JPS6140239B2 - - Google Patents
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- JPS6140239B2 JPS6140239B2 JP55077276A JP7727680A JPS6140239B2 JP S6140239 B2 JPS6140239 B2 JP S6140239B2 JP 55077276 A JP55077276 A JP 55077276A JP 7727680 A JP7727680 A JP 7727680A JP S6140239 B2 JPS6140239 B2 JP S6140239B2
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- JP
- Japan
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- deoxy
- ribofuranoside
- acyl
- fluorouracil
- mixture
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
5′―デオキシ―５―フルオロウリジン（）
は、５―フルオロウリジンから多段階合成におい
て、5′―ヒドロキシ基の除去を対応する5′―ヨー
ド化合物を経て行うことによつて得られる極めて
良好な細胞増殖抑制（cytostatic）活性を有する
公知の化合物である（例えば米国特許第4071680
号参照）。
は、５―フルオロウリジンから多段階合成におい
て、5′―ヒドロキシ基の除去を対応する5′―ヨー
ド化合物を経て行うことによつて得られる極めて
良好な細胞増殖抑制（cytostatic）活性を有する
公知の化合物である（例えば米国特許第4071680
号参照）。
本発明は、５―デオキシ―１，２，３―トリ―
Ｏ―アシル―Ｄ―リボフラノシド（）及び２，
４―ビス―Ｏ―（トリメチルシリル）―５―フル
オロウラシル（）から、次いで得られる１―
（５―デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アシル―β―
Ｄ―リボフラノシル）―５―フルオロウラシル
（）から２個のアシル基を離脱することによつ
て、極めて良好な収率及び簡単な方法で、5′―デ
オキシ―５―フルオロウリジンを製造するための
新規な方法に関する。式（）の出発物質はＤ―
リボースから、または公知であり且つＤ―リボー
スから容易に得られるメチル２，３―Ｏ―イソプ
ロピリデン―Ｄ―リボフラノシド（）から容易
に得られる。
Ｏ―アシル―Ｄ―リボフラノシド（）及び２，
４―ビス―Ｏ―（トリメチルシリル）―５―フル
オロウラシル（）から、次いで得られる１―
（５―デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アシル―β―
Ｄ―リボフラノシル）―５―フルオロウラシル
（）から２個のアシル基を離脱することによつ
て、極めて良好な収率及び簡単な方法で、5′―デ
オキシ―５―フルオロウリジンを製造するための
新規な方法に関する。式（）の出発物質はＤ―
リボースから、または公知であり且つＤ―リボー
スから容易に得られるメチル２，３―Ｏ―イソプ
ロピリデン―Ｄ―リボフラノシド（）から容易
に得られる。
本発明によつて提供される方法は、１―（５―
デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アシル―β―Ｄ―リ
ボフラノシル）―５―フルオロウラシル（）か
らアシル基を離脱することからなる。このアシル
基は糖化学における保護基として公知の脂肪族及
び芳香族酸の通常の残基であることができ、ベン
ゾイル及びアセチル基が好ましい。この離脱はそ
れ自体公知の方法で行われ、ほとんど定量的に進
行する。該離脱は酸またはアルカリ性加水分解に
よつて、例えば無機酸または強有機酸を用いて水
性またはアルコール性媒質中で行うことができ
る。この加水分解は好ましくはナトリウムメチレ
ートの如きアルカリ金属アルコレートで処理する
ことにより、メタノールの如きアルコール性の無
水媒質中で行われる（Zempl− ｅnの方法）。定量的
に離脱させるために、生ずる酢酸メチルを連続的
に除去するか、または繰り返し真空蒸留によつて
除去しなければならない。しかしながらまた、ア
シル基の離脱は、有機溶媒好ましくはメタノール
中の強有機塩基（例えばトリエチルアミンの如き
トリアルキルアミン）で処理して、または強塩基
性イオン交換樹脂（OH-型）を用いて行うこと
もできる。
デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アシル―β―Ｄ―リ
ボフラノシル）―５―フルオロウラシル（）か
らアシル基を離脱することからなる。このアシル
基は糖化学における保護基として公知の脂肪族及
び芳香族酸の通常の残基であることができ、ベン
ゾイル及びアセチル基が好ましい。この離脱はそ
れ自体公知の方法で行われ、ほとんど定量的に進
行する。該離脱は酸またはアルカリ性加水分解に
よつて、例えば無機酸または強有機酸を用いて水
性またはアルコール性媒質中で行うことができ
る。この加水分解は好ましくはナトリウムメチレ
ートの如きアルカリ金属アルコレートで処理する
ことにより、メタノールの如きアルコール性の無
水媒質中で行われる（Zempl− ｅnの方法）。定量的
に離脱させるために、生ずる酢酸メチルを連続的
に除去するか、または繰り返し真空蒸留によつて
除去しなければならない。しかしながらまた、ア
シル基の離脱は、有機溶媒好ましくはメタノール
中の強有機塩基（例えばトリエチルアミンの如き
トリアルキルアミン）で処理して、または強塩基
性イオン交換樹脂（OH-型）を用いて行うこと
もできる。
反応混合物の処理は普通の方法で行うことがで
きる。混合物の中和はカチオン交換樹脂（H+
型）で処理して有利に行うことができる；5′―デ
オキシ―５―フルオロウラジンが、イオン交換樹
脂の除去後の濃縮によつて溶液から高収率且つ高
純度で得ることがきる。
きる。混合物の中和はカチオン交換樹脂（H+
型）で処理して有利に行うことができる；5′―デ
オキシ―５―フルオロウラジンが、イオン交換樹
脂の除去後の濃縮によつて溶液から高収率且つ高
純度で得ることがきる。
新規な化合物であり且つ本発明の一部を構成す
る式の出発物質は、アノマー混合物の形の５―
デオキシ―１，２，３―トリ―Ｏ―アシル―Ｄ―
リボフラノシド（ａ）または５―デオキシ―
２，３―ジ―Ｏ―アシル―１―Ｏ―メチル―Ｄ―
リボフラノシド（ｂ）を適当な触媒、好ましく
はトリメチルシリル―トリフルオロメタンスルホ
ネートまたは四塩化スズの存在下において、好ま
しくは氷で冷却しながら、不活性有機溶媒中にて
室温または室温以下で２，４―ビス（トリメチル
シリル）―５―フルオロウラシル（）と反応さ
せ、そして反応混合物から所望のβ―アノマーを
単離することによつて製造することができる。こ
の分離方法は２，３―ジ―Ｏ―アセチル化合物
（）の場合には特に簡単であり且つほぼ定量的
である。その理由はβ―アノマー自体が熱酢酸エ
チルに極めて難溶性のためである。
る式の出発物質は、アノマー混合物の形の５―
デオキシ―１，２，３―トリ―Ｏ―アシル―Ｄ―
リボフラノシド（ａ）または５―デオキシ―
２，３―ジ―Ｏ―アシル―１―Ｏ―メチル―Ｄ―
リボフラノシド（ｂ）を適当な触媒、好ましく
はトリメチルシリル―トリフルオロメタンスルホ
ネートまたは四塩化スズの存在下において、好ま
しくは氷で冷却しながら、不活性有機溶媒中にて
室温または室温以下で２，４―ビス（トリメチル
シリル）―５―フルオロウラシル（）と反応さ
せ、そして反応混合物から所望のβ―アノマーを
単離することによつて製造することができる。こ
の分離方法は２，３―ジ―Ｏ―アセチル化合物
（）の場合には特に簡単であり且つほぼ定量的
である。その理由はβ―アノマー自体が熱酢酸エ
チルに極めて難溶性のためである。
式ａの化合物は公知の方法で、メチル（５―
デオキシ―２，３―Ｏ―イソプロピリデン）―Ｄ
―リボフラノシド（）を水性無機酸で加水分解
して５―デオキシ―Ｄ―リボースを生成させ、そ
してこのものをまた公知の方法でアシル化するこ
とによつて得ることができる。精製は蒸留または
好ましくは酸化アルミニウムもしくはシリカゲル
上でのクロマトグラフイーのいずれかによつて行
うことができる。好ましくは５―デオキシ―Ｄ―
リボースをアシル化するが、このアシル化は例え
ばピリジン中で酢酸無水物を用いて行うことがで
きる。また式ｂの化合物は式の化合物からイ
ソプロピリデン基の選択的離脱によつて、例えば
希酸（0.01N塩酸）で10分間処理し、次いでアシ
ル化（例えば酢酸無水物／ピリジンを用いて）に
よつて得ることができる。
デオキシ―２，３―Ｏ―イソプロピリデン）―Ｄ
―リボフラノシド（）を水性無機酸で加水分解
して５―デオキシ―Ｄ―リボースを生成させ、そ
してこのものをまた公知の方法でアシル化するこ
とによつて得ることができる。精製は蒸留または
好ましくは酸化アルミニウムもしくはシリカゲル
上でのクロマトグラフイーのいずれかによつて行
うことができる。好ましくは５―デオキシ―Ｄ―
リボースをアシル化するが、このアシル化は例え
ばピリジン中で酢酸無水物を用いて行うことがで
きる。また式ｂの化合物は式の化合物からイ
ソプロピリデン基の選択的離脱によつて、例えば
希酸（0.01N塩酸）で10分間処理し、次いでアシ
ル化（例えば酢酸無水物／ピリジンを用いて）に
よつて得ることができる。
しかしながら、また一方、式の化合物は式
の化合物から、このものをそれ自体公知の方法
で、該イソプロピリデン基を選択的に離脱させ、
次いでメチル（５―ジオキシ―２，２―ジ―Ｏ―
アシル）―Ｄ―リボフラノシドにアシル化し、次
にこのものを前記の方法で２，４―ビス（トリメ
チルシリル）―５―フルオロウラシルと反応させ
ることによつて製造することができる。しかしな
がら、この方法は比較的低収率で式の化合物を
生じる。
の化合物から、このものをそれ自体公知の方法
で、該イソプロピリデン基を選択的に離脱させ、
次いでメチル（５―ジオキシ―２，２―ジ―Ｏ―
アシル）―Ｄ―リボフラノシドにアシル化し、次
にこのものを前記の方法で２，４―ビス（トリメ
チルシリル）―５―フルオロウラシルと反応させ
ることによつて製造することができる。しかしな
がら、この方法は比較的低収率で式の化合物を
生じる。
式の化合物の製造はそれ自体公知の方法にお
いて、公知のメチル２，３―Ｏ―イソプロピリデ
ン―Ｄ―リボフラノシド（）から、５―ヒドロ
キシ基を臭素原子で置換（化合物）し、次いで
還元的に臭素原子を除去して得ることができる。
いて、公知のメチル２，３―Ｏ―イソプロピリデ
ン―Ｄ―リボフラノシド（）から、５―ヒドロ
キシ基を臭素原子で置換（化合物）し、次いで
還元的に臭素原子を除去して得ることができる。
上記の５―ヒドロキシ基の臭素原子による置換
はまた本発明の一部を構成し、且つメチル２，３
―Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ―リボフラノシドを
塩化メチレン中にてトリフエニルホスフインの存
在下において室温にて臭素で処理することからな
る新規の方法を用いて行われる。この反応は簡単
な工程であり、この反応を完全に水を除去して行
うならば、極めて純粋な生成物が高収率で得られ
る。
はまた本発明の一部を構成し、且つメチル２，３
―Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ―リボフラノシドを
塩化メチレン中にてトリフエニルホスフインの存
在下において室温にて臭素で処理することからな
る新規の方法を用いて行われる。この反応は簡単
な工程であり、この反応を完全に水を除去して行
うならば、極めて純粋な生成物が高収率で得られ
る。
また本発明の一部を構成する新規な得られるメ
チル（５―デオキシ―５―ブロモ―２，３―Ｏ―
イソプロピリデン）―Ｄ―リボフラノシド（）
は、貴金属触媒例えば炭素もしくは硫酸バリウム
の如き不活性担体物質に随時担持させたパラジウ
ムの存在下において、或いはラネーニツケルの存
在下において、プロトン性溶媒例えばアルコー
ル、好ましくはメタノール中で接触水素添加によ
つて対応する５―デオキシ化合物（）に容易に
転化することができる。この水素添加は水酸化カ
リウムまたはトリエチルアミンの如き無機または
有機塩基の存在下において、１〜５気圧、好まし
くは常圧で０℃乃至60℃間、好ましくは室温で行
うことができる。
チル（５―デオキシ―５―ブロモ―２，３―Ｏ―
イソプロピリデン）―Ｄ―リボフラノシド（）
は、貴金属触媒例えば炭素もしくは硫酸バリウム
の如き不活性担体物質に随時担持させたパラジウ
ムの存在下において、或いはラネーニツケルの存
在下において、プロトン性溶媒例えばアルコー
ル、好ましくはメタノール中で接触水素添加によ
つて対応する５―デオキシ化合物（）に容易に
転化することができる。この水素添加は水酸化カ
リウムまたはトリエチルアミンの如き無機または
有機塩基の存在下において、１〜５気圧、好まし
くは常圧で０℃乃至60℃間、好ましくは室温で行
うことができる。
一方また、式の化合物は、式の化合物か
ら、アシル化、好ましくは５―位置で化合物を
アセチル化し、次いで少量の水（約５％）の存在
下において且つ保護ガス（例えばアルゴン）下
で、ヘキサメチルリン酸中にて、好ましくは高圧
水銀ランプで数時間照射することによつて、約90
％の収率で得ることができる。
ら、アシル化、好ましくは５―位置で化合物を
アセチル化し、次いで少量の水（約５％）の存在
下において且つ保護ガス（例えばアルゴン）下
で、ヘキサメチルリン酸中にて、好ましくは高圧
水銀ランプで数時間照射することによつて、約90
％の収率で得ることができる。
次の反応式は後記の実施例によつても説明する
既に述べた本発明の概要を示すものである。
既に述べた本発明の概要を示すものである。
実施例 １
Ａ 出発物質の製造
塩化メチレン7000ml中のメチル２，３―Ｏ―イ
ソプロピリデン―Ｄ―リボフラノシド204.22ｇ及
びトリフエニルホスフイン524.5ｇの溶液を５゜
〜８℃に冷却し、撹拌しながら60分以内で臭素
102mlで処理した。この混合物を還流で４時間加
熱し、次に室温で14撹拌した。メタノール50mlの
添加後、この混合物を水各2000mlで４回、３％炭
酸水素ナトリウム水溶液2000mlそして再び水2000
mlで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、やや加温しながら減圧下で約1000mlに濃
縮した。この濃縮した溶液をヘキサン1000mlで処
理し、生じた結晶を吸引別し、ヘキサン各300
mlで２回洗浄した。合液した溶液の蒸発残渣をヘ
キサン各1000mlで２回抽出し、最後にヘキサン
1500mlを用いてシリカゲルカラム（６×80cm）上
で溶離した。合液したヘキサン溶液から、真空下
で濃縮し、次に真空蒸留した後、メチル（５―デ
オキシ―５―ブロモ―２，３―Ｏ―イソプロピリ
デン）―Ｄ―リボフラノシド226ｇ（85％）を得
た；沸点0.6＝72゜〜75℃；ｎ２４ Ｄ＝1.4712；〔α〕
３６４ Ｄ＝−237.6゜（１％、クロロホルム中）。
ソプロピリデン―Ｄ―リボフラノシド204.22ｇ及
びトリフエニルホスフイン524.5ｇの溶液を５゜
〜８℃に冷却し、撹拌しながら60分以内で臭素
102mlで処理した。この混合物を還流で４時間加
熱し、次に室温で14撹拌した。メタノール50mlの
添加後、この混合物を水各2000mlで４回、３％炭
酸水素ナトリウム水溶液2000mlそして再び水2000
mlで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、やや加温しながら減圧下で約1000mlに濃
縮した。この濃縮した溶液をヘキサン1000mlで処
理し、生じた結晶を吸引別し、ヘキサン各300
mlで２回洗浄した。合液した溶液の蒸発残渣をヘ
キサン各1000mlで２回抽出し、最後にヘキサン
1500mlを用いてシリカゲルカラム（６×80cm）上
で溶離した。合液したヘキサン溶液から、真空下
で濃縮し、次に真空蒸留した後、メチル（５―デ
オキシ―５―ブロモ―２，３―Ｏ―イソプロピリ
デン）―Ｄ―リボフラノシド226ｇ（85％）を得
た；沸点0.6＝72゜〜75℃；ｎ２４ Ｄ＝1.4712；〔α〕
３６４ Ｄ＝−237.6゜（１％、クロロホルム中）。
メタノール7500ml中のメチル（５―デオキシ―
５―ブロモ―２，３―Ｏ―イソプロピリデン）―
Ｄ―リボフラノシド802ｇをメタノール性水酸化
カリウム（メタノール3000ml中185ｇ）及び５％
パラジウム／炭素50ｇの存在下において15時間室
温で水素添加した。この混合物を過し、液を
減圧下にて35℃で濃縮し、残渣をヘキサン2000ml
で希釈し、シリカゲル（５×80cm）に加え、この
ものをヘキサン4000mlで溶離した。溶離液を蒸発
させそして真空蒸留した後、メチル（５―デオキ
ソ―２，３―Ｏ―イソプロピリデン）―Ｄ―リボ
フラノシド510ｇ（90％）を得た；沸点10〜1272゜
〜75℃；ｎ２０ Ｄ＝1.4340；〔α〕２５ Ｄ＝−96.6゜（
C＝
0.34、クロロホルム中）。
５―ブロモ―２，３―Ｏ―イソプロピリデン）―
Ｄ―リボフラノシド802ｇをメタノール性水酸化
カリウム（メタノール3000ml中185ｇ）及び５％
パラジウム／炭素50ｇの存在下において15時間室
温で水素添加した。この混合物を過し、液を
減圧下にて35℃で濃縮し、残渣をヘキサン2000ml
で希釈し、シリカゲル（５×80cm）に加え、この
ものをヘキサン4000mlで溶離した。溶離液を蒸発
させそして真空蒸留した後、メチル（５―デオキ
ソ―２，３―Ｏ―イソプロピリデン）―Ｄ―リボ
フラノシド510ｇ（90％）を得た；沸点10〜1272゜
〜75℃；ｎ２０ Ｄ＝1.4340；〔α〕２５ Ｄ＝−96.6゜（
C＝
0.34、クロロホルム中）。
メチル（５―デオキソ―２，３―Ｏ―イソプロ
ピリデン）―Ｄ―リボフラノシド282ｇ、1N塩酸
162ml及び水3860mlの混合物を撹拌しながら110℃
に２時間加熱した。この溶液を氷／水に注いで16
゜〜20℃に冷却し、アニオン交換樹脂アンバーラ
イト（Amberlite）（商標）TR―45（OH-型）
1000mlの添加によつて中和した。30分撹拌した
後、混合物のPH値126であつた。イオン交換樹脂
を別し、水2000mlで洗浄した。水溶液を減圧下
にて40゜〜45℃で濃縮し、油状の残渣をピリジン
3000mlの存在下において蒸発させた。得られた粗
製の５―デオキソ―Ｄ―リボース（202ｇ）をピ
リジン3000mlに溶解し、酢酸無水物720ｇで処理
してアセチル化した。この混合物を室温で20時間
放置し、減圧下で400〜500mlの容量に濃縮し、撹
拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液2000ml中
に注いだ。この水溶液を塩化メチレン各1000mlで
２回抽出し、抽出液を水各1000mlで２回洗浄し、
無水水酸化ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
した。シロツプ状の残渣を、各々トルエン2000ml
の添加後に２回蒸発させ、エーテル1000mlに採り
入れ、活性炭10ｇと共に15分間撹拌した。過し
そして残渣をエーテル500mlで洗浄した後、エー
テル相を蒸発させ、真空蒸留によつて精製した
（沸点0.1〜0.3＝96゜〜102℃）。アノマー混合物と
して５―デオキシ―１，２，３―トリ―Ｏ―アセ
チル―Ｄ―リボフラノシド210ｇ（75％）が得ら
れた。このものから単離した結晶性のβ―アノマ
ーは66゜〜67℃の融点をもつていた。
ピリデン）―Ｄ―リボフラノシド282ｇ、1N塩酸
162ml及び水3860mlの混合物を撹拌しながら110℃
に２時間加熱した。この溶液を氷／水に注いで16
゜〜20℃に冷却し、アニオン交換樹脂アンバーラ
イト（Amberlite）（商標）TR―45（OH-型）
1000mlの添加によつて中和した。30分撹拌した
後、混合物のPH値126であつた。イオン交換樹脂
を別し、水2000mlで洗浄した。水溶液を減圧下
にて40゜〜45℃で濃縮し、油状の残渣をピリジン
3000mlの存在下において蒸発させた。得られた粗
製の５―デオキソ―Ｄ―リボース（202ｇ）をピ
リジン3000mlに溶解し、酢酸無水物720ｇで処理
してアセチル化した。この混合物を室温で20時間
放置し、減圧下で400〜500mlの容量に濃縮し、撹
拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液2000ml中
に注いだ。この水溶液を塩化メチレン各1000mlで
２回抽出し、抽出液を水各1000mlで２回洗浄し、
無水水酸化ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
した。シロツプ状の残渣を、各々トルエン2000ml
の添加後に２回蒸発させ、エーテル1000mlに採り
入れ、活性炭10ｇと共に15分間撹拌した。過し
そして残渣をエーテル500mlで洗浄した後、エー
テル相を蒸発させ、真空蒸留によつて精製した
（沸点0.1〜0.3＝96゜〜102℃）。アノマー混合物と
して５―デオキシ―１，２，３―トリ―Ｏ―アセ
チル―Ｄ―リボフラノシド210ｇ（75％）が得ら
れた。このものから単離した結晶性のβ―アノマ
ーは66゜〜67℃の融点をもつていた。
塩化メチレン3000ml中の新たに蒸留した５―デ
オソ―１，２，３―トリ―Ｏ―アセチル―Ｄ―リ
ボフラノシド（アノマー混合物）305ｇを、５―
フルオロウラシル165ｇ及びヘキサメチルジシラ
ザン620mlから新たに製造した塩化メチレン1000
ml中の２，４―ビス（トリメチルシリル）―５―
フルオロウラシルで処理した。この反応を塩化メ
チレン250ml中のトリメチルシリル―トリフルオ
ロメタンスルホネート230mlの存在下において、
氷冷し且つはげしく撹拌しながら行つた。混合物
を室温で20時間放置し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液3000mlに注ぎ、30分間撹拌し、塩化メチレ
ン各800mlで３回抽出した。抽出液を水各300mlで
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
で容量500〜600mlに濃縮した。濃縮物をヘキサン
500mlで処理し、この溶液を室温で２時間以内に
蒸発させた。得られた結晶性生成物を酢酸エチル
900ml及びヘキサン900mlの０℃に冷却した混合物
で処理し、酢酸エチル500mlと共に10分間環流下
に加熱した。この溶液を冷却し、冷蔵庫中に12時
間放置した。融点176゜〜177℃の純粋な１―（５
―デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アセチル―β―Ｄ
―リボフラノシル）―５―フルオロウラシル250
ｇが得られた。
オソ―１，２，３―トリ―Ｏ―アセチル―Ｄ―リ
ボフラノシド（アノマー混合物）305ｇを、５―
フルオロウラシル165ｇ及びヘキサメチルジシラ
ザン620mlから新たに製造した塩化メチレン1000
ml中の２，４―ビス（トリメチルシリル）―５―
フルオロウラシルで処理した。この反応を塩化メ
チレン250ml中のトリメチルシリル―トリフルオ
ロメタンスルホネート230mlの存在下において、
氷冷し且つはげしく撹拌しながら行つた。混合物
を室温で20時間放置し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液3000mlに注ぎ、30分間撹拌し、塩化メチレ
ン各800mlで３回抽出した。抽出液を水各300mlで
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
で容量500〜600mlに濃縮した。濃縮物をヘキサン
500mlで処理し、この溶液を室温で２時間以内に
蒸発させた。得られた結晶性生成物を酢酸エチル
900ml及びヘキサン900mlの０℃に冷却した混合物
で処理し、酢酸エチル500mlと共に10分間環流下
に加熱した。この溶液を冷却し、冷蔵庫中に12時
間放置した。融点176゜〜177℃の純粋な１―（５
―デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アセチル―β―Ｄ
―リボフラノシル）―５―フルオロウラシル250
ｇが得られた。
Ｂ １―（５―デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アセ
チル―β―Ｄ―リボフラノシル）―５―フルオ
ロウラシルから5′―デオキソ―５―フルオロウ
リジンの製造 メタノール16中の１―（５―デオキシ―２，
３―ジ―Ｏ―アセチル―β―Ｄ―リボフラノシ
ル）―５―フルオロウラシル860ｇの溶液を、ナ
トリウム42ｇ及びメタノール2000mlから新たに製
造したナトリウムメチレートに加えた。反応中に
生じた酢酸メチルを混合物の繰り返し濃縮によつ
て除去した。この混合物をメタノールで新たに洗
浄したカチオン交換樹脂アンバーライトIRC―
120（H+型）1000mlの添加によつて中和した。イ
オン交換樹脂を除去した後、メタノール性溶液を
減圧下で濃縮し、結晶状で分離した生成物をメタ
ノール1000ml及び酢酸エチル1000mlの０℃に冷却
した混合物で洗浄した。母液を処理し、合計680
ｇ（収率97％）の純粋な5′―デオキシ―５―フル
オロウリジンが得られた；融点192゜〜193℃；
〔α〕２５ Ｄ＝＋139゜（C＝0.9、メタノール中）。
チル―β―Ｄ―リボフラノシル）―５―フルオ
ロウラシルから5′―デオキソ―５―フルオロウ
リジンの製造 メタノール16中の１―（５―デオキシ―２，
３―ジ―Ｏ―アセチル―β―Ｄ―リボフラノシ
ル）―５―フルオロウラシル860ｇの溶液を、ナ
トリウム42ｇ及びメタノール2000mlから新たに製
造したナトリウムメチレートに加えた。反応中に
生じた酢酸メチルを混合物の繰り返し濃縮によつ
て除去した。この混合物をメタノールで新たに洗
浄したカチオン交換樹脂アンバーライトIRC―
120（H+型）1000mlの添加によつて中和した。イ
オン交換樹脂を除去した後、メタノール性溶液を
減圧下で濃縮し、結晶状で分離した生成物をメタ
ノール1000ml及び酢酸エチル1000mlの０℃に冷却
した混合物で洗浄した。母液を処理し、合計680
ｇ（収率97％）の純粋な5′―デオキシ―５―フル
オロウリジンが得られた；融点192゜〜193℃；
〔α〕２５ Ｄ＝＋139゜（C＝0.9、メタノール中）。
実施例 ２
メタノール500ml中のメチル（５―デオキシ―
２，３―Ｏ―イソプロピリデン）―Ｄ―リボフラ
ノシド100ｇの溶液を0.1N硫酸500mlで処理し、
この混合物を、薄層クロマトグラフによつてもは
や出発物質が検出されなくなるまで水浴上で還流
下で加熱した。次にこの混合物を撹拌しながら炭
酸バリウムの添加によつて中和し（PH値６〜
７）、ガラス・フリツト上で吸引過し、液を
減圧下で濃縮乾固させた。残渣をメタノール150
ml及びベンゼン100mlの混合物に２回採り入れ、
再濃縮し、最後に乾燥ピリジン500ml及び酢酸無
水物400mlに採り入れた。20゜〜22℃で24時間放
置した後、混合物を減圧下で濃縮し、トルエン各
200mlに２回採り入れ、次に濃縮した。残渣を塩
化メチレン300mlに溶解した。この溶液を1N硫酸
各150mlで２回そして２％炭酸水素ナトリウム溶
液100mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮した。帯黄色の油状物質として粗製
のメチル（５―デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アセ
チル）―Ｄ―リボフラノシド130ｇが得られ、こ
のものを減圧下で蒸留した；沸点0.3＝78゜〜79
℃；ｎ２０ Ｄ＝1.4371〜1.4380。
２，３―Ｏ―イソプロピリデン）―Ｄ―リボフラ
ノシド100ｇの溶液を0.1N硫酸500mlで処理し、
この混合物を、薄層クロマトグラフによつてもは
や出発物質が検出されなくなるまで水浴上で還流
下で加熱した。次にこの混合物を撹拌しながら炭
酸バリウムの添加によつて中和し（PH値６〜
７）、ガラス・フリツト上で吸引過し、液を
減圧下で濃縮乾固させた。残渣をメタノール150
ml及びベンゼン100mlの混合物に２回採り入れ、
再濃縮し、最後に乾燥ピリジン500ml及び酢酸無
水物400mlに採り入れた。20゜〜22℃で24時間放
置した後、混合物を減圧下で濃縮し、トルエン各
200mlに２回採り入れ、次に濃縮した。残渣を塩
化メチレン300mlに溶解した。この溶液を1N硫酸
各150mlで２回そして２％炭酸水素ナトリウム溶
液100mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮した。帯黄色の油状物質として粗製
のメチル（５―デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アセ
チル）―Ｄ―リボフラノシド130ｇが得られ、こ
のものを減圧下で蒸留した；沸点0.3＝78゜〜79
℃；ｎ２０ Ｄ＝1.4371〜1.4380。
塩化メチレン中の２，４―ビス（トリメチルシ
リル）―５―フルオロウラシル（フルオロウラシ
ル5.2ｇ及びヘキサメチルジシラジン20mlから製
造したもの）の溶液30mlを塩化メチレン81ml中の
新たに蒸留したメチル（５―デオキシ―２，３―
ジ―Ｏ―アセチル）―Ｄ―リボフラノシド8.1ｇ
の溶液に加えた。この混合物を氷で冷却し、撹拌
しながら塩化メチレン８ml中のトリメチルシリル
―トリフルオロメタンスルホネート７mlの溶液で
処理した。この混合物を室温で20時間放置し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液200mlに注ぎ、この
混合物を30分間撹拌し、次に塩化メチレン各100
mlで３回抽出した。合流した抽出液を水各50mlで
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、加
熱せずに減圧下で60mlに濃縮し、ヘキサン60mlの
添加後、同一条件で濃縮した。残渣を冷蔵庫中で
４時間放置し、結晶を別し、酢酸エチル及びヘ
キサンの１：１冷混合物で、そして最後に酢酸エ
チルで洗浄した。純粋な１―（５―デオキシ―
２，３―ジ―Ｏ―アセチル―β―Ｄ―リボフラノ
シル）―５―フルオロウラシル７ｇが得られた；
沸点179゜〜181℃；〔α〕２０ Ｄ＝＋34.6゜（ｃ＝
1.0、メタノール中）。
リル）―５―フルオロウラシル（フルオロウラシ
ル5.2ｇ及びヘキサメチルジシラジン20mlから製
造したもの）の溶液30mlを塩化メチレン81ml中の
新たに蒸留したメチル（５―デオキシ―２，３―
ジ―Ｏ―アセチル）―Ｄ―リボフラノシド8.1ｇ
の溶液に加えた。この混合物を氷で冷却し、撹拌
しながら塩化メチレン８ml中のトリメチルシリル
―トリフルオロメタンスルホネート７mlの溶液で
処理した。この混合物を室温で20時間放置し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液200mlに注ぎ、この
混合物を30分間撹拌し、次に塩化メチレン各100
mlで３回抽出した。合流した抽出液を水各50mlで
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、加
熱せずに減圧下で60mlに濃縮し、ヘキサン60mlの
添加後、同一条件で濃縮した。残渣を冷蔵庫中で
４時間放置し、結晶を別し、酢酸エチル及びヘ
キサンの１：１冷混合物で、そして最後に酢酸エ
チルで洗浄した。純粋な１―（５―デオキシ―
２，３―ジ―Ｏ―アセチル―β―Ｄ―リボフラノ
シル）―５―フルオロウラシル７ｇが得られた；
沸点179゜〜181℃；〔α〕２０ Ｄ＝＋34.6゜（ｃ＝
1.0、メタノール中）。
１―（５―デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アセチ
ル―β―Ｄ―リボフラノシル）―５―フルオロウ
ラシル2.5ｇを、薄層クロマトグラフイーによつ
てもはや出発物質が検出されなくなるまで、トリ
エチルアミン0.3mlの存在下においてメタノール
60ml中で還流下に加熱した。この無色透明な溶液
を減圧下で濃縮し、得られた白色結晶性物質を水
から再結晶した。融点192゜〜193℃の純粋な5′―
デオキシ―５―フルオロウリジンが98％の収率で
得られた。
ル―β―Ｄ―リボフラノシル）―５―フルオロウ
ラシル2.5ｇを、薄層クロマトグラフイーによつ
てもはや出発物質が検出されなくなるまで、トリ
エチルアミン0.3mlの存在下においてメタノール
60ml中で還流下に加熱した。この無色透明な溶液
を減圧下で濃縮し、得られた白色結晶性物質を水
から再結晶した。融点192゜〜193℃の純粋な5′―
デオキシ―５―フルオロウリジンが98％の収率で
得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ａ メチル２，３―Ｏ―イソプロピリデン―
Ｄ―リボフラノシドを塩化メチレン中でトリフ
エニルホスフインの存在下に室温にて臭素で処
理し、 ｂ 生成するメチル（５―デオキシ―５―ブロモ
ー２，３―Ｏ―イソプロピリデン）―Ｄ―リボ
フラノシド中に存在する臭素原子を還元的に除
去し、 ｃ 生成するメチル（５―デオキシ―２，３―Ｏ
―イソプロピリデン）―Ｄ―リボフラノシド
を、加水分解して５―デオキシ―Ｄ―リボース
にするか又はイソプロピリデン基の選択的離脱
に付し、 ｄ 工程ｃの生成物をアシル化し、 ｅ 工程ｄの生成物、５―デオキシ―１，２，３
―トリ―Ｏ―アシル―Ｄ―リボフラノシド又は
５―デオキシ―２，３―ジ―Ｏ―アシル―１―
Ｏ―メチル―Ｄ―リボフラノシドを２，４―ビ
ス―（トリメチルシリル）―５―フルオロウラ
シルと反応させ、そして反応混合物からβ―ア
ノマー、１―（５―デオキシ―２，３―ジ―Ｏ
―アシル―β―Ｄ―リボフラノシル）―５―フ
ルオロウラシルを分離し、 ｆ 生成する１―（５―デオキシ―２，３―ジ―
Ｏ―アシル―β―Ｄ―リボフラノシル）―５―
フルオロウラシルからアシル基を離脱させる ことを特徴とする5′―デオキシ―５―フルオロウ
リジンの製造方法。 ２ 工程ｄにおいて、５―デオキシ―Ｄ―リボー
スをアセチル化して５―デオキシ―１，２，３―
トリ―Ｏ―アセチル―Ｄ―リボフラノシドとする
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH562579 | 1979-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS565497A JPS565497A (en) | 1981-01-20 |
| JPS6140239B2 true JPS6140239B2 (ja) | 1986-09-08 |
Family
ID=4296736
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7727680A Granted JPS565497A (en) | 1979-06-15 | 1980-06-10 | Novel manufacture of 5**deoxyy55fluorouridine |
| JP59005853A Granted JPS59144798A (ja) | 1979-06-15 | 1984-01-18 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59005853A Granted JPS59144798A (ja) | 1979-06-15 | 1984-01-18 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4340729A (ja) |
| EP (1) | EP0021231B1 (ja) |
| JP (2) | JPS565497A (ja) |
| KR (1) | KR830001842B1 (ja) |
| AT (1) | ATE4904T1 (ja) |
| CA (1) | CA1135258A (ja) |
| DE (1) | DE3065146D1 (ja) |
| DK (1) | DK148060C (ja) |
| ES (1) | ES492456A0 (ja) |
| FI (1) | FI71566C (ja) |
| GR (1) | GR68760B (ja) |
| HU (1) | HU181712B (ja) |
| NO (1) | NO148109C (ja) |
| PT (1) | PT71382B (ja) |
| YU (1) | YU42664B (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
| JPH10507763A (ja) * | 1994-10-24 | 1998-07-28 | ジェネンコア インターナショナル インコーポレーテッド | Ｌ−ピラノシルヌクレオシド |
| IT1291983B1 (it) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
| US6593467B2 (en) | 1997-05-23 | 2003-07-15 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative |
| JPH1192386A (ja) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Nikken Chem Co Ltd | ５−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
| ITMI20032059A1 (it) * | 2003-10-22 | 2005-04-23 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di doxifluridina. |
| KR100908363B1 (ko) | 2007-02-28 | 2009-07-20 | 한미약품 주식회사 | 트라이-Ｏ-아세틸-5-데옥시-β-Ｄ-라이보퓨라노즈의입체선택적 제조방법 및 이의 분리방법 |
| JPWO2009044886A1 (ja) * | 2007-10-05 | 2011-02-10 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | リボフラノース誘導体の製造方法 |
| KR101013312B1 (ko) | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| EP2210895A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for the recovery of beta-Acetylfuranoside |
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| CN103772450A (zh) * | 2012-10-18 | 2014-05-07 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的制法 |
| CN102993254A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-03-27 | 山东铂源药业有限公司 | 卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-o-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法 |
| CN103232498A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-07 | 浙江新三和医药化工股份有限公司 | 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| DE1812268U (de) | 1959-07-03 | 1960-06-02 | Telefunken Gmbh | Faraday-isolator. |
| FR1489919A (fr) | 1965-07-22 | 1967-07-28 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de nucléosides |
| DE1812268A1 (de) * | 1968-12-03 | 1970-06-25 | Technochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von isomerenfreien hoehermolekularen,sekundaeren Alkylbromiden |
| JPS52153977A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-21 | Daikin Ind Ltd | Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
-
1980
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- 1980-06-14 KR KR1019800002351A patent/KR830001842B1/ko not_active Expired
-
1984
- 1984-01-18 JP JP59005853A patent/JPS59144798A/ja active Granted
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