿をブッフナロートで濾別し、中性となるまで
水洗し、乾燥した。 ６．５ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−
（３−インドリル）］−アクリルアミドトランス異性体
が得られた（収率４８．３％；　ｍ、ｐ、　２８１℃（
分解））。 元素分析（Ｃ＝２８１゜Ｎ、０として）計算値（％）実
測値（％） Ｃ５６，６８５６，８１ Ｈ３，９６３，８８ Ｎ　　　３３．０５　　　３３．１９ 実施例２５：Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（３
−（２−キノリル）］アクリ ルアミドトランス異性体 ３０ｍ１の無水ピリジンに溶かした１０ｇの３−（２−
キノリル）アクリル酸トランス異性体（０，０５モル；
実施例１０と同様に調製）および６５ｍ１の無水ピリジ
ン中に溶かした５、１５ｇの５−アミノテトラゾール−
水和物（０，０５モル）を窒素気流下に保たれた、乾燥
された装置に入れた。 混合物温度を６０℃に上げ、１０ｍ１の無水ピリジンに
溶かした１０．３２　ｇのジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（０，０５モル）を滴下した。 反応フラスコを６０℃にて３時間維持し、その後冷却し
、生成した沈殿を濾別し、濾液を蒸発乾固した。 固体残渣を水性５％重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ
）で処理した。この混合物を８０℃に加熱し、この温度
に１．５時間保った。次に、この／’ｆＪ　Ｍを冷却し
、沈殿が始まるまで濃塩酸で酸性にした。 得られた沈殿をブッフナロートで濾別し、嵌装し、５２
ｍ１のジメチルホルムアミドで再結した。 ７、６８　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−（
３−（２−キノリル）］アクリルアミドトランス異性体
を得た（収率５７．７４％；　ｍ、ｐ、２８１℃（分解
））。 元素分析（Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｏとして）計算値（％）　
　実測値（％） Ｃ５８，６４５８，５０ １３，７８３，６４ Ｎ　　　　　３１．５７　　　　　　　　　３１．３９
実施例２６：Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３
−（４−キノリル）］アクリ ルアミドトランス異性体（ＶＡＬ　４４７）８の３−（
４−キノリル）アクリル酸トランス異性体（０，０４モ
ル；実施例１１と同様に調製）　、　５．１５ｇの５−
アミノテトラゾール−水和物（０，０５モル）および２
００ｍ１の無水ピリジンを、窒素気流下に保たれた、乾
燥された装置に入れた。 ２０ｍ１の無水ピリジンに溶かした１１．２３　ｇのジ
シクロヘキシルカルボジイミドをこの溶液に滴下した。 この滴下の完了時点で、この混合物を撹拌しつつ１時間
周囲温度にて放置した。 撹拌中に形成された沈殿をブッフナロートで濾過し、沸
騰した水性５％重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍｌ）中
にとり、不溶固体を高温条件下で折り畳んだフィルタで
濾過した。 濾液を冷却し、沈殿が完全に形成されるまで酸性にした
。これをブッフナロートで濾別し、乾燥した。 ５．８０９　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−
［３−（２−キノリル）］アクリルアミドトランス異性
体を得た（収率５４．３％；ｍ、ｐ、２６５−２６６℃
）。 元素分析（ＣＩ３８Ｉ。ＮａＯとして）計算値（％）実
測値（％） Ｃ５８，６４５８，４６ Ｈ３，７８３，９Ｏ Ｎ　３１．５７　　　　　３１．４３ 実施例２７ ・Ａ法：３−（５−メチル−２−チエニル）アクリル酸
メチルエステルトランス異性体 １５０ｍ１の無水ピリジン中に溶かした３０．２４　ｇ
の５−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（０
，２４モル）と５滴のピペリジンとを、機械的撹拌器を
備え、予め乾燥したフラスコに入れた。 ２０ｍ１の無水ピリジン中に溶かした２８．０８　ｇの
マロン酸モノメチルエステル（０，２４モル）を周囲温
度にて反応混合物に滴下した。 この反応混合物を撹拌しつつ暗所に３時間置き、次いで
１５時間放置した。この期間の経過後、反応が完結する
まで８０℃に加熱した。溶媒を蒸発し、得られた固体を
８０ｍ１の酢酸エチルで結晶化した。 ４０．６１　ｇの３−（５−メチル−２−チエニル）ア
クリル酸メチルエステルトランス異性体を得た（収率９
３％；ｍ、ｐ、５９−６０℃）。 元素分析（ＣｓＨ＋。Ｏ□Ｓとして） 計算値（％）実測値（％） Ｃ５９，３１５９，１０ Ｈ５，５３５，４２ Ｎ　　　　１７．５９　　　１７．４４３−（５−メチ
ル−２−チエニル）アクリル酸メチルエステルシス異性
体 ３０ｇの３−（５−メチル−２−チエニル）アクリル酸
メチルエステルトランス異性体（０，１６５モル）を１
９０ｍ１のアセトニトリルに、容かし、適当な装置に入
れ、周囲温度にて１４０分間、高圧水銀ランプで照射し
た。 反応の終了後、溶媒を蒸発し、残留油を（８離液として
５．５：４．５の塩化メチレン／Ｎ−ヘキサンを用いて
、シリカゲルカラムでクロマト分離した。 純生成物含有画分を集め、蒸発乾固した。 １３、２　ｇの３−（５−メチル−２−チエニル）アク
リル酸メチルエステルシス異性体を得た（収率４４％；
ｂ、９．２５０℃（大気圧下で））。 元素分析（ＣＪ＋ｏＯ□Ｓとして） 計算値（％）実測値（％） Ｃ：　　　５９．３１　　　５９．５８Ｈ５，５３５，
４４ Ｓ　　　１７．５９　　　１７．６３ ・Ｂ法＝５−メチル−２−チオフェンカルボニルクロリ
ド ５０ｇの５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（０，
３５２モル）を、窒素気流下にある乾燥された装置中で
、１２５．６　ｇの新たに蒸留した塩化チオニル（１，
０５５モル）と混合した。 この装置を７時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化チ
オニルを水流ポンプの吸引下で留去した。一方、残渣を
高真空下（例えば、７３−７４°Ｃにてｌ　Ｏ”’ｍｍ
Ｈｇで）蒸留した。 ５４ｇの５−メチル−２−チオフェン−カルボニルクロ
リドを得た（収率９５．６％；　Ｃ１〜９９，７％）。 元素分析（ｃ、ＨｓｃｌＯ３として） 計算値（％）　実測値く％） Ｃ４４，８６４４，７９ Ｈ３，１４２，９９ Ｎ　　　１９．９６　　　　１９．８１３−（５−メチ
ル−２−チエニル）プロピオン酸メチルエステル ２１２ｇのメチル−（トリフェニルホスホラニリデン）
アセテート（０，６３５モル）を１５８０ｍｌの無水ベ
ンゼン中に懸濁した。この操作は激しく攪拌しつつ、窒
素気流下にある乾燥された装置内で行った。 ３７０ａ＋１の無水ベンゼン中に溶かした５１ｇの５−
メチル−２−チオフェン−カルボニルクロリド（０，３
１１３モル）を、反応混合物の温度を約２５℃に保つよ
うに滴下した０滴下の終了後、撹拌を続は反応を完了し
た。 不溶固体をブッフナロートで濾別し、濾液を蒸発した。 　１４５．５　ｇのホスホラニル中間体を得た。 これを完全に乾燥した装置に装入し、７　ｍｍＨｇの真
空を印加した０次いで、この反応器を、含まれる固体が
完全に溶融するまで加熱した。 所定の生成物の蒸留を約３時間後に停止した。 次いで、かくして得た油状物を、溶ｊｉｌ液としてＣＨ
Ｃｌ＊を用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。純生成物含有画分を一
緒にし、蒸発乾固した。 ４５ｇの３−（５−メチル−２−チエニル）プロピオン
酸メチルエステルを得た（収率７８．６％；ｂ、ｐ、　
７ｍｍＨｇ：　１５２℃）。 元素分析（ｃ、Ｈ，ｏ□Ｓとして） 演算値（％）　実測値（％） Ｃ５９，９８６０，０３ Ｈ４，４７４，６１ Ｎ　　　１７．７９　　　　１７．５４３−（５−メチ
ル−２−チエニル）アクリル酸メチルエステルシス異性
体 ５　ｇ　（０，００５モル）の３−（５−メチル−２−
チエニル）プロピオン酸メチルエステルを８０ｍ１の無
水ピリジンに溶かし、１．０８　ｇの５％パラジウム担
持硫酸バリウムを加えた溶液を加圧下（１５ｐｓｉ　＝
＝　１．０２ａｔｍ　）で水添するためのＰＡＲＲ装置
に導入した。 水素吸収が完了したら、触媒を濾別し、混合物を蒸発乾
固した。 残留油を、溶離液として、５．５：４の塩化メチレン／
ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルカラムによるクロマト
グラフィーで精製した。純生成物含有画分を一緒にし、
蒸発乾固した。 ７．３ｇの３−（５−メチル−２−チエニル）アクリル
酸メチルエステルのシス異性体を得た（収率８０％；ｂ
、ｐ、（常圧）：２．５０”Ｃ）。 元素分析（Ｃ９）１．。Ｏ２Ｓとして）計算値（％）　
　実測値（％） Ｃ５９，３１５９，２９ Ｈ５，５３５，４６ Ｓ　　　１７．５９　　　　　１７．７０３−（５−メ
チル−２−チエニル）アクリル酸メチルエステルシス異
性体 １２００ｍｆｆのアセトニトリルに溶かした７、　０９
　ｇの３−（５−メチル−２−チエニル）アクリル酸メ
チルエステルシス異性体（０，０３９モル；上記方法Ａ
またはＢに従って調製）および２７．５　ｇの水酸化ナ
トリウム（０，６８７モル）を７１０ｍ１の水に溶かし
た溶液をフラスコに入れた。 この混合物を、反応試薬が消失するまで６５°Ｃに加熱
した。 この反応を、溶媒を蒸発することにより停止し、固体を
水にとり、濃塩酸でｐＨ１の酸性にした。生成した沈殿
をブッフナロートで濾別し、乾燥した。 ４．５ｇの３−（５−メチル−２−チエニル）アクリル
酸シス異性体を得た（収率６８．７％；ｍ、ｐ１１８−
１２０．８”タイター９８．２％）。 元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｏ□Ｓとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ５７，１２５６，９８ Ｈ４，７９４，８３ Ｓ　　　１９．０６　　　　　１９．１４実施例２８ ・Ａ法＋３−（５−メチル−２−フリル）アクリル酸エ
チルエステルトランス異性体 ８６ｍ１の無水ピリジンに溶解した４３．２５　ｇの５
−メチル−フルフラール（０，３９モル）と５滴のベリ
ジンを窒素気流下に保たれた装置内に入れた。 ３０ｍ１の無水ピリジンに溶かした５１．９ｇのマロン
酸モノメチルエステル（０，３９モル）を周囲温度で反
応混合物中に滴下した。 この反応混合物を撹拌しつつ３時間暗所におき、次いで
１５時間静置した。この静置期間経過後、８０℃にて３
時間加熱した。 溶媒を蒸発し、残渣を力学ポンプで真空下で蒸留した。 純生成物を含む蒸留画分を集めた。 ５９ｇの３−（５−メチル−２−フリル）アクリル酸エ
チルエステルトランス異性体を得た（収率８３％；ｂ、
ｐ、ｔ　ｌ　８−１２０°Ｃ（８ｎ＋＋ｎＨｇで））。 元素分析（ＣＩＯＨ１２０３として） 計算値（％）実測値（％） Ｃ６６，６５６６，７３ Ｈ６，７１６，８２ ３−（５−メチル−２−フリル）アクリル酸エチルエス
テルシス異性体 ４０ｇの３−（５−メチル−２−フリル）アクリル酸エ
チルエステルシス異性体（０，２２モル）を２００ｍ１
のアセトニトリル中に溶解し、適当な装置に入れ、周囲
温度にて３０分高圧水銀ランプで照射した。 反応の終了時点で、溶媒を蒸発させ、残留油を力学ポン
プを用いて真空下で蒸留した。純生成物を含む蒸留画分
を集めた。 １７、３　ｇの３−（５−メチル−２−フリル）アクリ
ル酸エチルエステルシス異性体を得た（収率８６．５％
、ｂ、ｐ、１４７−１４８°Ｃ（８ｍｍＨｇで））。 元素分析（Ｃ，、Ｈ，２（Ｉｓとして）計算値（％）　
　実測値（％） Ｃ６６，６５６６，７０ １（６，７１６，６９ ・方法：５−メチル−２−フリル−カルボニルクロリド ６３ｇの５−メチル−２−フリル−カルボン酸（０，５
モル）を窒素雰囲気下にある完全に乾燥した装置内で新
たに蒸留した塩化チオニル１７８．５　ｇ（１，５モル
）と混合した。 この混合物を６時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化
チオニルを、水流ポンプの吸引下で蒸留し、一方で残渣
を高真空下で蒸留した。 ７０、８　ｇの５−メチル−２−フリルーカルポニルク
ロリドを得た（収率９８％；　Ｃ１〜９９，８７％）。 元素分析（ｃｓｎｓｃｉｏ□として） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４９，８５４９，７８ Ｈ３，４９３，６０ Ｃ１２４，５３２４，４９ ３−（５−メチル−２−フリル）プロピオール酸エチル
エステル ２０８．８　ｇのエチル−（トリフェニルホスホラニリ
デン）アセテート（０，６モル）を、窒素雰囲気下にあ
る無水装置内で１５００ｍｌの新たに蒸留した無水ベン
ゼン中に懸濁し、４３．３５　ｇ　（０，３モル）の５
−メチル−２−フリル−カルボニルクロリドを３００ｍ
１の無水ベンゼンに溶かした溶液を激しく撹拌しつつ滴
下した。この添加は反応混合物を約２５℃に保つように
調節された。 この添加の終了後、撹拌を続けて１反応を完結させた。 不溶固体をブッフナロートで濾別し、一方濾液を蒸発し
た。１３０ｇのホスホラニック中間体を得た。 これを完全に乾燥した蒸留装置に導入した。 ７　ｍｍＨｇの減圧下で操作して、反応器と固体内容物
を完全に溶融するまで加熱した。所定の生成物の蒸留を
約２時間後に終了した。 か（して得た油を溶離液としてＣＨ，ＣＩ　／　ｎ−ヘ
キサンを用いたシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
ーにより精製した。 純生成物含有画分を一緒にし、蒸発した。 ４５．２９　ｇの３−（５−メチル−２−フリル）プロ
ピオール酸エチルエステルを得た（収率８５．０％）。 元素分析（Ｃ，。Ｈ＋ｏＯｓとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ６７、４［Ｌ　　　　　　６７、３ｇＨ５，６６５，
５５ ３−（５−メチル−２−フリル）アクリル酸エチルエス
テルシス異性体 ３５．６ｇの３−（５−メチル−２−フリル）プロピオ
ン酸エチルエステル（０，２モル）を５００ｍ１の無水
ピリジンに溶かし、３．５ｇの５％パラジウム担持硫酸
バリウムを加えた溶液な、加圧下（１５ｐｓｉ　＝０．
２　ａｔｍ、）で水添するためのＰＡＲＲ装置に導入し
た。 水素吸収の完了後、触媒を濾別し、混合物を蒸発乾固し
た。 残留油を溶離液として４：６のＣＨＣｌ、　／　ｎ−ヘ
キサンを用いたシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
ーにより精製した。 純生成物含有画分を一緒にし、蒸発乾固した。 ３３．１２　ｇの３−（５−メチル−２フリル）アクリ
ル酸エチルエステルのシス異性体を得た（収率９２％）
。 元素分析（Ｃ＋−Ｈ＋ｍＯｓとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ６Ｇ、６５　　　　　６Ｌ７９ Ｈ６，７１６，８３ ３−（５−メチル−２−フリル）アクリル酸シス異性体 ｔｔ、ｓｓ　ｇの水酸化ナトリウム（０，２９モル）、
７００ｎｌのエタノールおよび２５０ｍ１の水からなる
混合物中に溶かした１７．３ｇの３−（５−メチル−２
−フリル）アクリル酸エチルエステルのシス異性体（０
，０９６モル；上記方法ＡまたはＢに従って調製）をフ
ラスコ中に入れた。 この混合物を強く撹拌しつつ出発エステルが消失するま
で加熱還流した。 この反応を、溶媒を蒸発することにより停止し、固体残
渣を４００ａ＋１の水にとり、濃塩酸で９８１の酸性に
した。 生成した沈殿をブッフナロートで濾別し、乾燥した。 １２．４６　ｇの３−（５−メチル−２−フリル）アク
リル酸シス異性体を得た（収率８５．４％＋ｒａ、９−
１４８−１４９℃、　）Ｌｌ″タイター９８．４％）。 元素分析（Ｃ，Ｈ，ＯＩとして） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ６３，１５６３，２１ Ｈ５，３０５，３３ 実施例２９：Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３
−［５−メチル−（２−チエ ニル）１１〜アクリルアミドシス異性 体（ＶＡＬ　４７−００５　ＣＩＣｌ ５）９６のテトラヒドロフランに溶かした４、５ｇ３−
（５−メチル−２−チエニル）アクリル酸シス異性体（
０，０２７モル：実施例２７と同様に調製）および９０
．７ｍｌテトラヒドロフランと４．６ｍｌの水に溶かし
た３、１１ｇの５−アミノテトラゾール−水和物（０，
０３モル）をフラスコに入れた。 混合物温度を６０℃に上げ、８．４６　ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミド（０，０４１モル）を２５ｍ１の
テトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。 反応温度を６０℃に４時間保ち、その後溶媒を蒸発し、
残渣を水性５％重炭酸ナトリウム溶液（２００■ｌ）で
処理し、得られた懸濁液を８０℃に加熱し、不溶固体を
折り畳んだフィルタを介して高温条件下で濾別した。濾
液を冷却し、濃塩酸でｐＨ１の酸性にし、得られた沈殿
を濾過し、乾燥した。 ３．９７６　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−
［３−［５−メチル−（２−チエニル）］］　−アクリ
ルアミドシス異性体を得た（収率６２．９６％；■、ｐ
、　２６０℃（分解））。 元素分析ＥＣ＠Ｈ＠Ｎ％Ｏ５として） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４５，９４４６，１２ Ｈ３，８５４，０３ Ｎ　　　２９．７７　　　　　２９．５９Ｓ　　　１３
．６３　　　　　１３．５４実施例３０：Ｎ−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル−［３−［５−メチル−（２−フ
リ ル）１１〜アクリルアミドシス異性体 （ＶＡＬ　４７，７０７３　ＣＩＣｌ ５）４０のテトラヒドロフランに溶かした２、４７ｇの
３−（５−メチル−２−フリル）アクリル酸のシス体（
０，０１６モル；実施例２８と同様に調製）と、　５４
．３ｍｌテトラヒドロフランと２．７５＋ｓｌの水とに
溶解した１、８７ｇの５−アミノテトラゾール−水和物
（０，０１８モル）とをフラスコに装入した。　この混
合物の温度を６０℃に上げ、３．７１ｇのジシクロヘキ
シルカルボジイミド（０，０１８モル）を加えて単一溶
液とした。 反応温度を５時間６０℃に保った後、沈殿固体をブッフ
ナロートで濾別し、濾液を蒸発乾固した。 残渣を水性５％重炭酸ナトリウム溶液（２００■ｌ）に
とり、得られた懸濁液を８０℃に加熱し、不溶固体を折
り畳みフィルターで、高温条件下で濾別した。 濾液を冷却し、濃塩酸でｐＨ１の酸性にし、得られた沈
殿を濾過し、乾燥した。 ２、３５　ｇのＮ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［
３−［５−メチル−（２−フリル）１１〜アクリルアミ
ドシス異性体を得た（収率６７％ニー９゜２５８−２５
９℃（分解））。 元素分析（Ｃ＠Ｈ・Ｎ、０８として） 計算値（％）　　実測値（％） Ｃ４９，３１４９，４２ Ｈ４，１４４，１５ Ｎ　　　　　３１．９５　　　　　　　　３１．８８以
下のシス異性体化合物を上記実施例と同様な方法で調製
した。 Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（２−ピロ
ール）】−アクリルアミドシス体Ｎ−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル−［３−（２−ピリジル）］−アクリルア
ミドシス体Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−
（３−ピリジル）１〜アクリルアミドシス体Ｎ−１１４
−テトラゾール−５−イル−〔３−（４−ピリジル）】
−アクリルアミドシス体Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル−

【３−（２−フリル）】−アクリルアミドシス体
Ｎ−１Ｈ−テトラｙ−ルー５−イル−

【３−（３−イン
ドリル）１〜アクリルアミドシス体Ｎ−ＬＨ−テトラゾ
ール−５−イル−〔３−（２−キノリル）】−アクリル
アミドシス体Ｎ−ＬＨ−テトラゾール−５−イル−【３
−（４−キノリル）１〜アクリルアミドシス体Ｎ−ＬＨ
−テトラゾール−５−イル−［３−（２−チエニル）］
−アクリルアミドシス体監に煎ｘ１ 本発明の一般式（Ｉ）の誘導体を相当のインビボ試験に
付して、その抗アレルギー活性を測定した。 利用した薬理テストは、ラットに対する受身皮膚アナフ
ィラキシ−テスト（ＰＣＧテスト）であり、これはブー
ス（Ｇｏｏｓｅ）Ｊ、　＆ブレアー（Ｂｌａｉｒ）Ａ、
　Ｍ、　Ｊ、　Ｍ、によりイムノロジー（Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ）　、　１９６９゜艮、９．７４９に記載され
た方法に従って行った。 オボアルブミン（抗原）で能動免疫したラットから得、
適当に希釈した血清を雄スブラーグダウレイ（Ｓｐｒａ
ｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラットの毛をそった背部に皮肉
注入した（ラット当たり２つの６班）。 このラットを、２４時間後に、オボアルブミンとエバン
ス（Ｅｖａｎｓ）ブルーとの溶液で静脈内処理した。３
０分後、ラットを殺し、皮肉注入した部位に形成された
青色のリングの径および強度を測定した。 次いで、各処理群（−群当たり５匹）について、コント
ロール群に対する％阻害率を計算した。可能な場合には
、各化合物のＥ　Ｄ　ｓ。、即ち５０％阻害を決定でき
る投与量を、信頼限界（Ｐ＝０．０５）と共に計算した
。 薬理的スクリーニングを、本発明の化合物を静脈内およ
び経口投与することにより実施した。 静脈内投与（２ｍｌ／　ｋｇ）に対し、Ｒ，＝Ｈ（式（
１）参照）のこれら化合物を水性１％ＮａＨＣＯ＊溶液
に溶解し、一方経口投与に対しては（４ｍｌ／ｋｇ）　
、これら化合物は０．５％のカルボキシメチルセルロー
ス中に懸濁するか、あるいは水性３％ＮａＨＣＯｓ溶液
中に溶解した。 第１表は、該化合物を０．１〜３０　ｍｇ／ｋｇの投与
量で静脈内投与し、その直後に抗原で免疫した際に得ら
れた結果を示す。この表には、同様に静脈内投与に対す
る基準化合物として用いたＤＳＣＧについての結果も示
す。 理解されるように、本発明の化合物は、ＤＳＣＧについ
て得られた結果と類似する、ラットにおける有効な投与
量−依存性の受身皮膚アナフィラキシ−阻害作用を示す
。 特に、ＶＡＬ　４７−０１７、ＶＡＬ　４７−０６７お
よびＶＡＬ　４７−００５ｃｉｓのＥＤ、、値は夫々０
．３６，０．３５および０．８９ｍｇ／ｋｇ／ｉｖであ
り、一方ＤＳＣＧのＥＤＳｏの値は我々の実験条件下で
は０．５２ｍｇ／ｋｇ／ｉｖである。 アルケニル鎖の二重結合（式Ｉ参照）がシス配置にある
化合物ＶＡＬ　４７−００５ｃｉｓはそのトランス体（
ＶＡＬ　４７−００５）よりも約３倍高い活性を有して
いることも理解できる。　ＶＡＬ　４７−００５ｃｉｓ
のＥＤ、、は０、８９ａ＋ｇ／ｋｇ／ｉｖであり、ＶＡ
Ｌ　４７−００５のＥＤ、、は２．９９ＩＩＩｇ／ｋｇ
／ｉｖである。 抗原で免疫する５分前に、０．３〜３０　ＩＩＩｇ／ｋ
ｇ１０ｓの投与量で経口によりラットに投与するＲＣＡ
テストにおける薬理スクリ・−ニングの結果を第２表に
示す 第２表は、経口投与の基準として用いたトラニラスト（
Ｔｒａｎｉｌａｓｔ）および我々の研究室で合成した製
品ＴＡ　５７−０７について得られた結果をも示す。 トラニラスト（１００＋ｎｇ／ｋｇ／ａｓ）は免疫前１
５分の時点で投与した。というのは、時間応答曲線（第
３表参照）は我々の実験条件下でのピーク効果が実際に
１５分にあることを示しているからである。 本発明の製品はラットにおける受身皮膚アナフィラキシ
−阻害において投与量依存活性を示す。この活性はトラ
ニラスト（Ｅ　Ｄ　ｆｉｏ＝　１１５．１　ｍｇ／ｋｇ
／ａｓ）の活性よりも３桁程大きい。 最も高活性の化合物、即ちこのスクリーニングで投与さ
れた最大投与量が３０　ｍｇ／ｋｇ１０ｓであったとい
う事実を考慮してＥＤ、。を計算できるものは０．７８
ａ＋ｇ／ｋｇ１０ｓ（ＶＡＬ　４７−００５ｃｉｓ）　
〜１２．３７　ｍｇ／ｋｇ１０ｓ（ＶＡＬ　４７−０１
０）（７）範囲（７）　Ｅ　Ｄ　、、ヲ有スル。 化合物ＶＡＬ　４７−００５ｃｉｓ％ＶＡＬ　４７−０
７３ｃｉｓおよびＶＡＬ　４７−０７３ｃｉｓ（Ｅ−Ｄ
　ｓｏ夫々０．７８．０．９２および１、２６Ｂ／ｋｇ
１０ｓ）は効果の効力においてＴＡ５７−０７に類似で
あった。Ｔ＾５７−０７は我先の実験条件下で、かつ免
疫前５分に投与した場合にＥ　Ｄ　、、０．９３ｍｇ／
ｋｇ／ａｓおよび信頼限界（Ｐ　＝　Ｏ，，０５）　０
．６１および１、４２ｍｇ／ｋｇ／ａｓをもつ。 経口投与において最も活性の高い化合物は化合物ＴＡ５
７−０７よりも高い生体許容性を有することが理解でき
る。この点に関し、経口投与（免疫前５分）後に得られ
たＥＤｓ。のｉ、ｖ、投与後（免疫の直前）の値に対す
る比は以下の通りである。 Ｅ　Ｄ　ｓｏ　ｏｓ／Ｅ　Ｄ　ｉｏＬ、Ｖ。 ＴＡ　５７−０７　　　　　　　１５．７ＧＶＡＬ　４
７−００５　　　　　　　４．１３ＶＡＬ　４７−００
５ｃｉｓ　　　　　　　Ｏ，８ｇＶＡＬ　４７−０１０
　　　　　　　３．９５ＶＡＬ　４７−０７３　　　　
　　　０゜２９ＶＡＬ　４７−０７３ｃｉｓ　　　　　
　　Ｏ，２２ＶＡＬ　４７−００５　　　　　　　５．
１５（注：静脈内投与に対するＴＡ　５７−０７化合物
のＥＤｓｏは我々の実験条件下、では０．０５９　ｍｇ
／ｋｇ／Ｌ、ｖ。 であった、） 経口投与後の抗アレルギー作用の持続期間を見積るため
に、本発明の化合物の確実に活性の投与量を抗原で免疫
する前の５．１５，３０．６０および１２０分に投与し
た（第３表参照）。 同じ表にはトラニラストおよび化合物ＴＡ　５７−０７
について得られた結果も示している。 第３表の結果を分析すると、テストした化合物の殆どが
、トラニラストのピーク効果に比して、抗原で免疫する
５分前に経口投与した場合に、その最大の薬理効果をも
つことを理解できる。ここでトラニラストのピーク効果
は我々の実験条件下では１５分前に投与すれば得られる
ものである。 トラニラストを、抗原で免疫する５分前に１００ｍｇ／
ｋｇ１０ｓの投与量で投与した場合、１７．９％の阻害
が測定される。 急性毒性は、５０％致死量（Ｌ　Ｄ　ｓ。）を評価する
ために、スカラー（ｓｃａｌａｒ）投与量から最大１０
００ａ＋ｇ／ｋｇまでの量で本発明の化合物を経口投与
することによりマウスで評価した。該化合物はカルボキ
シメチルセルロースに分散（０，５％）して０．２　ｍ
ｌ／ｋｇの体積で、平均体重２０ｇの雄マウス［スイス
種（Ｓｗｉｓｓ　５ｔｏｃｋ）に投与した。 マウスでの経口投与に対する本発明の化合物のＬＤｓｏ
は確実に１０００誦ｇ／ｋｇ　　（最大投与量）以上で
あり、この投与量まで、致死効果を計算することを可能
とする致死作用が観測されなかった。 第４表のデータの解析によれば、特に１０００ｍｇ／ｋ
ｇ／ａｓの投与量における基準化合物ＴＡ　５７−０７
およびトラニラストは夫々５０％および８７．５％の死
亡率を与える。逆に、同一の１１００ｔ）ｓ／ｋｇとい
う投与量で、本発明の化合物は、化合物ＶＡＬ　４７−
０３４゜ＶＡＬ　４７−０１０．　ＶＡＬ　４７−０６
７およびＶＡＬ　４７−０７３ｃｉｓが１２．５〜２５
％の範囲内の死亡率を示すことを除けば、死亡率Ｏであ
る。経口投与によるＰＣＡテストで最も活性な化合物（
ＶＡＬ４７−００５ｃｉｓ、　ＶＡＬ４７−０７３およ
びＶＡＬ　４７−０７３ｃｉｓ）は上記投与量において
何部毒性作用を示さず、唯一の例外としてＶＡＬ　４７
−０７３ｃｉｓが死亡率１２．５％を示すにすぎない。 上記の結果は、明らかに本発明の誘導体がわずかに５分
という前処理によつて、静脈内投与ばかりでなく、経口
投与（この場合静脈投与で用いるよりもわずかに多いか
、あるいはしばしばそれよりも小さい投与量で）に対し
ても高い活性を呈することを示している。 トラニラストおよび化合物Ｔ＾５７−０７と比較した場
合、これらは本発明の化合物よりも、経口投与の場合に
は生体許容性が低いことがわかる。また、トラニラスト
は少な（とも１桁活性が低いことも立証された。 マウスに経口投与した場合、本発明の化合物はトラニラ
ストおよびＴＡ　５７−０７よりも低い毒性を示し、こ
のことは同一の薬理活性に対しより高い治療指数をもつ
ことを示す。

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙはｍが１の場合にＮＨ、ＯまたはＳを表し、
   ｍが２の場合にＮを表し、ｍは１または２であり、ｌは
   ０または４であり、ＲはＨ、炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、ＣＨ＿２ＯＣＯＣＨ＿３
   、またはＯＣＨ＿２−Ｐｈを表し、Ｒ＿１はＨ、アルカ
   リ金属またはアルカリ土類金属を表す）で示され、該ア
   ルケニル鎖の二重結合がトランスまたはシス配位にあり
   、かつベンゼン環を含む場合に該環は置換されていても
   または無置換であってもよいことを特徴とする複素環式
   アルケニル酸のテトラゾールアミド誘導体。
2. （２）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［５
   −メチル−（２−チエニル）］］−アクリルアミドトラ
   ンス異性体からなる請求項１記載の誘導体。
3. （３）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［５
   −メチル−（２−チエニル）］］−アクリルアミドトラ
   ンス異性体のナトリウム塩からなる請求項１記載の誘導
   体。
4. （４）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（２
   −チエニル）］−アクリルアミドトランス異性体からな
   る請求項１記載の誘導体。
5. （５）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［５−ブロ
   モ−（２−チエニル）］−アクリルアミドトランス異性
   体からなる請求項１記載の誘導体。
6. （６）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（３
   −チエニル）］−アクリルアミドトランス異性体からな
   る請求項１記載の誘導体。
7. （７）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［５
   −エチル−（３−チエニル）］］−アクリルアミドトラ
   ンス異性体からなる請求項１記載の誘導体。
8. （８）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（２
   −ピロール）］−アクリルアミドトランス異性体からな
   る請求項１記載の誘導体。
9. （９）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（２
   −ピリジル）］−アクリルアミドトランス異性体からな
   る請求項１記載の誘導体。
10. （１０）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［
    ６−クロロ−（２−ピリジル）］］−アクリルアミドト
    ランス異性体からなる請求項１記載の誘導体。
11. （１１）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（
    ３−ピリジル）］−アクリルアミドトランス異性体から
    なる請求項１記載の誘導体。
12. （１２）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（
    ４−ピリジル）］−アクリルアミドトランス異性体から
    なる請求項１記載の誘導体。
13. （１３）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（
    ２−フリル）］−アクリルアミドトランス異性体からな
    る請求項１記載の誘導体。
14. （１４）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［
    ５−メチル−（２−フリル）］］−アクリルアミドトラ
    ンス異性体からなる請求項１記載の誘導体。
15. （１５）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（
    ３−インドリル）］−アクリルアミドトランス異性体か
    らなる請求項１記載の誘導体。
16. （１６）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（
    ２−キノリル）］−アクリルアミドトランス異性体から
    なる請求項１記載の誘導体。
17. （１７）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−（
    ４−キノリル）］−アクリルアミドトランス異性体から
    なる請求項１記載の誘導体。
18. （１８）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［
    ５−メチル−（２−チエニル）］］−アクリルアミドシ
    ス異性体からなる請求項１記載の誘導体。
19. （１９）Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−［３−［
    ５−メチル−（２−フリル）］］−アクリルアミドシス
    異性体からなる請求項１記載の誘導体。
20. （２０）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙはｍが１の場合にＮＨ、ＯまたはＳを表し、
    ｍが２の場合にＮを表し、ｍは１または２であり、ｌは
    ０または４であり、ＲはＨ、炭素原子数１〜４のアルキ
    ル基、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、ＣＨ＿２ＯＣＯＣＨ＿３
    またはＯＣＨ＿２−Ｐｈを表し、Ｒ＿１はＨ、アルカリ
    金属またはアルカリ土類金属を表す）で示され、該アル
    ケニル鎖の二重結合がトランスまたはシス配位にあり、
    かつベンゼン環を含む場合に該環は置換されていてもま
    たは無置換であってもよいテトラゾールアミド誘導体の
    製法において、 ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される複素環式アルケニル酸を調製し、ｂ）該式（
    II）の酸を直接に５−アミノテトラゾールと縮合して、
    Ｒ＿１がＨである式（ I ）の誘導体を得るか、あるい
    は該式（II）の酸を式（ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） で示される夫々の塩化物に変え、 ｃ）該塩化物（ＸII）を５−アミノテトラゾールと反応
    して、Ｒ＿１がＨである式（ I ）の誘導体をｄ）可能
    ならば、Ｒ＿１がＨである該生成物（ I ）を塩にする
    ことを特徴とする上記テトラゾールアミド誘導体の製造
    法。
21. （２１）ｍが１であり、かつ該アルケニル鎖の二重結合
    がトランス配位にある式（II）の酸が、ピペリジンの存
    在下でアルデヒド（III）をマロン酸で処理することに
    より調製される請求項２０記載の方法。
22. （２２）該調製を、無水ピリジン中にて、マロン酸対ア
    ルデヒド（III）のモル比２〜２．５で行う請求項２１
    記載の方法。
23. （２３）該調製を、８０〜１００℃の温度にて、２〜８
    時間行う請求項２１記載の方法。
24. （２４）ｍが１であり、かつ該アルケニル鎖の二重結合
    がトランス配置にある上記式（II）の酸を、無水酢酸と
    酢酸アルカリとでアルデヒド（III）を処理することに
    より調製する請求項２０記載の方法。
25. （２５）該調製を、酢酸アルカリ対アルデヒド（III）
    のモル比１〜１．５および無水酢酸対アルデヒド（III
    ）のモル比１．２〜２にて行う請求項２４記載の方法。
26. （２６）該調製を、９０〜１９０℃の温度にて、２〜７
    時間行う請求項２４記載の方法。
27. （２７）ｍが２で、ｌが０または４であり、かつ該アル
    ケニル鎖の二重結合がトランス配置にある上記式（II）
    の酸を、Ｃｌ＿３ＣＣＨＯによってメチル誘導体（Ｖ）
    を処理し、次いで加水分解することにより調製する請求
    項２０記載の方法。
28. （２８）該処理を、Ｃｌ＿３ＣＣＨＯ対メチル誘導体（
    Ｖ）のモル比０．８〜１．５で行う請求項２７記載の方
    法。
29. （２９）該調製を、６０〜１００℃の温度にて２〜４０
    時間行う請求項２７記載の方法。
30. （３０）該加水分解を、アルコール性ＫＯＨの過剰量を
    用いて、４０〜８０℃の温度で１〜４時間行う請求項２
    ７記載の方法。
31. （３１）ｍが１であり、かつ該アルケニル鎖の二重結合
    がシス配置にある上記式（II）の酸が、アルデヒド（I
    II）をマロン酸のメチルまたはエチルモノエステルで処
    理し、得られるエステルを光化学異性化に付し、次いで
    鹸化することにより調製される請求項２０記載の方法。
32. （３２）該処理が無水ピリジン中にて、ピペリジンの存
    在下で、該モノエステル対アルデヒド（III）のモル比
    １〜１．５にて行われる請求項３１記載の方法。
33. （３３）該処理が６０〜１２０℃の温度にて、２〜６時
    間行われる請求項３１記載の方法。
34. （３４）該異性化が、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセト
    ンまたはＤＭＦ中で、高圧水銀蒸気ランプで０．５〜３
    時間照射することにより行われる請求項３１記載の方法
    。
35. （３５）ｍが２で、ｌが０または４であり、かつ該アル
    ケニル鎖の二重結合がシス配置にある上記式（II）の酸
    が、酸（VIII）を対応するメチルまたはエチルエステル
    に変え、これらエステルを異性化して、シス配置にある
    該アルケニル鎖の二重結合を有する対応するエステルを
    得、次いで鹸化することにより調製される請求項２０記
    載の方法。
36. （３６）該異性化を、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセト
    ンまたはＤＭＦ中で、高圧水銀蒸気ランプで０．５〜４
    時間照射することにより行う請求項３５記載の方法。
37. （３７）上記塩化物（ＸII）と５−アミノテトラゾール
    との反応を、有機溶媒中で、５−アミノテトラゾール対
    塩化物（ＸII）のモル比２〜２．５にて行う請求項２０
    記載の方法。
38. （３８）該有機溶媒がクロロホルム、ベンゼン、トルエ
    ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホ
    ルムアミドである請求項３７記載の方法。
39. （３９）該反応を、４０〜１５０℃の温度にて２〜７時
    間行う請求項３７記載の方法。
40. （４０）該酸（II）と５−アミノテトラゾールとの間の
    該直接縮合が、有機溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボ
    ジイミド、四塩化珪素またはカルボニルジイミダゾール
    などの縮合剤の存在下で行われる請求項２０記載の方法
    。
41. （４１）該溶媒がテトラヒドロフラン、ピリジンまたは
    ジメチルホルムアミドである請求項４０記載の方法。
42. （４２）該直接縮合を、５−アミノテトラゾール対酸（
    II）のモル比１〜１．５で行う請求項４０記載の方法。
43. （４３）該直接縮合を４０〜１００℃の温度にて２〜１
    ０時間行う請求項４０記載の方法。
44. （４４）抗アレルギー活性をもつ薬理組成物の調製のた
    めの、式（ I ）のテトラゾールアミド誘導体の利用。
45. （４５）製剤の際通常使用される希釈剤および賦形剤と
    共に、活性物質として１種またはそれ以上の式（ I ）
    のテトラゾールアミド誘導体を含む薬理組成物。