JPH02277A

JPH02277A - ヌクレオシド類縁化合物

Info

Publication number: JPH02277A
Application number: JP63260487A
Authority: JP
Inventors: Yoshitomi Morisawa; 義富森澤; Yasushi Matsumura; 靖松村; Arata Yasuda; 新安田; Keiichi Uchida; 内田　啓一
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd
Current assignee: AGC Inc
Priority date: 1987-11-06
Filing date: 1988-10-18
Publication date: 1990-01-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なシクロペンテン環を有するヌクレオシド
類縁化合物に関するものである。

ヌクレオシドやヌクレオチドおよびその種々の誘導体は
、悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と拮抗し、細胞の発
育、増殖を抑制するいわゆる代謝拮抗物質として、また
ＲＮＡ合成■害剤として抗腫瘍剤、抗ウィルス剤をはじ
めとする医薬、農薬その他の用途に広く用いられている
。

近年特に注目されている抗ウィルス剤のうち糖部フラン
環を修飾した化合物例えば、２゛、３°−デヒドロヌク
レオシドが知られているものの、そのカルボサイクリッ
ク類縁体は知られていなかったにのカルボサイクリック
類縁体においてはグリコシド結合が安定になり、生体内
での化学的安定性の向上、さらにはホスホリボシルトラ
ンスフェラーゼ等の酵素に対する安定性の向上が期待で
きる。

本発明者は、糖部に二重結合を有するヌクレオシドのう
ち、フラン環の酵素原子をメチレン基に置き換えかつフ
ッ素原子を導入したシクロペンテン環を有するヌクレオ
シドの開発に成功した。本発明は下記式（１）で表わさ
れるフルオロシクロペンテン環を有するヌクレオシド類
縁化合物に関するものである。

ヒただし、Ｂは核酸塩基類の残基であり、フッ素原子は不
飽和基を形成する２つの炭素原子のいずれかに結合する
。

本発明のヌクレオシド類縁化合物は、式（１）で示すよ
うに核酸塩基類の残基（Ｂ）とヒドロキシメチル基とが
、シクロペンテン環の同じ側（シス）に存在する必要が
ある。式（１）において、シクロペンテン環の核酸塩基
類の残基（Ｂ）が結合している位置を１位、ヒドロキシ
メチル基結合位置を４位とすると、フッ素原子は２位あ
るいは３位のいずれかに結合している。

本発明において核酸塩基類とは、核酸塩基あるいはその
誘導体または核酸塩基類縁体をいう。核酸塩基あるいは
その誘導体とは置換基を有していてもよいプリン類およ
びピリジミン類をいい、その残基（Ｂ）とは置換基を有
していてもよい９−プリニル基およびｌ−ピリミジニル
類をいう。置換基としては、アミノ基、オキソ基、メチ
ル基は勿論、他の置換基、たとえばハロゲン原子、アル
コキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、メルカプト基、
アルキルチオ基、シクロアルキル基、アリール基、アリ
ールオキシ基、アルアルキル基などであってもよい。な
お、ここにおいて、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素をいい、特に言及しない限り以下においても同様
である。これら置換基の結合位置は、プリン類では２位
、６位、および８位の少なくとも１つ、ピリミジン類で
は、２位、４位、および５位の少なくとも１つである。

さらに、環の窒素原子に酸素原子が結合したアミノキシ
ドも有用である。具体的な置換基を有するプリン類とし
ては、たとえば、アデニン、グアニン、ヒボキサンチン
、キサンチン、２．６−ジアミツプリン、６−ハロプリ
ン、２−ハロプリン、２，６−シハロプリン、６−アル
キルメチルアモノプリン、６−アシルアミノプリン、ア
デニンｌ−オキシト、アデニン−７−オキシドなどがあ
り、置換基を有するピリミジン類としてはたとえば、ウ
ラシル、シトシン、チミン、５−ハロメチルウラシル、
５−ハロチミン、５−ハロメチルチミン、５−β−ブロ
モビニルチミンなどがある。好ましい核酸塩基あるいは
その誘導体としては、特にアデニン、グアニン、ヒボキ
サンチン、キサンチン、２−ハロアデニン、Ｎ６−置換
アデニン、２．６−ジアミツプリン、６−へロブリン、
２．６−シハロプリン、ウラシル、シトシン、チミン、
５−へロウラシルなどが好ましい。

本発明における上記核酸塩基類縁体とは、プリン類ある
いはピリミジン類に対応する環を有する複素環化合物あ
るいはその誘導体をいい、その残基（Ｂ）とは、プリン
類の９位、ピリミジン類の１位に対応する位置に結合手
を有する残基をいう。このような複素環化合物としては
、核酸塩基の類縁体として公知のものが好ましい。、具
体的には、プリン類あるいはピリミジン類の環の窒素原
子の少なくとも１つを炭素原子あるいは窒素原子以外の
へテロ原子に変換するか、環の炭素原子の少なくとも１
つを窒素原子あるいは他のへテロ原子に変換するか、ま
たはそれら変換の両方を行なって得られるような複素環
化合物が好ましい。さらに好ましくは、プリン類の環の
１つの窒素原子（特に、１位、３位あるいは７位の窒素
原子）を炭素原子あるいは酸素原子に変換して得られる
複素環化合物、プリン類の環の１つの炭素原子（特に、
２位、５位あるいは８位の炭素原子）を窒素原子に変換
して得られる複素環化合物およびこの両変換を行なって
得られる（即ち１つの窒素原子を炭素原子あるいは酸素
原子に変換し、かつ１つの炭素原子を窒素原子に変換し
て得られる）複素環化合物が好ましい。また、ピリミジ
ン類では同様に３位の窒素原子を炭素原子に変換するか
、５位あるいは６位の炭素原子を窒素原子に変換して得
られる複素環化合物がより好ましい。これら複素環化合
物の誘導体は、前記と同様の置換基を導入した化合物で
あり、置換基としては特にアミノ基、オキソ基、ハロゲ
ン原子、メチル基が好ましい。具体的化合物としては、
たとえばグアニンの類縁体である５−アミノ−３，６−
シヒドロー７１１−１．２．３−トリアゾロ［４，５，
−ｄｌピリミジン−７−オン（下記構造式第１番目参照
）がある。さらに核酸塩基類縁体の残基の具体例を下記
に示すが、これらに限られるものではない。なお、化学
式下の（）内に対応する核酸塩基を示す。

本発明のヌクレオシド類縁化合物は、下記式Ｃ１１）で
表される化合物を出発原料とし、脱離反応を経て製造す
ることができる。

Ｒ１は核酸塩基類の残基（Ｂ）か、または後で核酸塩基
類の残基を導入することができる官能基な表す。核酸塩
基類の残基である場合、それがアミノ基などの脱離反応
により影響を受けるおそれのある官能基を有する場合、
その官能基はあらかじめ保護基で保護されていることが
好ましい。また、後で核酸塩基類の残基を導入すること
ができる官能基としてはアミン基や水酸基が好ましく、
この場合、同様の理由によりそのアミノ基や水酸基は保
護されていることが好ましい。Ｒ２は水素原子あるいは
水酸基の保護基を表し、特に脱離反応により影響を受は
易いのでこのＲ２は水酸基の保護基であることが好まし
い。ＸとＹは、一方がフッ素原子で他方がフッ素原子以
外のハロゲン原子、水酸基、あるいはその他の脱離基を
表わす。両者はそれぞれシクロペンタン環に対していず
れの側に存在していてもよい（即ち、Ｒ１やＲ２０ＣＩ
４□基に対してシスでもトランスでもよい）。水酸基の
場合、後述のようにそれを他の脱離基に変換して脱離を
行なうことができ、上記脱離基としてはこのような水酸
基を変換して得られる脱離基が好ましい。

上記水酸基やアミノ基の保護基としては、トリオルガノ
シリル基、アシル基、ベンジル基などが適当である。特
に水酸基の保護基としてはトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、トリエチルシリル基、し−ブチルジメチ
ルシリル基、フエニルジメチルシリル基などのトリオル
ガノシリル基やアセチル基、ベンゾイル基などのアシル
基が好ましく、アミノ基の保護基としてはベンジル基や
アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基などのアシル
基が好ましい。

脱離反応は式（１）の化合物よりＸとＹの内フッ素原子
でない方のＸあるいはＹと、フッ素原子である方のＸあ
るいはＹが存在する炭素原子に結合した水素原子とが脱
離して炭素−炭素不飽和二重結合が生じる反応である。

仮にＸがフッ素原子であるとすると、２位のＹと３位の
水素原子とが脱離して不飽和二重結合が生じる反応であ
る。この反応により得られる生成物より保護基を脱保護
することにより本発明の化合物が得られる。ただし、Ｒ
１が核酸塩基類の残基でない場合は脱離反応後１位のア
ミノ基や水酸基を用いて核酸塩基類の残基が導入される
。

この場合、Ｒ２は保護基のままで反応を行ない、核酸塩
基類の残基が導入された後に脱保護したＲ２を水素原子
に変換することが好ましい。

Ｒ１がピリミジン類の残基の場合、脱離反応時に副反応
が起り易い場合がある。Ｂがピリミジン類の残基である
本発明化合物を合成するためには、Ｒ１が後でピリミジ
ン類の残基を導入することができる官能基、特に水酸基
であることが好ましい。たとえば、１位の水酸基をアシ
ル基などで保護し、脱離反応で２．３位間に二重結合を
導入し、その後１位の水酸基をピリミジン類の残基に変
換する。この方法は、Ｂがプリン類の残基である本発明
化合物の合成にも適用できる。

上記核酸塩基類の残基の導入、あるいは式（ＩＩ　）で
表わされる化合物の製造における核酸塩基類の残基の導
入は公知の方法で行なうことができる。たとえば、文献
（アデノシン＝Ｓ、　Ｄａｌ　ｉｕｇｅ他、　Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、、　４３，２３１１１９７８）。

Ｙ、Ｆ、５ｈｅａｌｙ　　他、　Ｊ、１Ｉｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、１３゜１０１５　（１９７６
１、チミジン、ウリジン：　Ｙ、Ｆ、５ｈｅａｌｙ他、
　Ｊ、ＩＩｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、１３
．！０４１（１９７６））の記載の方法などが採用しつ
る。

前記式（ＩＩ　）で表わされるシクロペンタン誘導体の
一部は公知である。たとえば、１−置換−２−フルオロ
−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシ′クロペン
タンは、たとえばＳ、　Ｍ、　Ｒｏｂｅｒｔｓ他。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍ
ｍｕｎ、　、　２５１．　（１９８７）に記載されてい
る。また、１−置換−２−ヒドロキシ−３＝フルオロ−
４−ヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体は、本発明
者らの発明に係る特願昭６２−１８５７３号明細書や同
特願昭６２−２０２９０号明細書に記載されている。式
（ＩＩ　）で表されるシクロペンタン誘導体としては、
特にＲ１が核酸塩基類の残基（Ｂ）である誘導体（ただ
し、前記のように保護基を有していてもよい）である。

この誘導体を用いて脱離反応を行ない、次いで保護基を
脱保護することによって本発明のフルオロシクロペンタ
ン環を有するヌクレオシド誘導体が得られる。また、場
合によっては、脱離反応と同時に保護基を脱保護するこ
ともできる。

フッ素原子でない方のＸあるいはＹが水酸基あるいは水
酸基から変換して得られる脱離基である場合、その脱離
反応としては以下の公知の方法を適用して行なわれるこ
とが好ましい。例えば、遊離の水酸基を水酸化ナトリウ
ムや水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、二硫化
炭素と反応させ、さらにヨウ化゛メチレンで処理してメ
チルキサンテートとし、加熱（１００〜２５０℃）して
炭素−炭素二重結合を得る方法（チューガエフ反応）、
水酸基をｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル
基、トリフルオロメタンスルホニル基、イミダシリルス
ルホニル基などの脱離基に変換し、トリエチルアミン、
水酸化ナトリウム、ビス（テトラｎ−ブチルアンモニウ
ム）オキサレート、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基
と反応させる方法、水酸基をトリエチルアンモニウムＮ
−カルボアルコキシスルファメートに変換した後、３０
℃〜７０℃に加熱する方法、水酸基を水素化ナトリウム
などの塩基で処理した後、ジメチルチオカルバモイルク
ロリドと反応させた後、加熱（１５０〜ＺＯＯ℃）する
方法などがあり、より反応を円滑に行なうためにはジメ
チルスルホキシドや、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミドなどの溶媒を加えることもある。

フッ素でない方のＸあるいはＹがフッ素原子以外゛のハ
ロゲン原子（即ち、塩素原子、臭素原子、あるいはヨウ
素原子）である場合、その脱離反応は脱ハロゲン化水素
である。このハロゲン化物は、水酸基を立体的反転を伴
うハロゲン置換反応を用いてフッ素でない方のＸあるい
はＹが水酸基である化合物から製造することができる。

従って、ハロゲン原子を上記水酸基から変換して得られ
る脱離基とみなすことができるが、上記の脱離反応は基
本的に脱水反応であり、この脱離反応は脱ハロゲン化水
素反応であるので、本発明においては異なるものとして
扱う。出発ハロゲン化物を製造するためのハロゲン化の
方法としては例えば、水酸基をメジラードやトリフラー
トの脱離基に変換し、テトラブチルアンモニウムヨージ
ドと反応させる方法、トリフェニルホスフィン−ヨウ素
法、Ｐ２１４法、アゾジカルボン酸ジエステル−トリフ
ェニルホスフィン−ヨウ化リチウム（ヨウ化亜鉛）法な
ど公知の水酸基からハロゲンの置換反応を用いることが
できる。脱ハロゲン化水素反応には、カリウムし−ブト
キシや、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１．８−
ジアザビシクロ［５，４，０］　−７−ランジンセン、
１．５−ジアザビシクロ［４，３，０１５−ノネンなど
の塩基を用いることができ、溶媒としてはアセトニトリ
ルやＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどを用いることができる。反応温度は０℃から溶
媒還流までの範囲を採用しうるが、０℃から室温までの
温度が好ましい。

Ｂが特にピリミジン類の残基である本発明化合物を合成
するためには、Ｒ′がアシル基などで保護された水酸基
で、Ｒ２がアシル基などの保護基である式［１１］で表
わされる化合物を出発として、２．３位に不飽和二重結
合を導入し。

次に１位にピリミジン類の残基を導入する方法が好まし
く採用される。この出発化合物は、２．３位にエポキシ
基を有する化合物をフッ素化して合成されることが好ま
しい。このエポキシ基を有する化合物は既知化合物（１
，ｐａｕｌｓｅｎ他、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、　１１
４．３４６−３５８（１９８１））であり、このジオー
ルエポキシドの水酸基を保護し、それをＩＩＦ−Ｐｙｒ
ｉｄｉｎｅと反応させフルオロアルコールとした後、＋
２−ＰＰｈ、＋で水酸基をヨウ素原子に変え、１．８−
ジアザビシクロ［５，４，Ｏｌ　−７ウンデセンｆＤＢ
Ｕ）等の塩基と反応してビニルフルオリドを合成する。

次にこのビニルフルオリドをルイス酸（トリメチルシリ
ルトリフラート、トリフルオロボラン・エーテル錯体、
四塩化チタン等）触媒の存在下、シリル化した核酸塩基
と反応させると、ド位で置換反応が起こり、ヌクレオシ
ドとなる。

以下、本発明は実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例に限られるものではない。

実施例１（ｌａ、２β、３β、４ａ）−（±）−１２−フルオロ
−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペ
ンチル１−５−メチル−２，４（１１１，３旧ピリミジ
ンジオン９９ｍｇ　（０，３７ｍｍａｌｌをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し
てイミダゾール７５ｍｇ　Ｉｌ、　Ｉｍｍｏｌ）　　と
しｅｒＬ−ブチルジメチルシリルクロリド６７ｍｇ　（
（１，４４ＩＩＩｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した
。

水処理後ベンセン抽出し、有機層を乾燥濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ精製して、（Ｉａ、２β、３
β、４ａ）−（±）−１２−フルオロ−３−ヒドロキシ
−４−（Ｌｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）シ
クロペンチル１−５−メチル−２，４（ＩＩＩ。

３旧　ピリミジンジオン８９ｍｇ　（収率６６％）を得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓｌ　　：　　δ０．０８　（
ｓ、６１１１　、　０．９６　（ｓ、　９１１１　。

１、９６　（ｓ、　３１１）　、　　２．０−２．６　
（ｍ、　２１１）　。

３．０−３．３（ｍ、ＩＨ）、３．７−５．５（ｍ、５
１１１゜７、１４　（ｓ、　１１１１　。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ、ＣＦＣｌ３基準）ニー１９
６．８　（ｄｄｄ、　Ｊｌｌ、　２．２４．４．５３．
２１１ｚ）　。

上記シリル化体８７ｍｇ　（０，２４ｍｍｏ　Ｉ　）を
ピリジン２ｍ１に溶解し、０℃でメタンスルホニルクロ
リド６２ｕ　ｌ　（０，８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪
拌した。飽和重菩水を加え、クロロホルム抽出し、乾燥
、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフで精製して、
メシル化休日３ｍｇ　（収率１０θ％）を得た。

メシル化体４４ｍｇ　（０，０９８ｍｍｏ　１１をジメ
チルスルホキシド１ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド３４ｍｇ　（０，３ｍｍｏｌ）を加え室温で
２時間攪拌した。ジメチルスルホキシドを留去後して、
シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物を
９ｍｇを得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：　６１．７−２．０
（ｍ、１ｌｌ）、　２．０７（ｄ、Ｊ＝１．３２１１７
．．３１１）、　２．７−３．１（ｍ、　２１１）。

３．７−３．９（ｍ、２１１）、　５．７−６．０＜ｍ
、２１１）。

７．７８（Ｌ、　Ｊ・１．３２１１ｚ、　ＩＩＩ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、ＣＦＣｌ、基準）　ニー１
２６．１３（ｂｒ　ｓ）。

実施例２（Ｉａ、４α　−±　−２−フルオロ−４−ヒドロキシ
メチル−２−シクロペンテニル−２，４１１１，３１１
ビミジンジオンＩ　でＢ　がウラシル　基で（Ｉａ、２β、３β、４ａｉ　（±）−１２−フルオロ
−３ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペン
チル］−２，４（ＩＩＩ、　３）１）ピリミジンジオン
４９ｍｇ　（０，２０ｍｍｏ　Ｉ　）をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してイ
ミダゾール４１ｍｇ（０，６［１ｍｍｏ　ｌ　）　　と
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３６ｍｇ　（
０，２４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。

水処理後ベンゼン抽出し、有機層を乾燥濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ精製して、（Ｉａ、２β、３
β、４ａ）、−（±）−［２−フルオロ−３−ヒドロキ
シ−４−（ｔｅｒＬ−ブチルジメチルシロキシメチル）
シクロペンチル］　−２，４ＩＩＩ、　３１１）ピリミ
ジンジオン５６ｍｇを得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　：　δ０．０８　（
ｓ、　６１１）　、　０．９２　（ｓ、　９１１１　。

２、２−３．２　（ｍ、　２１１）　、　３．７−５．
６　（ｍ、　６１１）　、　５．８０（ｄ、Ｊ・８．３
）１ｚ、　ＩＩＩ）　、　７．５０　（ｄ、　Ｊ・８．
３１１ｚ）　。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＦＣｌ、基１　　ニー１
９６．８　（ｄｄｄ、　Ｊ・１２．７．２３．９．５２
．７１１ｚ）　。

上記シリル化体５６ｍｇ（０，１６ｍｍｏｌ）をピリジ
ン１ｍｌに溶解し、０℃でメタンスルホニルクロリド５
０ｕ　ｌ　ｆｏ、　６４ｍｍｏｌ）を加え、５０分攪拌
した。飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出し、乾燥、
濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフで精製して、メ
シル化体５２ｍｍｏｌを得た。

メシル化体５２ｍｇ　（０，１１６ｍｍｏｌ）をジメチ
ルスルホキシド１ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド３９ｍｇ（０，３５ｍｍｏｌ）を加え室温で５
０分攪拌した。ジメチルスルホキシドを留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物を８ｍｇ
得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：　δ１．７−２．０
（ｍ、ＩＩＩ）、　２．８−３．２（ｍ、　２１１）　
、　　５．７−６、　ｌ　（ｍａｄ　（δ５．９０゜Ｊ
＝７．９１１ｚｌ、　Ｌｏｃａｌｌｙ　２１１）。

７．９２（ｄｄ、　Ｊｌ、４．７．９１１ｚ、　ｌ１ｌ
）。

”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ、　ＣＦＣｌ３基準）　ニ
ー１２７．０［ｂｒ　ｓ）一実施例３ ■１−アセ　キシ−４−アセ　キシメチル−３−フルオ
ロ−２−ヒドロキシシクロペンタンの　吐７０％フッ化
水素−ビリジン（０，８ｍ１）に塩化メチレン（３ｍｌ
）を加えて氷冷し、次いで１−アセトキシ−４−アセト
キシメチル−２，３−エポキシシクロペンタン７００ｍ
ｇ　（３，３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４，５ｍ
１）を滴下し、水冷下で６時間攪拌した。反応液を飽和
重曹水（３０ｍｌ）にあけ、クロロホルム（３０ｍｌ）
で３回抽出した。クロロホルム層を合せて無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、減圧上濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル、２：
１）で精製し表掲化合物（立体異性体の混合物）を得た
。

収量２００ｍｇ、　０．９ｍｍｏｌ　（２６，１９６）
’　ｌｈＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　　：　δ２．２１（
ｍ、６１１１．　２．２４−２．６８（ｍ、　２１１）
　、　３．３０　（ｍ、　ｌ１ｌ）　、　４．０８−４
．６０（ｍ、４１１）、　　５．０ロー５．３６　（ｍ
、２１１）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準）ニー１
９Ｇ、２　ｐａｉｎ　（１／３Ｆ、　ｍｌ。

−１８８，１ｐｐｍ（２／３Ｆ、　ｄｄｄ、　Ｊ＝Ｉ５
．２１１ｚ、２４．０１１ｚ。

５４、４１１ｚｌ　。

■ｌ−アセトキシー４−アセ　キシメチル−３−フル■
で製造したフッ素化体５３０ｍｇ　（２，３ｍｍｏｌ）
を無水トルエン（４５ｍｌ）に溶解し、イミダゾール４
６２ｍｇ　（６，８ｍｍａｌｌヨウ素　１．１５ｇ　（
４，５ｍｍｏｌ）　、　トリフェニルホスフィン　１．
７８ｇ（６，８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した
。反応液を飽和重曹水（５０ｍｌ）にあけて有機層を分
液し、水槽を酢酸エチル（５０ｍｌｌで２回洗浄し、有
機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮した。

この残渣を減圧下で乾燥した後に無水アセトニトリル（
１４ｍｌ）に溶解し、０８００．３８ｍ１（２，６ｍｍ
ｏｌ）を加え、６時間加熱下還流した。反応液を減圧上
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
）で精製し、表掲化合物を得た。

収量２７９ｍｇ、１．３　ｍｍｏｌ　（５６，５％）。

’ＩＩ−ＮＭＲｔＣＤＣ１，）　　：　　δ２．１０（
ｍ、６１１）、　　　２．４０−３．０２（ｍ、　２１
１）　、　　４．１９　（ｍ、　３１１）　、　　５．
２３−５．９８（ｍ、　２１１）　。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣｌ３Ｆ基準）ニー１１
１．１　　ｐｐｍ　　（ｄ、Ｊ＝６．４１１ｚ）５、４
８−５．９２　（ｍ、　２１１）　、　７．１７　（ｂ
ｓ、　ｌ１ｌ）　。

８、８９　（ｂｓ、　１ｉｔ）　− ’　９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　ＣＣ１，Ｆ基準）ニ
ー１０８．０　ｐｐｍ　　（ｄ、　Ｊ＝＝５．０ｌｌｚ
）　。

■で製造したビニルフルオリド　６２０ｍｇ　（２，９
ｍｍｏｌ）　、ビストリメチルシリルチミン　１．５５
ｇ（５，７ｍｍｏｌ）に　１．２−ジクロロエタン（３
０ｍｌ）を加え、トリメチルシリルトリフラート６６０
μｍ（３，４ｍｍａｌｌを滴下し室温で３０分間攪拌し
た。反応液を飽和重曹水にあけ、有機層を分液したのち
、水層をクロロホルムで２回洗浄し、有機層を合せて無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。この残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール、３０：Ｉ）で精製し表掲化合物を得た。

収Ｎ　３１４ｍｇ、　１．１　ｍｍｏｌ　（３８，８％
）。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：δ１．９６　（ｍ
、　３１１）　、　２．　Ｉ　Ｉ　（ｓ、　３１１）　
。

２、２５−２．８２　（ｍ、　２ｔｌｌ　、　４．２６
　（ｍ、　３１１１　。

■で製造したアセチル体３００ｍｇ　（１，１ｍｍｏｌ
）をメタノール（ＩＯｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム１
０６ｍｇ（１，２ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌
した。

反応液を減圧上濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール、２ｏ：ｌ）で稍製し表掲
化合物を得た。

収量１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ　（４１，８％）。

’Ｉｔ−ＮＭＲＴＣＤＣ１，）　　：δ１．９５　（ｓ
、　３１１１　、２．２２−２．７０（ｍ、　２１１）
　、　３．５１−３．８７　（ｍ、　３１１）　、　５
．４５５．９７（ｍ、２１１）、　７．２０（ｓ、１１
１１”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＣＣ１，Ｆ　　基準）
、　−ｌロア、３ｐｐｍ　（ｍ）。

実施例４実施例３の■で製造したビニルフルオリドＩｇ　（４，
６ｍｍｏｌ）　　　ビス（トリメチルシリル）ウラシル
２．３７ｇ　（９，３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の■
と同様に操作した。

収量２７０ｍｇ、　（２１，８％、立体異性体の混合物
）。

’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　：δ２．　ｌ　ｌ　（
ｓｒｓ、　３１１）　、　２．２４−３．４８（ｍ、　
２Ｈ）　、　　４．０４−４．３２　［ｍ、　３１１）
　、　　５．１０（ｍ、ＩＩＩ）、　５．８８（ｍ、２
１１）、　７．４０（ｄ、Ｊ＠５．８１１ｚ、　１ＩＩ
ｌ ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準）ニー１０
７．６　ｐｐｍ　　（ｄ、　　Ｊ＝５．２１１ｚ）。

−１１４，９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝５．７１１ｚｌ。

ペンテニル−２，４１１１，３１１ビ１ミジンジオンＩ
　でＢ　がウラシル　基である　４　　の合成 ■で製造したアセチル体２７０ｍｇ　（１，Ｏｍｍｏｌ
）を用い実施例３の■と同様に操作した。

収量１５０ｍｇ、　（６６、０％、立体異性体の混合物
）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣｌ３Ｆ基準）ニー１
０６．８　ｐｐｍ　（ｍｌ。

一１Ｉ５．８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝４．５１１ｚ）。

実施例５９−（４α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４βヒドロ
キシメチル川β−シクロペンチル）−６アミノブリン（
本出願人の出願に係る欧州特許ＥＰ２７７５９９、実施
例１参照）　７００ｍｇ　（２，８ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ｌＯｍｌ）に溶解し、次いで
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール　１
．８６ｍ１　（１４，Ｏｍｍｏｌ）を滴下して室温で３
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、乾燥した後に、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、イ
ミダゾール５８０ｍｇ　（８，４ｍｍｏ　ｌ）　、塩化
し一ブチルジメチルシラン４２０ｍｇ　（２，８ｍｍｏ
＋）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を
水冷下で滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応液を水
（３０ｍｌ）にあけ、ベンセン（３０ｍｌ）で２回抽出
した。ベンゼン濾を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール、２０：ｌ）で精製し、表掲化合物を得た
。

収量７１０ｍｇ、　１．７ｍｍｏｌ　（６０，０％）’
ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　：　δＩ　Ｉ　（ｓ、
　６１１）　、　　０．９５　（ｓ、　９１１）　。

２．２７（ｍ、２）１）、　３．２７（ｓｒｓ、６１１
）、　３．８７（ｍ、　４Ｈ）　、　　４．９６　（ｂ
ｄ、　Ｊ＝５５．９１１ｚ、　ＩＨ）　。

６、２１　（ｂｍ、　ＩＩＩ）　、　８．１４（ｓ、　
ＩＩＩ）　、　８．４６（８，１旧、　８．９１　（ｓ
、　ｌ１ｌ）　。

”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣ１，Ｆ基準）：１７
６、０　ｐｐｍ　（ｄｄｄ、　ＪｓＩ２．４Ｈｚ。

−３１，６Ｈｚ、　５５．９１１ｚ）。

■ Ｉａ、２　　３　．４ａ　　−９−３−フルオロ■で製
造したシリル体１３０ｍｇ　（０，４ｍｍｏｌ）を無水
トルエン（５，５ｍ１）に溶解し、イミダゾール６６ｍ
ｇ、ヨウ素１６５ｍｇ、　トリフェニルホスフィン２４
５ｍｇを加え、３．５時間加熱還流した。反応液を飽和
重曹水（２０ｍｌｌにあけ、有機層を分液し、水層な酢
酸エチル（２０ｍｌｌで２回洗浄した。有機層を合せて
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール、５０：ｌ〜４０：Ｉ）で精製し、表掲化合
物を得た。

収量１６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏＬ　（９７，５％）’
ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　：　δ０．　＋２　（
ｓｒｓ、　８１１）　、　　０．９６　（ｓ。

９１１）、　２．３３（ｍ、２１１）、３．２７（ｓｒ
ｓ、６１１）。

３、８４　（ｍ、　ＩＩＩ）　、　４．９７　（ｍ、　
ＩＨ）　、　５．旧（ｄｍ、　Ｊ＝５３．４１１ｚ、　
１ｉｔ）　、　８．　ＤＯ（ｓ、　ＩＩＩ）　。

８、６４　（ｓ、　ＩＨ）　、　　９．１２　（ｓ、　
ＩＩＩ）　。

”Ｆ−ＮＭＲ（Ｃ［ｌ（’、１３．ＣＣ１，Ｆ基準）ニ
ー１６７、Ｏｐｐ（ｍ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ＣＣ１ａＦ基準）ニー１１
８．２　　ｐｐｍ　　（ｄ、　〜Ｊ＝５．９１１ｚ）、
■で製造したヨウ素化体８４０ｍｇ　（２，０ｍｍｏ　
ｌ）を無水アセトニトリル（２１ｍ１）に溶解し、ＤＢ
Ｕ５６５　μｌ　ｉ３．９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間
加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、ここへメタノー
ル（２０ｍｌ）、炭酸カリウム２９５ｍｇ　（２，２ｍ
ｍｏ　Ｉ）を加え室温で１８時間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン
−酢酸エチル、１：１）で精製し、表掲化合物を得た。

収量１００ｍｇ、　０．２８ｍｍｏｌ　（１４，０％）
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　：　δ０．０７　（
ｓ、　６１１）　、　０．９１　（ｓ、　９旧。

２．６２−３．９９（ｍ、５１１）、　５．３６（ｂｓ
、ＩＩＩ）。

５．７７（ｍ、ｌｌ１ｌ、　６．２５（ｂｓ、２ｔｌ）
、　８．２１（ｓ、　ｌ１ｌ）　、　８．５０　（ｓ、
　Ｉ旧。

■で製造したビニルフルオリド　２００ｍｇ　（０，６
ｍｍｏ　ｌ　）を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に
溶解し、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
トーチトラヒドロフラン溶液（１，５ｍ１）を加え室温
で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル、２０：１）で精製し表掲化合物を得た。

収量　７１　ｍｇ、０．３　ｍｍｏｌ　（５１，８％）
。

’ＩＩ−ＮＭＲｆＣＤ３０Ｄ）　　：δ２．５４−２．
８４　（ｍ、　２１１）　、　３．２２３．７１（ｍ、
３１１）、　５．２４（ｂｓ、１ｌ１１．５．４７（ｍ
、　ｌ１ｌ）、８．０８ｔｓ、　ｌ１ｌ）、８．１５（
ｓ、　ＩＩＩ）。

”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　ＣＣｌ３Ｆ基準）：１
１６、　ｉ　ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝５．４１１ｚｌ　。

Claims

【特許請求の範囲】下記式［ I ］で表されるフルオロシクロペンテン環を有するヌクレオシド類縁化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ただし、Ｂは核酸塩基類の残基であり、フッ素原子は不
飽和基を形成する２つの炭素原子のいずれかに結合する
。