JPH02279692A - ジフルオロ糖およびその製造方法 - Google Patents
ジフルオロ糖およびその製造方法Info
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- JPH02279692A JPH02279692A JP2065517A JP6551790A JPH02279692A JP H02279692 A JPH02279692 A JP H02279692A JP 2065517 A JP2065517 A JP 2065517A JP 6551790 A JP6551790 A JP 6551790A JP H02279692 A JPH02279692 A JP H02279692A
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- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
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- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
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- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、薬化学および有機化学の分野に属するもので
あり、ジフルオロヌクレオシド類の合成において、有用
な副産物を回収するための経済的な方法に関するもので
ある。
あり、ジフルオロヌクレオシド類の合成において、有用
な副産物を回収するための経済的な方法に関するもので
ある。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題）ジフ
ルオロヌクレオシド類は、最初に、バーチル（１！ｅｒ
ｔｅｌ）によって米国特許筒４，５２６，９８８号およ
び第４．６９２．４３４号に開示された。該文献を本明
細書に引用する。バーチルは、ジフルオロヌクレオシド
類の合成を教示しており、該ジフルオロヌクレオシド類
が抗ウィルス剤としての活性を有することを示した。後
に、グラインデイ（Ｇｒ １ｎｄｅｙ） トハーテルに
よって、ジフルオロヌクレオシド類が有用な抗癌剤であ
ることがわかった（欧州特許公開第０１８４３６５号参
照）。ジフルオロヌクレオシド類についての研究は広範
に続けられており、おそら（、該ジフルオロヌクレオシ
ド類のうちの１つ、２”−デオキシ−２゛、２−ジフル
オロシチジンは癌患者用治療薬として承認されるであろ
う。
ルオロヌクレオシド類は、最初に、バーチル（１！ｅｒ
ｔｅｌ）によって米国特許筒４，５２６，９８８号およ
び第４．６９２．４３４号に開示された。該文献を本明
細書に引用する。バーチルは、ジフルオロヌクレオシド
類の合成を教示しており、該ジフルオロヌクレオシド類
が抗ウィルス剤としての活性を有することを示した。後
に、グラインデイ（Ｇｒ １ｎｄｅｙ） トハーテルに
よって、ジフルオロヌクレオシド類が有用な抗癌剤であ
ることがわかった（欧州特許公開第０１８４３６５号参
照）。ジフルオロヌクレオシド類についての研究は広範
に続けられており、おそら（、該ジフルオロヌクレオシ
ド類のうちの１つ、２”−デオキシ−２゛、２−ジフル
オロシチジンは癌患者用治療薬として承認されるであろ
う。
バーチルによって、β−配置ジフルオ口ヌクレオンドが
より重要な形態であることが教示された（米国特許筒４
，５２６，９８８号の第３欄参照）。
より重要な形態であることが教示された（米国特許筒４
，５２６，９８８号の第３欄参照）。
別の研究によって、β−配置化合物を純粋な形で得るこ
とが困難であること、および、使用可能な合成方法によ
ってはα一形態とβ一形態との混合物しか得られないこ
とがわかった。
とが困難であること、および、使用可能な合成方法によ
ってはα一形態とβ一形態との混合物しか得られないこ
とがわかった。
ジフルオロヌクレオシド類は、容易にかつ安価に製造さ
れる塩基部分と、高価なジフルオロリボフラノース部分
からなっている。本発明の製造方法は、α−配置ジフル
オロヌクレオシド類から、好都合に再使用される中間体
の形態のジフルオロ糖部分を回収するための好都合な方
法を提供するものである。
れる塩基部分と、高価なジフルオロリボフラノース部分
からなっている。本発明の製造方法は、α−配置ジフル
オロヌクレオシド類から、好都合に再使用される中間体
の形態のジフルオロ糖部分を回収するための好都合な方
法を提供するものである。
（課題を解決するための手段）
本発明は、式［Ｉ］：
で示される２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボビラ
／−スの製造方法であって、式［■］［式中、Ｒは式（
ａ）、（ｂ）、（Ｃ）または（ｄ）（式中２、Ｒ１は水
素原子、Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたはハロゲン原子である
） で示される基である］ で示されるα−ジフルオロヌクレオシドと、Ｒ部分の結
合点に対してβ位の二重結合を還元することができる還
元剤とを反応させ、 水性酸性媒質中で、還元された中間体を加水分解する、 ことからなる製造方法を提供するものである。
／−スの製造方法であって、式［■］［式中、Ｒは式（
ａ）、（ｂ）、（Ｃ）または（ｄ）（式中２、Ｒ１は水
素原子、Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたはハロゲン原子である
） で示される基である］ で示されるα−ジフルオロヌクレオシドと、Ｒ部分の結
合点に対してβ位の二重結合を還元することができる還
元剤とを反応させ、 水性酸性媒質中で、還元された中間体を加水分解する、 ことからなる製造方法を提供するものである。
このようにして製造した２−デオキシ−２，２−ジフル
オロリボピラノースを、カラムクロマトグラフィーによ
って単離するか、または好ましくは、粗加水分解物をア
シル化して、結晶性のトリアジル−２−デオキシ−２，
２−ジフルオロリボピラノースを製造することによって
単離し、適切な塩基でトリアジル−２−デオキシ−２゜
２−ジフルオロリボピラノースを処理して、結晶性の２
−デオキシ−２，２−ジフルオロリボピラノースを製造
することができる。
オロリボピラノースを、カラムクロマトグラフィーによ
って単離するか、または好ましくは、粗加水分解物をア
シル化して、結晶性のトリアジル−２−デオキシ−２，
２−ジフルオロリボピラノースを製造することによって
単離し、適切な塩基でトリアジル−２−デオキシ−２゜
２−ジフルオロリボピラノースを処理して、結晶性の２
−デオキシ−２，２−ジフルオロリボピラノースを製造
することができる。
本発明は、また、上記製造方法に２−デオキシ−２，２
−ジフルオロリボピラノースを酸化する工程を追加して
なる、式［■］： で示されるリボフラノ−１，４−ラクトンの製造方法を
提供するものである。
−ジフルオロリボピラノースを酸化する工程を追加して
なる、式［■］： で示されるリボフラノ−１，４−ラクトンの製造方法を
提供するものである。
さらに、本発明は、
式［Ｉ］：
で示される中間体、２−デオキシ−２，２−ジフルオロ
リボピラ／−スを提供するものである。
リボピラ／−スを提供するものである。
本明細書の全体を通して、全ての温度は摂氏で記載する
。部、パーセントなどは重量単位であり、例外的に溶媒
の混合については容量単位で記載する。
。部、パーセントなどは重量単位であり、例外的に溶媒
の混合については容量単位で記載する。
上記の各式において、用３７７７、［Ｃ３〜Ｃ，アルキ
ル」とは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピ
ルを表し、用語「ハロゲン原子」とは、ヨウ素原子、塩
素原子、臭素原子およびフッ素原子を表す。
ル」とは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピ
ルを表し、用語「ハロゲン原子」とは、ヨウ素原子、塩
素原子、臭素原子およびフッ素原子を表す。
本発明の製造方法によって再使用されるα−ジフルオロ
ヌクレオシド類は、米国特許第４．６９２．４３４号、
欧州特許公開第０１８４３６５号、および欧州特許公開
第０２１１３５４号によって教示されている方法に従っ
て製造される。
ヌクレオシド類は、米国特許第４．６９２．４３４号、
欧州特許公開第０１８４３６５号、および欧州特許公開
第０２１１３５４号によって教示されている方法に従っ
て製造される。
式［［［］で示されるリボフラノラクトンは、バーチル
によって、ジフルオロヌクレオシド類の好都合な中間体
であることが示されている（米国特許第４，６９２．４
３４号の第７欄参照）。したがって、本発明の製造方法
による製造物は、ジフルオロヌクレオシド合成に直接も
どして再使用される。
によって、ジフルオロヌクレオシド類の好都合な中間体
であることが示されている（米国特許第４，６９２．４
３４号の第７欄参照）。したがって、本発明の製造方法
による製造物は、ジフルオロヌクレオシド合成に直接も
どして再使用される。
ラクトンの３位および５位のヒドロキシ基をベンゾイル
基でブロックするのが好ましく、このジベンゾイル化工
程は、後述の製造例１に示す。
基でブロックするのが好ましく、このジベンゾイル化工
程は、後述の製造例１に示す。
上記のような方法の全てが有用であるが、特に有用であ
り、したがって、より好ましい方法がある。これらの方
法を、以下に簡単に記載する。本発明の種々の好ましい
方法を組合わせて、該方法の、さらに限定された、非常
に好ましい状態を創作できることが理解されよう。
り、したがって、より好ましい方法がある。これらの方
法を、以下に簡単に記載する。本発明の種々の好ましい
方法を組合わせて、該方法の、さらに限定された、非常
に好ましい状態を創作できることが理解されよう。
（Ａ） Ｒ’が水素原子であるジフルオロヌクレオシ
ド類の使用； （Ｂ） Ｒが式（ａ）で示されるジフルオロヌクレオ
シド類の使用 （Ｃ） Ｒ’がメチルであるジフルオロヌクレオシド
の使用 （Ｄ） 接触水素添加による還元； （Ｅ） 鉱酸の存在下における加水分解；（Ｆ）
塩酸の存在、下における加水分解（Ｇ） 酸無水物に
よる氷解物のアシル化。
ド類の使用； （Ｂ） Ｒが式（ａ）で示されるジフルオロヌクレオ
シド類の使用 （Ｃ） Ｒ’がメチルであるジフルオロヌクレオシド
の使用 （Ｄ） 接触水素添加による還元； （Ｅ） 鉱酸の存在下における加水分解；（Ｆ）
塩酸の存在、下における加水分解（Ｇ） 酸無水物に
よる氷解物のアシル化。
（トＩ）アシル化触媒の存在下における水解物のアシル
化： （１） ピリジン中、無水酢酸による水解物のアシル化
； （Ｊ） 不活性溶媒からトリアジル−２−デオキシ−
２，２−ジフルオロリボピラノースの結晶化（Ｋ）
塩基によるトリアジル−２−デオキンー２．２−ジフル
オロリボピラノースの脱アシル化（Ｌ） トリエチル
アミンによるトリアジル−２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボビラノースの脱アシル化； （Ｍ） ハロゲン元素の存在下における酸化；（Ｎ）
臭素元素の存在下における酸化。
化： （１） ピリジン中、無水酢酸による水解物のアシル化
； （Ｊ） 不活性溶媒からトリアジル−２−デオキシ−
２，２−ジフルオロリボピラノースの結晶化（Ｋ）
塩基によるトリアジル−２−デオキンー２．２−ジフル
オロリボピラノースの脱アシル化（Ｌ） トリエチル
アミンによるトリアジル−２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボビラノースの脱アシル化； （Ｍ） ハロゲン元素の存在下における酸化；（Ｎ）
臭素元素の存在下における酸化。
本発明の製造方法における出発化合物の種類は、如何な
る化学者にとっても全く明らかであると思われるが、読
者が完全に理解し得る様に、更に情報を提供する。Ｒお
よびＲ１の基の同定およびＲ１の位置によって、出発化
合物を下記第１表に完全に記載する。
る化学者にとっても全く明らかであると思われるが、読
者が完全に理解し得る様に、更に情報を提供する。Ｒお
よびＲ１の基の同定およびＲ１の位置によって、出発化
合物を下記第１表に完全に記載する。
第１表
（第１表の続き）
本発明の製造方法の第１工程において、糖への塩基部分
の結合点に対してβ位である、ヌクレオシドの塩基部分
の二重結合を還元することができる還元剤でα−ジフル
オロヌクレオシドを還元する。すなわち、塩基部分の結
合位置にｒＮと番号を付した場合、この二重結合は、２
，３−結合ということになる。酸化白金、Ｐｔ／Ｃのよ
うな貴金属触媒を用いて、接触水素添加によって還元を
行うのが好ましい。このような水素添加は、通常、約１
〜５気圧の範囲の適度な水素圧下、周囲温度付近、例え
ば０〜５０℃で行われる。接触水素添加は、通常、酸性
条件下、アルカノール溶媒中、特にエタ／−ル中で行わ
れる。水素添加媒質中、酢酸のような比較的弱くイオン
化している酸を用いるのが好ましい。
の結合点に対してβ位である、ヌクレオシドの塩基部分
の二重結合を還元することができる還元剤でα−ジフル
オロヌクレオシドを還元する。すなわち、塩基部分の結
合位置にｒＮと番号を付した場合、この二重結合は、２
，３−結合ということになる。酸化白金、Ｐｔ／Ｃのよ
うな貴金属触媒を用いて、接触水素添加によって還元を
行うのが好ましい。このような水素添加は、通常、約１
〜５気圧の範囲の適度な水素圧下、周囲温度付近、例え
ば０〜５０℃で行われる。接触水素添加は、通常、酸性
条件下、アルカノール溶媒中、特にエタ／−ル中で行わ
れる。水素添加媒質中、酢酸のような比較的弱くイオン
化している酸を用いるのが好ましい。
次いで、還元したα−ジフルオロヌクレオシドを酸性条
件下で加水分解し、この工程で、還元した塩基が糖部分
から開裂し、式［Ｉ］で示される結晶性のジフルオロリ
ボピラノースが得られる。この加水分解は、鉱酸水溶液
の存在下、適度に高められた温度、例えば反応混合物の
還流温度で行うのが最も好ましい。希塩酸が最も好まし
い加水分解剤である。しかし、硝酸、硫酸のような他の
強い鉱酸も同様に使用でき、また、スルホン酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、ギ酸のような強い有
機酸を用いることもできる。加水分解の一般的な温１更
範囲は、はぼ周囲温度から約１５０°Ｃまでであり、周
囲圧沸点以上の温度を用いる場合は、明らかに加圧下の
操作が要求される。
件下で加水分解し、この工程で、還元した塩基が糖部分
から開裂し、式［Ｉ］で示される結晶性のジフルオロリ
ボピラノースが得られる。この加水分解は、鉱酸水溶液
の存在下、適度に高められた温度、例えば反応混合物の
還流温度で行うのが最も好ましい。希塩酸が最も好まし
い加水分解剤である。しかし、硝酸、硫酸のような他の
強い鉱酸も同様に使用でき、また、スルホン酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、ギ酸のような強い有
機酸を用いることもできる。加水分解の一般的な温１更
範囲は、はぼ周囲温度から約１５０°Ｃまでであり、周
囲圧沸点以上の温度を用いる場合は、明らかに加圧下の
操作が要求される。
還元および加水分解工程は、還元されたα−ジフルオロ
ヌクレオシドを中間単離せずに行うことができ、このよ
うな操作が好ましい。しかしながら、加水分解工程の後
、２−デオキシ−２，２ジフルオｇリボピラノースを単
離するのが望ましい。下記実施例１においては、ピラノ
ースを好都合に単離する液体クロマトグラフィー法につ
いて説明する。
ヌクレオシドを中間単離せずに行うことができ、このよ
うな操作が好ましい。しかしながら、加水分解工程の後
、２−デオキシ−２，２ジフルオｇリボピラノースを単
離するのが望ましい。下記実施例１においては、ピラノ
ースを好都合に単離する液体クロマトグラフィー法につ
いて説明する。
Ｍ体りロマトグラフィーのかわりに、粗加水分解物を、
適当な酸ハロゲン化物または酸無水物のようなアシル化
剤で処理してもよい。この反応は、ピリジン、ジメチル
アミノピリジンのようなアシル化触媒の存在下で行うこ
とができる。ピリジンの存在下における無水酢酸は好ま
しいアシル化条件の例である。アシル化は、周囲温度付
近または周囲温度で好都合に行われる。抽出および水性
後処理の後、不活性溶媒、好ましくは無水エタノールか
らトリアジル−２−デオキソ−２，２−ジフルオロリボ
ピラ／−スを結晶化する。
適当な酸ハロゲン化物または酸無水物のようなアシル化
剤で処理してもよい。この反応は、ピリジン、ジメチル
アミノピリジンのようなアシル化触媒の存在下で行うこ
とができる。ピリジンの存在下における無水酢酸は好ま
しいアシル化条件の例である。アシル化は、周囲温度付
近または周囲温度で好都合に行われる。抽出および水性
後処理の後、不活性溶媒、好ましくは無水エタノールか
らトリアジル−２−デオキソ−２，２−ジフルオロリボ
ピラ／−スを結晶化する。
それから、トリアンルー２−デオキシ−２，２−ジフル
オロリボピラノースを脱アシル化してもよい。アルカリ
金属の水酸化物、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、ア
ンモニア、アルカリ金属アミド、塩基性交換樹脂、第２
級アミンおよびトリエチルアミンのような第３級アミン
などの強塩基または適度に強い塩基で加水分解するだけ
でアシル基は除去される。各保護基について、少なくと
も１当量の塩基が必要である。このような加水分解は、
ヒドロキシル溶媒、特にアルカノール水溶液中で好都合
に行われる。しかしながら、反応は、任意の好都合な溶
媒、例えばエチレングリコールを含むポリオール類、テ
トラヒドロフランのようなエーテル類、アセトンおよび
メチルエチルケトンのようなケトン類、ジメチルスルホ
キシドのような他の極性溶媒中で行うこともできる。脱
アシル化は、周囲温度で好都合に行われる。次いで、反
応混合物を減圧下で濃縮し、不活性溶媒、好ましくはメ
タノールからの結晶化によって、２−デオキシ−２，２
−ジフルオロリボピラノースを回収する。
オロリボピラノースを脱アシル化してもよい。アルカリ
金属の水酸化物、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、ア
ンモニア、アルカリ金属アミド、塩基性交換樹脂、第２
級アミンおよびトリエチルアミンのような第３級アミン
などの強塩基または適度に強い塩基で加水分解するだけ
でアシル基は除去される。各保護基について、少なくと
も１当量の塩基が必要である。このような加水分解は、
ヒドロキシル溶媒、特にアルカノール水溶液中で好都合
に行われる。しかしながら、反応は、任意の好都合な溶
媒、例えばエチレングリコールを含むポリオール類、テ
トラヒドロフランのようなエーテル類、アセトンおよび
メチルエチルケトンのようなケトン類、ジメチルスルホ
キシドのような他の極性溶媒中で行うこともできる。脱
アシル化は、周囲温度で好都合に行われる。次いで、反
応混合物を減圧下で濃縮し、不活性溶媒、好ましくはメ
タノールからの結晶化によって、２−デオキシ−２，２
−ジフルオロリボピラノースを回収する。
本発明の製造方法の最終工程において、ビラ／−スを酸
化して、前記式［ＩＩ［］で示される２−デオキシ−２
，２−ジフルオロリボフラノ−１，４−ラクトンが製造
される。この工程で厳しい酸化条件は要求されない。酸
化は、水性媒質中、臭素元素によって好都合に行われる
。該酸化は、例えば次亜塩素酸塩、または塩素元素（勿
論、次亜塩素酸塩と当価である）を用いて行ってもよい
。酸化は、以下の実施例で詳述するようにアルカリ金属
臭化物の存在下、電気分解によって行うこともできる（
これらは好ましい条件である）。次いで、酸化生成物、
ラクトンを精製し、単離して、無機イオンおよび塩を除
去し、次いで、バーチルの特許に記載のとおり、ジフル
オロヌクレオシド類の合成に再使用する。ラクトンのヒ
ドロキシ基をブロックしなければならず、上記のとおり
、ベンゾイル保護基を用いること、および下記製造例１
に示す様にジベンゾイル化を行うことが好ましい。
化して、前記式［ＩＩ［］で示される２−デオキシ−２
，２−ジフルオロリボフラノ−１，４−ラクトンが製造
される。この工程で厳しい酸化条件は要求されない。酸
化は、水性媒質中、臭素元素によって好都合に行われる
。該酸化は、例えば次亜塩素酸塩、または塩素元素（勿
論、次亜塩素酸塩と当価である）を用いて行ってもよい
。酸化は、以下の実施例で詳述するようにアルカリ金属
臭化物の存在下、電気分解によって行うこともできる（
これらは好ましい条件である）。次いで、酸化生成物、
ラクトンを精製し、単離して、無機イオンおよび塩を除
去し、次いで、バーチルの特許に記載のとおり、ジフル
オロヌクレオシド類の合成に再使用する。ラクトンのヒ
ドロキシ基をブロックしなければならず、上記のとおり
、ベンゾイル保護基を用いること、および下記製造例１
に示す様にジベンゾイル化を行うことが好ましい。
実施例１
還元
酢酸１５３９１１２およびエタノール１５３９尻Ｑにα
−１−（２−オキソ−４−アミノ−ＩＨ−ピリミジン−
１−イル〉−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフ
ラノース・塩酸塩１２２．８９を溶解し、水素添加容器
（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｂｏｍｂ）中、該混合
物に二酸化白金７３．７９を添加した。この容器を４気
圧の水素圧下で１６時間振盪し、次いで、反応混合物を
真空下で蒸発させて油状残留物を得た。この残留物を水
１５０ｘｆｆに取り、凍結させ、真空下で凍結乾燥させ
た。この凍結乾燥をさらに１回行い、薄い残留物（白色
固形物を若干含有している油状物）Ｉ’１５９を得た。
−１−（２−オキソ−４−アミノ−ＩＨ−ピリミジン−
１−イル〉−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフ
ラノース・塩酸塩１２２．８９を溶解し、水素添加容器
（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｂｏｍｂ）中、該混合
物に二酸化白金７３．７９を添加した。この容器を４気
圧の水素圧下で１６時間振盪し、次いで、反応混合物を
真空下で蒸発させて油状残留物を得た。この残留物を水
１５０ｘｆｆに取り、凍結させ、真空下で凍結乾燥させ
た。この凍結乾燥をさらに１回行い、薄い残留物（白色
固形物を若干含有している油状物）Ｉ’１５９を得た。
皿水分解
上記還元工程で得た残留物をＩＮ塩酸５００ｆｆｉ１２
に溶解し、蒸気浴上で７．５時間撹拌した。次いで、氷
解物を室温まで冷却し、凍結乾燥して、シロップ状生成
物約２５０ｇを得た。
に溶解し、蒸気浴上で７．５時間撹拌した。次いで、氷
解物を室温まで冷却し、凍結乾燥して、シロップ状生成
物約２５０ｇを得た。
この生成物を、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）装置およ
びシリカゲルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィ
ーによって精製した。残留物５０９ずつについて、この
クロマトグラフィー処理を行い、それぞれ、酢酸エチル
で開始して酢酸エチル中１５％メタノールまで増加して
いく勾配溶媒８Ｉ２で溶離した。溶出速度は２５０ ｍ
（１／分であり、画分２５０ｙｘＱを回収した。ヨウ素
元素を添加して２８０ｎｍの紫外線によって流出液を観
察した。この溶出液を、溶媒として酢酸エチル：メタノ
ール（３１）を用いる薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ーによっても観察した。生成物を含有する両分を合わせ
て、生成物を、熱メタノール１．５０Ｒ（！から結晶化
して、２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボピラノー
ス５５．６９（収率８０％、融点１４６〜１４８°Ｃ）
を得た。
びシリカゲルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィ
ーによって精製した。残留物５０９ずつについて、この
クロマトグラフィー処理を行い、それぞれ、酢酸エチル
で開始して酢酸エチル中１５％メタノールまで増加して
いく勾配溶媒８Ｉ２で溶離した。溶出速度は２５０ ｍ
（１／分であり、画分２５０ｙｘＱを回収した。ヨウ素
元素を添加して２８０ｎｍの紫外線によって流出液を観
察した。この溶出液を、溶媒として酢酸エチル：メタノ
ール（３１）を用いる薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ーによっても観察した。生成物を含有する両分を合わせ
て、生成物を、熱メタノール１．５０Ｒ（！から結晶化
して、２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボピラノー
ス５５．６９（収率８０％、融点１４６〜１４８°Ｃ）
を得た。
フィールドデイソープション質量スペクトルＮＨ°＝１
７１゜ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳ Ｏｄａ） ：δ
７、１５（１−０１ｔ、ｄ、Ｊ＝６．７ ｆｉｚ）、５
．６１．（３−０１１，ｄ、Ｊ＝６．０）、４８７（４
−（ＤＩ、ｄ、Ｊ＝６．７）、４．８４（１−ＩＬｍ、
Ｊ ０． ｒ＝１．０．４．２．０）、３、８５（３−
１１、ｎ、Ｊ＊ ｐ”１５． Ｌ５．７：Ｊ＊ ４−３
．７）、３．７１（４−ＩＬｍＳＪ４６＝７．４）、３
．７１（ＩＩ−５’ 、ｍ、Ｊ５６− ＝１２．１）、
３．４９（ＩＩ５、ｍ、Ｊａ、 ａ・□１２．１）。
７１゜ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳ Ｏｄａ） ：δ
７、１５（１−０１ｔ、ｄ、Ｊ＝６．７ ｆｉｚ）、５
．６１．（３−０１１，ｄ、Ｊ＝６．０）、４８７（４
−（ＤＩ、ｄ、Ｊ＝６．７）、４．８４（１−ＩＬｍ、
Ｊ ０． ｒ＝１．０．４．２．０）、３、８５（３−
１１、ｎ、Ｊ＊ ｐ”１５． Ｌ５．７：Ｊ＊ ４−３
．７）、３．７１（４−ＩＬｍＳＪ４６＝７．４）、３
．７１（ＩＩ−５’ 、ｍ、Ｊ５６− ＝１２．１）、
３．４９（ＩＩ５、ｍ、Ｊａ、 ａ・□１２．１）。
２−デオキシ−２，２−ジフルオ口リボピラノ−スの構
造をＸ線結晶学によって決定した。
造をＸ線結晶学によって決定した。
アシル化
蒸気浴上で温めながら、ピリジン２００ｍ＆に粗加水分
解生成物（５２％２−デオキシ−２，２−ジフルオロリ
ボピラノース）６９．７９を溶解した。
解生成物（５２％２−デオキシ−２，２−ジフルオロリ
ボピラノース）６９．７９を溶解した。
次いで、これに無水酢酸２００酎を添加し、反応混合物
を室温で１８時間撹拌した。次いで、減圧下、この反応
混合物を濃縮し、褐色の油状残留物をジクロロメタン５
００ｆｆ１２に再溶解した。この溶液を氷水５００１１
１２中に注ぎ、１時間、強く撹拌した。有機層を分離し
、各々３００ａ＋＋２のＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液で連続して
洗浄した。残った有機溶液を硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物を得、これは放
置すると結晶化した。残留物を無水エタノールから結晶
化して、結晶固体状の１．．３．４−１−リアモトキシ
−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボピラノース２
８゜１９９（４４，６％）を得た。
を室温で１８時間撹拌した。次いで、減圧下、この反応
混合物を濃縮し、褐色の油状残留物をジクロロメタン５
００ｆｆ１２に再溶解した。この溶液を氷水５００１１
１２中に注ぎ、１時間、強く撹拌した。有機層を分離し
、各々３００ａ＋＋２のＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液で連続して
洗浄した。残った有機溶液を硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物を得、これは放
置すると結晶化した。残留物を無水エタノールから結晶
化して、結晶固体状の１．．３．４−１−リアモトキシ
−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボピラノース２
８゜１９９（４４，６％）を得た。
融点＝１４８〜１４９℃。
ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ”＋Ｎａ”＝３１９゜Ｈ−ＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ、 ＣＤＣ１２３）： δ ６．１９（
１−）１．ｍ、Ｌ、 ｖ＝３．０５．５．４９１１ｚ）
、５．４６（３−Ｈ，ｎ、Ｊｓ−ｉ＝３９７、Ｊ＝３Ｆ
＝７．９３．１８．６２）、５．３８（４−ｔｌ、ｍ、
Ｊ＋、 ｓ・２．１４、Ｊ、、 ａ、 ＝２．４４）、
４．１２（５−Ｌｄ、Ｊ５．５＋ ＝１３．４３）、３
．９０（５′−Ｈｌｄ、Ｊｓ９． ａ・１３．４３）、
２．２０．２．１５ ＆ ２．１４（Ｃ１１３（アセチ
ル）、８）。
７０ＭＨｚ、 ＣＤＣ１２３）： δ ６．１９（
１−）１．ｍ、Ｌ、 ｖ＝３．０５．５．４９１１ｚ）
、５．４６（３−Ｈ，ｎ、Ｊｓ−ｉ＝３９７、Ｊ＝３Ｆ
＝７．９３．１８．６２）、５．３８（４−ｔｌ、ｍ、
Ｊ＋、 ｓ・２．１４、Ｊ、、 ａ、 ＝２．４４）、
４．１２（５−Ｌｄ、Ｊ５．５＋ ＝１３．４３）、３
．９０（５′−Ｈｌｄ、Ｊｓ９． ａ・１３．４３）、
２．２０．２．１５ ＆ ２．１４（Ｃ１１３（アセチ
ル）、８）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚＳＣＤＣＱｓ戸δ１７０
゜１４．１６９．３７ ＆ １６７．９１ Ｈｚ、 （
ＯＣ（アセチル）、Ｓ）、１１３、３０（２−Ｃ，ｄＳ
Ｊ＊、 ｒ＝２５４．３１）、８９．８６（１−ＣＳｎ
、Ｌ、 Ｆ＝２９、５９．３７．９２）、６５．９６（
３−ＣＳｍ、Ｊｓ、 ｒ；１８．５０．２２．１９）、
６７、３０（４−Ｃ，ｄ、 Ｊ、、 Ｆ＝４．６２）、
６２．６５（５−Ｃ，、ｓ）、２０．２ｇ、２０、５４
＆ ２０．２８（ＣＨｓ（アセチル）、Ｓ）。
゜１４．１６９．３７ ＆ １６７．９１ Ｈｚ、 （
ＯＣ（アセチル）、Ｓ）、１１３、３０（２−Ｃ，ｄＳ
Ｊ＊、 ｒ＝２５４．３１）、８９．８６（１−ＣＳｎ
、Ｌ、 Ｆ＝２９、５９．３７．９２）、６５．９６（
３−ＣＳｍ、Ｊｓ、 ｒ；１８．５０．２２．１９）、
６７、３０（４−Ｃ，ｄ、 Ｊ、、 Ｆ＝４．６２）、
６２．６５（５−Ｃ，、ｓ）、２０．２ｇ、２０、５４
＆ ２０．２８（ＣＨｓ（アセチル）、Ｓ）。
脱アセチル化
メタノール（３５ｉＱ）および水（１０だＱ）に１．３
４−トリアセトキシ−２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロリボピラノース１０．５ ：Ｅｌ（３３，７ミリモル
）を溶解した溶液に、トリエチルアミン（’１６村、１
１４．８ミリモル）を添加し、この溶液を室温で３日間
撹拌した。次いで、減圧下、この反応混合液を濃縮し、
得られた残留物をジクロロメタン（５０次のと一緒に１
８時間撹拌した。ジクロロメタン相をデカントにより除
き、残った残留物を再度ジクロロメタン（５０ＲＩ２）
で１８時間処理した。
４−トリアセトキシ−２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロリボピラノース１０．５ ：Ｅｌ（３３，７ミリモル
）を溶解した溶液に、トリエチルアミン（’１６村、１
１４．８ミリモル）を添加し、この溶液を室温で３日間
撹拌した。次いで、減圧下、この反応混合液を濃縮し、
得られた残留物をジクロロメタン（５０次のと一緒に１
８時間撹拌した。ジクロロメタン相をデカントにより除
き、残った残留物を再度ジクロロメタン（５０ＲＩ２）
で１８時間処理した。
ジクロロメタン相をデカントにより除き、減圧下、残留
物を濃縮して、残ったジクロロメタンを全て除去し、次
にメタノール（２０ｘｉ２）に溶解した。次いで、この
溶液を濾過して不溶物質を全て除去し、蒸気浴上で容量
を５０％減少させた。室温まで冷却した後、溶液を０℃
で１８時間冷却した。濾過によって結晶した２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボピラノース（３，８３９，
６３，３％）を得た。
物を濃縮して、残ったジクロロメタンを全て除去し、次
にメタノール（２０ｘｉ２）に溶解した。次いで、この
溶液を濾過して不溶物質を全て除去し、蒸気浴上で容量
を５０％減少させた。室温まで冷却した後、溶液を０℃
で１８時間冷却した。濾過によって結晶した２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボピラノース（３，８３９，
６３，３％）を得た。
融点−１４０〜１４２℃。
ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ’＋１＝１７１゜
ＴＬＣ（シリカゲルプレート、ＥＬＯＡｃ）−前記加水
分解の工程で記載した、クロマトグラフィーによって得
た物質と同じＲ２゜ 水５０膚Ｑ中、２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ピラノース２．１２５９、臭化カルシウム０４０ｇおよ
び炭酸カルシウム０．６７５９を１ＯＯｘＱのビーカー
に入れた。この懸濁液に、ＩＮ塩酸で洗浄し、次いで脱
イオン水で洗浄することによって予め清浄した４本の黒
鉛電極（１”Ｘ４”）を入れた。２５！への定電流を２
６時間流した。この時、ＥＳＣ電量計で計数すると２．
３８６クーロン（理論値の９９％）が通過した。次いで
、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を脱
イオン水（５０ｉ＋２）に再溶解し、次いで、シュウ酸
０．８７５９を添加した。懸濁液を濾過し、次いで、濾
液を炭酸銀のスラリー（硝酸銀２．９９および重炭酸ナ
トリウム１．４５９から新しく調製した）で処理した。
分解の工程で記載した、クロマトグラフィーによって得
た物質と同じＲ２゜ 水５０膚Ｑ中、２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ピラノース２．１２５９、臭化カルシウム０４０ｇおよ
び炭酸カルシウム０．６７５９を１ＯＯｘＱのビーカー
に入れた。この懸濁液に、ＩＮ塩酸で洗浄し、次いで脱
イオン水で洗浄することによって予め清浄した４本の黒
鉛電極（１”Ｘ４”）を入れた。２５！への定電流を２
６時間流した。この時、ＥＳＣ電量計で計数すると２．
３８６クーロン（理論値の９９％）が通過した。次いで
、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を脱
イオン水（５０ｉ＋２）に再溶解し、次いで、シュウ酸
０．８７５９を添加した。懸濁液を濾過し、次いで、濾
液を炭酸銀のスラリー（硝酸銀２．９９および重炭酸ナ
トリウム１．４５９から新しく調製した）で処理した。
不溶性の塩を濾過し、濾液を、ダウエックス（Ｄｏｗｅ
ｘ）５０Ｗ ８ Ｘ陽イオン交換樹脂（Ｈ゛）５０籾
を含有するカラムに通した。次いで、透明な溶出液をジ
オキサンの存在下で数回凍結乾燥して、淡黄色シロップ
状の２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラノ−１
，４−ラフ）・ン２．０８９を得た。
ｘ）５０Ｗ ８ Ｘ陽イオン交換樹脂（Ｈ゛）５０籾
を含有するカラムに通した。次いで、透明な溶出液をジ
オキサンの存在下で数回凍結乾燥して、淡黄色シロップ
状の２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラノ−１
，４−ラフ）・ン２．０８９を得た。
他方、水７５０ｘＱ中で安息香酸バリウム２９９と一緒
に２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボピラノース１
０．１ｙを溶解することによって酸化を行った。この溶
液を、臭素３．６ｉＱを添加する前に０℃に冷却し、こ
の混合物を暗所で４０時間撹拌した。反応の間に形成し
た沈殿物を濾去し、橙色が消えるまで真空下に濾液を放
置することによって、該濾液から過剰量の臭素を除去し
た。次いで、無色の溶液をＩＮ硫酸１４０ＲＱで処理し
、濾過し、得られたｍａを塩化メチレン５００１（！で
抽出した。有機層を廃棄し、水性層を炭酸銀（硝酸銀２
４ｇおよび重炭酸ナトリウム１２ｇから新しく調製した
）と混合した。不溶性の塩を濾去し、ｍｉ＆をＤｏｖｅ
ｘ−Ｘ８陽イオン交換樹脂を入れた１゜７５ｃｉｘ ２
５ｃｍのカラムに通し、銀およびバリウム塩を除去した
。次いで、得られた溶出液を、ジオキサンの存在下で数
回凍結乾燥して、２−デオキ／−２，２−ジフルオロリ
ボフラノ−１，４−ラクトン８．５９を得た。
に２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボピラノース１
０．１ｙを溶解することによって酸化を行った。この溶
液を、臭素３．６ｉＱを添加する前に０℃に冷却し、こ
の混合物を暗所で４０時間撹拌した。反応の間に形成し
た沈殿物を濾去し、橙色が消えるまで真空下に濾液を放
置することによって、該濾液から過剰量の臭素を除去し
た。次いで、無色の溶液をＩＮ硫酸１４０ＲＱで処理し
、濾過し、得られたｍａを塩化メチレン５００１（！で
抽出した。有機層を廃棄し、水性層を炭酸銀（硝酸銀２
４ｇおよび重炭酸ナトリウム１２ｇから新しく調製した
）と混合した。不溶性の塩を濾去し、ｍｉ＆をＤｏｖｅ
ｘ−Ｘ８陽イオン交換樹脂を入れた１゜７５ｃｉｘ ２
５ｃｍのカラムに通し、銀およびバリウム塩を除去した
。次いで、得られた溶出液を、ジオキサンの存在下で数
回凍結乾燥して、２−デオキ／−２，２−ジフルオロリ
ボフラノ−１，４−ラクトン８．５９を得た。
ＦＤＭＳ ＭＨ”＝１６９゜
ＩＲ（ＫＢｒディスク）ニジ１７７１および１８７１ｃ
Ｒ−’にｃ＝ｏ（７−ラクトン）。
Ｒ−’にｃ＝ｏ（７−ラクトン）。
製造例１
ジベンゾイル化
ピリジン２５ｍＱに２−デオキシ−２，２−ジフルオロ
リボフラノ−１，４−ラクトン８８５ＩＩ！９を溶解し
た溶液に、ルチジン２肩Ｑおよび４−ジメチルアミノピ
リジン３６６ｎを添加した。混合物を０°Ｃに冷却し、
次いで、塩化メチレン２０１１２に塩化ベンゾイル１．
２１１２を溶解した溶液を滴下した。
リボフラノ−１，４−ラクトン８８５ＩＩ！９を溶解し
た溶液に、ルチジン２肩Ｑおよび４−ジメチルアミノピ
リジン３６６ｎを添加した。混合物を０°Ｃに冷却し、
次いで、塩化メチレン２０１１２に塩化ベンゾイル１．
２１１２を溶解した溶液を滴下した。
水浴を取り外し、反応混合物を１時間還流し、蒸発乾固
した。次いで、得られた物質を塩化メチレン５０ｘ＆に
取り、ＩＮ塩酸７５肩ｇ１重炭酸す）・リウム飽和水溶
液２５ｍ（および塩化ナトｌ）ラム飽和水溶液５０ｘ（
ｌで逐次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮乾固した。残留物は、薄黄色の油状物１．４８９で
あった。塩化メチレン−エーテルから結晶化して、３，
５−ジベンゾイル２−デオキシ−２，２−ジフルオロリ
ボフラノ１．４−ラクトン３３５ｕ（収率１７％）を得
た。
した。次いで、得られた物質を塩化メチレン５０ｘ＆に
取り、ＩＮ塩酸７５肩ｇ１重炭酸す）・リウム飽和水溶
液２５ｍ（および塩化ナトｌ）ラム飽和水溶液５０ｘ（
ｌで逐次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮乾固した。残留物は、薄黄色の油状物１．４８９で
あった。塩化メチレン−エーテルから結晶化して、３，
５−ジベンゾイル２−デオキシ−２，２−ジフルオロリ
ボフラノ１．４−ラクトン３３５ｕ（収率１７％）を得
た。
融点１１６〜１１７°Ｃ０
ＦＤＭＳ ＭＨ’＝３７７゜
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＣＤＣ１２ａ）：δ ８．ｏ
７４、４５（２０ＣＯＣａＨｓ） ： ５．７５（Ｈ−
３、Ｊｓ Ｆ”６．１０．１２゜２１Ｈｚ。
７４、４５（２０ＣＯＣａＨｓ） ： ５．７５（Ｈ−
３、Ｊｓ Ｆ”６．１０．１２゜２１Ｈｚ。
Ｊ、、、＝４．５８）： ４．９９（Ｈ−４、Ｊ４．
ｓ：３．ｅａ、Ｊ４９．・ ＝４．５８）４、７７（）
ｉ−５、Ｊｓ、 ｓｌ：１２．５１） ： ４．６８（
Ｈ−５’ ）。
ｓ：３．ｅａ、Ｊ４９．・ ＝４．５８）４、７７（）
ｉ−５、Ｊｓ、 ｓｌ：１２．５１） ： ４．６８（
Ｈ−５’ ）。
特許出願人イーライ・リリー・アンド・カンパニー代理
人弁理士青山 葆 はか１名
人弁理士青山 葆 はか１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ で示される２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボピラ
ノース。 ２、請求項１に記載の式［ I ］で示される２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボピラノースの製造方法であ
って、 式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式
、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式
、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルま
たはハロゲン原子である） で示される基である］ で示されるα−ジフルオロヌクレオシドと、Ｒ部分の結
合点に対してβ位の二重結合を還元することができる還
元剤とを反応させ、 水性酸性媒質中で、還元された中間体を加水分解する、 ことからなる製造方法。 ３、式［III］： ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ で示される２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラ
ノ−１，４−ラクトンの製造方法であって、式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式
、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式
、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルま
たはハロゲン原子である） で示される基である］ で示されるα−ジフルオロヌクレオシドと、Ｒ部分の結
合点に対してβ位の二重結合を還元することができる還
元剤とを反応させ、 水性酸性媒質中で、還元された中間体を加水分解し、 請求項１に記載の式［ I ］で示されるピラノースを酸
化する ことからなる製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32572689A | 1989-03-20 | 1989-03-20 | |
| US325726 | 1994-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02279692A true JPH02279692A (ja) | 1990-11-15 |
Family
ID=23269167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2065517A Pending JPH02279692A (ja) | 1989-03-20 | 1990-03-15 | ジフルオロ糖およびその製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0389197A1 (ja) |
| JP (1) | JPH02279692A (ja) |
| KR (1) | KR900014418A (ja) |
| CA (1) | CA2012129A1 (ja) |
| HU (1) | HU208145B (ja) |
| IL (1) | IL93757A0 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
| ES2157289T3 (es) * | 1987-08-28 | 2001-08-16 | Lilly Co Eli | Procedimiento para la preparacion de 2'-desoxi-2',2'-difluoronucleosidos. |
-
1990
- 1990-03-14 CA CA002012129A patent/CA2012129A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-15 JP JP2065517A patent/JPH02279692A/ja active Pending
- 1990-03-15 IL IL93757A patent/IL93757A0/xx unknown
- 1990-03-16 EP EP90302853A patent/EP0389197A1/en not_active Ceased
- 1990-03-17 KR KR1019900003585A patent/KR900014418A/ko not_active Withdrawn
- 1990-03-19 HU HU901604A patent/HU208145B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU208145B (en) | 1993-08-30 |
| IL93757A0 (en) | 1990-12-23 |
| EP0389197A1 (en) | 1990-09-26 |
| HU901604D0 (en) | 1990-06-28 |
| KR900014418A (ko) | 1990-10-23 |
| HUT53660A (en) | 1990-11-28 |
| CA2012129A1 (en) | 1990-09-20 |
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