JPH0237184B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、環状ノズルを用いた人工血管の製造
方法に関する。 近年、血管外料手術の進歩とともに人工血管の
研究も進み、数多くの人工血管が開発されてきて
いる。現在臨床に使用されている人工血管は、ダ
クロンやテフロンの編物あるいは延伸ポリテトラ
フルオロエチレン（以下、EPTFEという）製の
ものなどである。これらの人工血管を管内径約６
mm以上の中口径または大口径の動脈に用いたとき
は優れた開存性を示すため、臨床に使用されてい
る。 しかしこれらの人工血管を管内約６mm以下の小
口径動脈に用いると、開存性がわるく、臨床に使
用できない。したがつて、膝から下の動脈や冠状
動脈などの血行再建手術には、自家静脈が使用さ
れているのが現状である。またこれらの人工血管
は、大動脈の一部分には使用可能であるが、大部
分の静脈には使用できない。 また前記人工血管は、つぎに述べるような欠点
を有しており、それらの改良が望まれている。す
なわち性能的な欠点としては、コンプライアンス
が生体血管と大きく異なることである。笹嶋らの
報告（人工臓器12(1)、179−182、1983）による
と、これらの人工血管のコンプライアンスは、第
１表の通りであり、生体の動脈と比較すると非常
に小さく、生体の動脈に対しては剛管とみなされ
るものである。

【表】 このようなコンプライアンスの相違は、中口径
または大口径の動脈用人工血管として用いたとき
でも、生体に埋入後長期間経ると、吻合部にパン
ヌス（pannus）が過形成するなど種々の不適合
の問題を発生させる。また内経約６mm以下の小口
径動脈用人工血管として用いたときには、コンプ
ライアンスの相違が顕著にあらわれ、開存性が劣
る主な原因になると指適されている。 このようなコンプライアンスの不一致を解決す
るため、米国特許第4173689号明細書には人工血
管を構成する材料としてエラストマーを用い、管
壁を多孔質とし、生体血管に類似したコンプライ
アンスを有する人工血管の製造方法に関する開示
がなされている。しかしこの方法は、エラストマ
ー溶液に心棒を浸漬し、つぎにこれを取出し、心
棒上に溶液を均一にコーテイングし、これを貧溶
媒（水）に浸漬して、エラストマーを析出させる
方法であるため、心棒上へのエラストマー溶液の
均一なコーテイングが困難であり、性能の均一な
ものがえられにくい。しかもこの方法で製造され
た人工血管のコンプライアンスは、従来の人工血
管のコンプライアンスよりは大きくなるけれど
も、生体血管のそれと比較するとまだ小さいとい
う欠点がある。 さらに従来の人工血管は製造方法が複雑であ
り、結果として人工血管が高価となる欠点を有し
ている。 人工血管には縫合部がほつれないこと、任意の
長さに切断して使用できること、結節を生じない
ことなどが要求される。しかしながら、ダクロン
やテフロンの編物などを用いると、これら編物で
あるため切断部のほつれをなくすのに特殊な編み
方が必要になり、結節を防止するのに蛇腹加工な
どの工夫も必要となり、製法が複雑になり、高価
なものとなる。EPTFE製のものはテフロンの延
伸によりえられるため、複雑な製法を必要とし、
高価なものとなる。 本発明は前記のごとき実情に鑑み、縫合性がよ
く、縫合部のほつれが無く、任意の長さに切断し
て使用でき、結節を生じず、かつコンプライアン
スを生体血管に近似させた人工血管を簡単・安価
に製造する方法を開発するため鋭意検討を重ねた
ところ、エラストマー溶液を環状ノズルから管状
に凝固液中に押出すことによつて、前記目的を達
成することを見出し、本発明に到達した。 すなわち本発明は、エラストマー溶液を環状ノ
ズルから内部凝固液とともに押出し、全体を外部
凝固液に浸すことを特徴とする人工血管の製造方
法に関する。 本発明に用いるエラストマーとは、血液適合性
に優れた熱可塑性エラストマー、すなわち急性毒
性、炎症、溶血、発熱反応などを惹起するような
低分子溶出物を含まず、血液の生理機能に重大な
損傷を与えず、抗血栓性に優れた熱可塑性エラス
トマーである。このようなエラストマーとして
は、たとえばポリスチレン系エラストマー、ポリ
ウレタン系エラストマー、ポリオレフン系エラス
トマー、ポリエステル系エラストマーなどや、こ
れらのエラストマーにエラストマーとしての性質
を維持する範囲でエラストマー以外の高分子をブ
レンドしたものなどがあげられる。これらは単独
で用いてもよく、２種以上混合して用いてもよ
い。強度や耐久性や抗血栓性の面からみると、こ
れらのうちではポリウレタン系エラストマーがよ
り好ましい。ポリウレタン系エラストマーの具体
例としては、ポリウレタン、ポリウレタンウレ
ア、それらとシリコーンポリマーとのブレンド物
などがあげられる。前記ポリウレタンやポリウレ
タンウレアのなかでは生体内での耐久性の面から
ポリエステル型よりもポリエーテル型の方がより
好ましく、さらに好ましいものとしてはセグメン
ト化ポリウレタン、セグメント化ポリウレタンウ
レア、ハードセグメントあるいはソフトセグメン
トにフツ素を含有するセグメント化ポリウレタン
あるいはセグメント化ポリウレタンウレア、特開
昭57−211358号公報に開示されている主鎖中にポ
リジメチルシロキサンを含有するポリウレタンま
たはポリウレタンウレアなどがあげられる。とく
に好ましいものとしてはポリジメチルシロキサン
を式： （式中、R₁〜R₆は炭素数１以上のアルキレン
基、好ましくは炭素数２〜６のエチレン、プロピ
レン、ブチレン、ヘキサメチレンなどのアルキレ
ン基、ａ、ｅは０〜30の整数、ｂ、ｄは０または
１、ｃは２以上の整数を表わす）のような形状で
含有し、該ポリエーテル部分が （−CH₂CH₂CH₂CH₂O−）_26〜30または

【式】であるポリウレタンまたは ポリウレタンウレアがあげられる。 エラストマー溶液中のエラストマーの濃度は５
〜35％（重量％、以下同様）が好ましく、10〜30
％であることがさらに好ましく、12.5〜25％であ
ることがとくに好ましい。エラストマーの濃度が
５％より低いと、製造された人工血管の強度が弱
くなつたり、管状に成形できにくくなる傾向にあ
る。またエラストマーの濃度が35％をこえると、
製造された人工血管の強合が生体血管と比較して
強くなりすぎたり、溶液の粘度が高いため、成形
が困難になつたりする傾向にある。 本発明のエラストマー溶液に用いる溶媒は、エ
ラストマーをよく溶解する良溶媒であればよく、
エラストマーの種類によつて最適良溶媒は異なる
ので一概には決められないが、通常はＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフオルム
アミド、ジメチルフルフオキシド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどを単独で用いてもよく、２種以上混合して
用いてもよい。 本発明のエラストマー溶液は、エラストマーに
良溶媒の他に、良溶媒とはよく混和するがエラス
トマーは溶解しない溶媒（、以下、貧溶媒とい
う）やチオ尿素などの無機塩類や造孔剤などを含
有していてもよい。 前記貧溶媒としては、水、低級アルコール類、
エチレングリコール、プロピレングリコール、
１，４−ブタンジオール、グリセリンなどが好ま
しい。 前記造孔剤としては、良溶媒に不溶で、かつ成
形後人工血管から除去できるものであれば用いう
るが、好ましい造孔剤としては、食塩のような無
機塩類や糖のような水溶性物質、蛋白質のような
アルカリ液で溶解するものなどがあげられる。造
孔剤として蛋白質を用いると、微細粒径にしても
空気中の水分によつて二次凝集をおこすこともな
く、安定した造孔が可能である。その上人工血管
としての成形物から、アルカリ液や酸液や酵素を
含む液などによつて容易に溶解除去できる。この
ような造孔剤として好ましい蛋白質の具体例とし
ては、カゼイン、コラーゲン、ゼラチン、アルブ
ミンなどがあげられる。 本発明の方法によつて製造される人工血管の管
壁断面は、非対称構造である。非対称構造とは、
少なくとも管の内側にスキン層が存在し、管壁内
部がセル状構造となつているものをいう。スキン
層とは、管壁内部と比較して、より均一かつ緻密
なエラストマーからなる層であり、セル状構造と
は、最大径が約1μｍから管壁の厚さの約3/5程度
までの大きさを有する球状、楕円球状あるいはそ
れらの変形した形状からなるセル状の空隙の集合
した構造をいい、スキン層と比較すると、非常に
疎な構造である。スキン層やセル状の空隙を形成
している隔壁自体は、キヤストフイルムや溶融状
態から製造した成形物のようにエラストマー分子
が非常に緻密に存在し、結果として透明あるいは
クリアーな外観を呈するものとは異なり、その内
部に微小な孔や穴を多数含有し、前記フイルムや
成形物と比較すると疎な構造であり、肉眼観察で
は、不透明な層である。 人工血管の管壁断面の構造は、エラストマー溶
液の組成によつて大きく変化する。エラストマー
溶液の組成がエラストマーと良溶媒からなるばあ
いには、管の内側と外側にスキン層が形成され、
該２つのスキン層の間にセルがほぼ２個づつ並ん
だ２重セル構造になる。前記溶液に貧溶媒や無機
塩類を加えてゆくと、セルの大きさが小さくな
り、かつセルの数が増加し、スポンジ状構造とな
る。エラストマー溶液が相変化をおこすまで貧溶
媒を加えた系つまり曇点を有する系では、スポン
ジ構造は大きさのそろつたセルで形成され、スキ
ン層が薄くなり、あるいは消失し、スポンジ状構
造が表面に現われてくる。一方、造孔剤を加えた
系でもスポンジ状構造となり、スキン層や隔壁に
造孔剤の除去によつて孔や穴が形成される。 本発明に用いる環状ノズルは、エラストマー溶
液を管状に押出し、かつその内部に内部凝固液を
注入できるものである。図面を用いて環状ノズル
を説明する。 第１図は環状ノズル３のエラストマー溶液の押
出し口を示したものである。１はエラストマー溶
液の出口であり、目的とする人工血管の内径と外
径とにあわせて、１の内径と外径とを決めればよ
い。２は内部凝固液の出口である。 本発明に用いる内部凝固液および外部凝固液は
同じ組成でもよく、異なつていてもよいが、通常
は同じ組成の凝固液を用いることが好ましい。凝
固液としては、エラストマーは溶解しないが、良
溶媒とはよく混和することが必要であり、このよ
うな性質を有する貧溶媒である凝固液としては、
たとえば水、低級アルコール類、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジ
オール、グリセリンなどの少なくとも１種以上を
用いることが好ましい。とくに好ましい凝固液と
しては、水または水を主成分とする貧溶媒であ
る。エラストマーの凝固速度を調節する目的で水
に水溶性の塩や良溶媒を加えてもよい。 つぎに本発明の方法による人工血管の製法につ
いて説明する。 環状ノズルに注入し、ノズルから管状に押出し
ながら、押出し速度にあわせて管の内側に内部凝
固液を注入する。管状に押出されたエラストマー
溶液は、ただちにあるいは一定の乾式距離を持つ
て外部凝固液に浸す。乾式距離は50cm以下が好ま
しく、ただちに外部凝固液に浸すのがとくに好ま
しい。乾式距離が長くなると、押出された管状物
の寸法が変化する傾向にある。エラストマー溶液
温度、内部あるいは外部凝固液温度、環状ノズル
や乾式距離部分の温度はとくに限定されるもので
はない。通常は室温で操作すればよいが、エラス
トマー溶液の粘度が高いときには、エラストマー
溶液の温度を100℃程度まであげて使用してもよ
い。以上の操作によつてエラストマーは、外部凝
固液中に管状に押出され析出する。充分に溶媒を
除去し、必要な長さに切断することにより、人工
血管がえられる。 前記のようにしてえられた人工血管の断面の一
実施態様の説明図を第２図に、またその部分拡大
図を第３図に示す。 第２図に示すように、管壁の内側と外側にはス
キン層４，７が存在し、スキン層４とスキン層７
との間には隔壁５で仕切られたセル６がほぼ２重
セル構造になるように形成され、管壁断面図が非
対称構造となつている。 このようにして製造した本発明の方法による人
工血管の内側、つまり血管接触面は、血液適合性
に優れたエラストマーで構成されており、血液適
合性は良好であるが、生体への埋入初期の抗血栓
性をさらに向上させる目的で、内側の表面にアル
ブミン、ゼラチン、コンドロイチン硫酸またはヘ
パリン化材料などをコーテイングしてもよい。 手術時などの異常な血圧の増加に耐えたり、長
期間にわたる耐久性維持の目的から、本発明の方
法による人工血管の外側を網状のネツトや不織布
などで補強してもよい。 以上述べたように、本発明の方法により人工血
管を製造すると、管の内径と管壁の厚さを生体血
管にあわせたとき、その生体血管と一致するコン
プライアンスを有するように人工血管を製造する
ことができる。これは、構成材料がエラストマー
であり、かつ管壁に占めるエラストマーの密度を
疎にすることができるために達成されるものであ
る。管壁に占めるエラストマーの密度はエラスト
マー溶液中のエラストマー濃度にほぼ比例する。
したがつて、エラストマー溶液中のエラストマー
濃度が５〜35％では管壁に占めるエラストマーの
密度もだいたい0.05〜0.35ｇ／cm³となり、非常に
柔らかい構造となる。つまり本発明の方法では、
エラストマーの強度とエラストマー溶液中のエラ
ストマー濃度の調節により、生体血管のコンプラ
イアンスに一致する人工血管を容易に製造するこ
とができる。 本明細書にいうコンプライアンスとは式(1)： Ｃ＝ΔV／Vo・ΔP×100 (1) （式中、Ｃはコンプライアンス、Voは内圧50
mmHgのときの測定血管の内容積、ΔPは内圧50mm
Hgから内圧150mmHgまでの100mmHg、ΔVは内圧
50mmHgから内圧150mmHgまでの間に増加する測
定血管の内容積を表わす）で定義されるものであ
る。 具体的な測定は、閉鎖回路に測定血管を挿入
し、微量定量ポンプを用いてこの回路に液体を注
入し、注入液量と回路内の圧力の変化とを測定
し、(1)式からコンプライアンスを求める。 本発明の方法で作製した人工血管は、実質的に
エラストマーが連続した成形物であるため、任意
の長さに切断しても切断面がほつれることは無
い。また管壁がエラストマー密度の低い構造であ
り、かつ良溶媒と貧溶媒との置換により析出した
ものであるため、その内部には、良溶媒のぬけて
形成された微小孔を含有しており、縫合針の貫通
性がよく、生体血管との縫合が容易であり、縫合
部を引張つても縫合部がはずれたり、縫合糸がは
ずれたりすることはない。その上管壁がエラスト
マーからなるため、縫合針の貫通した穴も針が存
在しなくなると自己閉塞し、血液の漏を生じな
い。さらに驚くべき性質としては、本発明の方法
による人工血管は、血圧のかかつた動的状態では
結節を生じない。この理由は、生体血管と同じコ
ンプライアンスを有することに起因すると考えら
れる。 以上に述べてきたように、本発明の人工血管の
製造方法はつぎのような特徴を有している。 エラストマー溶液から簡単かつ均一に、しか
も安価に人工血管を製造することができる。 環状ノズルの寸法をかえることにより、人工
血管の寸法を容易に調節できる。 エラストマーの強度とエラストマー溶液のエ
ラストマー濃度との調節により、人工血管のコ
ンプライアンスを生体血管のそれに近似させる
ことができる。 つぎに示す人工血管として基本的に必要な性
質をすべて有している人工血管を製造すること
ができる。 Γ血液接触面の血液適合性が優れている。 Γ縫合針の貫通性がよく、縫合が容易である。 Γ任意の長さに切断しても切口にほつれが発生し
ない。 Γ縫合部から縫合糸がほつれることがない。 Γ縫合針の貫通孔が自己閉塞する。 Γ血圧のかかつた実際の使用状態では結節を生じ
離い。 したがつて、本発明の方法で製造された人工血
管は、血行再建手術にあたつて、人工血管、バイ
パス用人工血管、バツチ用材料に使用でき、また
ブラツドアクセスなどにも使用できる。さらに
0.1〜0.8のコンプライアンスを有する人工血管を
製造することができるため、動脈用人工血管とし
て用いることができる。その上コンプライアンス
が生体血管に近似し、血液接触面が血液適合性に
優れており、しかも任意の径の管に製造できるた
め、0.1〜0.5のコンプライアンスを有し、内径約
１〜６mmの人工血管を製造することができ、現存
臨床に使用する人工血管が存在しない小口径動脈
用人工血管としても使用できる。とくにこのよう
な人工血管は膝から下の動脈の血行再建や大動脈
−冠状動脈バイパス用人工血管として好適に使用
できる。また本発明の方法による人工血管は、そ
の外側にコンプライアンスの小さなネツトなどを
かぶせることにより、静脈用人工血管としても使
用できるし、尿管などの生体の柔かい管状物の代
替えとしての使用も可能である。 つぎに実施例にもとづき本発明の人工血管の製
造方法を説明する。 実施例 １ 特開昭58−188458号公報の実施例１記載のポリ
ウレタン20ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド80
mlに溶解した。この溶液を減圧下で充分脱泡した
のち、ギアポンプを用いて環状ノズル（溶液出口
寸法が内径３mm、外径4.5mm）から一定速度（40
cm／分）で押出した。同時に管の内側にも押出し
速度と同じ速度で水を注入した。押出された管状
の溶液は、ただちに水に浸漬し、エラストマーを
管状に析出させた。充分に水洗し、溶媒を除去し
たのち、必要な寸法に切断し、人工血管をえた。 えられた人工血管は、内径約３mm、外径約4.5
mmであつた。 この人工血管の管壁断面を走査型電子顕微鏡で
観察したばあいにえられる映像を説明するための
説明図を第２図に、またその一部拡大説明図を第
３図に示す。 つぎにこの人工血管を切断し、切断部を端から
１mmの所を縫合したところ、縫合針の貫通性は、
生体血管と類似しており、切断部のほつれもな
く、縫合部を引張つても管が破けることもなかつ
た。しかも縫合針の貫通孔は針を除くと自己閉塞
した。 えられた人工血管を長さ８cmに切り、閉鎖回路
に挿入した。ついで、１ストローク0.05ml送液す
る定量ポンプを用いて、牛のACD血液をこの閉
鎖回路に送液し、内圧の変化を測定した。定量ポ
ンプのストローク数と内圧の変化を測定した。定
量ポンプのストローク数と内圧の変化から、式(1)
を用いてコンプライアンスを測定したところ、
0.35であつた。また内圧が50〜150mmHg存在する
状態でこの人工血管を曲げても、結節を生じなか
つた。 以上のことからこの人工血管は、小口径動脈用
人工血管として優れていることが判明した。 実施例 ２ ４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネート２
モルと分子量2000のポリテトラメチレングリコー
ル１モルから製造したプレポリマーをエチレンジ
アミン１モルで鎖延長したセグメント化ポリウレ
タンウレア17.5ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド57.5mlとプロピレングリコール25mlの混合溶
媒に溶解した。この溶液を減圧下で充分脱泡した
のち、ギアポンプを用いて環状ノズル（溶液出口
寸法が内径３mm、外径4.1mm）に一定速度で注入
し、管状に押出した。同時に管の内側にも押出し
速度の1.2倍の速度で脱泡してある水を注入した。
押出された管状に溶液はただちに水に浸漬し、エ
ラストマーを管状に析出させた。充分に水洗し、
溶媒を除去したのち、必要な寸法に切断し、人工
血管をえた。 この人工血管は、内径約３mm、外径約4.1mmで
あつた。管壁断面はスポンジ状の構造をしてお
り、実施例１と同じ方法でコンプライアンスを測
定したところ、0.4であつた。 この人工血管は、任意の場所で切断しても切口
がほつれることはなかつた。また生体血管との縫
合も非常に容易であり、縫合部を引張つても縫合
部がちぎれることはなく、縫合針の貫通孔は自己
閉塞した。

【図面の簡単な説明】

第１図は環状ノズルのエラストマー溶液の押出
し口を示す説明図、第２図は実施例１において本
発明の方法により製造された人工血管の管壁断面
を走査型電子顕微鏡で観察したばあいにえられた
映像を説明するための説明図、第３図は第２図の
一部拡大説明図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ エラストマー溶液を環状ノズルから内部凝固
   液とともに押出したのち、全体を外部凝固液に浸
   すことを特徴とする人工血管の製造方法。 ２ 前記エラストマーが血管適合性に優れた熱可
   塑性エラストマーである特許請求の範囲第１項記
   載の製造方法。 ３ 前記人工血管が0.1〜0.8のコンプライアンス
   を有する動脈用人工血管である特許請求の範囲第
   １項記載の製造方法。 ４ 人工血管が0.1〜0.5のコンプライアンスを有
   し、かつ１〜６mmの内径を有する小口径動脈用人
   工血管である特許請求の範囲第１項記載の製造方
   法。