JPH0585550B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0585550B2
JPH0585550B2 JP1094306A JP9430689A JPH0585550B2 JP H0585550 B2 JPH0585550 B2 JP H0585550B2 JP 1094306 A JP1094306 A JP 1094306A JP 9430689 A JP9430689 A JP 9430689A JP H0585550 B2 JPH0585550 B2 JP H0585550B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
derivative
solvent
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1094306A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH01305078A (ja
Inventor
Burion Janndanieru
Ru Bau Gyuiroomu
Doyukurii Patoritsuku
Pisaaruurobeeru Shirubii
Kudenetsuku Kuroodo
Suru Junebiebu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of JPH01305078A publication Critical patent/JPH01305078A/ja
Publication of JPH0585550B2 publication Critical patent/JPH0585550B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はレチノイド（retinoid）族に属する抗
癌作用性を有する新規な誘導体、これらの誘導体
の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬
組成物に関する。 それらの抗癌作用性で有名であるレチノイド族
のかなりの物質が知られている。米国特許第
4054589号、同第4106681号、同第4137246号、同
第4165103号、同第4169100号、同第4171318号お
よび同第4224244号、ならびにBE特許第861982
号、FR特許第2556348号およびEP第111124号に
は、テトラエン鎖がシクロヘキセンまたはベンゼ
ンにもとづく一環状構造基に結合しているレチノ
イド族の誘導体が記載されている。 さらに特に、米国特許第4105681号には治療に
使用されており、その抗癌作用性が現在知られて
いるエトレチナート（etretinate）が記載されて
いる。 さらにまた、米国特許第4588750号および同第
4326055号には、レチノイド類から誘導された分
子が記載されており、この分子ではテトラエン鎖
がβ−メチルスチリル基により置き換えられてお
り、このβ−メチルスチリル基がテトラヒドロナ
フタレンから誘導される二環状構造基に結合して
いる。 さらに活性であるが、同時に毒性が小さい分子
を得るという二重の目的をもつて、新規な抗癌剤
を開発することが治療上の必要性から常に求めら
れている。 本発明の誘導体は、かなりの天然物質に見い出
されるクロメン形の二環状構造に結合しているβ
−メチルスチレン構造基よりなる新規な構造を有
し、この誘導体はまた１個または他の環において
置換されていることができる。 本発明の化合物の構造の新規性は特に有利な薬
理学的性質を得ることを可能にする。これはその
薬理学的性質が試験評価において、かなりの誘導
体についてエトレチナートの活性より優れている
からであり、さらに、本発明の化合物が従来公知
の匹敵する活性を有する誘導体に比較して格別に
低い毒性を有するからである。 さらに特に、本発明の主題は下記の一般式で
示される化合物、それらの異性体、エナンチオマ
ー、ジアステレオマーおよびＲがカルボキシルで
ある場合に、医薬的に許容される塩基によるそれ
らの付加塩およびまたＲが塩基性基を含有する場
合に、医薬的に許容される酸によるそれらの付加
塩に関する：
【化】 〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、低級アルキル基、低級アルキルオキシ
基、カルボキシル基、（低級アルキルオキシ）カ
ルボニル基、（低級アリールアルキルオキシ）カ
ルボニル基、アミノカルボニル基、（低級モノ−
またはジ−アルキル）アミノカルボニル基または
（低級アリールアルキル）アミノカルボニル基で
あり、あるいはＲはヘテロ環状基でＮ−置換され
ているアミノカルボニル基であり、あるいはＲは
チオ、（低級アルキル）チオ、スルホニルまたは
（低級アルキル）スルホニル基であり、 R1，R2，R3およびR4は同一または異なること
ができ、水素原子、ハロゲン原子または１個また
は２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキル
オキシまたは低級アルケニルオキシ基である〕。 Ｒがカルボキシル基を表わす式（）で示され
る化合物を塩形成させることができる塩基の中で
は、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウムまたは水酸化アルミニウ
ム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸
塩、あるいはトリエチルアミン、ベンジルアミ
ン、ジエタノールアミン、tert−ブチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、アルギニンなどのよう
な有機塩基をあげることができる。 式（）で示される化合物を塩形成させること
ができる酸の中では、非制限的例として、塩酸、
硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、シユウ
酸、メタンスルホン酸および樟脳酸などをあげる
ことができる。 低級アルキル、低級アルキルオキシ、アルケニ
ルおよび低級アルケニルオキシ基は炭素原子１〜
６個を含有する直鎖状または分枝鎖状基を意味す
るものと理解する。 ヘテロ環状基は炭素骨格中に、イオウ、酸素ま
たは窒素のようなヘテロ原子の１個または２個以
上を有する、飽和また不飽和の一環状あるいは二
環状素を意味するものと理解する。非制限的例と
して、ピリジン、チオフエン、ピロール、ベンゾ
チオフエン、ベンゾピロール、ピリジン、ピリミ
ジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、ピロリジンなどをあげることができる。 本発明はまた、式（）で示される誘導体の製
造方法を包含し、この方法は式（）
【式】 〔式中、R1，R2，R3およびR4は式（）の場
合と同一の意味を有する〕 で示される誘導体を、好ましくはアルカリ金属炭
酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、あるいはた
とえばトリエチルアミンまたはピリジンのような
有機塩基、あるいはアルカリ金属炭酸塩またはア
ルカリ土類金属炭酸塩と有機塩基とよりなる混合
物の存在の下で、好ましくは２−ブタノン、ジメ
チルホルムアミド、アセトンおよびジメチルスル
ホキシドから選ばれる極性溶媒中において、式
（）
【式】 で示される３−オキソ−１−ブテンと、溶媒の還
流の下で加熱することにより縮合させ、冷却さ
せ、次いで必要に応じて、反応混合物を蒸発さ
せ、水酸化ナトリウムなどのアルカリ性剤が添加
されている水に取り入れ、ジエチルエーテル、ジ
クロロメタンまたはクロロホルムのような有機溶
剤で抽出し、有機相を洗浄し、溶剤を蒸発させ、
次いで残留物を結晶化または蒸留またはシリカカ
ラムあるいはアルミナカラムにおけるクロマトグ
ラフイにより精製した後に、式（）
【化】 〔式中、R1，R2，R3およびR4は式（）の場
合と同一の意味を有する〕 で示される誘導体を生成させ、 この誘導体を、好ましくは低級脂肪族アルコー
ルから選ばれる適当な有機溶媒に、好ましくは水
酸化ナトリウムのようなアルカリ性剤の存在の下
で溶解させた後に、水酸素ホウ素ナトリウムのよ
うなアルカリ金属混合水素化物を用いて接触水素
添加し、必要に応じて、反応混合物を蒸発させ、
ジエチルエーテル、塩化メチレンまたはクロロホ
ルムのような適当な有機溶剤で抽出し、有機相を
洗浄し、次いで蒸発させ、次いで精製した後に、
式（）：
【化】 （式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同一の
意味を有する） で示される誘導体を生成し、 この誘導体に、好ましくは低級脂肪族アルコー
ルから選ばれる溶媒中において、室温で攪拌しな
がら、トリフエニルホスホニウム塩を作用させ、
溶媒の蒸発およびシリカゲルにおけるクロマトグ
ラフイまたは溶剤または適当な溶剤の混合物中に
おける結晶化による精製の後に、式（）：
【化】 〔式中、R1，R2，R3およびR4は式（）と同
一の定義を有し、そしてA-は水素酸のアニオン
を表わす〕 で示される誘導体を生成し、 この誘導体を有機溶媒に懸濁した後に、好まし
くは室温でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液で
処理し、次いで、好ましくは室温で、式（）：
【式】 〔式中、Ｒは式の場合と同一の意味を有す
る〕 で示される誘導体により処理し、水で稀釈する
か、または溶媒を除去し、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、クロロホルムおよび塩化
メチレンから選ばれる有機溶剤で抽出し、次いで
シリカカラムにおけるクロマトグラフイにより精
製した後に、式（）で示される誘導体を生成
し、 この誘導体は所望により、Ｒがカルボキシル基
を表わす場合には、医薬的に許容される塩基によ
り塩形成することができ、あるいはＲが塩基性基
を含有する場合には、医薬的に許容される酸によ
り塩形成することができ、 あるいはこの誘導体は結晶化またはクロマトグ
ラフイの技法によつて、その異性体、ジアステレ
オマーまたはエナンチオマーに分離することがで
き、次いで所望により、Ｒがカルボキシル基を表
わす場合には、医薬的に許容される塩基により塩
形成することができ、あるいはＲが塩基性基を含
有する場合には、医薬的に許容される酸により塩
形成することができる、ことを包含する方法であ
る。 本発明は特に、式（Ｉ／Ａ）：
【化】 （式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同一の
意味を有する） で示される特別の式（）で示される化合物に関
する。 式（Ｉ／Ａ）で示される誘導体は式（Ｉ／
Ｂ）：
〔M.S.KABLAOUIによるJ.ORG.CHEM.（1974年）39（25）3696頁〕
１，５−（２，３−ジメチルフエニル）ジアセ
テート13.30ｇ（60ミリモル）を水酸化ナトリウ
ム溶液〔水50ml中のNaOH6ｇ（0.15ミリモル）〕
とともに２時間加熱還流させて、ケン化する。冷
却させ、この溶液を2.5N塩酸で酸性にした後に、
反応混合物をエチルエーテル３×250mlで抽出す
る。有機相を水で洗浄し、次いでエチルエーテル
を除去する。油状残留物は結晶化する。結晶をベ
ンゼンに取り入れ、シンター上における濾過によ
り分離を行ない、白色固形物4.45ｇを得る。 収率：53％ 融点：135〜136℃ 工程Ｃ：２，４−ジヒドロキシ−５，６−ジメチ
ルベンズアルデヒド 〔A.ROBERTSON，W.B.WHALLEYによ
るJ.CHEM.SOC.1949年、3033頁〕 ２，３−ジメチル−５−ヒドロキシフエノール
4450ｇ（32ミリモル）を、気体導入口、温度計お
よび凝縮器を備えた丸底フラスコ中で無水エチル
エーテル100mlに溶解する（流出気体は３個の連
続バブラーにより捕獲する：H2SO4、飽和
KMnO4溶液、3N NaOH）。シアン化アエン
5.635ｇ（48ミリモル）を加えた後に、気体状塩
酸流を室温で攪拌しながら２時間通す。大量の沈
殿が現われ、この沈澱は時間の経過に従い増加す
る。操作の終了時点で、強力な窒素流を反応混合
物中に通す。不溶性物質を濾別し、沸とう水に溶
解する。冷却後に、アルデヒドが沈殿する。濾過
後に、結晶を水で洗浄し、次いで乾燥させる。 収率：71％ 融点：196℃ 工程Ｄ：５，６−ジメチル−２−ヒドロキシ−４
−メトキシベンズアルデヒド ２，４−ジヒドロキシ−５，６−ジメチルベン
ズアルデヒド23ｇ（0.138ミリモル）を丸底フラ
スコ中で無水アセトン200mlに溶解する。この溶
液に、乾燥炭酸カリウム38ｇ（0.276ミリモル）
およびヨー化メチル9.50ml（0.152ミリモル）を
順次、加える。反応混合物を20時間加熱還流す
る。混合物を冷却させ、不溶性物質を濾別した後
に、アセトンを減圧の下で蒸発により除去する。
残留物を水中に取り入れ、エチルエーテル３×
150mlで、次いでジクロロメタン２×100mlで抽出
する。有機溶剤を蒸発させた後に、５，６−ジメ
チル−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアル
デヒドが晶出する。シリカゲルカラムにおけるク
ロマトグラフイにより精製し、生成物24.8ｇを得
る。 収率：83％ 融点：121℃ 例 １ ３−（１−フエニルプロペン−２−イル）−2H
−クロメン 工程Ａ：３−アセチル−2H−クロメン ２−ブタノン50ml中の炭酸カリウム0.14ｇ（１
ミリモル）の懸濁液に、室温で、サリチルアルデ
ヒド1.22ｇ（10ミリモル）を３−オキソ−１−ブ
テン0.66ｇ（10ミリモル）とともに加える。混合
物を攪拌しながら還流させ、この温度を４時間維
持する。反応混合物を水浴上で減圧の下で蒸発さ
せ、残留物を水100ml中に取り入れ、ジエチルエ
ーテル75mlで３回抽出する。有機相を集め、飽和
塩化ナトリウム水溶液で中性まで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を水
浴上で減圧の下で蒸発させ、生成物をヘキサンか
ら再結晶させる。 収率：57％ 工程Ｂ：３−（１−ヒドロキシエチル）−2H−ク
ロメン 前工程で得られた３−アセチル−2H−クロメ
ン1.75ｇ（10ミリモル）をエタノール50mlに溶解
する。水酸化ナトリウム水溶液５ml中の水素化ホ
ウ素ナトリウム0.38ｇ（10ミリモル）の溶液を磁
気攪拌しながら少しづつ加える。攪拌を２時間続
け、次いで溶媒混合物を蒸発させる。残留物を水
50mlに取り入れ、次いでジエチルエーテル50mlで
３回抽出する。エーテル溶液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で、洗浄液が中性になるまで洗浄し、有機
相を乾燥させ、次いで蒸発させ、このようにして
得られた生成物は次の工程で使用する。 収率：95％ 工程Ｃ：〔１−（2H−クロメン−３−イル）エチ
ル〕トリフエニルホスホニウムブロマイド 前工程で得られた３−（１−ヒドロキシエチル）
−2H−クロメン1.77ｇ（10ミリモル）およびト
リフエニルホスホニウム臭化水素酸塩3.43ｇ（10
ミリモル）をメタノール80ml中で、窒素雰囲気下
に室温に保持する。混合物を96時間攪拌する。メ
タノールを蒸発により除去し、得られた残留物を
シリカゲル（70〜230メツシユ）のカラムにおい
て、溶出溶剤として塩化メチレン／エタノール
（95：５容量／容量）混合物を使用してクロマト
グラフイ処理し、生成物をベンゼン／アセトン溶
剤混合物中で結晶化させる。 収率：85％ 融点：198℃ 工程Ｄ：３−（１−フエニルプロペン−２−イル）
−2H−クロメン 前工程で得られた〔１−（2H−クロメン−３−
イル）エチル〕トリフエニルホスホニウムブロマ
イド５ｇ（10ミリモル）をテトラヒドロフラン30
mlに懸濁する。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中
の1.6M溶液6.9mlを室温で窒素雰囲気の下で攪拌
しながら加える。反応剤を10分間接触させてお
き、次いでTMF50ml中のベンズアルデヒド1.06
ｇ（10ミリモル）の溶液を20分にわたつて加え
る。攪拌を４時間続ける。反応混合物を水75mlで
稀釈し、次いでジエチルエーテル75mlで３回抽出
する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液
で中性まで洗浄する。有機相を乾燥させ、次いで
蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムにおける２
回の分取クロマトグラフイによつて精製する。 １ SiO2 70〜230メツシユ ２ SiO2 200〜400メツシユ このようにして、油状物が得られる。このＺお
よびＥ異性体混合物を分別結晶化により精製す
る。 収率：70％ 融点：油状物 元素分析： 計算値： Ｃ：87.06 Ｈ：6.49 実測値： Ｃ：86.84 Ｈ：6.36 スペクトル特徴 赤外（cm-1）：1600，1580，1480，1460，1220，
750，700 核磁気共鳴（60MHz）： δ＝2.05および2.15 3H シングレツト CH3 δ＝4.85および5.20 2H シングレツト クロ
メン CH2 δ＝6.45〜7.60 複合11Hエチレン系および芳
香族系 例 ２ ３−（１−フエニルプロペン−２−イル）−2H
−クロメンＥ，Ｅ，Ｅ異性体 例１の方法を使用し、Ｅ異性体は例１、工程Ｄ
で得られる異性体の混合物から分離する。 収率：10％ 元素分析： 計算値： Ｃ：87.06 Ｈ：6.49 実測値： Ｃ：86.30 Ｈ：6.50 スペクトル特徴： 赤外：1600，1580，1480，1460，1220，750，700 核磁気共鳴（溶剤CDC3）： δ＝2.15ppm 3H シングレツト CH3 δ＝5.20ppm 2H シングレツト クロメン
CH2 δ＝6.45〜7.60ppm 11Hエチレン系および芳香
族系 例 ３〜19 混合物からのＥ，Ｅ，Ｅ異性体の分離が望まれ
るか、または望まれないかによつて、例１または
２に記載の方法を使用し、下記の化合物を得る： 工程Ｄでベンズアルデヒドの代りに、４−ホル
ミル安息香酸メチルエステル（この化合物は製造
例２で得られる）を使用することにより、メチル
４−〔２−（2H−クロメン−３−イル）プロペニ
ル〕ベンゾエートが得られる。 工程Ｄでベンズアルデヒドの代りに、４−ホル
ミル安息香酸エチルエステル（この化合物は製造
例１で得られる）を使用することにより、エチル
４−〔２−（2H−クロメン−３−イル）プロペニ
ル〕ベンゾエートが得られる。 工程Ｄでベンズアルデヒドの代りに、Ｎ−エチ
ル−４−ホルミルベンズアミド（この化合物は製
造例３で得られる）を使用することにより、Ｎ−
エチル−４−〔２−（2H−クロメン−３−イル）
プロペニル〕ベンズアミドが得られる。 工程Ｄでベンズアルデヒドの代りに、エチル４
−ホルミルフエニルスルホン（この化合物は製造
例４で得られる）を使用することにより、エチル
４−〔２−（2H−クロメン−３−イル）プロペニ
ル〕フエニルスルホンが得られる。 例１の工程Ａにおいて、サリチルアルデヒドの
代りに、一般式（）の誘導体の中の特定の一般
式（／１）
【化】 〔式中、R1，R2，R3およびR4は式（）の場
合と同一の意味を有するが、R1，R2，R3および
R4が同時に水素原子を表わす場合は除く〕 で示される、置換サリチルアルデヒド化合物を使
用することによつて、例１および例２の方法を用
いることもできる。 ＊例１の工程Ａで、サリチルアルデヒドの代り
に、式（／１）で示される誘導体を使用し、そ
して工程Ｄで、ベンズアルデヒドの代りに、下記
の化合物を使用する： ４−ホルミル安息香酸メチルエステル、 または４−ホルミル安息香酸エチルエステル またはＮ−エチル−４−ホルミルベンズアミド またはエチル４−ホルミルフエニルスルホン。 表Ａは例３〜19の合成に関連するデータを示す
ものである。 表A1は３−アセチルクロメン化合物〔式（）
で示される誘導体〕の特徴を特に詳細に示すもの
である。 表Ｂは例３〜19の生成物の物理化学的特徴を示
すものである。
【表】
【化】
【表】
【表】
【表】
【表】 例 20 ３−（１−フエニルプロペン−２−イル）−６−メ
トキシ−2H−クロメン 工程Ａ：６−メトキシ−３−アセチル−2H−ク
ロメン ２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒ
ド1.52ｇ（10ミリモル）、３−オキソ−１−ブテ
ン0.66ｇおよび炭酸カリウム1.4ｇ（10ミリモル）
を室温で磁気攪拌しながら、２−ブタノン40mlに
加える。混合物を攪拌しながら還流させ、この温
度を２時間維持する。冷却させた後に、反応混合
物を水100ml中に注ぎ入れ、ジエチルエーテル100
mlで３回抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナト
リウム水溶液で中性まで洗浄し、次いで硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、有機相を水浴上で減圧の下
で蒸発させ、生成物を再結晶させる。 収率：77％ 工程 Ｂ〜Ｄ 例１の方法を使用するが、３−アセチル−2H
−クロメンの代りに６−メトキシ−３−アセチル
−2H−クロメンを使用する。 例 21〜24 例20に記載の方法を使用するが、工程Ｄにおい
て、ベンズアルデヒドの代りに、 ４−ホルミル安息香酸メチルエステルを使用し
て、メチル４−〔２−（６−メトキシ−2H−クロ
メン−３−イル）プロペニル〕ベンゾエートを得
る（例21）； ４−ホルミル安息香酸エチルエステルを使用し
て、エチル４−〔２−（６−メトキシ−2H−クロ
メン−３−イル）プロペニル〕ベンゾエートを得
る（例22）； Ｎ−エチル−４−ホルミルベンズアミドを使用
して、Ｎ−エチル−４−〔２−（６−メトキシ−
2H−クロメン−３−イル）プロペニル〕ベンズ
アミドを得る（例23）； エチル４−ホルミルフエニルスルホンを使用し
て、エチル４−〔２−（６−メトキシ−2H−クロ
メン−３−イル）プロペニル〕フエニルスルホン
を得る（例24）。 表Ｃに、例４の合成に係るデータを示す。 表Ｄは生成物の物理化学的特徴を示すものであ
る。
【表】
【表】 例 25 ３−（１−フエニルプロペン−２−イル）−７−
メトキシ−2H−クロメン 工程Ａ：７−メトキシ−３−アセチル−2H−ク
ロメン ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒ
ド1.52ｇ（10ミリモル）、３−オキソ−１−ブテ
ン0.66ｇ（10ミリモル）およびピリジン0.79ｇ
（10ミリモル）を室温で機械的に攪拌しながら、
ジメチルホルムアミド100ml中の炭酸カリウム
0.14ｇ（１ミリモル）の懸濁液に加える。混合物
を磁気攪拌しながら、６時間、還流させる。反応
混合物を次いで0.5N水酸化ナトリウム水溶液200
ml中に注ぎ入れ、次いでジエチルエーテル100ml
で３回抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液100mlで２回洗浄し、次いで乾燥させ
る。溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフイ
により精製する（表Ａ参照）。 収率：42％ 工程 Ｂ〜Ｄ： 例１の方法を使用し、３−アセチル−2H−ク
ロメンの代りに、７−メトキシ−３−アセチル−
2H−クロメンを使用して、所望の生成物を得る。 例 26〜28 例25に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて、
ベンズアルデヒドの代りに、 ４−ホルミル安息香酸メチルエステルを使用し
て、メチル４−〔２−（７−メトキシ−2H−クロ
メン−３−イル）プロペニル〕ベンゾエートを得
る（例26）； ４−ホルミル安息香酸エチルエステルを使用し
て、エチル４−〔２−（７−メトキシ−2H−クロ
メン−３−イル）プロペニル〕ベンゾエートを得
る（例27）； エチル４−ホルミルフエニルスルホンを使用し
て、エチル４−〔２−（７−メトキシ−2H−クロ
メン−３−イル）プロペニル〕フエニルスルホン
を得る（例28）。 表Ｅはこれらの例の合成に関するデータを示す
ものである。 表Ｆはこれらの生成物の物理化学的特徴を示す
ものである。
【表】 例１または２に記載の方法を使用し、工程Ｄに
おいて、ベンズアルデヒドの代りに、 ４−クロロベンズアルデヒドを使用して、立体
化学Ｅ＋Ｚ（例29）またはＥ（例30）の３−〔（４−
クロロフエニル）プロペン−２−イル〕−2H−ク
ロメンを得る； パラ−トルアルデヒドを使用して、立体化学Ｅ
＋Ｚ（例31）またはＥ（例32）の３−〔１−（ｐ−ト
リル）プロペン−２−イル〕−2H−クロメンを得
る； パラ−アニスアルデヒドを使用して、立体化学
Ｅ＋Ｚ（例33）またはＥ（例34）の３−〔１−（４−
メトキシフエニル）プロペン−２−イル〕−2H−
クロメンを得る。
【表】
【表】 例 35 ４−〔２−（2H−クロメン−３−イル）プロペ
ニル〕−安息香酸 メチル４−〔２−（2H−クロメン−３−イル）
プロペニル〕ベンゾエートをアルコール性水酸化
カリウムの存在の下で、アルカリ加水分解するこ
とにより、標題の生成物を得る。 収率：45％ 融点：175℃ 組成％ 計算値： Ｃ：75.22 Ｈ：5.64 実測値： Ｃ：75.72 Ｈ：5.63 スペクトル特徴： 核磁気共鳴： δ＝2.15ppm 3H＝シングレツト、CH3 薬理学的評価 例 36 L1210系統株の増殖の抑制 このマウス白血病系統（leukemic line）の増
殖を、細胞の三重水素化チミジンの取り込み能力
によつて評価する。被験化合物を培地に導入した
後の48時間を、この取り込み程度を測定する。 表Ｆに各被験化合物の50％増殖抑制値（IC50）
をまとめて示す：
【表】
【表】 この研究は被験例の化合物がエトレチナートに
比較して格別に大きい活性を有することを示して
いる。 例 37 在胎21日令のラツト胎児の上腕骨に対する毒性
の評価 レチノイドの毒性は在胎21日令のラツト胎児の
上腕骨で評価することができる。 レチノイドの毒性はKISTLERによつて開示さ
れたように、インビトロで説明されているラツト
胎児の上腕骨で評価することができる。 レチノイド活性は骨成分からのプロテオグリカ
ン類の放出をもたらす。この放出を、
WITHEMANの方法（1973年）によつて、培地
中のプロテオグリカン類の濃度を評価することに
よりインビトロで７日間の培養の後に評価する。 本発明の化合物は一般に、エトレチナートに比
較して３〜８倍少ない毒性を示す。例８の化合物
はこの試験で毒性が完全にないことを示した。 例 38 インビボにおける過剰ビタミンＡ形毒性の検定
人間臨床医療におけるレチノイド剤の使用を制限
する副作用は高ビタミンＡ症候群の発現である。
これは動物において実験的に再現することができ
る。 ５日間は毎日注射し、２日間の間隔の後に、２
回目を繰返す処置計画を選択する。この方法は
BOLLAG等により使用された方法（1981年）と
同一である。レチノイン酸およびエトレチナート
はそれらの毒性を明示する急速な体重減少、脱毛
の発現および骨の脆弱化を生じさせるのに対し、
本発明の化合物は過剰ビタミンＡ形の毒性を有し
ないことが証明された。体重に対して統計学的に
有意の徴候は示されず、Ｘ線撮影により検知でき
る骨折は見られず、そして脱毛の発現も見られな
いことが本発明の化合物による処置後に報告され
た。 例 39 医薬組成物例 ３−（１−フエニル−プロペン−２−イル）−
2H−クロメン５mg用量を含有する錠剤 1000個の錠剤のための調剤処方； ３−（１−フエニルプロペン−２−イル）−2H
−クロメン ５ｇ 小麦デンブン 20ｇ トウモロコシデンブン 20ｇ 乳 糖 75ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 【化】 〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
    キシ基、低級アルキル基、低級アルキルオキシ
    基、カルボキシル基、（低級アルキルオキシ）カ
    ルボニル基、（低級アリールアルキルオキシ）カ
    ルボニル基、アミノカルボニル基、（低級モノ−
    またはジ−アルキル）アミノカルボニル基または
    （低級アリールアルキル）アミノカルボニル基で
    あり、あるいはＲはヘテロ環状基でＮ−置換され
    ているアミノカルボニル基であり、あるいはＲは
    チオ基、（低級アルキル）チオ基、スルホニル基
    または（低級アルキル）スルホニル基であり、 R1，R2，R3およびR4は同一または異なること
    ができ、水素原子、ハロゲン原子、あるいは任意
    に１個または２個以上のハロゲン原子により置換
    されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、低級アルキルオキシ基または低級アルケ
    ニルオキシ基である〕 で示される化合物、それらの異性体、エナンチオ
    マー、ジアステレオマーおよびＲがカルボキシル
    を表わす場合に、医薬的に許容される塩基による
    それらの付加塩、ならびにＲが塩基性基を含有す
    る場合に、医薬的に許容される酸によるそれらの
    付加塩。 ２ Ｒがエトキシカルボニル基である、請求項１
    に記載の化合物。 ３ Ｒがメトキシカルボニル基である、請求項１
    に記載の化合物。 ４ Ｒが（低級アルキル）スルホニル基である、
    請求項１に記載の化合物。 ５ Ｒが（低級アルキル）アミノカルボニル基で
    ある、請求項１に記載の化合物。 ６ Ｒが水素原子である、請求項１に記載の化合
    物。 ７ 配置がＥ，Ｅ，Ｅである、請求項１に記載の
    化合物。 ８ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−３−（１−フエニルプロペン
    −２−イル）−2H−クロメンである、請求項１，
    ６および７のいずれか一項に記載の化合物。 ９ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−３−｛１−〔４−（エチルアミ
    ノカルボニル）フエニル〕プロペン−２−イル｝
    −2H−クロメンである、請求項１，５および７
    のいずれか一項に記載の化合物。 １０ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−３−｛１−〔４−（エチルス
    ルホニル）フエニル〕プロペン−２−イル｝−2H
    −クロメンである、請求項１，４および７のいず
    れか一項に記載の化合物。 １１ ３−｛１−〔４−（エチルスルホニル）フエ
    ニル〕プロペン−２−イル｝−６，８−ジメチル
    −2H−クロメンである、請求項１，４および７
    のいずれか一項に記載の化合物。 １２ ３−｛１−〔４−（エチルスルホニル）フエ
    ニル〕プロペン−２−イル｝−６−クロロ−８−
    メチル−2H−クロメンである、請求項１，４お
    よび７のいずれか一項に記載の化合物。 １３ 式（）で示される誘導体の製造方法であ
    つて、式（） 【化】 〔式中、R1，R2，R3およびR4は式（）の場
    合と同一の意味を有する〕 で示される誘導体を、好ましくはアルカリ金属炭
    酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、あるいはた
    とえばトリエチルアミンまたはピリジンのような
    有機塩基、あるいはアルカリ金属炭酸塩またはア
    ルカリ土類金属炭酸塩と有機塩基とよりなる混合
    物から選ばれるアルカリ性剤の存在の下で、好ま
    しくは２−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ア
    セトンおよびジメチルスルホキシドから選ばれる
    極性溶媒中において、式（） 【式】 で示される３−オキソ−１−ブテンと加熱還流さ
    せることにより縮合させ、冷却させ、次いで必要
    に応じて、反応化合物を蒸発させ、必要に応じて
    水酸化ナトリウムのようなアルカリ性剤が添加さ
    れている水に取り入れ、ジエチルエーテル、ジク
    ロロメタンまたはクロロホルムのような適当な有
    機溶剤で抽出し、有機相を洗浄し、溶剤を蒸発さ
    せ、次いで結晶化または蒸留またはシリカカラム
    あるいはアルミナカラムにおけるクロマトグラフ
    イにより精製した後に、式（） 【化】 〔式中、R1，R2，R3およびR4は式（）の場
    合と同一の意味を有する〕 で示される誘導体を生成し、 この誘導体を、好ましくは低級脂肪族アルコー
    ルから選ばれる適当な有機溶剤中に、好ましくは
    水酸化ナトリウムのようなアルカリ性剤の存在の
    下で溶解させた後に、好ましくは水酸化ホウ素ナ
    トリウムのようなアルカリ金属混合水素化物によ
    り接触水素添加し、必要に応じて反応混合物を蒸
    発させ、ジエチルエーテル、塩化メチレンまたは
    クロロホルムのような適当な有機溶剤で抽出し、
    有機相を洗浄し、次いで蒸発させ、次いで精製し
    た後に、式（） 【化】 （式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同一の
    意味を有する）で示される誘導体を生成し、 この誘導体に、好ましくは低級脂肪族アルコー
    ルから選ばれる溶媒中で室温において攪拌しなが
    らトリフエニルホスホニウム塩を作用させ、溶媒
    を蒸発させ、次いでシリカゲル上におけるクロマ
    トグラフイまたは溶剤あるいは適当な溶剤の混合
    物中における結晶化により精製した後に、式
    （） 【化】 〔式中、R1，R2，R3およびR4は式（）の場
    合と同一の意味を有し、そしてA-は水素酸のア
    ニオンを表わす〕 で示される誘導体を生成し、 この誘導体を、有機溶媒中に懸濁した後に、ｎ
    −ブチルリチウムのヘキサン溶液により、室温で
    処理し、次いで式（） 【式】 〔式中、Ｒは式（）の場合と同一の意味を有
    する〕で示される誘導体により、好ましくは室温
    において、処理し、水で希釈するかまたは溶媒を
    除去し、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
    テル、クロロホルムおよび塩化メチレンから選ば
    れる有機溶剤で抽出し、次いでシリカゲルにおけ
    るクロマトグラフイにより精製した後に、式
    （）で示される誘導体を生成し、 所望により、得られた式（）で示される誘導
    体は、Ｒがカルボキシル基を表わす場合には、医
    薬的に許容される塩基を用いて塩形成させ、ある
    いはＲが塩基性基を含有する場合には、医薬的に
    許容されうる酸により塩形成させることができ、
    あるいは所望により、得られた式（）で示され
    る誘導体は結晶化またはクロマトグラフイの技法
    によつてその異性体、ジアステレオマーまたはエ
    ナンチオマーに分離することができ、次いで所望
    により、Ｒがカルボキシル基を表わす場合には、
    医薬的に許容される塩基により塩形成させ、ある
    いはＲが塩基性基を含有する場合には、医薬的に
    許容される酸により塩形成させることができる、
    ことを包含する製造方法。 １４ 式（Ｉ／Ａ） 【化】 〔式中、R1，R2，R3およびR4は請求項１に記
    載の式（）で示される化合物と同一の定義を有
    する〕で示される誘導体の製造方法であつて、 式（Ｉ／Ｂ） 【化】 （式中、Ｅは低級アルキル基を表わし、そして
    R1，R2，R3およびR4は前記と同一の意味を有す
    る） で示される誘導体をアルカリ加水分解させ、式
    （Ｉ／Ａ）で示される誘導体を生成し、必要に応
    じて、その異性体、エナンチオマーまたはジアス
    テレオマーに分離し、そしてまた、所望により、
    医薬的に許容される塩基により塩形成させること
    を含む製造方法。 １５ 医薬的に許容できる、非毒性の不活性賦形
    剤またはビヒクルの一種またはそれ以上と組み合
    わせて、活性成分として請求項１〜１２項のいず
    れか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含有
    することを特徴とする、腫瘍および新生物の治療
    および予防用医薬組成物。
JP1094306A 1988-04-13 1989-04-13 新規なヘテロアロチノイド誘導体 Granted JPH01305078A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8804870 1988-04-13
FR8804870A FR2630110B1 (fr) 1988-04-13 1988-04-13 Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01305078A JPH01305078A (ja) 1989-12-08
JPH0585550B2 true JPH0585550B2 (ja) 1993-12-07

Family

ID=9365267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1094306A Granted JPH01305078A (ja) 1988-04-13 1989-04-13 新規なヘテロアロチノイド誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4975455A (ja)
EP (1) EP0338895B1 (ja)
JP (1) JPH01305078A (ja)
AT (1) ATE80881T1 (ja)
AU (1) AU610379B2 (ja)
CA (1) CA1326674C (ja)
DE (1) DE68902946T2 (ja)
DK (1) DK179289A (ja)
ES (1) ES2035598T3 (ja)
FR (1) FR2630110B1 (ja)
GR (1) GR3006480T3 (ja)
IE (1) IE64357B1 (ja)
NZ (1) NZ228716A (ja)
OA (1) OA09114A (ja)
PT (1) PT90261B (ja)
ZA (1) ZA892716B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0852659A (ja) * 1994-08-08 1996-02-27 Tousetsu Denki Kk バイス

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2630111B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives trieniques de structure chromenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5686465A (en) * 1988-10-31 1997-11-11 Endorecherche Inc. Sex steroid activity inhibitors
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
US6060503A (en) * 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US6586460B1 (en) 2001-04-02 2003-07-01 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651034A5 (de) * 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
US4808597A (en) * 1983-07-05 1989-02-28 Pfizer Inc. Method for inhibiting the degradation of cartilage
JPS60178815A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Rikagaku Kenkyusho 制癌剤
US4826984A (en) * 1984-04-09 1989-05-02 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
FR2630111B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives trieniques de structure chromenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2642065B1 (fr) * 1989-01-24 1991-05-24 Lipha Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0852659A (ja) * 1994-08-08 1996-02-27 Tousetsu Denki Kk バイス

Also Published As

Publication number Publication date
EP0338895B1 (fr) 1992-09-23
PT90261A (pt) 1989-11-10
AU610379B2 (en) 1991-05-16
IE64357B1 (en) 1995-07-26
IE891161L (en) 1989-10-13
US4975455A (en) 1990-12-04
ATE80881T1 (de) 1992-10-15
OA09114A (fr) 1991-10-31
ZA892716B (en) 1989-12-27
FR2630110B1 (fr) 1990-07-27
CA1326674C (fr) 1994-02-01
DE68902946D1 (de) 1992-10-29
PT90261B (pt) 1994-07-29
FR2630110A1 (fr) 1989-10-20
NZ228716A (en) 1990-11-27
DE68902946T2 (de) 1993-04-29
ES2035598T3 (es) 1993-04-16
JPH01305078A (ja) 1989-12-08
GR3006480T3 (ja) 1993-06-21
DK179289D0 (da) 1989-04-13
AU3265989A (en) 1989-12-21
DK179289A (da) 1989-10-14
EP0338895A1 (fr) 1989-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU599029B2 (en) Ascorbic acid derivatives, production and use thereof
US4105785A (en) Anti-depressive 2-methyl-4-[(3'-dimethylamino)propylidine]-9,10-dihydrobenzo [4,5]cyclohepta[1,2b]furan compounds
JP2561354B2 (ja) ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
EP0486386B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH648314A5 (fr) Procede de preparation de trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indoles substitues en position 2 et composes permettant de les obtenir.
JPH0585550B2 (ja)
CA2289599C (fr) Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0524846A1 (fr) Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
CH661046A5 (fr) Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation.
US4094987A (en) 2-(3-m-hydroxy-phenyl-1-substituted-3-pyrrolidinyl)-ethanols
FR2534582A1 (fr) Nouveaux derives de benzofuranne et de benzothiophene, utiles comme agents anti-hyperuricemie et anti-hypertension, et leur procede de fabrication
FR2510575A1 (fr) Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
US4975454A (en) Triene compounds having a chromene structure
EP0282390B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétique et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
JPH02275879A (ja) エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法
US2623065A (en) Methods for producing alkoxynaphthoylalkanoic acids
FI68830C (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler
US3337623A (en) Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene
JPH07500571A (ja) Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途
JPH0641123A (ja) アミノクマラン誘導体
FR2717479A1 (fr) Nouvelles 3-(omega-benzoylpipéridino) alcoyl)-4H-Benzopyran-4-ones, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2736052A1 (fr) Derives d'oxaindene et leur procede de preparation
FR2714058A1 (fr) Dérivés de 1,3-dioxane trisubstitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.
JPS61215394A (ja) ナフタレン型リグナンラクトンン中間体の製造方法