JPH02270841A - ２，２―ジフルオロ―３，４，５―トリヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents
２，２―ジフルオロ―３，４，５―トリヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法Info
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- JPH02270841A JPH02270841A JP1090636A JP9063689A JPH02270841A JP H02270841 A JPH02270841 A JP H02270841A JP 1090636 A JP1090636 A JP 1090636A JP 9063689 A JP9063689 A JP 9063689A JP H02270841 A JPH02270841 A JP H02270841A
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- acid
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２．２−ジフルオロ−３，４，５−トリヒド
ロキシカルボン酸誘導体の製造法に関するものである。
ロキシカルボン酸誘導体の製造法に関するものである。
従来、ａｎｔｉ型の２，２−ジフルオロ−３，４，５−
ヒドロキシカルボン酸誘導体の選択的な製造法は知られ
ていない。
ヒドロキシカルボン酸誘導体の選択的な製造法は知られ
ていない。
ａｎｔｉ型の２．２−ジフルオロ−３，４，５−トリヒ
ドロキシカルボン酸誘導体は、最近、抗腫瘍活性や抗ウ
ィルス活性が注目されている、 ２．２−ジフルオロ−
２−デオキシピラノース誘導体や２．２−ジフルオロ−
２−デオキシフラノース誘導体など各種ヌクレオシドの
重要な中間体である（ ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ、Ｊ ２９巻、３２１９頁、１９８６年参照）。
ドロキシカルボン酸誘導体は、最近、抗腫瘍活性や抗ウ
ィルス活性が注目されている、 ２．２−ジフルオロ−
２−デオキシピラノース誘導体や２．２−ジフルオロ−
２−デオキシフラノース誘導体など各種ヌクレオシドの
重要な中間体である（ ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ、Ｊ ２９巻、３２１９頁、１９８６年参照）。
ａｎｔｉ型の立体化学に関しては、Ｓ、 Ｍａｓａｍｕ
ｎｅらｒＡｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇ
ｌ、Ｊ １９巻、５５７頁１９８０年やＳ、 Ｍａｓ
ａｍｕｎｅらｒＪ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、 Ｊ １
０４巻、５５２１頁、１９８２年に定義されている。
ｎｅらｒＡｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇ
ｌ、Ｊ １９巻、５５７頁１９８０年やＳ、 Ｍａｓ
ａｍｕｎｅらｒＪ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、 Ｊ １
０４巻、５５２１頁、１９８２年に定義されている。
２．２−ジフルオロ−３，４，５−トリヒドロキシカル
ボン酸の構成単位である２、２−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシカルボン酸誘導体の一般的な合成としては、ブロ
モジフルオロ酢酸誘導体とカルボニル化合物を亜鉛粉末
の存在下反応させる方法（ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ、Ｊ ２５巻、２３０１頁、１９８４年）、ジ
フルオロヨード酢酸誘導体とカルボニル化合物を金属反
応剤の存在下で反応させる方法（特願昭６３−２１８５
００）、クロロジフルオロ酢酸誘導体とカルボニル化合
物を亜鉛粉末の存在下反応させる方法（ｒＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、Ｊ ２９巻、２９４３頁、１９８
８年）がある。しかしながらこれらの方法を２，２−ジ
フルオロ−３，４，５−トリヒドロキシカルボン酸誘導
体の製造に応用しようとすると、収率や選択率が低く、
目的物を得るためには、非常に繁雑な異性体の分離精製
操作が不可決であるという難点があった。そこでａｎｔ
ｉ型の２．２−ジフルオロ−３，４，５−トリヒドロキ
シカルボン酸誘導体の選択的、効率的製法の開発が強く
望まれていた。
ボン酸の構成単位である２、２−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシカルボン酸誘導体の一般的な合成としては、ブロ
モジフルオロ酢酸誘導体とカルボニル化合物を亜鉛粉末
の存在下反応させる方法（ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ、Ｊ ２５巻、２３０１頁、１９８４年）、ジ
フルオロヨード酢酸誘導体とカルボニル化合物を金属反
応剤の存在下で反応させる方法（特願昭６３−２１８５
００）、クロロジフルオロ酢酸誘導体とカルボニル化合
物を亜鉛粉末の存在下反応させる方法（ｒＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、Ｊ ２９巻、２９４３頁、１９８
８年）がある。しかしながらこれらの方法を２，２−ジ
フルオロ−３，４，５−トリヒドロキシカルボン酸誘導
体の製造に応用しようとすると、収率や選択率が低く、
目的物を得るためには、非常に繁雑な異性体の分離精製
操作が不可決であるという難点があった。そこでａｎｔ
ｉ型の２．２−ジフルオロ−３，４，５−トリヒドロキ
シカルボン酸誘導体の選択的、効率的製法の開発が強く
望まれていた。
本発明は従来の前述の欠点を解消しようとするものであ
る。即ち、クロロトリフルオロエチレンやテトラフルオ
ロエチレンより得られるジフルオロハロ酢酸誘導体を出
発物質とし、選択的、効率的にａｎｔｉ型の２，２−ジ
フルオロ−３，４，５−）−リヒドロキシカルポン酸誘
導体を合成する新規な製造方法を提供するものである。
る。即ち、クロロトリフルオロエチレンやテトラフルオ
ロエチレンより得られるジフルオロハロ酢酸誘導体を出
発物質とし、選択的、効率的にａｎｔｉ型の２，２−ジ
フルオロ−３，４，５−）−リヒドロキシカルポン酸誘
導体を合成する新規な製造方法を提供するものである。
本発明は、α、β−ジヒドロキシアルデヒド誘導体と前
述のジフルオロハロ酢酸誘導体からＲｅｆｏｒｍａｔｓ
ｋｙ型反応を行なわせて２，２−ジフルオロ−３，４，
５−トリヒドロキシカルボン酸誘導体をジアステレオ選
択的に製造する方法に関するものであり、即ち、ジフル
オロハロ酢酸誘導体と下記式［１］で表されるａ、β−
ジヒドロキシアルデヒド誘導体を金属反応剤の存在下で
反応を行なわせ、下記式［ＩＩ ］で表されるａｎｔｉ
型の２．２−ジフルオロ−３，４，５−トリヒドロキシ
カルボン酸の誘導体に変換せしめることを特徴とする２
、２−ジフルオロ−３，４，５−トリヒドロキシカルボ
ン酸誘導体の製造方法である。
述のジフルオロハロ酢酸誘導体からＲｅｆｏｒｍａｔｓ
ｋｙ型反応を行なわせて２，２−ジフルオロ−３，４，
５−トリヒドロキシカルボン酸誘導体をジアステレオ選
択的に製造する方法に関するものであり、即ち、ジフル
オロハロ酢酸誘導体と下記式［１］で表されるａ、β−
ジヒドロキシアルデヒド誘導体を金属反応剤の存在下で
反応を行なわせ、下記式［ＩＩ ］で表されるａｎｔｉ
型の２．２−ジフルオロ−３，４，５−トリヒドロキシ
カルボン酸の誘導体に変換せしめることを特徴とする２
、２−ジフルオロ−３，４，５−トリヒドロキシカルボ
ン酸誘導体の製造方法である。
Ｒ１は水素原子、炭化水素基または反応に不活性な特性
基を含む炭化水素基、Ｒ１，Ｒ１はそれぞれ水素原子ま
たは水酸基の保護基、または共同して２つの水酸基を保
護する１つの保護基を表す。
基を含む炭化水素基、Ｒ１，Ｒ１はそれぞれ水素原子ま
たは水酸基の保護基、または共同して２つの水酸基を保
護する１つの保護基を表す。
Ｒ’、Ｒ２，Ｒ”は上記に同じ。Ｒ゛は水素原子または
水酸基の保護基、Ｒ５はエステル残基または水素原子を
それぞれ表す。
水酸基の保護基、Ｒ５はエステル残基または水素原子を
それぞれ表す。
本発明におけるジフルオロハロ酢酸誘導体としては、ブ
ロモジフルオロ酢酸誘導体、ジフルオロヨード酢酸誘導
体が適当であり、特にそのエステル体が適当である。エ
ステル残基としては、例えばアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アルアルキル基及び本発明におりる反応
に対して不活性な′置換基を有するそれらの基、が適当
である。通常、炭素数１〜１０のアルキル基やベンジル
基などが採用される。アルキル基としては直鎖状アルキ
ル永はもちろん、分岐アルキル基であってもよいが、特
にメチル基、エチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル
基が好ましい。
ロモジフルオロ酢酸誘導体、ジフルオロヨード酢酸誘導
体が適当であり、特にそのエステル体が適当である。エ
ステル残基としては、例えばアルキル基、アルケニル基
、アリール基、アルアルキル基及び本発明におりる反応
に対して不活性な′置換基を有するそれらの基、が適当
である。通常、炭素数１〜１０のアルキル基やベンジル
基などが採用される。アルキル基としては直鎖状アルキ
ル永はもちろん、分岐アルキル基であってもよいが、特
にメチル基、エチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル
基が好ましい。
本発明においては下記式［丁１で表される、α、β−ジ
ヒドロキシアルデヒド誘導体が用いられる。
ヒドロキシアルデヒド誘導体が用いられる。
Ｒ１は水素原子、炭化水素基または反応に不活性な特性
基を含む炭化水素基をそれぞれ表し、特性基としては保
護されてもよい水酸基、エステル基、ハロゲン原子、ス
ルフィド基、保護されたアミノ基等がある。特にＲ１と
して水素原子、メチル基あるいは保護されてもよいヒド
ロキシメチル基などが好ましい。Ｒ”、Ｒ”は水素原子
または水酸基の保護基をそれぞれ表す。水酸基の保護基
としては、メチル基、ベンジル基、アリル基などの炭化
水素基、トリアルキルシリル基、アシル基などが用いら
れるが、特にＲ２゜Ｒ３が共同して２つの水酸基を保護
する環状のヒドロキシ保護基を形成していることが好ま
しい。具体的にはイソプロピリデンアセクール、シクロ
へキシリデンアセクール、メチレンアセタール、ベンジ
リデンアセクール、エチリデンアセタールなどが用いら
れる。
基を含む炭化水素基をそれぞれ表し、特性基としては保
護されてもよい水酸基、エステル基、ハロゲン原子、ス
ルフィド基、保護されたアミノ基等がある。特にＲ１と
して水素原子、メチル基あるいは保護されてもよいヒド
ロキシメチル基などが好ましい。Ｒ”、Ｒ”は水素原子
または水酸基の保護基をそれぞれ表す。水酸基の保護基
としては、メチル基、ベンジル基、アリル基などの炭化
水素基、トリアルキルシリル基、アシル基などが用いら
れるが、特にＲ２゜Ｒ３が共同して２つの水酸基を保護
する環状のヒドロキシ保護基を形成していることが好ま
しい。具体的にはイソプロピリデンアセクール、シクロ
へキシリデンアセクール、メチレンアセタール、ベンジ
リデンアセクール、エチリデンアセタールなどが用いら
れる。
本発明における金属反応剤としては、０価金属と有機ケ
イ素化合物の組合せあるいは０価金属と有機ケイ素化合
物とルイス酸の組合せが用いられる。０価金属としては
亜鉛、銅、スズ、鉛、マグネシウム、アルカリ金属等が
挙げられるが、特に亜鉛の使用が好ましい。０価金属の
形態としては、通常粉末が用いられる。有機ケイ素化合
物としては、同一もしくは異なる３個のアルキル基と１
個のハロゲン原子とからなるトリアルキルシリルハライ
ドが用いられる。具体的には、トリエチルシリルクロリ
ド、トリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド、エチルジメチルシリルクロリド等が挙げ
られる。
イ素化合物の組合せあるいは０価金属と有機ケイ素化合
物とルイス酸の組合せが用いられる。０価金属としては
亜鉛、銅、スズ、鉛、マグネシウム、アルカリ金属等が
挙げられるが、特に亜鉛の使用が好ましい。０価金属の
形態としては、通常粉末が用いられる。有機ケイ素化合
物としては、同一もしくは異なる３個のアルキル基と１
個のハロゲン原子とからなるトリアルキルシリルハライ
ドが用いられる。具体的には、トリエチルシリルクロリ
ド、トリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド、エチルジメチルシリルクロリド等が挙げ
られる。
ジフルオロハロ酢酸誘導体に対して亜鉛粉末及びトリア
ルキルシリルハライドを作用させると下記式［［ＩＩ］
に示すようなシリルケテンアセクールが生成し、これが
α、β−ジヒドロキシアルデヒド誘導体に対して付加す
るものと考えられる。
ルキルシリルハライドを作用させると下記式［［ＩＩ］
に示すようなシリルケテンアセクールが生成し、これが
α、β−ジヒドロキシアルデヒド誘導体に対して付加す
るものと考えられる。
ＣＦ２＝ Ｃ（ＯＲ） （Ｏ３ｉＲ’ａ） ・
・・ ［Ｉｔ１３但し、Ｒはジフルオロハロ酢酸誘導体
のエステル残基、Ｒ′はシリル原子の３個のアルキル置
換基を表す。
・・ ［Ｉｔ１３但し、Ｒはジフルオロハロ酢酸誘導体
のエステル残基、Ｒ′はシリル原子の３個のアルキル置
換基を表す。
Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ型反応において、上記式［］に
示すようなシリルケテンアセクールを用いると温和な条
件下高い収率で付加反応が進行することはすでに出願さ
れている（特願昭６３−２１３５００）。
示すようなシリルケテンアセクールを用いると温和な条
件下高い収率で付加反応が進行することはすでに出願さ
れている（特願昭６３−２１３５００）。
本発明において、ジフルオロハロ酢酸より［１１１］を
経由してα、β−ジヒドロキシアルデヒドに付加反応す
ることがａｎｔｉ体の２．２−ジフルオロ−３，４，５
−トリヒドロキシカルボン酸誘導体を効率よく合成する
こ゛とに有効であり、さらにＬｅｗｉｓ酸を添加するこ
とによってａｎｔｉ選択性が向上することを見出した。
経由してα、β−ジヒドロキシアルデヒドに付加反応す
ることがａｎｔｉ体の２．２−ジフルオロ−３，４，５
−トリヒドロキシカルボン酸誘導体を効率よく合成する
こ゛とに有効であり、さらにＬｅｗｉｓ酸を添加するこ
とによってａｎｔｉ選択性が向上することを見出した。
ルイス酸としては４、典型金属や遷移金属の塩が用いら
れる。ルイス酸については成書（野崎−ら「有機合成の
新反応剤」化学同人、野崎−ら「オルガノメタリックス
」化学同人や山本嘉則、成田吉徳「有機金属化学」丸善
）などに引用されている化合物が用いられるが、これら
に限定されるものではない。具体的にはＢ、Ａｌ。
れる。ルイス酸については成書（野崎−ら「有機合成の
新反応剤」化学同人、野崎−ら「オルガノメタリックス
」化学同人や山本嘉則、成田吉徳「有機金属化学」丸善
）などに引用されている化合物が用いられるが、これら
に限定されるものではない。具体的にはＢ、Ａｌ。
Ｍｇ、Ｓｉ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ｚｒなどの金属塩が用いられ
、特にチタン化合物が好ましく、チタノセンジクロリド
、四塩化チタンなどが好ましい。本発明の方法において
は、３位水酸基がトリアルキルシリル化された２、２−
ジフルオロ−３，４，５−トリヒドロキシカルボン酸誘
導体が主生成物として得られる。例えば、アルデヒドと
して２．３−０−インプロピリデン−Ｄ−グリセルアル
デヒド（式［ＩＶｌ中、 Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ８＝
Ｈ）や２．３−０−シクロへキシリデン−Ｄ−グリセル
アルデヒド（式［ＩＶ ］中、 Ｒ’、Ｒ７＝−（ＣＨ
２）、−１Ｒ８＝Ｈ）を用いた場合いずれのアルデヒド
からも有用なａｎｔｉ体が高選択的に得られる。ご（少
量ｓｙｎ体が副生ずる場合には、適当な誘導体に変換し
た後再結晶などの操作で容易に純粋なａｎｔｉ体を得る
ことができる。これらの化合物は２．２−ジフルオロ−
２−デオキシピラノース誘導体や２，２−ジフルオロフ
ラノース誘導体の有用な前駆体である。２．２−ジフル
オロ−２−デオキシピラノース誘導体や、 ２．２−ジ
フルオロ−２−デオキシフラノース誘導体は抗腫瘍活性
や抗ウィルス活性が注目される各種ヌクレオシド誘導体
の重要な中間体である。
、特にチタン化合物が好ましく、チタノセンジクロリド
、四塩化チタンなどが好ましい。本発明の方法において
は、３位水酸基がトリアルキルシリル化された２、２−
ジフルオロ−３，４，５−トリヒドロキシカルボン酸誘
導体が主生成物として得られる。例えば、アルデヒドと
して２．３−０−インプロピリデン−Ｄ−グリセルアル
デヒド（式［ＩＶｌ中、 Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ８＝
Ｈ）や２．３−０−シクロへキシリデン−Ｄ−グリセル
アルデヒド（式［ＩＶ ］中、 Ｒ’、Ｒ７＝−（ＣＨ
２）、−１Ｒ８＝Ｈ）を用いた場合いずれのアルデヒド
からも有用なａｎｔｉ体が高選択的に得られる。ご（少
量ｓｙｎ体が副生ずる場合には、適当な誘導体に変換し
た後再結晶などの操作で容易に純粋なａｎｔｉ体を得る
ことができる。これらの化合物は２．２−ジフルオロ−
２−デオキシピラノース誘導体や２，２−ジフルオロフ
ラノース誘導体の有用な前駆体である。２．２−ジフル
オロ−２−デオキシピラノース誘導体や、 ２．２−ジ
フルオロ−２−デオキシフラノース誘導体は抗腫瘍活性
や抗ウィルス活性が注目される各種ヌクレオシド誘導体
の重要な中間体である。
ジフルオロハロ酢酸誘導体１当量に対するカルボニル化
合物の使用量は、特に限定されるものではないが、約０
．０１〜１当量が適当である。
合物の使用量は、特に限定されるものではないが、約０
．０１〜１当量が適当である。
特に好ましくは、約０．１〜０．５当量が好ましい。金
属反応剤の使用量については、０価金属については、ジ
フルオロハロ酢酸誘導体１当量に対して約１〜１０当量
が適当であり、特に１〜３当量が好ましい。有機ケイ素
化合物については、ジフルオロハロ酢酸化合物１当量に
対して約１〜１０当量が適当であり、特に１〜１５当量
が好ましい。ルイス酸についてはジフルオロハロ酢酸誘
導体１当量に対して約０．０１〜１当量が適当であり、
特に約０．１〜０．６当量が好ましい。反応は無溶媒で
行なうこともできるが、溶媒を用いることが好ましい。
属反応剤の使用量については、０価金属については、ジ
フルオロハロ酢酸誘導体１当量に対して約１〜１０当量
が適当であり、特に１〜３当量が好ましい。有機ケイ素
化合物については、ジフルオロハロ酢酸化合物１当量に
対して約１〜１０当量が適当であり、特に１〜１５当量
が好ましい。ルイス酸についてはジフルオロハロ酢酸誘
導体１当量に対して約０．０１〜１当量が適当であり、
特に約０．１〜０．６当量が好ましい。反応は無溶媒で
行なうこともできるが、溶媒を用いることが好ましい。
溶媒としては、原料や生成物を溶解しかつ非反応性の溶
媒が適当であり、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、 １．４−ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、ベンゼン等が使用さ
れるが、特にアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン
が好ましい。
媒が適当であり、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、 １．４−ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、ベンゼン等が使用さ
れるが、特にアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン
が好ましい。
反応は一１００〜６０°Ｃで行なうことが好ましく、通
常−４０℃〜室温が採用される。
常−４０℃〜室温が採用される。
本発明は、（１）反応が容易で収率、選択性が高い、（
２）種々のα、β−ジヒドロキシアルデヒド誘導体を使
用できるので多くの２．２−ジフルオロ−３，４，５−
トリヒドロキシカルボン酸誘導体を製造することが可能
である、（３）極めて立体特異的な反応であるので立体
特異性が要求されることの多い医農薬やその中間体など
として有用な２．２−ジフルオロ−３，４，５−１−リ
ヒドロキレカルボン酸誘導体が得られるなどの特徴を有
する。
２）種々のα、β−ジヒドロキシアルデヒド誘導体を使
用できるので多くの２．２−ジフルオロ−３，４，５−
トリヒドロキシカルボン酸誘導体を製造することが可能
である、（３）極めて立体特異的な反応であるので立体
特異性が要求されることの多い医農薬やその中間体など
として有用な２．２−ジフルオロ−３，４，５−１−リ
ヒドロキレカルボン酸誘導体が得られるなどの特徴を有
する。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例に限定されるものではなく、特にα、
β−ジヒドロキシアルデヒド誘導体としては実施例以外
の種々の化合物を採用しつるものである。
明はこれら実施例に限定されるものではなく、特にα、
β−ジヒドロキシアルデヒド誘導体としては実施例以外
の種々の化合物を採用しつるものである。
実施例１
（３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジフルオロ−４，５−〇−イ
ソプロピリデンー３−トリエチルシロキシペンタン酸メ
チル アルゴン雰囲気下、亜鉛末（Ｈ＋７ｍｇ、 ２．４ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（１，５ｍ１）懸濁液に水冷下
ジフルオロヨード酢酸メチル（４７２ｍｇ、 ２．Ｏｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（１，５ｍ１）溶液をゆっく
り滴下した。同温度で１０分間撹拌した後、トリエチル
シリルクロリド（０，３７ｍ１．２．２ｍｍｏｌ）を加
えて５分間撹拌した後、−４０°Ｃに冷却した。２．３
−０−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒド（１
３０ｍｇ、 １．Ｏｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１，
ｍｌ）溶液を加え、引き続き、チタノセンジクロリド（
２７４ｍｇ、 １．１ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で
１．５時間撹拌した後徐々に室温まで昇温し、１２時間
撹拌した。反応混合物をエーテル（１０ｍｌ）で希釈し
、２．５％重そう水溶液（１０ｍｌ）を加えて撹拌した
後、沈殿物をセライト濾過し、濾液をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を食塩水で洗浄、乾燥（硫酸マグネ
シウム）、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：１）で精製し
目的物３３０ｍｇ（収率８４％、無色油状物質）を得た
。
ソプロピリデンー３−トリエチルシロキシペンタン酸メ
チル アルゴン雰囲気下、亜鉛末（Ｈ＋７ｍｇ、 ２．４ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（１，５ｍ１）懸濁液に水冷下
ジフルオロヨード酢酸メチル（４７２ｍｇ、 ２．Ｏｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（１，５ｍ１）溶液をゆっく
り滴下した。同温度で１０分間撹拌した後、トリエチル
シリルクロリド（０，３７ｍ１．２．２ｍｍｏｌ）を加
えて５分間撹拌した後、−４０°Ｃに冷却した。２．３
−０−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒド（１
３０ｍｇ、 １．Ｏｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１，
ｍｌ）溶液を加え、引き続き、チタノセンジクロリド（
２７４ｍｇ、 １．１ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で
１．５時間撹拌した後徐々に室温まで昇温し、１２時間
撹拌した。反応混合物をエーテル（１０ｍｌ）で希釈し
、２．５％重そう水溶液（１０ｍｌ）を加えて撹拌した
後、沈殿物をセライト濾過し、濾液をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を食塩水で洗浄、乾燥（硫酸マグネ
シウム）、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１００：１）で精製し
目的物３３０ｍｇ（収率８４％、無色油状物質）を得た
。
ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）ｃｍ−’ ： １７７５．１７６５
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ： ０．６２−０．７
０ （６Ｈ，ｍ）、０．９２−１．００（９Ｈ，ｍ）、
１．３１（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｓ）、３．８
５（３Ｈ，ｓ）、３．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．２．
８．６Ｈｚ）、４．０４（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊｌ、５．５
．２．８Ｈｚ）、４．１７−４．２７（２Ｈ，ｍ） １ＱＦ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ、 ＣＦＣｌ、基準）：１
１３ｐｐｍ（ｄｄ、 Ｊｒ−ｐ＝２６１Ｈｚ、 Ｊ、、
、＝７．５Ｈｚ）、１２２ｐｐｍ（ｄｄ、 Ｊｒ−ｐ”
２６１Ｈｚ、 Ｊ＋＋−ｒ１６．２Ｈ２）実施例２ （３Ｒ，４Ｒ）−および（３Ｓ、４．Ｒ）−２，２−ジ
フルオロ−〇−シクロへキシリデン−３−トリエチルシ
ロキシペンタン酸二チルアルゴン雰囲気下亜鉛末（１，
５７ｇ、 ２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ
）懸濁液にブロモジフルオロ酢酸エチル（２，５６ｍ１
．２０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。室温で１０分間撹
拌した後水冷下、トリエチルシリルクロリド（３，６９
ｍ１．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した後、−
４０℃に冷却した後、 ２，３−０−シクロへキシリデ
ン−Ｄ−グリセルアルデヒド（１，７０ｇ、 １０ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加え、引き
続き、チタノセンジクロリド（０，２５ｇ、 １．Ｏｍ
ｍｏｌ）を加えた。−４０℃で２時間撹拌した後、徐々
に室温まで昇温し、１２時間撹拌した。先と同様な後処
理後、ａｎｔｉ体とｓｙｓ体の１０＝１混合物を２．９
４ｇ（収率７２％、無色油状物質）得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ： ０．６２−０．７
０ （６Ｈ，ｍ）、０．９２−１．００（９Ｈ，ｍ）、
１．３１（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｓ）、３．８
５（３Ｈ，ｓ）、３．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．２．
８．６Ｈｚ）、４．０４（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊｌ、５．５
．２．８Ｈｚ）、４．１７−４．２７（２Ｈ，ｍ） １ＱＦ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ、 ＣＦＣｌ、基準）：１
１３ｐｐｍ（ｄｄ、 Ｊｒ−ｐ＝２６１Ｈｚ、 Ｊ、、
、＝７．５Ｈｚ）、１２２ｐｐｍ（ｄｄ、 Ｊｒ−ｐ”
２６１Ｈｚ、 Ｊ＋＋−ｒ１６．２Ｈ２）実施例２ （３Ｒ，４Ｒ）−および（３Ｓ、４．Ｒ）−２，２−ジ
フルオロ−〇−シクロへキシリデン−３−トリエチルシ
ロキシペンタン酸二チルアルゴン雰囲気下亜鉛末（１，
５７ｇ、 ２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ
）懸濁液にブロモジフルオロ酢酸エチル（２，５６ｍ１
．２０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。室温で１０分間撹
拌した後水冷下、トリエチルシリルクロリド（３，６９
ｍ１．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した後、−
４０℃に冷却した後、 ２，３−０−シクロへキシリデ
ン−Ｄ−グリセルアルデヒド（１，７０ｇ、 １０ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加え、引き
続き、チタノセンジクロリド（０，２５ｇ、 １．Ｏｍ
ｍｏｌ）を加えた。−４０℃で２時間撹拌した後、徐々
に室温まで昇温し、１２時間撹拌した。先と同様な後処
理後、ａｎｔｉ体とｓｙｓ体の１０＝１混合物を２．９
４ｇ（収率７２％、無色油状物質）得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）δ： ０．６４−０．７０
（６Ｈ，ｍ）、０、９２−１．００ （９Ｈ，ｍ）、１
．３６ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０−
１．６０（ＩＯＨ，ｍ）、 ３．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．５．８．４１（Ｚ）、
４、０１−４．０４ （１１（、ｍ）、４．１９−４．
３５（４１（、ｍ）”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＦＣ
ｌ、基準）： Ｄ ａｎｔｉ体ニー１１３ｐｐｍ（ｄｄ、 Ｊｒ−ｒ”２６
０Ｈ２，Ｊ、Ｉ−ｒ”７．５Ｈｚ）−１２２ｐｐｍ（ｄ
ｄ、ＪＦ−ｒ＝２６０Ｈｚ、Ｊｏ−ｒ：１５．８１（ｚ
）ｓｙｓ体ニー１１０ｐｐｍ（ｄｄ、 Ｊｒ−ｐ＝２６
０Ｈ２，Ｊｏ−ｒ＝７．９Ｈ２）−１１９ｐｐｍ（ｄｄ
、Ｊｒ−ｙ＝２６０Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝１１．９Ｈｚ）実
施例７ （３Ｒ，４Ｒ）−および（３Ｓ、４Ｒ）−２，２−ジフ
ルオロ−４，５−０−シクロへキシリデン−３−トリメ
チルシロキシペンタン酸エチル 先と同様な操作で、ブロモジフルオロ酢酸エチル（０，
２５６ｍ１．２．Ｏｍｍｏｌ）、亜鉛末（１５７ｍｇ、
２．４ｍｍｏｌ）、 トリメチルシリルクロリド（０
，２７９ｍ１゜２、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３
ｍｌ）中反応させた後、 ２．３−０−シクロへキシリ
デン−Ｄ−グリセルアルデヒド（１７０ｍｇ、 １．Ｏ
ｍｍｏｌ）、チタノセンジクロリド（２５ｍｇ、 Ｏ，
１ｍｍｏｌ）を−４０°Ｃで加えて、−４０℃で１．５
時間撹拌した後、徐々に室温まで昇温し終夜撹拌した。
（６Ｈ，ｍ）、０、９２−１．００ （９Ｈ，ｍ）、１
．３６ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０−
１．６０（ＩＯＨ，ｍ）、 ３．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．５．８．４１（Ｚ）、
４、０１−４．０４ （１１（、ｍ）、４．１９−４．
３５（４１（、ｍ）”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＦＣ
ｌ、基準）： Ｄ ａｎｔｉ体ニー１１３ｐｐｍ（ｄｄ、 Ｊｒ−ｒ”２６
０Ｈ２，Ｊ、Ｉ−ｒ”７．５Ｈｚ）−１２２ｐｐｍ（ｄ
ｄ、ＪＦ−ｒ＝２６０Ｈｚ、Ｊｏ−ｒ：１５．８１（ｚ
）ｓｙｓ体ニー１１０ｐｐｍ（ｄｄ、 Ｊｒ−ｐ＝２６
０Ｈ２，Ｊｏ−ｒ＝７．９Ｈ２）−１１９ｐｐｍ（ｄｄ
、Ｊｒ−ｙ＝２６０Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝１１．９Ｈｚ）実
施例７ （３Ｒ，４Ｒ）−および（３Ｓ、４Ｒ）−２，２−ジフ
ルオロ−４，５−０−シクロへキシリデン−３−トリメ
チルシロキシペンタン酸エチル 先と同様な操作で、ブロモジフルオロ酢酸エチル（０，
２５６ｍ１．２．Ｏｍｍｏｌ）、亜鉛末（１５７ｍｇ、
２．４ｍｍｏｌ）、 トリメチルシリルクロリド（０
，２７９ｍ１゜２、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３
ｍｌ）中反応させた後、 ２．３−０−シクロへキシリ
デン−Ｄ−グリセルアルデヒド（１７０ｍｇ、 １．Ｏ
ｍｍｏｌ）、チタノセンジクロリド（２５ｍｇ、 Ｏ，
１ｍｍｏｌ）を−４０°Ｃで加えて、−４０℃で１．５
時間撹拌した後、徐々に室温まで昇温し終夜撹拌した。
先と同様な後処理後、ａｎｔｉ体とｓｙｓ体の９＝１混
合物を１７８ｍｇ’（収率４９％、無色油状物質）得た
。
合物を１７８ｍｇ’（収率４９％、無色油状物質）得た
。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ ： １．３３−１
．５９（ＩＯＨ，ｍ）、１、３６ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、３．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：５．９．
８．４Ｈｚ）、４、０’Ｏ−４，０２（１）１． ｍ）
、４．２１ − ４．３３（４Ｈ，ｍ）”Ｆ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１，、ＣＦＣｌ、基準）：ａｎｔｉ体ニー１１５
ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊｒ−ｒ＝２６０Ｈｚ、ＪＭ−ｒ＝９．
９Ｈｚ）−１２０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊｒ−ｐ＝２６０Ｈｚ
、Ｊ＋＋−ｐ＝１４．９Ｈｚ）ｓｙｓ体ニー１１１ｐｐ
ｍ（ｄｄ、 Ｊｙ−ｒ＝２６０Ｈｚ、 、Ｌ＋−ｙニア
、 ２Ｈｚ）７１２１ｐｐｍ（ｄｄ、ＪＦ−Ｆ”２６０
Ｈ２，ＪＭ−ｒ＝１４．３Ｈｚ）実施例３〜６．８ 前記実施例と同様の方法により、金属反応剤の種類や溶
媒を変えて目的物の合成を行った。
．５９（ＩＯＨ，ｍ）、１、３６ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、３．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：５．９．
８．４Ｈｚ）、４、０’Ｏ−４，０２（１）１． ｍ）
、４．２１ − ４．３３（４Ｈ，ｍ）”Ｆ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１，、ＣＦＣｌ、基準）：ａｎｔｉ体ニー１１５
ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊｒ−ｒ＝２６０Ｈｚ、ＪＭ−ｒ＝９．
９Ｈｚ）−１２０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊｒ−ｐ＝２６０Ｈｚ
、Ｊ＋＋−ｐ＝１４．９Ｈｚ）ｓｙｓ体ニー１１１ｐｐ
ｍ（ｄｄ、 Ｊｙ−ｒ＝２６０Ｈｚ、 、Ｌ＋−ｙニア
、 ２Ｈｚ）７１２１ｐｐｍ（ｄｄ、ＪＦ−Ｆ”２６０
Ｈ２，ＪＭ−ｒ＝１４．３Ｈｚ）実施例３〜６．８ 前記実施例と同様の方法により、金属反応剤の種類や溶
媒を変えて目的物の合成を行った。
その結果を実施例１，２．７とともに下記表−１に示す
。なお、表−１中、Ｃ１）２ＴＩＣ１２はチタノセンジ
クロリドを示す。
。なお、表−１中、Ｃ１）２ＴＩＣ１２はチタノセンジ
クロリドを示す。
Claims (5)
- （１）ジフルオロハロ酢酸誘導体と下記式［ I ］で表
されるα，β−ジヒドロキシアルデヒド誘導体を金属反
応剤の存在下で反応を行なわせ、下記式［II］で表され
るアンタイ（ａｎｔｉ）型の２，２−ジフルオロ−３，
４，５−トリヒドロキシカルボン酸の誘導体に変換せし
めることを特徴とする２，２−ジフルオロ−３，４，５
−トリヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ Ｒ＾１は水素原子、炭化水素基または反応に不活性な特
性基を含む炭化水素基、Ｒ＾２、Ｒ＾３はそれぞれ水素
原子あるいは水酸基の保護基、または共同して２つの水
酸基を保護する１つの保護基を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］ Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は上記に同じ。Ｒ＾４は素原子
または水酸基の保護基、Ｒ＾５はエステル残基または水
素原子をそれぞれ表す。 - （２）ジフルオロハロ酢酸誘導体がブロモジフルオロ酢
酸誘導体あるいはジフルオロヨード酢酸誘導体である、
請求項第１項記載の製造 法。 - （３）金属反応剤が０価金属と有機ケイ素化合物の組合
せ、あるいは０価金属と有機ケイ素化合物とルイス酸の
組合せである、請求項第１項記載の製造法。 - （４）０価金属が亜鉛である、請求項第３項記載の製造
法。 - （５）有機ケイ素化合物がトリアルキルシリルハライド
である、請求項第３項記載の製造 法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1090636A JPH02270841A (ja) | 1989-04-12 | 1989-04-12 | ２，２―ジフルオロ―３，４，５―トリヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1090636A JPH02270841A (ja) | 1989-04-12 | 1989-04-12 | ２，２―ジフルオロ―３，４，５―トリヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02270841A true JPH02270841A (ja) | 1990-11-05 |
Family
ID=14003984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1090636A Pending JPH02270841A (ja) | 1989-04-12 | 1989-04-12 | ２，２―ジフルオロ―３，４，５―トリヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02270841A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0655454A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl acetals and a,a-difluoro-b-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid esters |
| US5428176A (en) * | 1994-04-14 | 1995-06-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters |
| WO2010049947A3 (en) * | 2008-10-28 | 2011-04-14 | Accrete Pharmaceutical Private Limited | Preparation of gemcitabine and intermediates thereof |
-
1989
- 1989-04-12 JP JP1090636A patent/JPH02270841A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0655454A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl acetals and a,a-difluoro-b-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid esters |
| US5618951A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-08 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl acetals and α, α-βsilyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid esters |
| US5428176A (en) * | 1994-04-14 | 1995-06-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters |
| WO2010049947A3 (en) * | 2008-10-28 | 2011-04-14 | Accrete Pharmaceutical Private Limited | Preparation of gemcitabine and intermediates thereof |
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