JPS6022710B2 - プロスタグランジン類似化合物 - Google Patents

プロスタグランジン類似化合物

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JPS6022710B2
JPS6022710B2 JP52110504A JP11050477A JPS6022710B2 JP S6022710 B2 JPS6022710 B2 JP S6022710B2 JP 52110504 A JP52110504 A JP 52110504A JP 11050477 A JP11050477 A JP 11050477A JP S6022710 B2 JPS6022710 B2 JP S6022710B2
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acid
pge
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプロスタグランジン類似化合物に関する
。
プロスタグランジン（ＰＧ）は次の礎造式をもつブロス
タン酸の誘導体であり、種々の種類のＰＧが知られてい
る。
ＰＧは一般に薬理的性質を有する。
例えば血圧降下作用、利尿作用、血小板凝集抑制作用、
胃酸分泌及び胃腸の漬湯を抑制する作用、気管支拡張作
用、脂肪分解阻害作用及び卵着床阻害作用を有する。し
たがって高血圧、末梢循環障害、端息及び胃腸の濃蕩の
治療、血栓症及び０筋梗塞の治療と予防、妊娠噸乳動物
の分娩誘発及び中絶、雌蝋乳動物の受精改善、発情調節
、避妊及び月経正常化に有効であり、又利尿剤として有
効である。本発明者らは、「天然」のＰＧの薬理作用を
有するかあるいはそれらの性質の１つ又はそれ以上の性
質でより強い活性を有する、あるいは全く未知の活性を
有する新規な化合物を見いだすため幅広い研究を行なっ
てきた結果、本発明の化合物を得、本発明を完成した。
本発明は、一般式 〔式中、Ｙはトランスービニレン基（すなわち）を表わ
し、ＲＩは水素原子又は炭素数１〜１２の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子を表わし、
Ｒ３は単結合を表わし、Ｒ４は置換されていないか少な
くとも１個の炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル基で置換されている炭素数５〜６のシクロアルキル基
を表わし、１１位及び１９立の炭素原子についているＷ
小はＱ−配贋又は３−配鷹（すなわちＳ−配置又はＲ−
配層）又はそれらの混合物であることを表わす。
〕で示される新規なプロスタグランジン類似化合物及び
それらのシクロデキストリン包接化合物及びＲＩが水素
原子を表わすときにはその酸の非毒性塩（例えばナトリ
ウム塩）に関する。
本発明は一般式（０）で示されるすべての化合物、すな
わち光学活性な「天然型」又はその鏡像体又はそれらの
混合物、特に「天然型」とその鏡像体の等量混合物から
なるラセミ体に関するものである。
当業者によって明らかなように、一般式（０）で示され
る化合物は少なくとも４個の不斉中心を有しておりこれ
ら４個の不斉中心は８位、１１位、１２位及び１９立の
炭素原子である。
更にＲＩが分枝鎖アルキル基を表わす場合、あるいはＲ
４が少なくとも１個の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で
置換されているシクロアルキル基を表わす場合には他の
不斉中心が生じる可能性がある。よく知られているよう
に不斉中心の存在により異性体が生じる。しかしながら
一般式（０）で示される化合物はすべて脂環式環の８位
と１２位の炭素原子についている側鎖が互いにトランス
であるような配置をもっている。従って一般式（Ｕ）で
示される化合物の８位と１２位の炭素原子についている
側鎖がトランス−配置をもち、１１位と１９立に水酸基
を有する異性体及びそれらの混合物が一般式（０）で示
される化合物の範囲に含まれる。好ましい−Ｒ４として
、例えばシクロベンチル、（２ーェチル）シクロベンチ
ル、（２ープロピル）シクロベンチル、（２ーブチル）
シクロベンチル、（１−メチル‐３ープロピル）シクロ
ベンチル、（２−メチル−３ープロピル）シクロベンチ
ル、シクロヘキシル、（３ーエチル）シクロヘキシル、
（４−メチル）ーシクロヘキシル、（４ーエチル）シク
ロヘキシル、（４ープロピル）シクロヘキシル、（２・
６−ジメチル）シクロヘキシル基等があげられる。本発
明に従えば、すべての記号は前記と同じ意味を表わす一
般式（０）で示されるプロスタグランジン類似化合物は
、一般式（式中、Ｒ５は置換されていないか又は少なく
とも１個のアルキル基で置換されているテトラヒドロピ
ランー２ーィル基、テトラヒドロフラン−２−ィル基あ
るいは１ーェトキシェチル基を表わし、他の記号は前記
と同じ意味を表わす。
）で示される化合物のＯＲ５基を水酸基に加水分解する
ことにより得られる。
一般式（ｍ）で示される化合物のＯＲ５基は、【１｝
酢酸、プロピオン基、シュウ酸、ｐートルェンスルホン
酸の如き有機酸の水溶液又は塩酸、硫酸の如き無機酸の
水溶液中、好適には水と混和しうる有機溶媒、例えばメ
タノール又はエタノールの如き低級アルカノール（好ま
しくはメタノール）又は１１２ージメトキシエタン、ジ
オキサンもしくはテトラヒドロフランの如きエーテル類
（好ましくはテトラヒドロフラン）存在下室温から７５
ｑｏの温度（好ましくは４５ｑｏ以下の温度）で、又は
‘２１ メタノール又はエタノールの如き無水アルカノ
ール中ｐートルェンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸の
如き有機酸存在下１０午○〜４５午０の温度で行なう緩
和な加水分解により水酸基に変換される。
緩和な加水分解は、好ましくは塩酸、水及びテトラヒド
ロフランの混合液、塩酸、水及びメタノールの混合液、
酢酸、水及びテトラヒドロフランの混合液又はｐートル
ヱンスルホン酸と無水メタノールの混合液を用いて行な
われる。一般式（ｍ）で示される化合物は、一般式（式
中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
）で示される化合物を水酸基からオキソ基に変換する公
知の方法を用いて酸化反応に付すことにより得られる。
好ましい緩和な中性条件での酸化反応は、例えば‘１｝
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如きハロ
ゲン化炭化水素類はトルェン中、０℃から−３０ｏｏの
温度でジメチルスルフィドーＮ−クロロスクシンィミド
鈴体、チオアニソール−Ｎ−クロロスクシンィミド鍔体
「ジメチルスルフィドー塩素鍔体あるいはチオアニソー
ル−塩素錯体を用いて反応させたのち、トリェチルアミ
ンで処理することにより行なわれる〔Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．ＳＭ．、９４、７斑６（１９７２）参照〕、又
は■ クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如き
ハロゲン化炭化水素類中、室温から０℃の温度、好まし
くは０℃で三酸化クロムーピリジン錆体（例えばコリン
ズ試薬）を用いて行なわれるか、又は‘３’アセトンと
希硫酸とジョーンズ試薬を用いて室温から０℃の温度で
行なわれる。
一般式（Ｗ）で示される化合物は、一般式（式中、５位
の炭素原子についているＷ小は、５位と６位の炭素原子
間の二重結合がＺ又はＥであることを表わし、他の記号
は前記と同じ意味を表わす。
）で示される化合物を酸性条件下でＲ５基が脱離しない
ように注意しながら加水分解して得られる。
酸性条件下での加水分解は、水と混和しうる不活性有機
溶媒、例えばジメトキシェタン、ジオキサン又はテトラ
ヒドロフランの如きエーテル（好ましくはテトラヒドロ
フラン）の存在下又は不存在下、０℃から７５ｑ○の温
度、好ましくは室温から０℃の温度で有機酸の水溶液、
例えば酢酸、プロピオン酸、シュウ酸又はｐ−トルェン
スルホン酸の水溶液、あるいは無機酸の水溶液、例えば
希塩酸又は希硫酸中で行なわれる。好適には酢酸、水及
びテトラヒドロフランの混合液、希塩酸及びテトラヒド
ロフランの混合液又は希塩酸を用いて行なわれる。一般
式（Ｖ）で示される化合物は、一般式〔式中、５位と６
位の炭素原子の絶対配置（＄・６）、（印・磯）、（＄
・服）又は（駅・６）であり、他の記号は前記と同じ意
味を表わす。
〕で示される化合物を脱臭化水素反応に付すことにより
得られる。脱臭化水素反応に用いられる試薬はよく知ら
れており、例えば、１・５ージアザビシクロ〔５・４１
０〕ウンデセンー５（ＤＢＵ）、１．５−ジアザビシク
ロ〔４・３・０〕ノネン−５（ＤＢＮ）あるいは１・４
ージアザピシクロ〔２・２・２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ
）等の二糠性アミン類あるいはアルカリ金属のアルコラ
ート、例えばナトリウム又はカリウムの低級アルコラー
トが挙げられる。
反応は４ぴ０から１１０℃の温度、好ましくは４０℃か
ら８０℃の温度で、アミン類を用いる場合は溶媒はあっ
てもなくてもよいが、好ましくはトルェン中又は無溶媒
がよく、アルコラートを用いる錫合は同一の低級アルカ
ノールを溶媒に用いるのがよい。一般式（Ｗ）で示され
る化合物は、侍関昭＄−１０払６４号明細書記載の方法
を用いることにより得られる。
一般式（０）で示されるプロスタグランジン類似化合物
のシクロデキストリン包嬢化合物は、Ｑ−あるいは８−
あるいはｙ−シクロデキストリンあるいはそれらの混合
物を用いて日本特許第７９０９７叫号及び特関昭４７−
３９０５７号明細書記載の方法を用いることにより得ら
れる。
シクロデキストリン包後化合物に変換することにより一
般式（ロ）で示されるプロスタグランジン類似化合物の
安定性が増大される。塩は、ＲＩは水素原子を表わす一
般式（０）で示される化合物から公知の方法、例えば適
当な溶媒中、ＲＩが水素原子を表わす一般式（０）で示
される化合物と適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化
物あるいは炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニアあ
るいは有機アミンを理論量づつ反応させて得られる。
塩は溶媒を凍結乾燥するかあるいは反応溶媒に充分不溶
であるならばろ過するかあるいは必要ならば溶媒を一部
除去したのちにろ過することにより得られる。塩は非毒
性の塩であることが好ましい。ここでいう非毒性塩は動
物の組織に対して比較的無害で、治療に必要な量を用い
たとき一般式（０）で示される化合物の有効な薬理的性
質がそのカチオンにより生じた副作用によって損なわれ
ないようなカチオンの塩を意味する。塩は水溶性である
ことが好ましい。適当な塩には例えばナトリウム又はカ
リウムの如きアルカリ金属の塩、カルシウム又はマグネ
シウムの如きアルカリ士類金属の塩、アンモニウム塩、
テトラメチルアンモニウムの如きアルカリ基で置換され
た第４級アンモニウム塩及びメチルアミン塩、ジメチル
アミン塩、シクロベンチルアミン塩、ベンジルアミン塩
、フヱネチルアミン塩、ピベリジン塩、モ／エタノール
アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の非毒性塩が挙げ
られる。一般式（０）で示されるプロスタグランジン類
似化合物及びそのシク。
デキストリン包接化合物及びＲＩが水素原子を表わす場
合にはその酸の非叢性塩は、選択的にプロスタグランジ
ン特有の有効な薬理特性を有し、特に血圧降下活性、血
小板凝集抑制活性、胃酸の分泌及び胃潰糠抑制活性、子
宮筋収縮を刺激する活性及び堕胎、黄体退縮、卵着床阻
害活性を有し、高血圧の治療、末梢循環障害の治療、脳
血栓症及び心筋梗塞の予防と治療、胃潰傷の治療、妊娠
幅乳動物の堕胎及び分娩誘発及び雌性幅乳動物の受精率
の改善、発情調節、避妊及びメンス誘発に有用である。
例えば実験室での実験では、（ｉ）アロバルビタールで
麻酔した大の静脈内投与では、６ーオキソ−１５−（３
ープロピル）シクロベンチル−のーベンタノルーＰＧＥ
，メチルエステルは０．１及び０．２り夕／ｋｇ動物体
重の投与量でそれぞれ紬肌Ｈｇ及び６仇岬Ｈｇの血圧降
下を示し、その作用はそれぞれ８及び２０分間接続し、
６−オキソ−１５−（３ープロピル）シクロベンチルー
のーベンタノルーＰＧＥ，は０．０５及び０．１ムタ／
ｋ９動物体重の投与量でそれぞれ１８肌日幻及び３４風
Ｈｇの血圧降下を示し、その作用はそれぞれ７及び１１
分間持続し、６ーオキソ−１５一（４ープロピル）シク
ロヘキシル一也ーベンタノル−ＰＧＥ，メチルェステル
は０．２及び０．５仏夕／ｋ９動物体重の投与量でそれ
ぞれ２６風Ｈｇ及び４２風Ｈｇの血圧降下を示し、その
作用はそれぞれ８及び１４分間持続し、６−オキソ−１
５−（３ーブチル）シクロベンチルーのーベンタノルー
ＰＧＥ，メチルェステルは０．２及び０．５Ａ夕／ｋ９
動物体重の投与量でそれぞれ３仇舷Ｈｇ及び７０柳Ｈｇ
の血圧降下を示し、その作用はそれぞれ１０及び２２分
間持続し、（ｉｉ） ６−オキソー１５−（３ープロピ
ル）シクロベンチルーの−ペンタノルーＰＧＥ，メチル
エステル及び６ーオキソー１５一（３ープロピル）シク
ロベンチルーの−ペンタノルーＰＧＥ，はラツトの血液
を用いた場合それぞれ２．９×１０‐３及び３．１×１
０‐３ムタ′の上の濃度でアデノシンニリン酸（ＡＤＰ
）によって誘発される血小板の凝集を５０％阻害し、（
ｉｌｉ） Ｔａｋａｇｉ及び○ｋａ戊による方法〔Ｊａ
ｐ、Ｊ．Ｐ的ｒｎ偽．、１８ ９〜１８（１９総）〕に
従って１９℃の水浴中に６時間つけることにより発生さ
せたストレス薄擬を有するラットにおいて６−オキソ−
１５−（３ープロピル）シクロベンチルーの−ペンタノ
ル−ＰＧＥ，メチルェステルを経口投与したとき５０及
び１００ｒのｋ９動物体重の投与量でストレス濃蕩をそ
れぞれ６５．８％及び９０．３％抑制し、６−オキソー
１５一（３−プロピル）シクロベンチルーのーベンタノ
ルーＰＧＥ，は２０及び５０山夕／ｋ９動物体重の投与
量でストレス薄賜をそれぞれ６２．２％及び８１．０％
抑制し、６−オキソー１５一（４−プロピル）シクロヘ
キシルーのーベンタノルーＰＧＥ，メチルェステルは５
０及び２００ｒ夕／ｋ９動物体重の投与量でストレス簿
湯をそれぞれ４４．４％及び６３．１％抑制し、６ーオ
キソ−１５一（３−プロピル）シクロベンチル−のーベ
ンタノル−ＰＧＥ，メチルェステルは１０及び２０ｒ夕
／ｋ９動物体重の投与量でストレス簿湯をそれぞれ４２
．３％及び５０．０％抑制した。
本発明に含まれるブロスタグランジン類似化合物として
は、例えば６ーオキソー１５ーシクロベンチルーの−ペ
ンタノルーＰＧＥ，、６−オキソー１５一（２−エチル
）シクロベンチルーのーベンタノルーＰＧＥ，、６ーオ
キソ−１５−（２ーブロピル）シクロベンチルーのーベ
ンタノルーＰＧＥ，、６ーオキソー１５一（２ーブチル
）シクロベンチルーのーベンタノル−ＰＧＥ，、６ーオ
キソー１５−（１ーメチルー３ープロピル）シクロベン
チルーのーベンタノル−ＰＥＧ，、６ーオキソー１５一
（２ーメチルー３ープロピル）ーシクロベンチルーのー
ベンタノルーＰＧＥ，、６ーオキソ−１５−シクロヘキ
シルーの−ペンタノルーＰＧＥ，、６−オキソ−１５一
（３ーエチル）シクｏヘキシルーのーベンタノル−ＲＧ
Ｅ，、６ーオキソー１５−（４ーメチル）シクロヘキシ
ル−の−ペンタノルーＰＧＥ，、６−オキソー１５一（
４−エチル）シクロヘキシルーのーベンタノル−ＰＧＥ
，、６ーオキソ−１５一（４ープロピル）シクロヘキシ
ルーのーベンタノルーＰＧＥ，、６ーオキソー１５−（
２・６ージメチル）シクロヘキシルーの−ペンタノル−
ＰＧＥ，等のプロスタグランジン類似化合物あるいはそ
れらの１３・１４ージヒドロ−ＰＧ類似化合物あるいは
それらのアルキルヱステル又は非裏性塩が挙げられる。
本明細書中の一般式（ｍ）、（Ｗ）で示される化合物も
また新規化合物である。
以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
なお例中の「ＴＬＣト「ＩＲＩ及び「ＮＭＲ」の記号は
各々「薄層クロマトグラフィ」、「赤外吸収スペクトル
」及び「核磁気共鳴スペクトル」を表わし、クロマトグ
ラフィによる分離の箇所に記載されている溶媒の割合は
体積比を示している。参考例 １（皮・１班）‐９Ｑ・
１１Ｑ・１＄）−６・９ーェボキシー１１・１５ービス
（テトラヒドロピラン−２ーイルオキシ）一１５−（３
−プロピル）シクロベンチルーのーベンタノルプロスタ
一５・１３ージェン酸メチルェステル窒素雰囲気下、（
１班）‐（印Ｓ・舵Ｓ・９Ｑ・１１は．１＄）一５ーフ
ロモー６・９ーエポキシー１１．１５ービス（テトラヒ
ドロピランー２ーイルオキシ）一１５−（３ープロピル
）シクロベンチルーのーベンタノルプロスト−１３−ェ
ン酸メチルェステル９３０のｃと１・５ージアザビシク
ロ〔５・４・０〕ウンデセン−５（ＤＢＵ）３．２叫を
４５℃から５０℃で１時間半かきまぜ、０℃から５℃に
冷却する。
反応液にＩＮ塩酸１１の【とリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．
８６）を０℃から５００で加える。反応液をジェチルェ
ーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、０℃以下で減圧濃縮すると次の物理的性質を有する
標題化合物７３５の９が得られた。ＩＲ（液膜）：ひ＝
２９６０ ２総０、１７４０ １６９３１‐１。参考例
２（皮・１＄）‐（９Ｑ・１１ｏ・１＄）‐６・９ー
エポキシー１１・１５ービス（テトラヒドロピランー２
−イルオキシ）一１５−（３ープロピル）シクロベンチ
ル一也ーベンタノルプロスタ一５・１３ージェン酸メタ
ノール５の‘に溶かした６・９−ェポキシーピステトラ
ヒドロピラニル体（参考例１で製造）４０７５級に室温
で水６．５の‘に溶かした水酸化カリウム溶液１６０の
ｏを加え同温度で２独特間かきまぜると標題化合物が得
られた。
この反応液は、次の反応（後述する参考例４｛ａ｝の反
応）に直ちに使用した。参考例 ３ （１班）−（９Ｑ・１１Ｑ・ＩＳ）−６−オキソ−９ー
ヒドロキシー１１・１５−ビス（テトラヒドロピラン−
２ーイルオキシ）一１５一（３ーブチル）シクロベンチ
ル−のーベンタノルプロスト−１３ーェン酸メチルェス
テル窒素雰囲気下、（１班）‐（球Ｓ・磯Ｓ・９ｏ・１
１は・１＄）一５ーブロモ−６・９−エポキシー１１・
１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）一
１５−（３ーブチル）シクロベンチル−のーベンタノル
プロスト−１３−ェン酸メチルェステル２．３７５夕と
ＤＢＵ７．４の【を７０ｑｏで３時間かきまぜ、０℃に
冷却する。
反応液にＩＮ塩酸３７泌とリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８
６）３７の‘を０００で加える。反応液をジェチルェー
テルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮して油状物質を得る。テトラヒドロフラン４
０の【にこの油状物質を溶かし、水４の‘と６５％（ｖ
／ｖ）酢酸溶液４泌を加え、室温で２時間かきまぜ、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次に飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を、溶出剤として
シクロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）を用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、
次の物理的性質を有する標題化合物１４１９夕が得られ
た。ＴＬＣ（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）：Ｒｆ＝０．４６；ＩＲ（溶液）：リ＝３４５
０、２９５０、２８６０、１７４５、１７３０１４７○
１４５以１４４比九‐１；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：
６＝５．８−５．２（が、ｍ）、４．８−４．５（２日
、ｍ）、４．３−３．３（７日、ｍ）、３．６６５及び
３．６６０（細、ｓ）、２．７‐１．０（４１日、ｍ）
、１．０−ｏ．７（３日、ｔ）。
同様にして次の化合物を得た。
‘ａ）（１班）‐（９Ｑ・１１Ｑ・１＄）−６−オキソ
ー９−ヒドロキシー１１・１５ービス（テトラヒドロピ
ランー２ーイルオキシ）一１５一（４ープロピル）シク
ロキシルーのーベンタノルプロスト−１３ーェン酸メチ
ルェステル出発物質：（１紙）−（弦Ｓ・蹄Ｓ・９Ｑ・
１１Ｑ・ＩＳ）一５ープロモー６・９ーエボキシー１１
．１５ービス（テトラヒドロピランー２一イルオキシ）
一１５−（４ープロピル）シクロヘキシルーのーベンタ
ノルプロスト一１３ーヱン酸メチルェステルＴＬＣ（展
開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル＝・：・）：Ｒｆ
＝〇．２１；ｍ（液膜）：レ＝２９５０２８７０ １７
４＆ス‐１：ＮＭ旧（ＣＤＣ１３溶液）６＝５４８一５
２（２日、ｍ）、４．７‐４．４５（が「ｍ）、３．払
（細、ｓ）。
参考例 ４（１紙）‐（９ｏ・１１ｏ・ＩＳ）‐６ーオ
キソー９−ヒドロキシー１１・１５ービス（テトラヒド
ロピランー２ーイルオキシ）一１５一（３ープロピル）
シクロベンチル−の−ペンタノルプロストー１３ーェン
酸メチルェステル窒素雰囲気下、５０％酢酸水溶液７の
‘に、テトラヒドロフラン１５の‘に溶かした（皮・１
班）−（９Ｑ．１１Ｑ・１＄）一６・９−エポキシ−１
１０１５ービス（テトラヒドロピランー２ーイルオキシ
）一１５−（３ープロピル）シクロベンチル−の−ペン
タノルプロスター５・１３−ジェン酸メチルェステル（
参考例１で製造）７４．３のｐを室温下で加え４０分間
かきまぜる。
反応液に炭酸水素ナトリウム３夕と水３０の‘を加え、
ジヱチルェーテルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮する。残留物を、溶出剤としてシクロヘキサ
ンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）を用いるシリカゲ
ルカラムク。マトグラフィで精製すると次の物理的性質
を有する標題化合物６７８のｏが得られた。ＴＬＣ（展
開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル：２：１）：Ｒｆ
＝０．１８：ｍ（液膜）：〃＝２嬰う２８６い １７４
０１７１５肌‐１：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝５
．斑−５．２８（２日、ｍ）、４．７７‐４．球（が、
ｍ）、３．６６及び３．６５（乳日、Ｓ）、０‐９９一
〇‐７６（９日、ｍ）。
同様にして次の化合物を得た。【ａー（１班）−（９Ｑ
・１１ｏ・１＄）−６−オキソ−９−ヒドロキシ−１１
・１５−ビス（テトラヒドロピランー２ーイルオキシ）
一１５−（３−プロピル）シクロベンチル−のーベンタ
ノルプロスト一１３ーェン酸出発物質：（皮・１班）−
（９ｏ・１１Ｑ・ＩＳ）一６・９ーエポキシー１１・１
５−ビス（テトラヒドロピランー２ーイルオキシ）一１
５−（３−ブロピル）シクロベンチルーｗ−ペンタノル
プロスタ−５・１３ージェン酸（参考例２で製造）。
得られた化合物は単離せずに次の反応（参考例５【ｃ｝
の反応）に直ちに使用した。
参考例 ５ （１班）−（１１ｏ・ＩＳ）‐６・９ージオキソ‐１１
．１５ービス（テトラヒドロピランー２ーイルオキシ）
−１５一（３ーブチル）シクロベンチル−の−ペンタノ
ルプロスト−１３−ェン酸メチルエステルジェチルェー
テル１０の‘に溶かした６ーオキソ−９−ヒドロキシー
ビステトラヒドロピラニル体（参考例３で製造）１４１
９夕に０℃〜５℃でクロム酸溶液（三酸化クロム７６０
の９、硫酸マンガン２．５６夕、濃硫酸０．８４の‘及
び水１９の上から調製）１０の‘を加え同温度で１時間
かきまぜる。
反応液をジェチルェーテルで抽出し、抽出液を飽和炭酸
水素ナトＩＪゥム水溶液、次に飽和食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を、
溶出剤としてｎーヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１
７：３）を用いるシリカゲル力ラムクロマトグラフィで
精製すると次の物理的性質を有する標題化合物５２９の
９が得られた。ＴＬＣ（展開溶媒、シクロヘキサン：酢
酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝０．３も同様にして次の化
合物を得た。
【ａ’（１紙）‐（１１ｏ・１＄）−６・９ージオキソ
ー１１．１５−ビス（テトラヒドロピラン−２ーイルオ
キシ）一１５−（４ープロピル）シクロヘキシル−のー
ベンタノルプロスト一１３−ェン酸メチルエステル。
出発物質：（１班）−（９Ｑ・１１Ｑ・ＩＳ）−６ーオ
キソー９ーヒドロキシー１１・１５ービス（テトラヒド
ロピランー２ーイルオキシ）−１５−（４ープロピル）
シクロヘキシル−のーベンタノルプロスト−１３−ェン
酸メチルェステル（参考例３【ａ’で製造）。
ＴＬＣ（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル＝・：
・）：Ｒｆ＝〇．４０；ＩＲ（液膜）：〃＝２機〇 １
７５止 １７２瓜１‐１：ＮＭ収（ＣＤＣ１３溶液）：
６＝５弘‐５２４（斑、ｍ）、４．７‐４．４（が、ｍ
）、３．鼠（斑、Ｓ）。
‘ｂ｝ （１＄）−（１１ｏ・ＩＳ）‐６・９‐ジオキ
ソ−１１．１５−ビス（テトラヒドロピランー２ーイル
オキシ）−１５−（３ープロピル）シクロベンチルーの
−ペンタノルプロストー１３ーェン酸メチルエステル。
出発物質：（１班）−（９Ｑ・１１Ｑ・ＩＳ）−６ーオ
キソー９ーヒドロキシー１１・１５−ビス（テトラヒド
ロピランー２−イルオキシ）−１５一（３ープロピル）
シクロベンチルーのーベンタノルプロスト−１３ーェン
酸メチルェステル（参考例４で製造）ＴＬＣ（展開溶媒
、シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：・）：Ｒｆ＝〇．
３５；ＩＲ（液膜）：レ＝２９３５、２８５５、１７４
３、１７１７肌一１；ＮＭ旧（ＣＤＣ１３溶液）：６；
５．６３‐５．２６（が、ｍ）、４．７６‐４．１５（
が、ｍ）、３．６３（犯、ｓ）、１．０２−ｏ．７１（
３日、ｍ）。
‘ｃ｝（１紙）−（１１Ｑ・ＩＳ）‐６・９−ジオキソ
ー１１．１５ービス（テトラヒドロピランー２ーイルオ
キシ）−１５−（３ープロピル）シクロベンチル−の−
ペンタノルプロストー１３−ヱン酸。
出発物質：（１斑）−（９Ｑ・１１ｏ・１＄）−６ーオ
キソー９ーヒドロキシー１１・１５ービス（テトラヒド
ロピランー２−イルオキシ）一１５一（３ープロピル）
シクロベンチル一也ーベンタノルプロスト−１３ーェン
酸（参考例４【ａ｝で製造）。
ＴＬＣ（展開溶媒、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．６３。
実施例 １（１班）‐（１１Ｑ・１＄）‐６・９‐ジオ
キソー１１・１５ージヒドロキシー１５−（３−ブチル
）シクロベンチル−の−ペンタノルプロスト−１３−ェ
ン酸メチルェステル〔６ーオキソー１５一（３ープチル
）シクロベンチル一也−ペンタノルーＰＧＥ，メチルエ
ステル〕テトラヒドロフラン１私に溶かした（１班）−
（１１Ｑ・１＄）一６・９ージオキソー１１・１５ービ
ス（テトラヒドロピランー２ーイルオキシ）一１５−（
３−ブチル）シクロベンチルーのーベンタノルプロスト
−１３−ェン酸メチルェステル（参考例５で製造）５２
９の９に６５％（ｖ／ｖ湊洋酸水溶液３の‘を加え、４
５ｑｏで３時間かきまぜる。
反応液を水１６Ｍで希釈し、酢酸エチルとｎーヘキサン
の混合溶媒（１：１）で抽出し、抽出液を水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、次に飽和食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を溶出
剤として酢酸エチルとｎ−へキサンの混合溶媒（１：１
）を用いるシリカゲル力ラムクロマトグラフィで精製す
ると次の物理的性質を有する標題化合物１斑柵が得られ
た。ＴＬＣ（展開溶媒、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．４を
瓜（ＣＨＣ１３溶液）：レ＝私００、２９５０、２８５
０、１７４ふ１７２０１４４ｕ１２２ふ１０８０ ９７
０仇‐１：ＮＭＲ（ＣＤＣｉ３溶液）：６＝５７‐５．
４（が、ｍ）、４．３‐３．５（班、ｍ）、３．０‐２
．１（１１日、ｍ）、２．１‐１．０（１８日、ｍ）、
１．０‐０．７（細、ｔ）。
同様にして次の化合物を得た。【ａ｝（１班）−（１１
ｏ・ＩＳ）‐６・９ージオキソー１１・１５−ジヒドロ
キシー１５−（４ープロピル）シクロヘキシル−のーベ
ンタノルプロスト−１３ーェン酸メチルェステル〔６ー
オキソー１５一（４−プロピル）シクロヘキシルーのー
ベンタノルーＰＧＥ，メチルエステル〕。出発物質：（
１班）−（１１Ｑ・１６）‐６・９−ジオキソー１１・
１５−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−
１５一（４ープロピル）シクロヘキシルーの−ペンタノ
ルプロスト−１３−ェン酸メチルェステル（参考例５風
で製造）。
ＴＬＣ（展開溶媒、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．２８：Ｉ
Ｒ（ＫＢ鰭淀）：レ＝２９７０ ２９５０ ２総Ｑ １
７５０、１７３５ １７２０ １総ふ １３６い １２
６０仇‐１：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝５７−５
．５（２日、ｍ）、４．３一３．３（４日、ｍ）、３．
脇（３日、Ｓ）。
‘ｂ’（１班）‐（１１Ｑ・１＄）‐６・９−ジオキソ
−１１・１５ージヒドロキシー１５一（３ープロピル）
シクロベンチル−のーベンタ／ルプロストー１３ーェン
酸メチルェステル〔６−オキソ−１５一（３ープロピル
）シクロベンチルーのーベンタノルーＰＧＥ，メチルエ
ステル〕。出発物質：（１班）−（１１ｑ・ＩＳ）−６
・９−ジオキソー１１・１５ービス（テトラヒドロピラ
ン−２−．イルオキシ）‐１５一（３ープロピル）シク
ロベンチル−のーベンタノルプロスト一１３ーヱン酸メ
チルェステル（参考例５【ｂーで製造）。
ＴＬＣ（展開溶媒、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．５７：Ｉ
Ｒ（ＫＢ洋淀）：レ＝２９５い ２８７０１７４ふ１７
２５、１７１０瓜‐１：ＮＭ旧（ＣＤＣ１３溶液）：６
＝５．６７−５．４７（が、ｍ）、４．３０‐３．７０
（岬、ｍ）、３．６６（粗、ｓ）、０．９９‐０．８０
（紺、ｍ）。
【ｃー（１班）‐（１１ｏ・ＩＳ）−６・９ージオキソ
ー１１・１５−ジヒドロキシ−１５−（３−プロピル）
シクロベンチル−のーベンタノルプロスト−１３ーェン
酸〔６ーオキソ−１５−（３ープロピル）シクロベンチ
ルーのーベンタノルーＰＧＥ，〕。
出発物質：（１班）−（１１ｏ・１＄）−６・９ージオ
キソ−１１・１５ービス（テトラヒドロピランー２ーイ
ルオキシ）一１５一（３ープロピル）シクロベンチルー
のーベンタノルプロスト−１３ーェン酸（参考例５‘ｃ
｝で製造）。
ＴＬＣ（展開溶媒、酢酸エチル：ギ酸＝４００：５）：
Ｒｆ＝０．３８：ｍ（ＣＨＣ１３溶液）：レ：乳５０、
２９５０、２８７０、１７５０、１７２０、１４５０、
１４３０、１２５０、１１６０、１雌止 班比ネ‐１；
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝５．９‐５．３（斑、
ｍ）、４．３−４．０（ＩＨ、ｍ）、４．０−３．７（
ＩＨ、ｍ）、３．０−２．２（１皿、ｍ）、２，２−１
．０５（１組、ｍ）、１．０５‐０．７（班、ｔ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１〜１２の直鎖も
    しくは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ＾４は置換されて
    いないか少なくとも１個の炭素数１〜８の直鎖もしくは
    分枝鎖アルキル基で置換されている炭素数５〜６のシク
    ロアルキル基を表わし、１１位及び１５位の炭素原子に
    ついている〜は、α−配置又はβ−配置（すなわちＳ−
    配置又はＲ−配置）又はそれらの混合物であることを表
    わす。 〕で示される新規なプロスタグランジン類似化合物又は
    それらのシクロデキストリン包接化合物又はＲ＾１が水
    素原子を表わすときにはその酸の非毒性塩。２ ６−オ
    キソ−１５−（３−プロピル）シクロペンチル−ω−ペ
    ンタノル−ＰＧＥ＿１メチルエステルである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３ ６−オキソ−１５−（４−プロピル）シクロヘキシ
    ル−ω−ペンタノル−ＰＧＥ＿１メチルエステルである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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