JPH0228337B2

JPH0228337B2 -

Info

Publication number: JPH0228337B2
Application number: JP59044396A
Authority: JP
Inventors: Kazuaki Kira
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1984-03-07
Filing date: 1984-03-07
Publication date: 1990-06-22
Also published as: JPS60188164A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有孔性および生体血管に近似したコン
プライアンスを有する人工血管に関する。近年、血管外科手術の進歩とともに人工血管の
研究も進み、数多くの人工血管が開発されてきて
いる。現在管内径約６mm以上の中口径あるいは大
口径動脈用人工血管としては、たとえば米国
USCI社製のダクロンの編物であるドベイスキー
人工血管や米国ゴア社製の延伸ポリテトラフルオ
ロエチレン（以下、EPTFEという）からなるゴ
アテツクスなどが、臨床に用いられている。これ
らの人工血管は、血管の内側から外側まで連通し
ている孔を有しており、生体に埋入後、すみやか
に仮性内皮によつて覆われ、生体組織側からこの
孔を通して組織が進入し、安定に器質化され、人
工血管としての使命をはたしている。このように
人工血管の器質化に役立つ連通孔を有すること
を、以下、有孔性を有するという。しかし、これ
らの人工血管は、コンプライアンスが生体血管と
大きく異なるため、生体に埋入後長期経ると、吻
合部にパンヌス（pannus）の過形成など種々の
不適合に関する問題が発生する。また内径約６mm
以下の小口径動脈用人工血管として用いると、コ
ンプライアンスの相違が顕著に表われ、開存性が
わるく、臨床に使用できない。したがつて、膝か
ら下の動脈や冠状動脈などの血行再建手術には自
家静脈が使用されている。以上のことから人工血管、とくに小口径動脈人
工血管の開発にあたつては、人工血管が有孔性を
有することや、人工血管の素材の血液適合性を向
上させることに加えて、コンプライアンスを生体
血管に近似させることが重要であるといわれてい
る。しかし、現在開発されている人工血管のコンプ
ライアンスは、笹嶋らの報告（人工臓器12(1)、
179−182、1983）によれば、第１表の通りであ
る。

【表】

【表】このように現在の人工血管のコンプライアンス
は、生体の動脈と比較すると非常に小さく、動脈
に対しては剛管とみなされるものである。このようなコンプライアンスの不一致を解決す
るために、米国特許第4173689号明細書には人工
血管を構成する材料としてエラストマーを用い、
管壁を多孔質とし、生体血管に類似したコンプラ
イアンスを有する人工血管の製造法に関する開示
がなされている。しかしこの人工血管は、エラス
トマー溶液に心棒を浸漬し、つぎにこれを取出し
て心棒上に溶液をコーテイングし、これを貧溶媒
（水）に浸漬して、エラストマーを析出させる方
法であるため、血液接触面から生体組織接触面ま
で連通した孔がなく、また製造された人工血管の
管壁断面は、非常に小さい孔しか有さず、比較的
密な構造となる。このようにして製造された人工
血管のコンプライアンスは、従来の人工血管のコ
ンプライアンスよりは大きくはなるけれども、生
体血管のそれと比較するとまだまだ小さい。以上のように人工血管では、特に小口径動脈用
人工血管になればなるほど、有孔性を有し、コン
プライアンスが生体血管に近似することが重要で
あると提案され、そのような人工血管をうるため
努力がなされているにもかかわらず、必要なコン
プライアンスを有する人工血管が開発されていな
いのが実情である。本発明者は、有孔性を有し、生体血管に近似し
たコンプライアンスを有する人工血管をうるため
鋭意研究を重ねた結果、造孔剤を含有するエラス
トマー溶液を環状ノズルから管状に押出し、管の
内部と外部とを凝固液に浸すことにより、管壁断
面の少なくとも内側にスキン層を有し、内部にス
ポンジ状構造を有する管状物をうることができ、
これから造孔剤を除去することにより、有孔性を
有し、かつコンプライアンスが生体血管に近似す
る人工血管がえられることを見出し、本発明に到
達した。すなわち、本発明はエラストマーからなり、管
壁断面の少なくとも内側にスキン層を有し、内部
にスポンジ状構造を有する構造であり、該スキン
層およびスポンジ状構造を形成する隔壁に１〜
50μｍの孔が存在し、コンプライアンスが0.1〜
0.8であることを特徴とする人工血管に関する。本発明に用いるエラストマーとは、血液適合性
に優れた熱可塑性エラストマー、すなわち急性毒
性、炎性、溶血、発熱反応などを惹起するような
低分子溶出物を含まず、血液の生理機能に重大な
損傷を与えず、抗血栓性に優れた熱可塑性エラス
トマーである。このようなエラストマーとして
は、たとえばポリスチレン系エラストマー、ポリ
ウレタン系エラストマー、ポリオレフイン系エラ
ストマー、ポリエステル系エラストマーなどや、
これらのエラストマーにエラストマーとしての性
質を維持する範囲でエラストマー以外の高分子を
ブレンドしたものなどがあげられる。これらは単
独で用いてもよく、２種以上混合して用いてもよ
い。強度や、耐久性、抗血栓性などの面から見る
と、これらのうちではポリウレタン系エラストマ
ーがより好ましい。ポリウレタン系エラストマー
の具体例としては、ポリウレタン、ポリウレタン
ウレア、これらとシリコーンポリマーとのブレン
ド物などがあげられる。前記ポリウレタンやポリ
ウレタンウレアのなかでは生体内での耐久性の面
からポリエステル型よりもポリエーテル型の方が
より好ましく、さらに好ましいものとしてはセグ
メント化ポリウレタン、セグメント化ポリウレタ
ンウレア、ハードセグメントあるいはソフトセグ
メントにフツ素を含有するセグメント化ポリウレ
タンあるいはセグメント化ポリウレタンウレア、
特開昭57−211358号公報に開示されている主鎖中
にポリジメチルシロキサンを含有するポリウレタ
ンまたはポリウレタンウレアなどがあげられる。
とくに好ましいものとしてはポリジメチルシロキ
サンを式：（式中、R₁〜R₆は炭素数１以上のアルキレン基、
好ましくは炭素数２〜６のエチレン、プロピレ
ン、ブチレン、ヘキサメチレンなどのアルキレン
基、ａ、ｅは０〜30の整数、ｂ、ｄは０または
１、ｃは２以上の整数を表わす）のような形状で
含有し、該ポリエーテル部分が−（
CH₂CH₂CH₂CH₂O−）または

【式】であるポリウレタンまたはポリウレタンウレアがあげられる。本発明の人工血管の管壁断面は、少なくとも内
側にスキン層を有し、内部にスポンジ状構造を有
する構造である。スキン層とは、管壁内部と比較
して、より均一かつ緻密なエラストマーからなる
層であり、その厚さは50μｍ以下が好ましく、0.5
〜20μｍであることがさらに好ましく、１〜15μ
ｍであることがとくに好ましい。スキン層の厚さ
が50μｍをこえると、連通孔の形成が難しく、コ
ンプライアンスが小さくなりすぎる傾向にある。
逆にスキン層の厚さが0.5μｍ未満になると、血圧
により破裂する危険性が生ずる。少なくとも人工
血管の内側に形成されるスキン層の表面に存在す
る連通孔の最大径は１〜50μｍであることが好ま
しく、10〜40μｍであることがさらに好ましく、
11〜30μｍであることがとくに好ましい。連通孔
の最大径が50μｍより大きくなると強度が弱くな
りすぎたり、血液の流れがみだされて、抗血栓性
が低下する傾向が生ずる。連通孔の最大径が1μ
ｍより小さくなると、人工血管の器質化が遅くな
る傾向にある。本発明におけるスポンジ状構造とは、球状、楕
円球状あるいはその変形物からなるセル状の空隙
がエラストマーからなる隔壁を介して存在する構
造である。このエラストマーからなる隔壁には最
大径１〜50μｍの連通孔が存在する。この径の大
きさは、スキン層表面の孔の径と同じ大きさであ
ることが好ましい。このスポンジ状構造部分は、
スキン層と比較すると非常に疎な構造である。さ
らに好ましいスポンジ状構造は、大きさのそろつ
たセル状の空隙が存在するものである。セル状空
隙の最大径は１〜100μｍが好ましく、５〜75μｍ
であることがさらに好ましく、10〜40μｍである
ことがとくに好ましい。前記スキン層やスポンジ
状構造を形成するエラストマーからなる隔壁は、
連通孔の外にも微小な孔や穴を多数含有すること
が好ましい。該微小な孔や穴の最大径は、約1μ
ｍ以下が好ましく、0.5μｍがさらに好ましく、
0.1μｍ以下がとくに好ましい。本発明の人工血管は、管壁の内側から外側まで
連通した孔を有するため、生体に埋入したとき、
器質化がすみやかに進行し、かつ安定した器質化
が達成される。本明細書にいうコンプライアンスとは、式(1)：Ｃ＝△Ｖ／V₀・△Ｐ×100 (1) （式中、Ｃはコンプライアンス、V₀は内圧50mm
Hgのときの測定血管の内容積、△Ｐは内圧50mm
Hgから内圧150mmHgまでの100mmHg、△Ｖは内
圧50mmHgから内圧150mmHgまでの間に増加する
測定血管の内容積である）で定義されるものであ
る。実際の測定は、閉鎖回路に測定血管（長さ約
６〜10cm）を挿入し、微量定量ポンプを用いてこ
の回路に液体を注入し、注入液量と回路内の圧力
の変化を測定し、(1)式からコンプライアンスを求
めることができる。本発明の人工血管は、構成材料がエラストマー
であり、かつ管壁に占めるエラストマーの密度が
疎であるため、コンプライアンスが大きくなる。
その上管壁のエラストマー密度、有孔性、エラス
トマーの強度、管壁の厚さの調節によつて、生体
血管のコンプライアンスに近似させることができ
る。人工血管として好ましいコンプライアンスは、
人工血管の太さ、使用部位などにより異なり、一
概には決められないが、通常の血行再建手術の行
なわれる生体血管のコンプライアンスが0.1〜0.8
程度であるため、このような範囲にすることが好
ましいと考えられる。本発明による人工血管のコ
ンプライアンスは前記のようにして調節すること
ができ、0.1〜0.8の範囲で任意のものを製造する
ことができる。コンプライアンスが0.1〜0.8の人
工血管は、その太さなどにもよるが動脈用血管な
どの用途に、また内径が１〜６mmであり、コンプ
ライアンスが0.1〜0.5のものは小口径動脈用人工
血管として好適に使用しうる。管壁エラストマーの最適密度は、有孔性、エラ
ストマーの強度、管壁の厚さによつて変化し、か
つ要求されるコンプライアンスが生体血管の部位
によつて異なるので一概には決めることができな
いが、0.05〜0.35ｇ／cm³が好ましく、0.1〜0.3
ｇ／cm³がさらに好ましく、0.125〜0.25ｇ／cm³が
とくに好ましい。エラストマーの強度は、管壁のエラストマー密
度などの影響で一概には決められないが、砕断時
の引張強度で100〜700Kg／cm²、砕断時の伸びで
100〜1500％であることが好ましい。管壁の厚さは生体血管のそれにあわせればよ
い。これらの要因の調節により、本発明の人工血管
のコンプライアンスは生体血管のそれに近似させ
ることができる。本発明の人工血管の内側、つまり血液接触面は
血液適合性に優れたエラストマーから構成された
スキン層であり、血液適合性は良好であるが、生
体への埋入初期の抗血栓性をさらに向上させる目
的で、表面にアルブミン、ゼラチン、コンドロイ
チン硫酸、ヘパリン化材料などをコーテイングし
てもよい。また手術時などの異常な血圧の増加に
耐えたり、長期間にわたり耐久性を維持させると
いう目的のために、本発明の人工血管の外側を網
状のネツトや不織布などで補強してもよい。以上のような構造を有する本発明の人工血管
は、有孔性であり、コンプライアンスが生体血管
に近似し、血液接触面が血液適合性に優れている
性質に加えて、つぎに示すような有用な性質をも
併有する。すなわち管壁が実質的にエラストマー
の連続した構造であるため、任意の長さに切断し
ても切口がほつれることはない。また管壁断面が
エラストマー密度の低い構造に加えて、スキン層
やエラストマーからなる隔壁自体も内部に微小な
孔や穴を有する疎な構造であるため、縫合針の貫
通性が非常によく、生体血管との縫合が容易であ
り、かつ縫合部を引張つても縫合部がほつれた
り、縫合糸がはずれたりすることはない。管壁が
エラストマーからなるため、縫合針の貫通した穴
も針が存在しなくなると自己閉塞し、血液の漏れ
が生じない。さらに驚くべき性質としては、本発
明の人工血管は、その内部に血液が流れ、血圧が
かかつた状態では結節を生じない。これは、コン
プライアンスが生体血管に近似していることに起
因するためと考えられる。つぎに、本発明の人工血管の製造方法の一実施
態様について説明する。本発明の人工血管は、造孔剤を含有するエラス
トマー溶液を環状ノズルから内部凝固液とともに
押出し、ただちにあるいは一定の乾式距離を保つ
たのち、全体を外部凝固液に浸し、エラストマー
を管状に析出させ、ついで造孔剤を除去すること
により製造することができる。前記環状ノズルは、エラストマー溶液を管状に
押出し、かつその内部に内部凝固液を注入できる
ものである。図面を用いて環状ノズルを説明す
る。第１図は環状ノズル３のエラストマー溶液の押
出し口を示したものである。１はエラストマー溶
液の出口であり、目的とする人工血管の内径と外
径とにあわせて１の内径と外径とを決めればよ
い。２は内部凝固液の出口である。前記造孔剤としては、用いられるエラストマー
の良溶媒に不溶であり、人工血管の成形中あるい
は成形後に除去できるものであれば、とくに限定
されることなく使用しうる。生体内に埋入する人
工血管に用いることを考えると、生体に対して充
分安全な造孔剤を用いることが望ましい。それゆ
え、食塩のように安全な無機類、グルコースある
いはデンプンのような水溶性糖類、蛋白質などが
好ましい。これら造孔剤のうちでは、取扱いの面
から蛋白質が好ましい。造孔剤として蛋白質を用
いると、微細粒径にしても空気中の湿気によつて
二次凝集をおこすこともなく、安定した造孔が可
能である。その上人工血管としての成形物から、
アルカリ液や酸液や酵素を含む液などによつて容
易に溶解除去できる。このように造孔剤として好
ましい蛋白質の具体例としては、カゼイン、コラ
ーゲン、ゼラチン、アルブミンなどがあげられ
る。造孔剤の粒径は、主に人工血管の内側表面に
形成される孔の最大径にあわせて決めればよい。
造孔剤の量（造孔剤の量／エラストマーの量の％
で表わす）は、必要とする有孔性と造孔剤の粒径
によつて変化するので、一概には決定することは
できないが、好ましくは１〜250％、さらに好ま
しくは20〜200％、とくに好ましくは50〜150％で
ある。造孔剤の量が250％をこえるとコンプライ
アンスが大きくなりすぎたり、血圧に対する耐久
性が劣つたり、エラストマー溶液の粘度が高くな
り、操作が困難になつたりする傾向が生ずる。一
方造孔剤の量が１％未満になると、必要な有孔性
をうることができなくなる傾向にある。本発明に用いる良溶媒としては、エラストマー
の種類によつて最適良溶媒が変化するので、一概
には決められないが、通常はＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルフオルムアミド、
ジメチルスルフオキシド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが
あげられ、これらを単独で用いてもよく、混合し
て用いてもよい。人工血管の管壁の構造や内面あるいは外面の形
状を調節する目的で、エラストマー溶液にエラス
トマーは溶解しないが、良溶媒とはよく混和する
溶媒（以下、貧溶媒という）を加えてもよい。前
記貧溶媒としては水、低級アルコール類、エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、１，４−
ブタンジオール、グリセリンなどが好ましい。溶液中のエラストマー濃度は５〜35％（重量
％：以下同様）が好ましく、さらには10〜30％が
好ましく、12.5〜25％がとくに好ましい。エラス
トマー濃度が５％未満になるとコンプライアンス
が大きくなりすぎたり、凝固液中での析出物が管
状になり難い傾向にある。一方エラストマー濃度
が35％をこえるとコンプライアンスが小さくなり
すぎたり、溶液粘度が高くなりすぎて、環状ノズ
ルからエラストマー溶液を管状に押出し難くなる
傾向にある。本発明に用いる凝固液としては、エラストマー
は溶解しないが、良溶媒とはよく混和する貧溶媒
があげられ、たとえば水、低級アルコール類、エ
チレングリコール、プロピレングリコール、１，
４−ブタンジオール、グリセリンなどの少なくと
も１種類以上を用いるのが好ましい。内部凝固液
と外部凝固液とは、同じ組成でも異なつていても
よい。このようにしてえられた人工血管は、管壁断面
の少なくとも内側にスキン層を有し、内部にスポ
ンジ状構造を有する構造であり、該スキン層およ
びスポンジ状構造を形成する隔壁に１〜50μｍの
孔が存在し、コンプライアンスが生体血管に近似
している。上記のようにしてえられた人工血管の断面の一
実施態様の説明図を第２図に、第２図に示す断面
の部分拡大説明図を第３図に、また前記人工血管
の内側表面を説明するための説明図を第４図に示
す。第２図、第３図に示すように、管壁の内側と外
側にはスキン層４，５が存在し、スキン層４とス
キン層５との間には隔壁８で仕切られたセル６が
存在する。またスキン層４，５には外部に向つて
開いた多数の孔９が存在し（第２図には図示され
ていない）、隔壁８には多数の孔７が存在し、ス
キン層４からスキン層５まで連通する孔が存在す
る。連通してスキン層表面に到達した孔は、内側
表面４ａにおいては第４図に示す孔口９として外
部と連通している。以上のような構造を有する本発明の人工血管は
つぎのような特徴を有している。 (1) 人工血管の器質化に役立つ有孔性を有する。 (2) コンプライアンスが生体血管に近似してい
る。 (3) 血液接触面が血液適合性に優れている。 (4) 縫合針の貫通がよく、縫合が容易である。 (5) 任意の長さに切断しても、切口にほつれが生
じない。また縫合部から、縫合糸がほつれるこ
ともない。 (6) 縫合針の貫通孔が自己閉塞する。 (7) 血圧のかかつた実際の使用状態では結節を生
じ難い。したがつて、本発明の人工血管は、血行再建手
術にあたつて、人工血管、バイパス用人工血管、
パツチ用材料に使用することができ、ブラツドア
クセスなどにも使用することができる。さらに好
ましくは、0.1〜0.8のコンプライアンスを有する
動脈用人工血管として用いることができる。とく
に好ましくは、コンプライアンスが生体血管に近
似し、血液接触面が血液適合性に優れていること
から、現在臨床に使用する人工血管が存在しない
0.1〜0.5のコンプライアンスを有し、内径約１〜
６mmの小口径動脈用人工血管としても使用でき
る。とくに膝から下の動脈の血行再建や、大動脈
−冠状動脈バイパス用人工血管として好適に使用
できる。また本発明の人工血管は、その外側にコ
ンプライアンスの小さいネツトなどをかぶせるこ
とにより、静脈用人工血管としても使用できる
し、尿管などの生体の柔らかい管状物の代替えと
しての使用も可能である。つぎに実施例を用いて本発明の人工血管を説明
する。実施例１Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド80mlに、粒径が
30〜50μｍのカゼインを20ｇ加え、ホモジナイザ
ーで撹拌分散させた。このカゼイン分散液に、特
開昭58−188458号公報の実施例１記載のポリウレ
タン20ｇを加えて溶解した。この溶液を減圧下で
充分脱泡したのち、60℃に保ちながらギアポンプ
を用いて、環状ノズル（溶液出口寸法が内径３
mm、外径4.5mm）から約40cm／分で押出した。同
時に脱泡した水を管の内側に、押出されたエラス
トマー溶液の内容積の1.2倍量の割合で注入した。
押出された管状の溶液はただちに水に浸漬し、エ
ラストマーを管状に析出させた。充分に水洗し、
溶媒を除去したのち、必要な寸法に切断した。こ
の管状物をPH約13の水酸化ナトリウムの水溶液に
浸した。時々撹拌を行ない、カゼインを溶出させ
た。水酸化ナトリウムの水溶液を５回交換し、カ
ゼインを完全に除去したのち水洗を行ない、水酸
化ナトリウムを洗浄・除去し、人工血管をえた。えられた人工血管は内径約３mm、外径約4.5mm
であり、内径表面と外径表面は最大径20〜30μｍ
の孔が均一に存在するスキン層であつた。該人工
血管の管壁断面はスポンジ状の構造であり、スポ
ンジ状構造を形成する隔壁にも同様な孔を有して
いた。この人工血管の管壁断面を走査型電子顕微鏡で
観察したばあいにえられる映像を説明するための
説明図を第２図に、またその一部拡大説明図を第
３図に、該人工血管の内側表面を走査型電子顕微
鏡で観察したばあいにえられる映像を説明するた
めの説明図を第４図に示す。この人工血管は、任意の箇所で切断しても切断
面はほつれなかつた。そして、生体血管との縫合
が非常に容易であり、縫合部を引張つても縫合部
がほつれることはなかつた。また、縫合針の貫通
孔は、針を除くと自己閉塞した。この人工血管を、カゼインを除去する前の段階
で８cmの長さに切り、閉塞回路に挿入し、つぎに
示す方法でコンプライアンスを測定したところ、
0.5であつた。なおコンプライアンスを測定する
方法であるが、まず１ストローク0.05ml送液する
定量ポンプで牛のACD血液をこの閉塞回路に送
液し、内圧の変化を測定し、定量ポンプのストロ
ーク数と内圧の変化から(1)式により求めた。ま
た、内圧が50〜150mmHgかかつた状態でこの人工
血管を曲げても、結節を生じなかつた。以上のことから、この人工血管は、小口径動脈
用人工血管として優れていることがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図は環状ノズルのエラストマー溶液の押出
し口を示す説明図、第２図は実施例１において製
造した本発明の人工血管の管壁断面を走査型電子
顕微鏡で観察したばあいにえられた映像を説明す
るための説明図、第３図は第２図の一部拡大説明
図、第４図は実施例１でえられた人工血管の内側
表面を走査型電子顕微鏡で観察したばあいにえら
れた映像を説明するための説明図である。

Claims

【特許請求の範囲】

１エラストマーからなり、管壁断面の少なくと
も内側にスキン層を有し、内部にスポンジ状構造
を有する構造であり、該スキン層およびスポンジ
状構造を形成する隔壁に１〜50μｍの孔が存在
し、コンプライアンスが0.1〜0.8であることを特
徴とする人工血管。