JPH0228979B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の技術分野〕 本発明は、有孔性と生体血管に近似したコンプ
ライアンスを有する人工血管の製法に関する。 〔従来技術〕 近年、血管外科手術の進歩とともに人工血管の
研究も進み、数多くの人工血管が開発されてきて
いる。現在、管内径約６mm以上の中口径あるいは
大口径動脈用人工血管としては、たとえば米国
USCI社製のダクロンの編物であるドベイスキー
人工血管や米国ゴア社製の延伸ポリテトラフルオ
ロエチレン（以下、EPTFEという）からなるゴ
アテツクスなどが、臨床に用いられている。 これらの人工血管は血管の内側から外側まで連
通している孔を有しており、生体に埋入後すみや
かに仮性内皮によつて覆われ、生体組織側からこ
の孔を通して組織が進入し、安定に器質化され、
人工血管としての使命をはたしている。このよう
に、人工血管の器質化に役立つ連通孔を有するこ
とを、以降有孔性を有するという。しかしこれら
の人工血管は、コンプライアンスが生体血管と大
きく異なるため、生体に埋入後長時間を経ると、
吻合部にパンヌス（pannus）が過形成するなど
の種々の不適合に関する問題が発生する。また内
径約６mm以下の小口径動脈用人工血管として用い
ると、コンプライアンスの相違が顕著にあらわ
れ、開存性がわるく、臨床に使用できない。した
がつて、膝から下の動脈や冠状動脈などの血行再
建手術には、自家動脈が使用されている。 以上のことから、動脈用人工血管、とくに小口
径動脈用人工血管の開発にあたつては、人工血管
が有孔性を有することや人工血管の素材の血液適
合性を向上させることに加えて、コンプライアン
スを生体血管に近似させることが重要であるとい
われている。 しかし、現在開発されている人工血管のコンプ
ライアンスは、笹嶋らの報告（人工臓器12(1)、
179−182、1983）によると第１表の通りである。

【表】

〔発明の構成〕

本発明者は前記のごとき実情に鑑み、コンプラ
イアンスが生体血管に近似していることに加え
て、有孔性を有する人工血管の製法について鋭意
研究を重ねたところ、エラストマー溶液の相変化
と凝固液中でのエラストマーの析出とを組合せる
ことにより、前記目的が達成されることを見出
し、本発明を完成した。 すなわち本発明は、曇点を有するエラストマー
溶液を曇点をこえる温度に保ち、心棒にコーテイ
ングしたのち、曇点温度以下の凝固液に該心棒を
浸漬することを特徴とする人工血管の製法に関す
る。 〔発明の実施態様〕 曇点とは、高分子が溶解している状態からコロ
イド状に析出する、つまり相変化を起こす温度で
ある。曇点は高分子溶液の粘度変化や白濁現象に
よつて確認できる。本発明では、この曇点を有す
るエラストマー溶液を曇点をこえる温度に保ち、
心棒上にコーテイングしたのち、ただちにあるい
は相変化を生じさせたのち、曇点温度以下に該心
棒を浸漬することにより、コーテイング層の相変
化と凝固液中での析出とを同時に、あるいは順々
に生じさせるのである。 この方法で製造された人工血管には管の内側か
ら外側まで連通した孔が存在する。またこの連通
した孔の数や大きさを調節するためには、エラス
トマー溶液に造孔剤を含有させることがさらに有
利である。 本発明に用いるエラストマーとは、血液適合性
に優れた熱可塑性エラストマー、すなわち急性毒
性、炎症、溶血、発熱反応などを惹起するような
低分子溶出物を含まず、血液の生理機能に重大な
損傷を与えず、抗血栓性に優れた熱可塑性エラス
トマーである。このようなエラストマーとして
は、たとえばポリスチレン系エラストマー、ポリ
ウレタン系エラストマー、ポリオレフイン系エラ
ストマー、ポリエステル系エラストマーなどがあ
げられ、これらを単独で用いてもよく、２種以上
混合してもよい。 前記本発明に用いるエラストマーは、人工血管
に成形されたときエラストマーとしての性質を有
していればよいので、前記のようなエラストマー
（樹脂）とエラストマーとしての性質を有さない
樹脂との組成物であつても、最終成形物がエラス
トマーとしての性質を有するならば、本発明に用
いるエラストマーとして使用できる。 強度や耐久性や抗血栓性の面からみると、これ
らエラストマーのうちではポリウレタン系エラス
トマーがより好ましい。ポリウレタン系エラスト
マーの具体例としては、ポリウレタン、ポリウレ
タンウレア、それらとシリコーンポリマーとのブ
レンド物などがあげげられる。 前記ポリウレタンやポリウレタンウレアのなか
では生体内での耐久性の面からポリエステル型よ
りもポリエーテル型の方がより好ましく、さらに
好ましいものとしてはセグメント化ポリウレタ
ン、セグメント化ポリウレタンウレア、ハードセ
グメントあるいはソフトセグメントにフツ素を含
有するセグメント化ポリウレタンあるいはセグメ
ント化ポリウレタンウレア、特開昭57−211358号
公報に開示されている主鎖中にポリジメチルシロ
キサンを含有するポリウレタンまたはポリウレタ
ンウレアなどがあげられる。とくに好ましいもの
としてはポリジメチルシロキサンを式： （式中、R₁〜R₆は炭素数１以上のアルキレン基、
好ましくは炭素数２〜６のエチレン、プロピレ
ン、ブチレン、ヘキサメチレンなどのアルキレン
基、ａ、ｅは０〜30の整数、ｂ、ｄは０または
１、ｃは２以上の整数を表わす）のような形状で
含有し、該ポリエーテル部分が （−CH₂CH₂CH₂CH₂O）−_26〜30または

【式】であるポリウレタンまたは ポリウレタンウレアがあげられる。 本発明に用いるエラストマー溶液を調製するた
めの溶媒は、エラストマーをよく溶解する溶媒
（以下、良溶媒という）と、良溶媒とはよく混和
するがエラストマーを溶解しない溶媒（以下、貧
溶媒という）とからなる。用いられる良溶媒は、
エラストマーの種類によつて変化するので一概に
は決められないが、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ，Ｎ−フオルムアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロ
フランなどの溶媒があげられ、これらを単独で用
いてもよく、混合溶媒として用いてもよい。また
用いられる貧溶媒もエラストマーの種類によつて
て変化するので、一概には決めることができない
が、たとえば水、低級アルコール類、エチレング
リコール、プロピレングリコール、１，４−ブタ
ンジオール、グリセリンなどがあげられ、これら
の少なくとも１種が使用される。 本発明に用いるエラストマー溶液は、エラスト
マー、良溶媒、貧溶媒を必須成分とし、必要に応
じて造孔剤を含有する。貧溶媒は、エラストマー
溶液が曇点を有するようにするため含有される。 本発明において必要に応じて使用される造孔剤
とは、エラストマーを溶解している溶媒に不溶で
あり、人工血管の成形中あるいは成形後に除去で
き、孔や穴を形成するものである。生体内に埋入
する人工血管に用いるものであるため、造孔剤も
生体に対して充分安全なものを用いることが好ま
しい。それゆえ食塩のような無機塩類、グルコー
スやデンプンのような水溶性糖類蛋白質などのよ
うに、安全なものを用いるのが好ましい。しかし
無機塩類や水溶性糖類などは、本質的に吸湿性で
あるため、微細粒径にすると表面積が増大し、空
気中の湿気などで二次凝集を起こしやすい傾向に
あり、取扱いに充分注意を払う必要がある。それ
ゆえ造孔剤としては、蛋白質がとくに好ましい。
蛋白質は微細粒径としても空気中の湿気などによ
つて二次凝集を起こすこともなく、また人工血管
としての成形物から、アルカリ液、酸液あるいは
酵素を含む液によつて容易に溶解除去でき、安定
した造孔が可能である。好ましい蛋白質として
は、カゼイン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミ
ンなどがあげられ、カゼインがとくに好ましい。
造孔剤の粒径は、１〜100μｍが好ましく、10〜
74μｍであることがさらに好ましく、20〜50μｍ
であることがとくに好ましい。この粒径は篩の目
の一辺の長さを表わし、これらの篩で分級された
粒子を意味する。造孔剤の量（造孔剤の量／エラ
ストマー溶液中のエラストマーの量の容量％で示
す）は、必要とする有孔性、造孔剤の粒径および
エラストマー溶液の組成によつて変化するので、
一概に決定することはできないが、１〜250％で
あることが好ましく、20〜200％であることがさ
らに好ましく、50〜150％であるこがとくに好ま
しい。前記造孔剤の量が250％をこえると、形成
される孔が多くなりすぎるためコンプライアンス
が大きくなりすぎたり、血圧に対する耐久性が劣
つたり、エラストマー溶液が粘度が高くなり、操
作が困難になつたりする傾向にある。 エラストマー溶液中のエラストマーの濃度は、
５〜35％（重量％、以下同様）、が好ましく、10
〜30％がさらに好ましく、12.5〜25％であること
がとくに好ましい。該エラストマー濃度が５％よ
り低いと均一な成形が困難になる傾向にある。ま
たエラストマー濃度が35％をこえると溶液の粘度
が高くなるため、均一なコーテイングなどが困難
になる傾向にある。 本発明に用いる凝固液は、実質的にエラストマ
ーの貧溶媒であればよい。たとえば水、低級アル
コール類、エチレングリコール、プロピレングリ
コール、１，４−ブタンジオール、グリセリンな
どがあげられ、これを単独で用いてもよく、２種
以上併用してもよい。好ましくは水、エチレング
リコール、プロピレングリコールあるいはこれら
を主成分とする貧溶媒であり、さらに好ましくは
前記貧溶媒99〜50容量％に１〜50容量％の良溶媒
を添加した混合溶媒である。凝固液に良溶媒を加
えることにより、有孔性が容易にえられる。これ
は凝固液中でエラストマー溶液の凝固速度が遅く
なることに起因するものと考えられる。 本発明に用いる心棒は、エラストマー溶液に溶
解しない限りとくに限定されるものではない。た
とえば表面が滑らかなガラス棒、テフロン棒ある
いはステンレス棒などが好適である。また心棒の
かわりに、任意の形の型を用いることも可能であ
り、このような型を用いると、管状の成形物以外
の各種の医療用成形体などが、本発明の方法によ
つて製造できる。たとえば型として平板を用いる
と、膜状の成形体がえられ、これは人工皮膚など
に利用できる。 つぎに本発明の人工血管の製造方法を一実施態
様にもとづいて説明する。 曇点を有するエラストマー溶液を調製し、曇点
をこえる温度に保つ。この溶液に心棒を浸漬した
のち取出すことにより、心棒上に均一にコーテイ
ングする。この心棒をただちにあるいはコーテイ
ング層に相変化を生じさせたのち、曇点温度以下
の凝固液に浸漬し、エラストマーを析出させる。
必要に応じてこの操作を繰り返し目的とする厚さ
をうる。充分に脱溶媒したあと心棒を抜取り、造
孔剤を用いたばあいには造孔剤を除去し、目的と
する人工血管がえられる。 このようにして製造した本発明の人工血管の内
側、つまり血液接触面は、血液適合性に優れたエ
ラストマーで構成されており、血液適合性は良好
であるが、生体へ埋入したときの初期の抗血栓性
をさらに向上させる目的で、内側表面にアルブミ
ン、ゼラチン、コンドロイチン硫酸またはヘパリ
ン化材料などをコーテイングしてもよい。また手
術時などの異常な血圧の増加に耐えたり、長時間
にわたる耐久性の維持の目的から、本発明の人工
血管の外側あるいはコーテイング層間に網状のネ
ツトや不織布などを入れて補強してもよい。 以上に述べた本発明の方法で製造された人工血
管は、管壁が網目状構造となり、内側および外側
表面にその一部あるいは全部が露出した構造とな
る。そして、網目状構造を形成するエラストマー
相には、微粒子除去にともなう孔や穴が存在す
る。したがつて曇点、貧溶媒の種類、造孔剤の量
が粒径などを変化させることにより、必要とされ
る任意の有孔性を有することができる。そして、
このようにして形成された孔が、偽内膜形成を促
進したり、形成された偽内膜の安定化に役立つ。
また本発明の方法で製造した人工血管は、管の内
径と管壁の厚さを動脈にあわせたとき、その動脈
と一致するコンプライアンスをうることができる
ようにすることができる。これは構成材料がエラ
ストマーであり、かつ管壁に占めるエラストマー
の密度が疎な構造をとるために達成されるもので
ある。 本明細書にいうコンプライアンスとは、式(1)： Ｃ＝ΔV／Vo・ΔP×100 (1) （式中、Ｃはコンプライアンス、Voは内圧50mm
Hgのときの測定血管の内容積、ΔPは内圧50mm
Hgから内圧150mmHgまでの100mmHg、ΔVは内圧
50mmHgから内圧150mmHgまでの間に増加する測
定血管の内容積である）で定義されるものであ
る。具体的な測定は、閉鎖回路に測定血管を挿入
し、微量定量ポンプを用いてこの回路に液体を注
入し、注入液量と回路内圧力の変化とを測定し、
(1)式からコンプライアンスが求められる。 本発明の方法で製造した人工血管は有孔性であ
り、コンプライアンスが生体血管に近似し、血液
接触面が血液適合性に優れているという性質に加
えて次に示すような有用な性質も併有している。 すなわち、管壁が実質的にエラストマーの連続
した構造であるため、任意の長さに切断しても切
口がほつれることは無い。そして管壁断面がエラ
ストマー密度の低い構造のため、縫合針の貫通性
が非常によく、生体血管との縫合が容易であり、
かつ縫合部を引張つても縫合部がほつれ、縫合糸
がはずれることはない。管壁がエラストマーから
なるため、縫合針の貫通した孔も、針が存在しな
くなると自己閉塞し、血液の漏れが生じない。さ
らに驚くべき性質としては、本発明による人工血
管は、その内部に血液が流れ、血圧がかかつた状
態では結節を生じない。これは、コンプライアン
スが生体血管に近似していることに起因すると考
えられる。 以上述べてきたように、本発明の人工血管の製
法はつぎのような特徴を有している。 有孔性を有する人工血管が製造できる。 生体血管に近似したコンプライアンスを有す
る人工血管が製造できる。 つぎに示すような人工血管としての基本的な
性質を満す人工血管を製造することができる。 Γ血液接触面が血液適合性に優れている。 Γ縫合針の貫通性がよく、縫合が容易である。 Γ任意の長さに切断しても切口にほつれが発生
しない。 Γ縫合部から縫合糸がほつれることがない。 Γ縫合針の貫通孔が自己閉塞する。 Γ血圧のかかつた状態では結節を生じ難い。 したがつて本発明の方法で製造された人工血管
は、血行再建手術にあたつて、人工血管、バイパ
ス用人工血管、バツチ用材料などに使用すること
ができ、またブラツドアクセスなどにも使用する
ことができる。さらに0.1〜0.8のコンプライアン
スを有する動脈用人工血管として用いることがで
きる。とくにコンプライアンスが生体血管に近似
し、血液接触面が血液適合性に優れていることか
ら、現在臨床に使用する人工血管が存在しない
0.1〜0.5のコンプライアンスを有し、内径約１〜
６mmの小口径動脈用人工血管としても使用するこ
とができる。とくに、膝から下の動脈の血行再建
や大動脈−冠状動脈バイパス血管として好適に使
用することができる。また本発明による人工血管
は、その外側にコンプライアンスの小さいネツト
どをかぶせることにより、動脈用人工血管として
も使用することができ、尿管などの生体の柔らか
い管状物の代替えとしての使用も可能である。 つぎに実施例を用いて本発明の人工血管の製法
を説明する。 実施例 １ 特開昭58−188458号公報の実施例１記載のポリ
ウレタン15ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド55
mlとプロピレングリコール30mlとの混合溶媒に70
℃で撹拌溶解した。この溶液の曇点は約40℃であ
つた。70℃に保つたこの溶液に、直径３mmのガラ
ス棒を浸漬したのち取出し、ガラス棒上に前記溶
液を均一にコーテイングした。コーテイング層が
白濁するまで空気中に放置したのち、15℃の水に
このガラス棒を浸漬し、混合溶媒を水で充分置撹
した。そののちこの操作をもう一度繰返し、充分
水洗を行つたのち、ガラス棒を抜取り、人工血管
をえた。 えられた人工血管は、内径約３mm、外径約4.5
mmであつた。この人工血管の内面、外面、管壁断
面を走査型電子顕微鏡で観察したところ、内面に
は最大径約10μｍの孔がほぼ均一に存在し、管壁
面は網目状構造となつており、外面には内面より
最大径の小さい孔が存在していた。 えられた人工血管に水を50〜150mmHgの圧力で
通すと、人工血管の外側に水が濡れた。 つぎにこの人工血管を牛血でプレクロツトリン
グしたのち、長さ８cmに切り、閉鎖回路に挿入
し、１ストローク0.05ml送液する定量ポンプで牛
のACD血液をこの閉鎖回路に送液し、内圧の変
化を測定した。定量ポンプのストローク数と内圧
の変化から、(1)式を用いてコンプライアンスを測
定したところ、0.3であつた。 またこの人工血管を任意の所で切断しても、切
断部分がほつれることは無く、縫合性も優れてい
た。さらに縫合針の貫通孔は針を除くと自己閉塞
し、内圧が50〜150mmHg存在する状態では結節を
生じなかつた。 以上のことから、えられた人工血管は小口径動
脈用人工血管として優れていることがわかる。 比較例 １ 実施例１に用いたポリウレタン15ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド85mlに撹拌溶解した。この
溶液には曇点は存在しなかつた。以下の操作を実
施例１と同様にして行ない、人工血管をえた。た
だし、前記溶液を均一にコーテイングしたガラス
棒の空気中での放置は、放置時間を実施例１と同
じにした。 えられた人工血管は、走査型電子顕微鏡による
観察結果および水を50〜150mmHgの圧力で通した
結果から、有孔性を有さなかつた。 実施例 ２ 30μｍ（篩の目の大きさ）の篩を通過し、20μ
ｍ（篩の目の大きさ）の篩を通過しないカゼイン
22.5ｇを、プロピレングリコール45ml、ジオキサ
ン57.8ml、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド24.8ml
の混合溶媒に、ホモジナイザーを用いて撹拌分散
させた。この分散液を実施例１で用いたポリウレ
タン22.5ｇに添加して、80℃でポリウレタンを溶
解した。えられた溶液の曇点は約45℃であつた。
80℃に保つたこの溶液に、直径３mmのガラス棒を
浸漬したのち取出し、ガラス棒上に前記溶液を均
一にコーテイングした。ついで18℃の水にこのガ
ラス棒を浸漬し、混合溶媒を水で充分置換した。
そののちこの操作をもう一度繰返し、充分水洗を
行ない、ガラス棒を抜取り管状物をえた。この管
状物をPH約13.5の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬
し、カゼインを充分抽出除去し、最後に充分水洗
を行ない、本発明による人工血管をえた。 えられた人工血管は内径約３mm、外径約4.5mm
であつた。この人工血管の内面、外面、管壁断面
を走査型電子顕微鏡で観察したところ、内面と外
面には約５〜10μｍの孔が均一に存在し、管壁断
面は網目状構造となつていた。 この人工血管に内圧50〜150mmHgで水を通す
と、外側に水が漏れた。 実施例１と同様にしてこの人工血管のコンプラ
イアンスを測定したところ、0.35であつた。 またこの人工血管は、任意の場所で切断しても
切断面がほつれることは無く、縫合性が優れてお
り、縫合針の貫通孔は、針を除くと自己閉塞し
た。内圧が50〜150mmHg存在する状態では結節を
生じなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 曇点を有するエラストマー溶液を曇点をこえ
   る温度に保ち、心棒上にコーテイングしたのち、
   曇点温度以下の凝固液に該心棒を浸漬することを
   特徴とする人工血管の製法。 ２ エラストマー溶液が、該エラストマーに対し
   て１〜250容量％の造孔剤を含有することを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載の製法。