JPH0227352B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアポビンカミン酸誘導体の新規な製造
方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、一般
式（） 〔一般式（）において、R¹及びR²は各々独立
して炭素数の１乃至６のアルキル基を表わす〕 のラセミまたは光学活性アポビンカミン酸エステ
ル誘導体及びそれらの医薬として許容され得る酸
付加塩の新規な製造方法であつて、 (a₁) 一般式（ａ）及び／または（ｂ）及
び／または（ｃ） 〔一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）におい
て、Ｘはハロゲンであり；R²は前に定義した
通りである〕のラセミまたは光学活性９−及
び／または10−及び／または11−ハロ−14−オ
キソ−15−ヒドロキシイミノ−Ｅ−ホモ−エブ
ルナン誘導体またはそれらの医薬として許容さ
れ得る酸付加塩を一般式R¹−OH（式中、R¹は
前に定義した通りである）のアルカノールと及
び脱水性濃酸と反応せしめ；然る後に、一般式
（ａ）及び／または（ｂ）及び／または
（ｃ） 〔一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）におい
て、R¹、R²及びＸは前に定義した通りである〕 の９−及び／または10−及び／または11−ハロ
−アポビンカミン酸エステルまたはそれらの酸
付加塩を芳香環上において選択的に還元する
か；あるいは (a₂) 一般式（ａ）及び／または（ｂ）及
び／または（ｃ）〔式中、R¹、R²及びＸは前
に定義した通りである〕のラセミもしくは光学
活性ハロ−アポビンカミン酸エステル誘導体ま
たはそれらの酸付加塩を芳香環上において選択
的に還元し；そして 所望ならばさらに、上記（a₁）及び（a₂）の
いずれかによつて得られた一般式（）のアポ
ビンカミン酸エステル誘導体を、酸付加塩の調
製に適当な酸で処理しそして／または分割する ことを含んでなる製造方法に関する。

一般式（）のアポビンカミン酸エステル誘導
体は医薬として有用な性質を有する。（＋）−アポ
ビンカミン酸エチルエステルはたとえば傑出した
脳血管拡張活性を示す。

本明細書中、「炭素数１乃至６のアルキル基」
なる用語は炭素数１乃至６の直鎖もしくは分枝状
脂肪族飽和炭化水素基、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはイソヘキシル等
を指すものとする。

一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の出発化
合物もまた医薬として活性があり、さらに詳しく
は酸素欠乏症による損傷から脳を保護することが
できる。これらの式中、「ハロゲン」なる用語は、
弗素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のいくつ
かの化合物はたとえば、対応する14−オキソ−Ｅ
−ホモ−エブルナン誘導体を臭素化し、次いで得
られた９−、10−及び11−ブロモ−14−オキソ−
Ｅ−ホモ−エブルナン誘導体の混合物を分離する
ことなくニトロソ化することによつて調製でき
る。然る後に、一般式（ａ）、（ｂ）及び（
ｃ）の９−、10−及び11−ブロモ−14−オキソ−
15−ヒドロキシイミノ−Ｅ−ホモ−エブルナン中
間体の混合物を選択的に結晶化せしめる。分離し
た一般式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の化合
物を一般式R¹−OH（式中、R¹は前に定義した通
りである）のアルカノールと及び脱水性濃酸と反
応せしめて、一般式（ａ）、（ｂ）または（
ｃ）の対応するアポビンカミン酸エステルを得
る。

一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の化合物
の混合物を選択的結晶化すると必ずこれらの異性
体のうち１つのみが純粋な形で分離されるので、
母液には実際の３つの異性体全てがある量含まれ
ている。母液を蒸発せしめることによつて得られ
た異性体混合物はさらに選択的結晶化することが
できる、すなわち、適当な合成段階に再循還させ
ることができるが、この異性体混合物はこれまで
ほとんど用いられなかつた。本発明は、この異性
体混合物の工業規模における簡易な利用法を提供
する。

本発明者らは、一般式（ａ）、（ｂ）及び
（ｃ）の化合物の任意の混合物を予め分離する
ことなしに一般式R¹−OHのアルカノールと及び
脱水性濃酸と反応せしめることによつて、一般式
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の化合物の混合物
が得られることを見い出した。一般式（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）の各化合物は医薬として有
利な活性を示すにもかかわらず、それらの分離は
かなり煩わしいので、経済的でない。従つて、９
−、10−及び11−ハロゲン原子を水素で置換する
が環の二重結合をそのまま残そうとする場合に
は、これらの成分の混合物に選択的水素添加を行
なう方がはるかに有利である。このようにして、
３種の成分の混合物から一般式（）に対応す
る、単一のよく同定できる化合物が得られる。こ
の化合物は有用な脳血管拡張作用を有する。

本発明は工業規模でも容易に実施できる、一般
式（）の医薬として活性のある化合物の新規製
造方法を提供する。本発明はこの点で科学技術の
発達に価値ある寄与をする。本発明の別の利点
は、単一の合成経路によつて医薬活性のある２種
の異なる化合物、すなわち、一般式（ａ）、（
ｂ）及び（ｃ）のハローアポビンカミン酸エス
テル誘導体ならびに一般式（）のアポビンカミ
ン酸エステルを調製できることにある。最後に、
本発明にかかる方法は、医薬活性のある他の化合
物の調製中に形成される副産物（異性体混合物）
のかなりの利用可能性を提供する。副産物の利用
が可能なこと及び合成が一工程であることもまた
非常に有利である。

本発明のさらに別の重要な特徴によれば、一般
式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の化合物の芳香
環の任意の位置に結合したハロゲン原子を、環中
の二重結合を飽和することなしに水素原子で置換
できる反応条件（適当な触媒の選択を含む）が決
定される。

一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の化合物
の混合物の芳香環上における選択的還元の他に、
一般式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の化合物
単独の選択的還元も本発明の範囲に含まれる。

本発明はさらに、一般式（ａ）及び／または
（ｂ）及び／または（ｃ）の化合物を一般式
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の化合物の混合物
から調製した場合にもあるいは一般式（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）の個々の化合物から調製し
た場合にもあるいは他の方法で調製した場合に
も、互いに独立した一般式（ａ）及び／または
（ｂ）及び／または（ｃ）の化合物の選択的
還元を含む。

脱水性濃酸としては、脱水性濃無機酸、たとえ
ば、濃硫酸、ポリ燐酸等、または無水有機酸、た
とえば、無水修酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を
用いることができる。この反応は、化合物中に取
り込まれるべきR¹基とR²が同一である一般式R¹
−OHのアルコール中で実施する。

本発明の好ましい態様によれば、一般式（
ａ）及び／または（ｂ）及び／または（ｃ）
の化合物をエチルアルコール中濃硫酸水溶液と反
応せしめる。

反応温度及び反応時間は、使用される脱水性濃
酸及び一般式R¹−OHの媒体に依存する。

一般式（ａ）及び／または（ｂ）及び／ま
たは（ｃ）の化合物の選択的還元は、芳香環の
任意の位置に結合したハロゲン原子を水素原子で
置換できるが同時に芳香環の二重結合を飽和する
ことのない還元剤によつて実施できる。選択的還
元は触媒活性化された水素を用いて実施するのが
好ましい。水素添加用触媒金属としては、たとえ
ば、パラジウム、白金、ニツケル、鉄、銅、クロ
ム、亜鉛、モリブデン、タングステン及びルテニ
ウムならびにこれらの金属の酸化物を用いること
ができる。担体表面に担持せしめられた触媒も用
いることができる。適当な担体としては、木炭、
アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば、炭酸カルシ
ウム）、アルカリ土類金属酸化物（たとえば、ア
ルミナ）等を挙げることができる。触媒の選択は
常に水添物質及び反応条件による。

選択的還元は不活性溶媒、たとえば、水、炭素
数１乃至６の脂肪族アルコール（たとえば、メタ
ノール、エタノール等）、炭素数１乃至６のアル
カンカルボン酸（たとえば、氷酢酸）、炭素数１
乃至６のアルカンカルボン酸のC_1-6アルキエステ
ル（たとえば、酢酸エチル）、環状エーテル（た
とえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）等
中、または前記溶媒の混合物中で実施できる。

パラジウム、白金もしくはルテニウム触媒の存
在下における選択的還元はまた、過剰量のプロト
ン供与体中またはプロトン供与体と前述の溶媒の
１つとの混合物中で実施することもできる。プロ
トン供与体としては、有機化合物、たとえば、稀
蟻酸水溶液、シクロヘキサン、または無機化合
物、たとえば、ヒドラジンを用いるのが好まし
い。

選択的還元は中程度の反応条件及び大気圧下に
おいて実施する。反応温度は０乃至60℃の範囲を
変化させることができるが、20乃至25℃が好まし
い。反応時間は、反応温度、触媒及び還元すべき
化合物に依存する。反応は1.05乃至1.2モル当量
の水素が消費されるまで続けるのが好ましい。そ
の後、反応を終了させる。

本発明にかかる方法の好ましい態様によれば、
一般式（ａ）及び／または（ｂ）及び／また
は（ｃ）の化合物の芳香環の選択的還元は、大
気圧下、室温で、エチルアルコール中、パラジウ
ム担持木炭触媒の存在下において、１モル当量の
水素が吸収されるまで実施される。

本発明に従つて調製された一般式（）のラセ
ミもしくは光学活性化合物は、所望ならば、さら
に精製工程（たとえば、再結晶工程）に付するこ
とができる。

本発明に従つて調製された一般式（）のラセ
ミもしくは光学活性化合物は、所望ならば、医薬
として許容され得るそれらの酸付加塩に変換する
ことができる。適当な酸としては、無機酸、たと
えば、ハロゲン化水素（たとえば、塩酸、臭化水
素等）、硫酸、燐酸、過ハロゲン酸（たとえば、
過塩素酸）または有機酸、たとえば、有機カルボ
ン酸（たとえば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、修
酸、グリコール酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、コハク酸、アスコルビン酸、クエン酸、リン
ゴ酸、サリチル酸、乳酸、安息香酸、珪皮酸）、
アルキルスルホン酸（たとえば、メタンスルホン
酸）、アリールスルホン酸（たとえば、ｐ−トル
エンスルホン酸）、シクロヘキシルスルホン酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルア
スパラギン酸、Ｎ−アセチル−グルタミン酸等を
挙げることができる。

塩は、反応に不活性な有機溶媒中、中でも特に
メタノールのような炭素数１乃至６の脂肪族アル
コール中で行なうのが好ましい。さらに詳しく
は、一般式（）の塩基を前記溶媒中に溶解せし
め、そして反応混合物のPHがわずかに酸性（約PH
６）となるまで対応する酸をこれに加える。次い
で、ジエチルエーテルのような水不混和性有機溶
媒で沈澱せしめることによつて、反応混合物から
一般式（）の化合物の塩を単離する。

本発明にかかる方法はまた、光学活性のある異
性体の分離を含む。化合物は公知の手法に従つて
分割する。本発明にかかる方法の最後の工程とし
て分割を実施することもできるし、あるいは一般
式（ａ）及び／もしくは（ｂ）及び／もしく
は（ｃ）または（ａ）及び／もしくは（
ｂ）及び／もしくは（ｃ）の光学活性のある出
発化合物を用いることもできる。最後に、本方法
の中間体もまた分割することもでき、得られた光
学活性化合物を用いて次の反応工程を実施でき
る。

本発明にかかる方法によれば、一般式（）の
化合物がよく同定できる形で、高収率で調製でき
る。

本発明にかかる方法をさらに以下の実施例いつ
いて説明するが、これらは本発明を何ら限定する
ものではないことを理解されたい。

実施例 １ （＋）−アポビンカミン酸エチルエステルの製
造 （＋）−11−ブロモ−アポビンカミン酸エチル
エステル1.0ｇをエタノール20ml中に溶解せしめ、
この溶液に10重量％パラジウム担持木炭触媒0.2
ｇを加えた。次いで混合物に、大気圧下、室温に
おいて２時間撹拌しながら水素添加した。水素消
費は60mlであつた。

触媒を液を蒸発乾固した。残留油を塩化メチ
レン10ml中に溶解し、この溶液を５％水酸化アン
モニウム水溶液10mlと一緒に振盪し、そして相を
分離した。有機相を固体の無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、過し、そして液を蒸留乾固した。

残留油をエタノール２mlで処理し、得られた結
晶を別し、涙エタノール１mlで２回洗浄し、次
いで乾燥した。

その結果、（＋）−アポビンカミン酸エチルエス
テル0.65ｇが白色の結晶物質として得られた。収
率：79.6％。

融点：149℃乃至151℃。

比施光度：〔α〕²⁰ _D＝＋143゜（ｃ＝１、クロロホル
ム）。

こうして得られた物質の物理的特性は（＋）−
アポビンカミン酸エチルエステルの標準試料の物
理的特性と一致した。

実施例 ２ （＋）−アポビンカミン酸エチルエステルの製
造 実施例１の方法に従い、（＋）−９−ブロモ−ア
ポビンカミン酸エチルエステル0.5ｇを出発物質
として用いて、（＋）−アポビンカミン酸エチルエ
ステル0.3ｇを得た。

収率：73.5％。

こうして得られた物質の物理的特性は実施例１
の生成物及び（＋）−アポビンカミン酸エチルエ
ステルの標準試料の対応する特性と一致した。

実施例 ３ （＋）−アポビンカミン酸エチルエステルの調
製 （＋）−９−ブロモ−14−オキソ−15−ヒドロ
キシイミノ−Ｅ−ホモ−エブルナンヒドロクロリ
ドと（＋）−11−ブロモ−14−オキソ−15−ヒド
ロキシイミノ−Ｅ−ホモ−エブルナンヒドロクロ
リドとの混合物7.0ｇを窒素雰囲気下、90℃にお
いて６時間、無水エタノール140mgと濃硫酸水溶
液49mlとの混合物中で加熱した。次いで、反応混
合物ご氷水500ml上に注ぎ、然る後に25％水酸化
アンモニウム水溶液で混合物のPHを９に調製し
た。このアルカリ溶液をジクロメタン140mlで３
回抽出し、有機相を分離し、固体無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、過し、そして液を乾燥し
た。

その結果、（＋）−９−ブロモ−アポビンカミン
酸エチルエステルと（＋）−11−ブロモ−アポビ
ンカミン酸エチルエステルとの混合物6.5ｇが油
状物質として得られた。次いで、実施例１と同様
にして生成物を選択的に還元せしめた。

その結果、（＋）−アポビンカミン酸エチルエス
テル3.2ｇが結晶物質として得られた。

収率：59％（９−及び11−ブロモ−14−オキソ−
15−ヒドロキシイミノ−Ｅ−ホモ−エブルナン
の混合物に関する）。

融点：148〜150℃。

比旋光度：〔α〕²⁰ _D＝＋138゜（ｃ＝１、クロロホル
ム）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔一般式（）において、R¹及びR²は各々独立
   して炭素数１乃至６のアルキル基を表わす〕 のラセミまたは光学活性アポビンカミン酸エステ
   ル誘導体及びそれらの医薬として許容され得る酸
   付加塩の製造方法であつて、 一般式（ａ）及び／または（ｂ）及び／ま
   たは（ｃ） 〔一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）におい
   て、Ｘはハロゲンであり；R²は前に定義した通
   りである〕のラセミまたは光学活性９−及び／ま
   たは10−及び／または11−ハロ−14−オキソ−15
   −ヒドロキシイミノ−Ｅ−ホモ−エブルナン誘導
   体またはそれらの酸付加塩を一般式R¹−OH（式
   中、R¹は前に定義した通りである）のアルカノ
   ールと及び脱水性濃酸と反応せしめ；然る後に、
   一般式（ａ）及び／または（ｂ）及び／また
   は（ｃ） 〔一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）におい
   て、R¹、R²及びＸは前に定義した通りである〕 の９−及び／または10−及び／または11−ハロ−
   アポビンカミン酸エステル誘導体またはそれらの
   酸付加塩を芳香環上において選択的に還元し、 所望ならばさらに、上記によつて得られた一般
   式（）のアポビンカミン酸エステル誘導体を、
   医薬として許容され得る酸付加塩を形成し得る酸
   で処理しそして／または分割する ことを含んでなるラセミもしくは光学活性アポビ
   ンカミン酸エステル誘導体及びそれらの医薬とし
   て許容され得る酸付加塩の製造方法。 ２ 前記脱水性濃酸として濃硫酸水溶液を用いる
   特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ 芳香環上における前記選択的還元を、場合に
   よつては担体表面に担持せしめられた、水素添加
   に常用される触媒の存在下において水素添加する
   ことによつて実施する特許請求の範囲第１項記載
   の製造方法。 ４ 前記触媒としてパラジウム担持木炭を用いる
   特許請求の範囲第３項記載の製造方法。 ５ 前記水素添加を、反応に不活性な溶媒中、好
   ましくは炭素数１乃至６の脂肪族アルコール中、
   触媒の存在下において実施する特許請求の範囲第
   ３項または第４項記載の製造方法。 ６ 前記接触水素添加を、1.05乃至1.2モル当量、
   好ましくは１モル当量の水素が吸収されるまで、
   大気圧下、温度０乃至60℃（好ましくは、20乃至
   25℃）において実施する特許請求の範囲第３項な
   いし第５項のいずれかに記載の製造方法。 ７ 一般式（） 〔一般式（）において、R¹及びR²は各々独立
   して炭素数１乃至６のアルキル基を表わす〕 のラセミまたは光学活性アポビンカミン酸エステ
   ル誘導体及びそれらの医薬として許容され得る酸
   付加塩の製造方法であつて、 一般式（ａ）及び／または（ｂ）及び／ま
   たは（ｃ）： 〔式中、R¹及びR²は前に定義した通りであり；
   Ｘはハロゲンである〕のラセミもしくは光学活性
   ハロ−アポビンカミン酸エステル誘導体またはそ
   れらの酸付加塩を芳香環上において選択的に還元
   し；そして 所望ならばさらに、上記によつて得られた一般
   式（）のアポビンカミン酸エステル誘導体を、
   医薬として許容され得る酸付加塩を形成し得る酸
   で処理しそして／または分割する ことを含んでなるラセミもしくは光学活性アポビ
   ンカミン酸エステル誘導体及びそれらの医薬とし
   て許容され得る酸付加塩の製造方法。 ８ 芳香環上における前記選択的還元を、場合に
   よつては担体表面に担持せしめられた、水素添加
   に常用される触媒の存在下において水素添加する
   ことによつて実施する特許請求の範囲第７項記載
   の製造方法。 ９ 前記触媒としてパラジウム担持木炭を用いる
   特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 １０ 前記水素添加を、反応に不活性な溶媒中、
   好ましくは炭素数１乃至６の脂肪族アルコール
   中、触媒の存在下において実施する特許請求の範
   囲第８項または第９項記載の製造方法。 １１ 前記接触水素添加を、1.05乃至1.2モル当
   量、好ましくは１モル当量の水素が吸収されるま
   で、大気圧下、温度０乃至60℃（好ましくは、20
   乃至25℃）において実施する特許請求の範囲第８
   項ないし第１０項のいずれかに記載の製造方法。