JPH02288875A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理活性を有する化合物、それらを含む薬剤
組成物、それらの製造方法、および活性治療物質として
の、特に急性または慢性心臓病の治療における、それら
の使用に関する。 〔従来の技術〕 欧州特許公開８ｇ００５２４４２号は、ホスホジェステ
ラーゼ阻害剤であって強心作用を有する旨記載されてい
るフェニル−チアジアジノン、オキサジアジノンまたは
ドリアジノン誘導体を開示している。この特許には、こ
れらの誘導体がカルシウムに対する心筋収縮性タンパク
質の感受性を増強する性質（強心薬の別の有用な作用機
構であると考えられる）をもつことは開示されていない
。 〔発明が解決しようとする課題〕 ある種の新規なフェニル−チアジアジノン、オキサジア
ジノンおよびドリアジノン誘導体（フェニル核が置換２
−オキソ−２，３−ジヒドロインドールまたは２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロキノン環の一部を構成する）はホ
スホジェステラーゼ阻害剤であり、これらの誘導体のい
くつかはカルシウムに対する心筋収縮性タンパク質の感
受性を増強しうろことが見いだされた。従って、これら
の新規誘導体はうつ面性心不全の治療に有用な薬剤であ
るだろう。 さらにいくつかの誘導体は気管支拡張作用を有し、それ
ゆえに、ぜん息症状の治療に使用しうろことが明らかに
なった。 〔課題を解決するための手段〕 本発明によれば、式（１）： ％式％（１） 〔式中、Ｒ１は水素、Ｃ４−６アルキルまたはＣＨ２０
Ｒ６であり； Ｒ２は水素またはＣｌ−６アルキルであり；Ｒ３は水素
またはＣ１−６アルキルであり；ＷおよびＺはそ゛れぞ
れ異なり、−ＣＲ４Ｒ６−または−（ＣＲｘＲ３’）ｎ
−を表し、ここで、Ｒ４は水素、Ｃ１−３アルキル、ｃ
ｌ−３アルキルチオ、ＣＩ−ＳアルコキンまたはＣＩ　
ｓアルキルフェニルで必り　　； Ｒ５はＣＩ−３７ルキシ、Ｃｌ−３Ｔ　ルキ／Ｌ、　チ
オ、Ｃ，−３フルコキシ、フェニル、置換フェニル、Ｃ
３−６ンクロアルキル、フェニルチオ、ＣＨ−６フルキ
ルフエニル、ハロ置換ベンジル、またはへテロアリール
であり；あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって３−６
員の炭素環、または１個もしくは２個の酸素、窒素また
は硫黄環原子を含む複素環を形成するか、またはＲ４お
よびＲ５け一緒になってオキソまたはメチレン基を形成
し； Ｒｘ　およびＲｙはそれぞれ水素またはＣｌ−３アルキ
ルであり；ｎはＯまたは１である： Ｒ６はフェニル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコ
キシカルボニルーＣトロアルキル、フェニル−ＣＩ−６
アルキル、フェニル、Ｃ３−６ンクロアルキルカルボニ
ル、Ｃ３−６シクローｒルキルカルボニル−Ｃｌ−６ア
ルキル、Ｃ３−６ンクロアルキルＣトロアルキル、Ｃｒ
−ａアルキルチオカルボニル、ハロｆｉｆｅＣ＋−。 アルコキシカルボニル、Ｃｌ−６アルコキシＣｌ−１１
アルキレンオキシカルボニル、Ｃｌ−６アルキルチオＣ
，、アルキレンオキシカルボニル、ＣＩ−ａアルコキシ
チオカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボ
ニル、シアノｔａｃ１．．ｅ了ルコキシヵルボニル、ジ
ーＣ】−６アルキルホスホネートまたはｃｌ−６アルケ
ニルオキシカルボニルであり；あるいはＲ５カフェニル
、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルチオ、Ｃｌ−６ア
ルキルフエニルまたはハロ置換ベンジルである場合、Ｒ
６は水素であり； Ｒ４およびＲ５がＣ３−６シクロアルキル環を形成する
場合、Ｒ６はベンジルまたはアミノベンゾイルであり； Ｒ７は水素、Ｃ４−６アルキルまたはハロゲンでありＸ
は酸素または硫黄であり；そして Ａは硫黄、酸素または一団−である〕 で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩が
提供される。 好ましくは、ｎは０であり、そして／またはＸはｅ累で
あり、そして／またはＡは硫黄である。 Ｒ４およびＲ５が炭素環または複素環を形成する場合、
その環は飽和または不飽和であってよく、また置換もし
くは無置換でありうる。複素環が置換される場合、適当
な置換基には１個またはそれ以上のオキソ基が含まれる
。 Ｒａ　　中の好適なＣ１−６アルキル基はメチルおよび
エチルであり、Ｒａ　　中の好適なＣ１−６了ルコキシ
基はメトキンおよびエトキシであり、そしてＲ６中の好
適なハロゲンはフルオロである。Ｒ６カバＤ置換Ｃ１−
６アルコキシカルボニルである場合、それは好ましくは
トリフルオロアルコキシ基である。 本明細書中で用いる“′ヘテロアリール″なる用語は、
５〜１２個の環原子をもちかつ各環中に酸素、窒素およ
び硫黄かう選ばれたヘテロ原子を４個まで含む単環また
は縮合環を意味する。 好適なＲ１〜Ｒ７置換基は次のとおりであろ；Ｒ＋　　
は水素またはメチルであり、 Ｒ２は水素またはメチルであり； Ｒ３は水素またばメチルであり、 Ｒ４は水素またはメチルであり、 Ｒ５はメチルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およ
びＲ５は一緒になってシクロプロピルまたはシクロベン
チルテアリ、 Ｒ６は水素、ｐ−アミノベンゾイル、フェニルアミノカ
ルボニル、エトキシカルボニルメチル、ベンジル、ベン
ゾイル、フェニル、フェニル−エチル、またはシクロヘ
キシル−メチルであり、そして Ｒ７は水素である。 好ましくは、ｎが１である場合、ＲＸおよびＲｙはそれ
ぞれ水素であり；またはＲ４およびＲ５が水素である場
合、ＲｘおよびＲｙはそれぞれ水素またはメチルである
。 本発明の特定化合物は次のものである；１’−〔（４−
アミノフェニル）カルボニル〕−５Ｉ−ｒ　３．６−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２　Ｈ−１，３，４
−チアジアジン−５−イル）−スピロ〔シクロベンクン
−１，３’−（３−）Ｉ　）−インドール）　−２’（
１’Ｈ）−オン、塩酸塩；２．３−ジヒドロ−５−（３
，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，
３，４−チアジアジン−５−イル）　−３１３−ジメチ
ル−２−オキソ−Ｎ−フェニルー１Ｈ−インドール−１
〜カルボキサミ　　ド　　； ２．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５
−イル）　−３１３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−１Ｈ
−インドール−１−酢酸エチル；１．３−ジヒドロ−５
−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｔ
（−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−３−７エ
ニルー２Ｈ−インドール−２−オン； １．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−、：オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン
−５−イル）　−３１３−ジメチル−１−（フェニルメ
チル）−２Ｈ−インドール−２−オン；工１−ベンゾイ
ル−５’−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ジー２　Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−
スピロ〔シクロプロパン−１，３’−〔３Ｈ〕インドー
ル−２’−（１’Ｈ）−オン；１．３−ジヒドロ−５−
（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オ午ジー２　Ｈ
−１，３，４−チアジアジン−５−イル）　−３１３−
ジメチル−１−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン
； １．３−ジヒドロ−５−ｒ　３，６−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−
５−イル）　−３１３−ジメチル−１−（２−フェニル
エチル）−２Ｈ−１７ドールー２−オン。 １−シクロヘキシルメチル−５−（３，６−ジヒドロ−
６−メチル−２−オキジー２　Ｈ−１，３，４−チアジ
アジン−５−イル）　−１，３−ジヒドロ−３１３−ジ
メチル−２Ｈ−インドール−２−オン。 ３−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−５−（３，６
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキジー２Ｈ−１゜３．
４−チアジアジン−５−イル）−２Ｈ−インドール−２
−オン； １．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−２−オキ
ジー２　Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−
３−フェニルチオ−２Ｈ−インドール−２−オン； ３−シクロヘキシルー１，３−ジヒドロ−５−（３゜６
−ジヒドロ−２−オキジー２　）Ｉ　−１，３，４−チ
アジアジン−５−イル）−２Ｈ−インドール−２−オン
； １．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキジー２　Ｈ−１，３，４−チアジアジン−
５−イル）−３−メチル−３−フェニルチオ−２チル−
２−オキジー２　Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−
イル）　−３１３−ジ−（４−メチルフエニル）−２Ｈ
−インドール−２−オン； ２．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−１，３，４−チアジアジン−５−イル
）　−３１３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ルー１−カルボチオ酸Ｓ−エチル；２．３−ジヒドロ−
５−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１
，３，４−チアジアジン−５−イル）　−３１３−ジメ
チル−２−オキソ−１Ｈ−インドールー１−カルボン峻
２，２．２−トリフルオロエチル； ２．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−１，３，４−チアジアジン−５−イル
）　−３１３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−１−カルボン酸２−メトキシエテル；２．３−ジヒ
ドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）　−３１３
−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カル
ボン酸２−（メチルチオ）エチル； ２．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキノー１．３．４−チアジアジン−５−イル
）　−３１３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ルー１−スルフィン酸エチル； ２．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキノー１．３．４−チアジアジン−５−イル
）　−３１３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ルー１−カルボン酸シクロヘキシル；２．３−ジヒドロ
−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
１，３，４−チアジアジン−５−イル）　−３１３−ジ
メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドールー１−カルボン
酸２−シアノエチル；２．３−ジヒドロ−５−（３，６
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１，３，４−チ
アジアジン−５−イル）　−３１３−ジメチル−２−オ
キソ−１Ｈ−インドールー１−ホスホン酸ジエチル； ２．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−１，３，４−チアジアジン−５−イル
）　−３１３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−１−カルボン酸２−　フロベニル；３−〔（４−シ
クロフェニル）メチル）　−１，３−ジヒドロ−５−（
３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２　Ｈ−１，３，４−
チアジアジン−５−イル）−２Ｈ−インドール−２−オ
ン７、 本発明化合物はＲ４〆Ｒ５およびＲｔ　／　Ｒ２ｆＲ換
位置に２個のキラル中心をもち、従って２以上の立体異
性体として存在することができる。本発明はこの種の異
性体およびこれらの混合物のすべてに及び、鏡像体、ジ
アステレオマー、およびラセミ体を含むものである。 式（１）の化合物の薬学的に許容しうる塩（本化合物が
塩化できる基を含む場合）には塩酸、臭化水素酸、ホウ
酸、リン酸１．硫酸のような通常の酸、並びに酢酸、酒
石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、ア
スコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケト−グルタル
酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸
のような薬学的に許容しうる有機酸との酸付加塩が含ま
れる。 好ましくは、その酸付加塩は塩酸塩である。 式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、
薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和物を形成することが
でき、この種の溶媒和物もここで用いる”式（１）の化
合物′なる表現に含まれるものである。 薬学的に許容し得ない式（Ｉ）の化合物の塩は、式（１
）の化合物の薬学的に許容し５る塩、または式（１）の
化合物それ自体の製造用中間体として有用であり、その
ままで本発明の一面を構成するものである。 Ａが硫黄である式（１）の化合物は、式（１）　：Ｒ６
（Ｉｌ）

【式中ｓ　ＲＨ・Ｒ２＋旦ａ　＋　Ｒ７＋　ＷおよびＺ
は式（Ｉ）で定義したとおりであり、セしてＹは離脱基
である〕の化合物を、式（■）　： Ｈ２Ｎ　　　Ｎ　　　ＣＸＲａ 〔式中、Ｒｓ　　およびＸは式（Ｉ）で定義したとおり
であり、セしてＲａはアルキル基、好ましくはＣ１−６
アルキル基ｃ例、メチルまたはエチル）もしくはアンモ
ニウムまたはアルカリ金属イオンである〕の化合物で処
理し、その後場合により、Ｘか酸素である化合物をＸが
硫黄である化合物に、例えばＬａｗｅｓｓｏｎｓ試薬で
処理することにより、転換し、その後所望により、この
ようにして製造された式〔１）の化合物をその薬学的に
許容しうる塩または別の式（Ｉ）の化合物に転換するこ
とによって製造することができる。 Ｙは好ましくはハロゲン原子、アルカンスルホニルオキ
シ＆　（ｆｉｌ、メチルスルホニルオキシ）またはアリ
ールスルホニルオキシｇ　（例、ベンゼンスルホニルオ
キシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）である。 この反応は好ましくは有機溶媒（例、エタノール、アセ
トニトリルまたはジメチルホルムアミド）中で室温ない
し溶媒の沸点において実施される。 Ａが酸素である式（１）の化合物は、式（ＩＶ）（ＩＶ
） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒｅ　、Ｒｙ　、Ｗおよびｚは式
（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＲ６はアルキル
基、好ましくはＣ１−６アルキル基ｃ例、メチルまたは
エチル）である〕の化合物を環化することによって製造
することができる。環化反応は希釈削または溶媒Ｃ例、
エタノール）中で塩基ｃ例、ナトリウムエトキシド）の
存在下にほぼ周囲温度において行われる。 Ａが一朋一である式〔１）の化合物は、式（Ｖ）：（Ｖ
） （式中、ＲｌＩ　Ｒ２＋　Ｒ６＋　Ｒｔ　＊　Ｘ　＋　
ＷおよびＺは式（１）で定義したとおりであり、セして
Ｒ１８は式〔■）で定義したとおりである〕の化合物を
、式（■）： Ｈ２Ｎ　−ＮＨ−Ｒｓ　　　　　　　　　（ＶＩ）〔式
中、Ｒ４は式（１）で定義したとおりである〕の化合物
で処理することにより製造することができる。 この反応は希釈削または溶媒ｃ例、エタノール）中で、
適当には希釈剤または溶媒の沸点までの温度において行
われる。 弐Ｂ）の化合物は慣用方法で、例えば適当な酸で処理す
ることによって、薬学的に許容しうる塩に転換される。 式（Ｉ）の化合物は既知方法によって他の式（１）の化
合物に転換される。例えば、式（１）の化合物のあるも
のは、Ｒ６が水素である対応する式（１）の化合物を、
式Ｒｅ　−Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲン、好ましく
は塩素である）の酸塩化物で処理することによって得ら
れる。 また、Ｒ４およびＲ５が一緒になって２個の硫黄原子を
含む複素環を形成する式（１）の化合物は、Ｒ４および
Ｒ５が一緒になってオキソ基を形成する対応する式（１
）の化合物を、アルカンジチオールで処理することによ
って製造できる。 式ｒＢ）の化合物は式（■）： ＆　　　　　　　　　　　、■） 〔式中、Ｒｒ　＋　Ｒ２＋　Ｒｓ　ｌ　Ｒ７＋　ｗおよ
びｚは式（１）で定義したとおりである〕の化合物を、
離脱基Ｙを含む化合物で、またＹがハロゲンである場合
はハロゲンそれ自体で処理することによって製造するこ
とができる。Ｙがハロゲンである場合、それは好ましく
は臭素または塩素である。 式（■）の化合物は、以下の反応式Ａ、ＢおよびＣに要
約するように、いくつかの方法によって製造できる。 反応式Ａ この反応式は、Ｒ４またはＲｌＩ　がＣＩ　！アルキル
チオでありかつｎがＯである式〔■）の化合物を製造す
るために用いられ、Ｒ４メチルおよびＲ５メチルチオに
よって例示される。 この型の反応はＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｔｎ、Ｓｏｃ、　、９
６，５５０８．１９７４（Ｇａｓｓｍａｎ　ａｎｄ　Ｂ
ｅｒｇｅｎ　）　ＩｆＣ記載されている〇反応式Ｂ この反応式は、Ｒ４およびＲ５の一方または両方がＣｌ
−３アルキルであるが、またはＲ４およびＲ５が一緒に
なって式（ｆＪ）で定義したような環を形成し、かつｎ
が０である化合物を製造するのに適しており、Ｒ４メチ
ルおよび隅　メチルによって例示される。 ■ （１■） （ｖｌ） 反応式〇 これは反応式Ｂの変形であり、追加の工程が存在する。 上記の反応式において、式（１）およびｌｖ）の出発化
合物は既知化合物であり、化合物〔１ｖ）はＭｏｎａｔ
ｓｈ、　、５８．３６９−３９８．１９３１　　に記載
されており、そしてそのスピロ類似体（Ｒ４およびＲ５
が環を形成する場合）はＢｅ１ｌｓｔｅｉｎ　２１　Ｉ
Ｉ　２６９−２６８に記載されている。 弐ＢＩＢ）の化合物も既知化合物であるか、または弐（
■）の既知化合物に類似した方法で製造することができ
る。 式（ＴＮ）の化合物は式（１）： Ｒ６、■） 〔式中、Ｒ＋　、　Ｒ２、Ｒ６，Ｒ７、ＷおよびＺは式
（１）で定義したとおりである〕の化合物を、式（■）
：Ｈ２Ｎ　　　Ｎ　　　ＣＯＲ８ 〔式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ８は式（Ｎ）で定義したとお
りである〕のカルバジン酸アルキルで処理することによ
って得られる。 式（■）の化合物は式（■）の化合物を加水分解するこ
とによって製造できる。 式（Ｖ）の化合物は式（Ｘ）： 〔式中、Ｒ＋　＊　Ｒ２ｔ　Ｒｓ　＋　Ｒｙ　＋　Ｗお
よびＺは式（１）で定義したとおりである〕の化合物を
、式（Ｘ）：ＣＩ　　−Ｃ−ＯＲ８ ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘｉ）〔式中、
ＸおよびＲ８は式（■）で定義したとおりである〕の化
合物で処理することによって得られる。 式（Ｘ）の化合物は、式（１）の化合物をアジ化ナトリ
ウムで処理し、得られたアジ化物をＰｄ／Ｃ触媒の存在
下に水素で還元することによって製造できる。 式ｒ■）　、　［）および（ＸＩ）の化合物は既知化合
物であるか、または既知化合物から既知方法によつて製
造することができる。 弐（Ｉｔ）　、　（ＰＪ）、　ｒＶ）　、　ｒＶＩｌ）
　、　（Ｖｌｌｉ）および（Ｘ）の多くの中間体化合物
は新規であり、本発明の別の面を構成する。 式（１）の化合物の強心作用および抗ぜん息作用を利用
するために、本発明はまた式（１）の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担
体を含有する薬剤組成物を提供する。 このような組成物は混合により調製され、適当には経口
または非経口投与に適するものであり、それ自体錠剤、
カプセル剤、経口液体製剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ削
、用時調製粉削、注射用および輸液用の溶液剤または懸
濁剤、もしくは座削の形態でありうる。経口投与組成物
（特に、造形された経口組成物）は、−収約な使用に便
利であるので、好適である。 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は通常単位用量で提
示され、そして結合剤、充填剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊
削、着色削、香味剤、および湿潤剤のような慣用賦形剤
を含有する。錠剤は当分野でよく知られた方法に従って
被覆することができる。 適当す充ｔＪ　ＩＩにはセルロース、マンニトール、ラ
クトースなどが含まれる。適当な崩壊削にはデンプン、
ポリビニルピロリドン、およびナトリウムデンプングリ
コレートのようなデンプン誘導体が含まれる。適当な滑
沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムである。適当な
製剤学的に許容しうる湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウム
である。 これらの経口固体組成物は混合、充填、打錠などの慣用
方法によって製剤化される。反復混合操作が大量の充填
剤を使用するこれらの組成物の全体に活性薬剤を分配す
るために用いられる。このような操作は、もちろん、当
分野で慣例的に行われている。 経口液体製剤は、例えは、水性または油性の懸濁剤、溶
液剤、乳剤、シロップ削、またはエリキシル削の形態を
しており、あるいは使用前に水や他の適当なビヒクルで
再調製される乾燥裂開として提示されてもよい。この種
の液体製剤は懸濁北側（例、ンルビトール、シロップ、
メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン岐アル
償ニウムゲルまたは水素化食用脂）；乳化剤ｃ例、レシ
チン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビヤゴム
）；非水性ビヒクル〔食用油を含む）１例、アーモンド
油、分留ヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エ
ステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコー
ル）；防腐側ｃ例。 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルもしくは
ンルビン酸）；および所望により香味へりまたは着色削
のような慣用添加剤を含む。 非経口投与用の液体単位用量形態は、本発明化合物およ
び無菌ビヒクルを用いて調製される。ビヒクルおよび濃
度に応じて、本化合物は懸濁または溶解される。 非経口懸濁剤は一般に本化合物をビヒクルに溶解し、ろ
過滅菌し、その後適当なバイアルまたはアンプルに充填
・密封することにより調製される４、有利には、局所麻
酔剤、防腐剤および緩衝側のような補助剤もビヒクルに
溶解される。安定性を高めるために、組成物はバイアル
に充填後凍結して、真空下で水を除去してもよい。 非経口懸濁剤は実質的に同じ方法で調製されるが、本化
合物はビヒクルに溶解される代わりに懸濁され、そして
無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドにさらし
て滅菌される。有利には、界面活性剤や湿潤剤を本組成
物中に配合して、本発明化合物を均一に分散させる。 さらに、本組成物は崩管拡張薬および利尿薬のような活
性薬剤を含んでいてもよい。 本組成物は、慣例であるように、関係する医療処置にお
いて使用するための手書きのまたは印刷された使用説明
書を添すされるであろう。 本発明はさらに、有効量の式ＣＩ）の化合物またはその
薬学的に許容し５る塩を患者に投与することから成る、
ヒトを含めた哺乳動物における心臓病またはぜん息症状
の治療または予防方法を提供する。 上記疾患を治療するのに有効な量は式（１）の化合物の
相対的効力、治療しようとする疾患の性質および重症度
、並びに哺乳動物の体重に左右されろ。しかしながら、
単位用量は一般に１〜１００酸１９、例えば２〜５０１
ｒＬｇの本発明化合物を含むだろう。単位用量は通常１
日に１回またはそれ以上、例えば１日に２．３．４．５
　　または６回、より一般的には１日に２〜４回投与し
て１日の総用量が一般に７０に９の大人の場合に１．０
〜２５００ｍ９、より一般的には５０〜２０００ｍ９、
例えば１０〜７５ｍ９の範囲となるように、すなわち、
約０．００２〜３５■／皓／日、より一般的には１〜３
０７ｎＬ／／　＃　／日、例えば０．１５〜１ｍ９／　
ｋｇ／日となるようにする。 本発明は、別の面において、活性治療物質として使用す
るための、特に心臓病またはせん息症状を治療するだめ
の、式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩
を提供する。 さらに、本発明は、心臓病またはぜん息症状を治療する
ための医薬の製造におりろ、式〔１）の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。 以下の実ｂｍ例は本発明化合物を例示するものであり、
以下の製造例はそのための中間体を例示するものである
。そして、以下の薬理データは本発明化合物の活性を示
している。 製造例１ ＨｒＤｌ　） 塩化アルミニウム３７．７９およびＤＭＥｉ″６．５　
ｍｌを混合し、攪拌しながら７０°Ｃでｆ分別熱した。 ６０　’ＣＫ冷却後、１．３−ジヒドロ−３１３−ジメ
チル−２Ｈ−インドール−２−オフ　（Ｍｏｎａｔｓｈ
、Ｃｈｅｍ、　＊１８．５３３１８９７）　５　！９（
３１ミリモル）および塩化プロピオニル２．８７．９　
（３１ミリモル）を加え、ｂＯ℃で２．５時間攪拌した
。この混合物を３００９の氷上に注いだ。 沈澱物をろ取し、水で洗い、ベトロール／エーテルでこ
すって目的化合物６．３６　、！ｉ’　（９４％　）を
得た。 融点＝１９７°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）υ＝３，２００　；　１，７２０　；
　１，６８０　；　１，２００ｃ１ｎ−’ＮＭＲｒ　Ｃ
ＤＣｌ３　）δ＝１．２４ｐｖｌＩ（ｔ　、　３Ｈ、Ｊ
＝７．３Ｈｚ　、　ＣＨ３−ＣＨ２）１．４４ｒｓ　、
６Ｈ，２ｘＣＨｓ−Ｃ）　；２．９９ｒｑ　、　２Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ＊（＆−ＣＥ（３）；７．０１（ｄ、１
Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ａｒ）；７．８５−７．９５ｒｍ
、　２Ｈ，Ａｒ）　；９．２９ｒｓ　、　１Ｈ，交換Ｄ
２０　。 ＮＩ（）。 製造例２ ■、３−ジヒドロー３．３−ジメチル−５−ｒｌ−オキ
ンプロビル）−２Ｈ−インドール−２−オン（製造例１
　）　２，５９　（１１，５ミリモル）、イソシアン酸
フェニル４．１．９ｒ３４ミリモル）、オヨヒトルエン
２５　ｍｔを２時間還流した。冷却後、沈澱物をろ取し
、エーテルで洗い、乾燥して標題１化合物３．４ｇ（９
２％）を得た。 融点＝１７４°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）υ＝３，２００；ｌ、７４０；１，６８
０；１，６００；１．５５０　；　１，２００ｃｍ−’ 製造例３ キサミド ■ ２，３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−２−オキノー５
−ｒｌ−オキソプロピル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イン
ドール−カルボキサミド（製造例２）３．４　ｇ（１０
ミリモル）、ジオキサン２．３＃Ｊ、およびクロロホル
ム６０　ｒｎｌの混合物に、クロロホルム６厩中の臭素
１．６，９ｒｌＯミ！Ｊモル）を滴下した。滴下終了後
間分間攪拌を続けた。この反応混合物を水、希Ｎａｔ（
ＣＯｓ、再度水で洗い、膚ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発
乾固させた。残留物をンリカによるクロマトグラフィに
かケ、クロロホルム／ヘキサン８／２で溶離して目的化
合物３．５９　（８４％）を得た。 融点＝１７６°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ　）　υ＝３，２００；　１，７４０；　
１，６７５　；　１，６０５　；１．５５５　；　１，
２２０ｃｍ−’ ＮＮｆＲ（ＣＤＣｌ５）Ｊ＝１．５４１１Ｐ（ｓ　、　
６Ｈ，ＣＨｍ　−Ｃ）　；　１．９３（ｄ、３Ｈ１Ｊ＝
６．６Ｈｚ　、ＣＨ３−ＣＨ）；５．３１（ｑ、１Ｈ−
Ｊ＝６．６Ｈｚ　、　Ｃ’Ｅｔ−ＣＢｈ）　；　７．１
４−７．６１　（３ｍ、　１’ＦＩ、　２’Ｅｉ、　２
Ｈ。 Ｐｈ）；７．９７（ｄ、１Ｈ，Ｊ’＝１．９Ｈｚ　、４
ｒ）；８．０３（ｄｄ。 １）Ｌ　Ｊ＝８．６Ｈｚ　、Ｊ’＝１．９Ｈｚ　ｅＡｒ
　）：８．４６（ｄ　、１Ｈ。 Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ）；１０．６６（ｓｔｌＨ＋交換
Ｄ２０　、　ＮＨ）　。 製造例４ ＤＭＦ　５０厩中の１．３−ジヒドロ−３１３−ジメチ
ル−２Ｈ−インドール−２−オン１．６ｇ（１０ミリモ
ル）の溶液に、ＮａＨ（５５％油中懸濁液）　０，４４
．９（１０ミリモル）を加えた。気体の発生が止んだと
き、この混合物を４０℃で（９）分加熱し、その後氷／
塩混合物を用いて０℃以下に冷却した。次に、２−ブロ
モ酢酸・エチル１，８２．９　（１１ミリモル）を滴下
した。滴下終了の１５分後、溶媒を減圧下で除去した。 残留物はジクロロメタンに溶解し、水で洗い、ＮｆｌＳ
Ｏ４で乾燥し、濃縮乾固して油２，０２　、！ｉ’　（
８２チ）を得、これは次の工程で直接使用した。 ＩＲ（薄膜）υ＝３，０００　；　１，７５０　；　１
，７２０　；　１，６２０　；１．２００Ｔｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　ｓ　）δ＝１：２５ｐｐｒ　ｔ　
、　３’Ｈ＊　Ｊ＝７．２Ｈｚ　。 ６．酸−６．７５ｒｍ、１Ｈ，Ａｒ）；７．０４−７．
１１ｒｍ、１Ｈ。 Ａｒ）；７．１９−７．２９（ｍ、２Ｈ，Ａｒ）。 製造例５ 無水塩化アルミニウム１０．６９　（７９ミリモル）お
よびＤＭＦ′２．０３ｒｎｌを混合し、攪拌しながら７
０℃で（９）分加熱した。室温に冷却後、２．３−ジヒ
ドロ−３１３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−１−酢酸エチル〔製造例４　）　１，９７９　（７
９ミリモル）および塩化２−プロモープロビオニルヲ加
工、室温で１時間次に４０℃で一晩攪拌した。その後、
この混合物を砕いた氷１５０９上に注いだ。２，３分後
沈澱物をろ取し、エタノール５０ｒＩＬｔで洗い、乾燥
して目的化合物３９（６６％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ　）　υ＝２，９５０　；　１，７４０　
；　１，７２５　；　１，６８０　；１．６１０　；１
，２２０ｃｍ−１ ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）δ＝１，２０ｐｕ（ｔ、
　３Ｔ（、Ｊ＝７．１Ｈｚ　＊ＣＨ３−ＣＨ２）：１．
３５ｒｓ、６Ｈ，ＣＨｓ−Ｃ）　；１．７８（ｄ。 ３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ　、　ＣＥＩｓ−ＣＨ）　：　４
．１５　（ｑ　、　２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ　。 ＣＨ２−ＣＨ３）　ｔ　４．６４　（ｓ　、２　Ｈ、Ｎ
　−ＣＩ（２）　ｓ　５．８５　（ｑ　−Ｉ　Ｈ。 Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ−ＣＨｓ）ニア、２Ｈｄ、１Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ　。 Ａｒ）；８．０２−８．０８ｒｍ、２Ｈ，Ａｒ）。 製造例６ 反応混合物を水、炭酸ナトリウム、再度水で洗った。有
機相をＭＥＳ０４で乾燥し、濃縮した。油状残留物（１
２９）は次の工作で直接使用した。 ＩＲ（薄膜）　υ＝３１３５０　；　１，７３０　；　
１，６９０　；　１，６００　；１．２３０ｃｍ−’ 製造例７ ＨｒＤ６） １−〔（４−アミン）フェニルツー２−クロロプロパノ
ン９．２９　（５０ミリモル）、クロロホルム１００１
酸ｊ、およびトリエチルアミン５ｇの混合物に、室温で
、クロロホルム２０旙中の塩化Ｏ−アセチルマンゾリル
１０．６　Ｆ　（５０ミリモル）を徐々に加え、その後
還流下ＫＯ，５時間加熱した。冷却後、この■ 製造例６の油１２９（３３ミ’）モル）を濃硫酸１００
厩中６０°Ｃで１．５時間加熱した。この反応混合物を
砕いた氷５００ｇ上に注ぎ、沈澱物を酢酸エチル１２５
〃ｆで２回抽出し、有機相を水で２回洗い、乾燥し、濃
縮した。残留物はシリカによろカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルｌＸ１）で精製して
目的化合物４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　ｓ　）　：δ＝　１．酸ｐｌｎ（ｄ
　、　３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ　。 ＣＨ３−ＣＨ）　；４．７０（ｓ　、　１ＨＪ！ＩｃＨ
）　；　５．１６　（ｍ、　１Ｈ。 ＣＨ−ＣＨ３）　；７．０３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ、Ａｒ）ニア、１９−７．４１ｒｍ、５Ｈ，Ａｒ）　
；７．８２（ｄ、　１Ｈ，Ｊ＝６．ＩＩ（ｚ、Ａｒ）７
．９９（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ）：９．１７
（ｓ、１Ｈ，交換Ｄ２０　、ＮＨ）　。 製造例８ １．３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−５−（１−オキ
ソプロピル）−２Ｉ（−インドール−２−オン（製造例
１　）　３．９　ｒ　１３．８ミリモル）をＤＭＦ　３
０　ｍｌ中に溶かし、この溶液を０℃に冷却した。その
後、１当量のＮａＨ（油中５５係）を加え、この混合物
を室温へ温めた。ＩＭＦｌｏ　ｔｕｔに溶解した塩化ベ
ンジル１．７５　ｇ（１３，８ミリモル）を加えた。０
．５時間後この混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒
を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル１ｏｏｍｔに溶
がし、水１００ｒｒＬｔで２回洗った。１機溶液はΔν
ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。イソプロピルエーテル
でこすって目的化合４Ｆ３］　４．９　（９４％）を得
た。 融点＝８５°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ｓ　）　：δ＝１．２１ｐｐｒ　ｔ
　、　３Ｈ，Ｊ＝７．３’Ｈｚ　。 ６．７６　（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ　、Ａｒ）；　
７．２６−７．３２（ｍ、５Ｈ，Ａｒ）；７．８１　（
ｄｄ　Ｉ　ｌｌ−１，Ｊ＝８．２Ｈｚ　ｌＪ’＝１．７
Ｈｚ　ＩＡｒ）；７．８７（ｄ　、１ＨＩ　Ｊ’＝１．
７Ｈｚ　１Ａｒ）　。 製造例９ ５−（２−プロモー１−オキソ−１−プロピル）ヘキサ
ン／酢酸エチル２／１）で精製して目的化合物２．８６
１７　ｒ　５６チ）を得た。 融点＝１１９°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）　：δ＝１．４８Ｐ（ｓ　、　６
Ｈ，ＣＨａ　−Ｃ）　；　１．８８ｃｄ、　３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ　、ＣＨａ−ＯＨ）　：４．９５（ｓ　、　
２Ｈ。 Ｎ−ＣＨａ）　；５．２４ｒｑ　、　１Ｈ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ　、ＣＨ−ＣＨ３）　ｓ６．７９　（ｄ　＝　１Ｈ
９Ｊ＝８．２Ｈｚ　−Ａｒ　）　：　７．２４−７．３
８　（ｒｎ　。 ５Ｈ，Ａｒ）；７．８７−７．９３（ｍ、２Ｈ，Ａｒ）
製造例１０ １．３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−５−ｒｌ−オキ
ンブロビル）−１−１フエニルメチル）−２Ｉ−ｆ−イ
ンドール−２−オン（製造例８）　４９　（１３ミリモ
ル）の混合物に、６０℃で、クロロホルム２０ｄ中の臭
素２．０８　ｇ（１３ミリモル）を滴下した。その後、
溶媒を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル１００　ｍｌ　
Ｋ　ｌかし、水１００　ｍｌで２回洗った。有機相をＭ
ｊ！Ｓ０４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物はシリカに
よるｌカラムクロマトグラフィー（溶離剤ニラシト １．１−ジフェニルヒドラジン１８．４．９　（０，１
モル）ピリジン１５．８　＃　（０，２モル）およびＤ
ＭＦ　１００厩の混合物に、ＤＭＦ　１００　ｍ中の塩
化インブチリル１０．６゜（０，１モル）を加えた。こ
の混合物を室温で２時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で
除いた。残留物を酢酸エチル１００ｍ１に溶かし、有機
相を水で２回洗い、ｍｓｏ、で乾燥し、濃縮乾固した。 残留物はイソプロピルエーテルでこすって結晶化させ、
目的化合物２５．９ｒ９０％）を得、これは直接次の工
程で使用した。 製造例１１ 間遠流した。固体をろ過により除き、溶媒を減圧下で濃
縮した。残留物はＩ　Ｎ　ＨＣＩ　１００　ｒｎｉで酸
性となし、その後酢酸エチル１００ｍｊで２回抽出した
。 有機相を水で洗い、ＭＪｉＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し
た。残留物をイソプロピルエーテルでこすって目的化合
物４．２９（酸チ）を得た。 融点＝７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　）　：δ＝　１．４９　（ｓ　
、　６　Ｈ−ＣＨ３−Ｃ−ＣＨｓ　）　：６．８３ｒｄ
、１’Ｅ１．Ａｒ）；７．ｏ−７，５ｒｍ、８Ｈ，Ａｒ
）。 製造例１２ （２−メチル）フロパン酸２．２−ジフェニルヒドラジ
ド（製造例１０　）　７　ｇ（２５ミリモル）、水素化
カルシウム２．１９（５０ミリモル）および１．２．３
゜４−テトラヒドロナフタレン２５　ｒｎｔの混合物を
３時無水塩化アルミニウム２３．９にＤＭＦ　３　ｍを
滴下し、この発熱反応を室温へ冷却させた。その後、１
，３−シヒドロ−３１３−ジメチル−１−フェニル−２
Ｈ−イ７ド　Ａ−２−オン（製造例１．１　）　４．２
　ｇ（１７，７ミＩＪ　−Ｅ　ル）　オよび塩化２−ブ
ロモプロピ剖ニル３，８２．９　（１８ミリモル）を加
え、室温で１時間攪拌した。この反応混合物はＩＯＮ塩
酸５　ｔｒｄを含む砕いた氷１０ｏ９上に注いた。この
混合物を酢酸エチル５０ｒｎｌで２回抽出した。有機相
を中性になるま１Ｈ，Ａｒ）。 製造例１３ エニルエチル）−２丁Ｉ−インドールー２−オンシリカ
によるクロマトグラフィー（溶１ζＩＬ＾１ｊ：ヘキサ
ン／酢酸エチル１／１）で′Ｎ製して目的化合物３　、
！７　（４，６チ）を得た。 融点＝１４０°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　υ＝１，７３０　、１，６８０　、
１，６１５　：　１，５００　：１．２２０ｃｎｒ　’ ＮＭＲｒ　ｃＤｃｌｌ　ｓ　）　：δ＝１．５３ｒ　ｓ
　、　６Ｈ，ＣＩ−ｂ−Ｃ−ＣＩ（ｓ）　；１．９１ｒ
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，ＣＩ−、［３−ＣＨ）；５．２
９（ｑ、Ｊ酸（ｚ　、　１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ：＋）　；６
．９１　（ｄ　、　］、Ｉ−１，Ａｒ　）　：＝７．５
ｒｍ、５Ｈ，Ａｒ）；７．９０ｒｄｄ、ｌｌ−１，Ａｒ
）；７．９９（ｄ。 乾燥ジメチルホルムアミドＬｏｏｍ、／中の１，３−ジ
ヒドロ−３１３・−ジメチル−２ｌ−ｌ−インドール−
２−オン（Ｍｏｎａｔｓｈ、Ｃｈｅｍ、　、１８，５３
３．１．８９７　）　６，４４　ｊｊ（４０ミリモル）
の溶液を、０℃で水素化ナトリウム（５５％油中懸濁液
）　１．７４９　（４０ミリモル）Ｋ滴下した。気体の
発生が止んだとき、臭化２−フェニルエチル７．４９　
（４０ミリモル）を滴下し、この懸濁液を室温で１時間
攪拌し、その後濃縮乾固した。残留物は氷上に注ぎ、酢
酸エチル２００ｒｎｔで２回抽出した。有機相を水で洗
い、遇ｓｏ４で乾燥した。この化合物はシリカにょるカ
ラムクロマトグラフィーで稍與して油５．５８．９　（
５６％　）を得た。 ＩＲｒＫＢｒ）：　υ＝２，９２５；２，９７５；Ｌ酸
５；１，６１８；１．４９０　；　１，３６０　；　１
，１６５ｃｔｎ−’−７．３ｒｍ＊９ＨＩＡｒ）。 製造例１４ ２Ｈ−インドール−２−オンＣＭ造例１３）から目的化
合物を油として得、この化合物はこれ以上精製せずに次
の工稈で使用した。 ＩＲｒＫＢｒ　）　：　υ＝２，９７０　；２，９２０
　；１，酸０　；　１，６９０　；１．６１５　；　１
，４９２　；　１，３８５　；　１，３６０　；　１，
２４０　；　１，１６５０−ＩＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ　ｓ
　）　：δ＝１．３０　（ｓ　、　６Ｈ，２ｘＣＨｓ）
　；　１．８８　（ｄ　。 Ｊ＝６Ｈｚ　、　３Ｈ、ＣＩ（ｓｃＨＢｒ　）　：　３
．０６および３，９９　（Ｘ２　ｘ　ｔ　＋Ｊ＝＝７Ｈ
ｚ、２ｘ２Ｈ，ＡｒＣＨｚＣＨｚＮ）；５．２５ｒｑ＋
Ｊ＝＝６Ｈｚ＋１Ｈ，ＣＨＢｒ）；６．８−８．Ｏｒｍ
、８Ｈ，Ａｒ）。 製造例１５ 製造例１２の方法に従って、１，３−ジヒドロ３．３−
ジメチル−１−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒ
ドロ−３１３−ジメチル−５−（１−オキソプロピル）
−２Ｈ−インドール−２−オン（製造例１　）　１０，
６．ｌｉ＋　（４９ミリモル）を乾燥■１００　ＩｎＩ
Ｖｃ溶かし膚。この冷却した溶液ｒｏ℃）に、水素化ナ
トリウム〔５５チ油中懸濁液）　２．１４　ｇ（４９ミ
リモル）を（ト）分間にわたって加えた。この溶液を室
温で（９）分間攪拌し、１ｏｏｃＶＣ冷却し、その後臭
化シクロヘキシルメチル８．６７９　（４９ミリモル）
を６０分間にわたって加えた。この混合物を室温で１時
間、次に（資）℃でもう１時間攪拌した。この混合物を
濃縮乾固し、酢酸エチル２００　ｍに溶かし、水（２×
１００ｒｎＩ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、残留物をインプロピルエーテルでこすって目的
化合物を得た。収率５１チ。 融点＝１０５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　υ＝２９２０；２８５０；１酸５；
１６８０；１６２２；１３８５儒−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）　：δ＝０．９−２．０（ｍ、２
０）１．シクロヘキサン〔１１Ｈ）および１．２４ｐｌ
”　Ｋ　Ｊ　＝　７Ｈｚ　、　３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２およ
び１．４０−にｓ　、　６Ｈ，（ＣＨ３）２Ｃ、’を含
む）；２．９８〔ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ９ＣＯＣＨ２）
；３．５６〔ｄ、Ｊ＝７Ｈ２゜２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）　；６
．８８ｒｄ−Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ）；７．８６（ｄ
　。 Ｊ””２Ｈｚ＃１Ｈ，Ａｒ）；７．９２ｒｄｄｌＪ＝８
Ｈ２，Ｊ”２Ｈ７ｌ１Ｈ，Ａｒ）。 製造例１６ １−シクロヘキシルメチル−１，３−ジヒドロ−３１３
−ジメチル−５−（１−にキンプロピル）−２Ｈ−イン
ドール−２−オン（製造例１５）６゜２８ｇ（２０ミリ
モル）をクロロホルム１５０ｍｊおよびジオキサン３０
　ｍｌにアルゴン下で溶解した。クロロホルム２０　ｍ
ｌ中の臭素３．１８　ｆｊ　（２０ミリモル）を６０℃
で３０分間にわたって滴下した。得られた無色の溶液を
水５００ｒＩＬｔ中に注ぎ、デｆｊ７トし、水ｒ２Ｘ２
５０ｒｎｔ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒の蒸発後、油状残留物をイソプロピルエーテルおよび
ヘプタンｒｌ：１）から結晶化させた。この化合物はこ
れ以上精製せずに次の工程で使用した。収率８９％。 融点＝９５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）二υ＝２９２０　；２８５０　；１酸
５　；１６７５　；１６１０；１３９０；１３６０鋸−
１ ＨＭＲ（ＣＤＣＩＩ　ｓ　）δ＝０．９−２．０（ｍ、
　２０Ｈ，シクロヘキサｙｒ１１Ｈ）および１．４１１
１１ｍに８　＋　６　Ｈ＃　’　部ｓ　）　２　Ｃ＋お
よび１．９１１１ｐｍにｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　３Ｈ
、ＣＨｓＣＨを含む）；３．５７ｃｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２
Ｈ，Ｎ−ＣＨｚ）：５．２８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、
ＣＨｓＣＨ）　；　６．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ）；７．９０ｒｄ＊Ｊ””２Ｈｚ　ｌ　１Ｈ，Ａｒ
）　；７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　ＩＪ”２Ｈｚ　＊
　１Ｈ，Ａｒ　）　。 実施例１ ０〔シクロペンクン−１，３’−〔３Ｈ〕−インド−（
Ｅｌ） （Ａ）エタノール１０ＯｒｎＩ中の５’−（３，６−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２　Ｈ−１，３，４
−チアジアジン−５−イル）　−１’−〔（４−ニトロ
フェニル）カルボニルコースピロ〔シクロペンクン−１
，３’−〔３Ｈ〕−インドール）　−２’　（１’Ｈ）
−オン４．２９　（９ミリモル）および塩化スズ（１）
三水和物１０．２　ｇ（２２６ミＩＪモル）の混合物を
室温で８時間攪拌した。この溶液を濃縮し、酢酸エチル
１００厩に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１０
０ｍ１を加えた。この混合物はろ過し、デカントし、有
機相を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、約１０ｍ
ｔになるまで濃縮した。結晶をろ取し、酢酸エチル／ヘ
キサン１：１で洗い、真空下で乾燥して目的化合物２，
２９（５６％）を得た。 融点＝　２５１−２°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　”　ｔ＋＝３１３７０　；３，２０
０　；　１，７５０　；１，６６０　；１．６２５　；
　１，６０５　；　１，２８０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）　：δ＝　１．４　’Ｍ９”（ｄ　、　３　
Ｈ、Ｊ’＝７．０　Ｈｚ　。 ＣＨｓ　−ＣＨ）　；　１．９８−２．１８　（ｍ、　
８Ｈ，シクロペンチル）３．１０−３．８５　（巾広、
交換Ｄ２０　、ＮＨ２・ＨＣぎ）　；　４．８１ｒｑ、
ＩＩ（、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ−ＣＦＩｓ　）；６．５
８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ａｒ）　；７．３３（
ｄ、　１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｉ（ｚ、Ａｒ）　、７．５３ｒ
ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ａｒ）；７．７５ｒｄ、１
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；７．８２ｒｓ、１Ｈ，Ａ
ｒ）；１１．６７ｆｓ、１Ｈ，交換、　Ｄ２０　、　Ｎ
Ｈ）　。 ＤＡ４Ｆ　５０　ｍｌ中の１１３１−ジヒド０−５’−
（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−
１，３゜４−チアジアジン−５−イル）−スピロ〔シク
ロペンタン−１，３’−２Ｈ−インドール）　−２Ｎ、
’ｌ４）−オン３．１５　ｇ（０，０１ミリモル）の水
冷溶液に、ＮａＨ（５５％油中ＭｆｌＡ液）　０．４５
．９　（０，０１ミリモル）を加えた。水素化物の溶解
後、塩化４−ニトロベンゾイル１．９　ｙ　（０，０ｆ
ミリモル）を少しずつ加えた。室温で２時間攪拌を続け
た。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機相をブライン、次に水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。ンリカによるクロマトグラフィー（溶
離削：ヘキサン／酢散エチル１：１）で精製して目的化
合物１．９．９　（４１％）を得た。 融点＝　２３１−３°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　υ＝３，２５０　；２，９５０
　；　１，７６５　；　１，６８０　；１．６６０；１
，６１９；１，５３０；１，３４５；１，３１０ｃｍ”
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ　３）　　：　　δ；　　１．酸ｐ
＋ｌ　ｄ　　、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ　　、　　３１コ　
。 ＣＨｓＣＨ）　；１．９−２．４　（ｍ、　８Ｈ，シク
ロペンタン）；４．３２ｒｑ　、７．３Ｈｚ、　１’Ｈ
，ＣＨｓＣＨ）　；７．６３ｒｄｃ１．１１（、Ｊ＝１
．９Ｈｚ　、　Ｊ’＝８．６Ｈｚ　、Ａｒ　）　；７．
８０　（ｄ　、　Ｊ＝８．７Ｈｚ　、　２Ｈ，ＡｒＮＣ
ｈ　）；７．７９ｒｄ＋１Ｈ２Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ａｒ）
：８．０７ｒｄ、Ｊ’＝８．６Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ）；８
．３３ｒｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ。 ２ＨＩＡｒＮＯ２）　；　９．０１　（８１１Ｆ（ｌ交
換Ｄ２０　、　ＮＨ）　。 塩化フルミニウム１７４９　（１，３モル）およびＤＭ
Ｅ’　３０１１１１ｊを混合し、攪拌しながら７０°Ｃ
で加分間加熱した。４０℃に冷却後、スピロ〔シクロベ
ンタン−１，３’−（３’Ｈ）−イアトール）　−２’
−、ｔｙ２４．４９　（０，１３ミリモル）および臭化
２−ブロモプロピオニル２８．２．９　（０，１３９リ
モル）を加え、７０℃で１時間攪拌した。この混合物を
氷１０００　ｐおよび１ＯＮ　ＨＣ７８５ｍｌ中に注ぎ
、その後酢酸エチル３　Ｘ　５００ｍ１で抽出した。有
機相を水で洗い、ＩＶＬ９ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固さ
せた。結晶を回収し、ヘキサン／酢酸エチル１：１で洗
って目的化合物２６　ｇ（６２係）を得た。融点＝１９
０℃。 この化合物２Ｇ　９　（０，０８モル）はナオヵルバジ
ン（朦Ｏ−メチル８．６　ｇ（０，０８モル）と共にア
セトニトリル２θＱ　ｍｌ：中に俗がし、２．５時間還
流した。冷却中にこの化合物は結晶化した。ろ堝した沈
澱物をアセトニトリルで洗って目的化合物１３．７　、
＠を・ｒξＩた〔収率：５４％、全体の収率：　３３．
６係）。 融点＝２７５°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）　’、　υ＝３，２００；１，７０５；
１，６９０；１，４８５；１．２４０ｃｒｎ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．６　ＩｐｐＩＩ（ｄ
　、　３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ　。 ＣＨ！１）；２．ＯＯｒｍ−８Ｈ＋　シクロペンタ”　
）　：４．３６（ｑ　。 １１（、Ｊ＝７．２’Ｈｚ　、ＣＨ）　；７．０Ｏｒｄ
　、　１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ　、Ａｒ）　ニア、４９ｒｄ、
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．６５（ｓ、１１−１．
Ａｒ）；１０．１．５　（Ｆ！、　ＬＨ１交換Ｄ２０　
、　Ｎ１′（）　；　１１．０７　（ｓ　、　ＬＨ。 交換Ｄ２０．ＮＩ（）。 実施例２ ミ　　ド Ｎ■Ｌ　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：δ＝１．４７−１．
５３ｐ１１１１（ｍ、　９Ｈ。 ＣＨ３−ＣおよびＣＨｓ−ＣＨ）　；　４．７８　（ｑ
　、　１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ。 ＣＨ−ＣＨｓ　）；　７．１３−８．１３（６ｍ、１Ｈ
，２Ｈ，２Ｈ，１Ｈ，−１Ｈｔ　１Ｈ，Ａｒ）　；１０
．５７（ｓ　ｔ　１ＨＩ交換Ｄ２０　、　Ｎｕ　）　：
１１．酸ｒｓ、１Ｈ，交換Ｄ２０　、　ＮＨ）　。 実施例３ ５−（２−ブロモー１−オキソ−１−プロピル）−２，
３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（製造
例３　）　３．５９　（８，４ミリモル）、チオカルバ
ジン酸０−メチル０．９８９　（９，２ミリモル）およ
びアセトニトリル４５　ｍｌを４時間還流した。 冷却後、沈澱物をろ這により分離し、アセトニトリ・ル
で洗い、乾燥して目的化合物１．３５Ｆ　Ｃ３９％　）
を得た。 融点＝２１２°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）、ｕ＝３，２００；１，７４０；１，６
３０；１，６００；１．５５０　；　１，２４０ｃｍ−
’ ５−（２−ブロモ−１−オキソ−１−プロピル）−２，
３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−
インドール−１−酢酸エチル（製造例５）１．４７９　
ｒ　３．８ミリモル）、チオカルバジン酸０−メチル０
．４１　Ｆ　Ｃ３，８ミリモル）およびアセトニトリル
２０　ａｔを１６時間還流した。溶媒の蒸発後、残留物
をシリカによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジ
クロロメタン／酢酸エチル８／２）で精製した。主画分
をエーテルでこすって白色固体を得た。 融点＝１９１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　υ＝３，２００；１，７５０；１，
７２０；１，６４０；１．６２０；１，２１０ｃｍ’ ＮｈｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：δ＝１．１６ｐｐｍ
（ｔ　、　３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ　。 ＣＨ３−ＣＨ：２　）　ｓ　１．３３　’　ｓ　、６　
Ｈ−ＣＨｓ　−Ｃ）　；１．４９　（ｄ　−３Ｈ。 Ｊ＝７、ＯＨ，ｚ、ＣＨ，＊−ＣＨ）；４．１４ｒｑ、
２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ。 ＣＨｚ−ｃＨｓ）　；４．６１　（ｓ　、　２Ｈ，Ｎ−
ＣＨｚ）　；　４．５６　（ｑ　、　１Ｈ。 Ｊ＝７．ＯＢ、ｚ　、　ＣＨＩ−ＣＩ（３）　：　７．
１４　（ｄ　、　１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ　。 Ａｒ　）　１７．酸　（ｄ　ｄ　ｅ　１　’ｆ（＋　Ｊ
＝８．３Ｈｚ　＊　Ｊ’　＝１．４’Ｈｚ　＋　Ａｒ　
）７．８５ｒｄ、１Ｈ，Ｊ’＝１．４Ｈｚ、Ａｒ）；１
１．６３（ｓ、１Ｈ，交換Ｄ２０−　ＮＨ）　。 実施例４ １．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２
−オン ５−〔２−クロロ−１−メキソー１−プロピル）−１，
３−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−インドール−２−
オン〔製造例７　）　０．７９　（２，３ミリモル）、
チオカルバジン酸０−メチル０．４９　（３，８ミリモ
ル）およびアセトニトリル２０ｍ１を２０時間還流した
。溶媒の蒸発後、残留物をシリカによるカラムクロマト
グラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル１／１）で
精製して目的化合物０，２５　、？（３２係）を得た。 融点＝１６５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　　υ＝３，２００　；　１，酸５　
；　１．ｆｉ２０　；１，５００Ｃｎ＋−’ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）：δ−１，６３９（ｄ、３Ｈ，、Ｊ”７．３
Ｈｚ　。 ＣＨ３−ＣＨ）　；４．２７ｒｑ　、　１Ｈ，Ｊ＝７．
３’Ｅ（ｚ　、ＣＴＴＩ−Ｑ（３）；４．６７　’　ｓ
　＊　１１−１　＋φＣＨ）；７．００ｒｄ、１Ｈ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ。 Ａｒ）ニア、１９−７．４２■ｍ、５Ｈ，Ａｒ）；７．
５５−７．６８■ｍ。 ２Ｈ，Ａｒ）；８．４４（ｓ、１Ｈ，交換Ｄ２０　ｊＮ
Ｆ（）　；　８．８９　（Ｂ　Ｉ１Ｈ、交換Ｄ２０．Ｎ
ｕ（）。 実施例５ ５−Ｃ２−プロモー１−オキノー１−プロピル＝１，３
−ジヒドロ−３１３−ジメチル−１−ｃフェニルメチル
）−２１■−インドール−２−オン（↓造例９　）　２
．６　９　（　６．７ミリモル）、アセトニトリ）ｖ２
．５ｍｌ，チオカルバジン酸Ｏーメチル１．０８　ｇ、
およびトリエチルアミン１ｇを３時間還流した。 溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチル７５　ｍＡ　’Ｉ／
’Ｃ溶かし、水１００　ｍｌで３回洗った。有機相はＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をエーテルで
こすって目的化合物０．６９を得た。 融点＝１９０°Ｃ １１１ＫＢｒ）　　ｕ＝３２００；１，７２０；１，６
３５；１，６２０；１、４　９　５　；　１，３　８　
５画一１ＮＭＲ　（　ＣＤｃ１３　）　：δ＝１．４７
随（ｓ＋６Ｈ＊ｃ巳ｓ　−　Ｃ　）　：　１．６　５（
　　ｄ　　、　３Ｈ　、　Ｊ＝７．２Ｉ（ｚ　　−　　
ＣＨｓ　　−　Ｇ（）　　ｓ　　４、２２（ｑ，ｉｔ（
、、■＝７、２Ｈｚ　、ＣＨ−ＣＨ３）　；４．９４（
　ｓ　、　２Ｈ．Ｎ−ＣＩ（２）　；６．７４（ｄ　ｌ
　１ＨＩＪ＝８．２Ｈｚ　、Ａｒ）　；７．２３−７．
３７■ｍ．５Ｈ。 Ａｒ）；７、４：Ｈｄｄ，１）Ｉ，Ｊ＝８．２１４ｚ．
Ｊ’＝１．６Ｈｚ．Ａｒ）７、酸ｒｄ，ＬＨ．Ｊ’＝１
．６Ｈｚ，Ａｒ）；９．０６ｒｓ．１Ｈ。 交換Ｄ２０　、ＮＥ（　）　。 実施例６ １＋−ベンゾイル−５　’−．　（　３　＋　６−ジヒ
ドロ−６ーメｒＡ）　５’−　（　３，６−ジヒドロ−
６ーメチルー２−オキソ−２　１１−　１．３．４−チ
アジアジン−５−イル）−スピロ〔シクロプロパン−１
．３’−　（　３　Ｈ　）−インドール］　−　２’（
　１’Ｈ　）−オン１．６９　９（　５，９ミリモル）
をＤＭＦ　２０広を中に浴かし、この溶液を０℃に冷却
した。その後ＮａＨ　（　５５％油中懸濁液）０，２６
，９（　５．９　ミＩＪモル）を刃口え、この混合物を
室温へ温めた。塩化ベンゾイル０．８３　９　（　５．
９ミリモル）を加えて室温で１時間攪拌した。この混合
物を水１００ｍｊ中に注ぎ、ＣＨｃｉ　ｓ　５０　ｍ．
ｔで２回抽出した。有機相を水で洗い、Ｍ＆ＳＯ４で乾
燥し、濃縮乾固した。 残留物はシリカによるカラムクロマトグラフィーにかけ
、ヘキサン／酢酸エチル１／１．、５で俗離した。目的
の両分をエタノールから結晶化させて０．８ｇを得た。 融点＝２５２°Ｇ ＩＲｒｌ（Ｂｒ）　　υ＝３，２５０；１，７５０；１
，６８０；１，６５０；１、６　２　０　；　１，２　
９　０ｃｍ−’ＨＩＩＲ（　ＤＭＳＯ　−　ｄ６）　：
δ＝　１．５　０ｐ＋Ｍ　ｄ　、　３）［　＋　Ｊ＝７
ＪＨｚ　＋ＣＨｓ−ＣＩ）；１．６６−１．８６（２ｍ
．？．Ｈ．２Ｈ．　シクロフロビル）　；４．７７（ｑ
，　ＩＩ（、Ｊ＝７．１Ｈｚ　ＩｃＨ−ＣＩ（３）　；
７．４６−７、８８　（ｍｎ　８ＨＩＡｒ）　；　１　
１．７０　（　３　１　１１■ｌ交’ｆＡ　Ｄ２０　、
　ＮＩＩ　）５−（Ｃ２−クロロ−１−オキソ）フ゛ロ
ビル〕ースピロ〔シクロプロノζソー１，３’−　（　
３　Ｉ−Ｉ　）−インドール−２＋（内（）−オン０．
５　ｙ　（　２ミ１ノモル）メトキシチオ力Ａ・ボニル
ヒドラジン０，３　、９　（　３．２ミリモル）および
アセトニトリル６威を６時間還流した。沈澱物をろ過に
より分離し、エーテルで洗って０．２１１を得た。 収率：４９％ 融点：２８１°Ｃ １Ｈ目（Ｂｒ）　：’　ｕ＝３，１７５；１，７２０；
１，６２０；１，６０５；１．２３　ＱｃＩｎ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ＝　１．５４ｐｐ　
（ｍ　、　７　Ｈ、ＣＨｓ　、　ＣＨｚ　−ＣＫｘ　）
４．６４（ｑ、１ｔ（、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ）；６．
９７（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．４Ｏｒ
ｄｌ１ＨＩＪ’＝１．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．６４（ｄｄ
ｌ　１Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｊ’＝１．２’Ｈ２ＩＡｒ）；
１０．７０（８１１Ｉ（、交換ＩｈＯ，ＮＨ）　。 塩化アルミニウム４．９５　ＦおよびＤＭＦ　Ｏ０８ｒ
ｉをｉ見合し、攪拌しながら７０℃で３０分間力１熱し
た。冷却後、スピロ〔シクロプロノ（ソー１．３’−（
３ＩＮ　）　−インドール）　＋　２１Ｃ１’Ｈ）−オ
ン（融点：１９０°Ｃ；文献：　１８０−１８７°Ｃ：
　ＪＡＣ８酸、２０３１−５，１９４３）０．６　ｇ（
３，７ミリモル）および塩化２−クロロプロピオニル０
，４８９　（３，７ミリモル）を加え、８０℃で１時間
攪拌した。この混合物を氷１００ｇおよび１０　Ｎ　Ｍ
ＣＩ　５　ｍＩ中に注ぎ、酢酸エチル１００ｍ１で２回
抽出した。有機相を水２×１００１ｎＩで洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。エーテルでこすっ
て標題化合物０．６．９　（６５％　）を得た。 融点＝１６３°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　Ｕ＝３，０００；１，酸５；１
，６８０；１，６１５；１．２３５　；　１，１９０ｃ
ｎ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）δ＝ｌ、７４　（ｍ＊　
７　Ｈｅ　ＣＨｓ　＋　ｃ）！鵞−ＣＨｚ　）　：５．
２０ｒｑ　、　１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ　、ＣＨ）　；　
７．０３ｒｄ、　１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ）；７．
５４ｒｄ＋１Ｈ−Ｊ’＝１．８ＨｚｅＡｒ）ニア、９３
　（ｄ　ｄ　、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ　−Ｊ’　＝１．
８Ｈｚ　−Ａｒ　）　ｓ　８．７（ｓｔｌＨ＊交換り、
０．罹）。 実施例７ ５−〔２−ブロモー１−オギソー１−プロピル）−１，
３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−１−フェニル−２Ｈ
−インドール−２−オン（製造例１２）１．５．９　（
４ミリモル）、チオカルバジン酸Ｏ−メチル０，５．９
　（５ミリモル）、アセトニトリル２０Ｉｎｉおよびト
リフ／Ｌオロ酢酸１滴を還流下に６時間加熱した。その
後、溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチル５０ｍ１Ｋ溶か
し、水で３回洗った。有機相はＭａｌＳＯａで乾燥し、
濃縮乾固した。残留物をエーテルでこすって目的化合物
０，４５　、！？を得た。 融点＝　１４４−５°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ　）　’　Ｕ＝３，２００　；　１，７３
０　；　１，６２０　；　１，５００　；１．２００ｃ
ｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）　：δ＝１．５３ｒｓ　、　
６Ｈ，ＣＨｓ　−Ｃ−ＣＨ３）　ｓｌ、６９ｒｄ　、Ｊ
＝７Ｈｚ、３Ｔ（、ｃ）Ｉｓ−ＣＨ）：４．２８（ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ，ＣＨ−ＣＨｓ）；６．８９ｃｄ、１
Ｈ，Ａｒ）；７．５（ｍ。 ６Ｈ，Ａｒ　）　；７．７６（ｄ　Ｉ　１Ｈ，Ａｒ）　
；８．７９（８＃　１Ｈ＃交換Ｄ！り、　ＮＨ）。 実施例８ ５−（２−ブロモ−１−オキソ−１ プロピル） −１，３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−１−ｒ２−フ
ェニルエチル）−２Ｈ−１ンドールー２−オン（，１！
！造例１４　）　４．９　（１０ミリモル）、チオヵル
バジ：’９０−　メチル１．０７９　（１０ミリモルＬ
７セｌ−＝トリル２０　ｍｌおよびトリエチ人・アミン
１ｇを４時間還流した。その後、溶媒を濃縮し、残留物
を酢酸エチル１００ｍｊに溶がし、水で３回洗った。有
機相をＦｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。生成物はシ
リカによるカラムクロマトグラフィー（溶離削：塩化メ
チレン／酢酸エチル５／１：次にヘキサンメ酢酸エテル
１／１）に連続して２回かけて精製した。固体をニーデ
ルから結晶化させて目的化合物２５０　ｍｙを得た。 融点＝１６６℃ ＩＲ（Ｋ１３ｒ　）　’、υ−３，２００　；３，１０
０　；２，９７０　；２，９３０　；１．６９３；１，
６４７；１，６１７；１，３６０；１，１．６０Ｃｒｎ
司ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　ｓ　）　：δ＝１．３０　（ｓ
　、　６Ｈ，２ｘＣＨ３）　；１．６５（ｔｉ　、　３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃ１（ｓ−ＣＨ）　；３．０２お
よび３．９７　（２ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２ｘ２Ｈ，Ａｒ、
ＣＦ（２ｃＨ２Ｎ）；４．２４ｒｑ、Ｊ＝７　ＨＺ　ｓ
　Ｉ　Ｈ＋　Ｃ１（３−ＣＨ）　４６．８−７．７　（
ＴＴＩ　＊　８　Ｈ＊　Ａ　ｒ　）　：８．８９［’　
ｓ　、　１Ｈ，交換Ｄ２０−　ＮＨ）　。 実施例９ ５−（２−プロモー１−オキンブロビル）−１−シクロ
ヘキシルメチル−１，３−ジヒドロ−３１３−ジメチル
−２Ｉ（−インドール−２−オン（製造例１６　）　４
９　（１０，２ミリモル）、アセトニトリル４゜ｍｔ、
チオカルバジン酸Ｏ−メチル２　ｇ（１３，５ミリモル
）およびトリエチルアミン１．０２　ｇ（１０，２ミリ
モル）をアルゴン下で２時間還流した。この反応混合物
を濃縮乾固し、エチルエーテル１ｏｏｍｔ′に溶解し１
水Ｃ２×１００ｍ１）、ＩＮ塩ｅｒ１ｏｏｍｔ）、再度
水（２ｘ　１００ｍｊ　）で洗い、その後硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濃縮後、残留物をエチルエーテルでこ
すって目的化合物１．８０９　ｒ　４６％）を得た。 融点＝１９４°Ｃ ＩＲ（１（Ｂｒ　）　：　ｃ＋＝３２００；２９３０；
１酸５；１６３５；１６２０；１４９０；１３８５ｍ’ ＮＭＲｒ　ＣＤＣ１５）　：δ＝０．９−１．９ｒｍ、
２０Ｈ，シクロヘキザンｒｌｌＨ）および１．４１ｐ１
”Ｋ　ｓ　ｒ　６　Ｈ＊　（ＣＨｓ　）２Ｃ＋および１
．６９ｐ！］Ｉにｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　３Ｈ、Ｃ’
［（３ＣＨを含む）；３．５６ｒｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ
，Ｎ−ＣＨｇ）；４．２８ｒｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ，Ｃ
Ｉ（ｓｃｆ（）；６．８９（ｄ、Ｊ＝８．Ｉ（ｚ、１Ｈ
，Ａｒ）ニア、５６Ｃｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ’＝１．８
Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ）；７．６９ｒｄ。 Ｊ’＝１．８ＨｚＩＡｒ）；９．０ＯｒＳｌ１Ｈ１交換
Ｄ２０　、　ＮＨ）　。 製造例１７ フエニルヒドラジン１０．８９をピリジン７．８ｇを含
ｉスルＤＩＶｆＦ　Ｚｏｏ　ｒｎｔ　′に溶がし、塩化
シクロヘキシルアセチル１６ｇを５℃で滴下した。攪拌
を１時間続け、この溶液を半量に減らし、水１５Ｑ＋ｍ
中に注いだ。ろ通抜に得られた固体はエタノール３０　
ｍｔ：およびエーテル５Ｃ１ｍｌで洗った。 収率：６４チ 融点＝２０２°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）：１Ｊ＝３１３１０；３，２３０；３，
０５０；２，９４０；１．６４０　；　６，０５０゛−
１ ＨＭｆＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）　：δ＝０．８−１．
７ｒｍ、　１１Ｈ，’／クロヘキ／　ル）　ｙ　２．０
３　（ｄ　＋　２Ｈ＋　Ｊ””６．８　Ｈｚ　ｌ　（−
Ｈ２ＣＯ）　１６．６−７．２ｒｍ、５Ｈ，Ａｒ）；７
．６８ｒｄ、　ＩＩ（、Ｊ＝２．８Ｈｚ、交換Ｄ２０１
ｆｆｉ）；９．５８ｒａ１１ＨＩＪ＝２．８Ｈｚｌ交換
Ｄ２０゜Ｎｕ）。 製造例１８ 交換、Ｉ）１０　ｍ　ＮＨ）　。 製造例１９ １（ｒＤ１８） シクロヘキサン酢酸フェニルヒドラジドｒＤ１７）５９
および水素化カルシウム２ｇを２２０℃で２時間加熱し
た。冷却後、２Ｎ塩酸１０ｒＩＬｔを注意しながら加え
た。この溶液を酢酸エチルｒ２ｘ５ｏｍ）で抽出した。 合わせた有機相は水ｒ２ｘ３ｏｍ）で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。残留物をジエチルエーテルでこすっ
た。 収率：２６％ 融点：ｉ７０’Ｃ ＩＲ（１ＫＢｒ　）　：　ｕ＝３，２００　；　２，９
４０　；　１，７０２　；１，６１　Ｂｅｒｎ−”ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）　：δ＝１．０−２．１　（
ｍ、　Ｉ　ＩＴ（：、シクロヘキサ：ｙ）；３．３０（
ｄ、１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、ＣＨ−シクロヘキサン）　
；６．７−７．３ｒｍｌ　４Ｈ，Ａｒ）　；　１０．３
２（８＃　１ＨＩ（ハ） Ｉ）ＭＦＩ−および塩化アルミニウム７９の混合物に３
−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン１．０７９を加えた。温度を加℃以下に保
ちながら臭化２−ブロモプロピオニル１．０８９を滴下
した。この混合物を１時間にわたって（イ）℃に加熱し
、その後濃塩酸５厩を含む氷５０９上に注いだ。この溶
液を酢酸エチルｒ２Ｘ４０ｒｎｔ）で抽出した。合わせ
た有機相は水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
乾固した。残留物をジエチルエーテルでこすった。 収率ニア４％ 融点：２３０°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）：υ＝３，２００；１，７２１；１，６
７２；１，６１５ｍ−１厩ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）
　：δ＝１．０−２．１（ｍ、１４Ｈ、シクロヘキサン
、１１Ｈおよび１．７６ＰＫｄ　、　Ｊ＝６．４Ｈｚ　
、　３Ｈ。 ＣＨａＣＨ）　；３．５０（ｍ、　１Ｈ，ＣＨシクロヘ
キサン）；５．８２ｒｍ、　１Ｈ，ＣＨＣＨｓ）；６．
９３ｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ。 Ａｒ）ニア、９０ｒｓ、１Ｈ，Ａｒ）；７．９６ｒｄ、
Ｊ＝８．１Ｈｚ、２’Ｈ＋Ａｒ）；１０．８４（ｓ、ｌ
’ｔ（−交換Ｄ２　雪脂）　。 製造例加 −２−オン （］）２０） 塩化メチレン１００　ｍＩ中の１−〔４−アミノフェニ
ル）−２−クロロ−エタノン６ｇの攪拌溶液に次亜塩素
酸ｔ−ブチル３，８４　＆を一６５℃で滴下した。 −６５℃で２０分後、フェニルチオ酢酸エチル６．９ｇ
をこの溶液に加えた。同一温度で２．５時間攪拌を続け
、その後トリエチルアミン３，６　Ｉｌを加えた。 この溶液を室温で（９）分攪拌した。この溶液は水で洗
い、濃縮し、残留物を２Ｎ塩酸１８威を含むエーテル１
００　Ｉｎｌ中に溶解した。この混合物を一晩攪拌し、
水（２Ｘ３０ｕｔｌ）で洗い、硫酸、マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。この化合物はシリカによるカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エーテル２／
１）で精製した。 収率：１２チ 融点ニア５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　υ＝３，２００　；１，７２５
　；１，６８０　；１，６１５ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ　）　：δ＝５．１３　（ｍ　、　３Ｈ、ＣＨＩ
Ｃｌ　＋ＣＨ８Ａｒ）６．８−８．０（ｍ、８Ｈ，Ａｒ
）　；１０．９４ｒｓ　、　１Ｈ，交換Ｄ２０　ｓ冊）
。 製造例２１ ５−（２−汐ロロー１−オキソエチル）−３−シＣＨ＋
ＣＯ）；６．９２ｒｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ）
；７．８３ｒｓ。 １Ｈ，Ａｒ）；７．８９ｒｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、
Ａｒ）；１０．８２ｒｓ＊１）Ｌ交換Ｄ２０　、　ＮＨ
）　。 製造例２２ 製造例１９の方法を用いて、３−シ汐ロヘキシル＝１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｄ１８）
および塩化汐ロロアセチルから目的化合物を得た。 収率：４９％ 融点＝１６５°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）：υ−３，２５０　；　２，９３０　；
　１，酸０　；　１，６Ｌ５ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ　６　）　：δ＝１．０−２．１　（ｍ　、　１
１Ｈ、シクロヘキシル）；３．４４（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝３
．１Ｈｚ、ＣＨ−シクロヘキシル）　；５．１３ｒＡ２
Ｂｚ＋Ｊ＝２１．０Ｈｚ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ。 ■ 製造例加の方法に従って、１−ｒ４−アミノフェニル）
−２−クロロプロパノンから目的化合物を得た。 収率：２８％ 融点：１９５°Ｃ ＩＲｒＩ（Ｂｒ）：Ｌｊ＝３１００；１，７２５；１，
６７５；１，６１０ｚ−’ＮＶＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｅ
　）　：δ＝１．６２　（ｍ　、　６Ｈ、ＣＨ３ＣＩ（
＋ＣＨ３Ｃ）　：５．７８　（ｍ、　ＬＨ，ＣＨ３ＣＨ
）　；　６．７５　（ｍ、　ＩＩ（、Ａｒインドール）
　；７．１−７．：Ｈｒｒ、　５’Ｈ，Ａｒ５）　ニア
、８−８．１１ｍ、　２Ｈ，Ａｒインドール）；１０．
８０ｒｍ、１Ｈ，交換Ｄ２０１ＮＨ）。 製造例２３ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：υ＝３，１７０；１，７００；１
，６２０ｃｒｎ’ＮＭＲ（ＤＩＶＩＳＯ−ｄ　６）　：
δ＝０．８５ｆｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ。 ＣＨ３ＣＨ２）　ｚ　１．５　（ｍ　＋　２Ｈ＋　ＣＨ
３０Ｈ２）　４２．２６　（ｓ　＋　６　Ｈ＋　２　ｘ
ＣＨｓＡｒ）；２．４７ｒｔ、２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、
ＣＩ−ｂＡｒ）；６．８−７．１５　ｒｍｌ　Ｉ　ＩＩ
−ＬＡｒ　）　：　１０．５９　’　ｓ　＋　ＩＬＬ交
換Ｄ２０　。 ＮＨ）。 製造例２４ トルエン１００ｍ中ノ５−７’ロビルーインドール−２
，３−ジオン７ｇの溶液に濃硫酸５　ｌｙｔを加え、こ
の溶液を８０℃で４時間加熱した。冷却して、目的化合
物を結晶させた。 収率：５３多 融点：　２０３−６°Ｃ （Ｄ２４） 酸化クロムｒｖ＋）　３．９６　ｇ　、水３２　ｒｕｔ
および酢酸１２．２ｍｌの溶液を、８°Ｃ以下で、酢酸
８．９　ｍｌおよび無水酢酸２．８ｍｉ中の１．３−ジ
ヒドロ−３１３−ジ−（４−メチルフエニル）−５−プ
ロピル−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｄ２３）７ｇの
溶液に加えた３、この溶液を４０℃で一晩攪拌した。シ
リカを通してろ過し、カラムクロマトグラフィー（シリ
カ、溶離剤；ヘキサン／酢酸エチル３／２　）Ｋかけて
濃縮し、目的生成物を得た。 収率：２９％ 融点：２６５°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　υ＝３，１７５；１，酸０；１
，６８２；１，６１５ｍ−’ＮＭａ　（ＤＭＳＯ−ｄ　
ｓ　）　：δ＝１．０３　（ｔ　、　３Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ　。 ＣＨｓ　ＣＨｚ　）　ｓ　２．２７　（ｓ　ｅ　６　Ｈ
ｅ　２　ｘ　ＣＨｓ　）リル）；２．９５（ｑ。 ２Ｈ、Ｊ＝＝７．１Ｈｚ　、　ＣＩ（ａｃｔｓ）　；　
７．００−７．２０　（ｍ　、　９’Ｈ，８’Ｈ。 トルエン＋１Ｈインド−”　）　：　７−７２　’　ｓ
　＋　Ｉ　Ｈ＊　Ａ　ｒインドール）；７．９５ｒｄｌ
ｌＨ＃Ｊ＝８．２ＨｚＩＡｒインドール）＊１１．１１
ｒｓ、１Ｈ１交換ＤｚＯ、ＮＨ）　。 製造例２５ １０ロホルム４０属およびジオキサン１０ｍ中の１．３
−ジヒドロ−３１３−ジ−（４−メチルフエニル）−５
−（オキソプロピル）−２Ｈ−インド−に−２−ｙｔン
ｒＤ２４）の溶ｉＫ、クロロホルム１０−に溶解した臭
素０．８６９を滴下した。滴下終了時にクロロホルム５
０ＩｒＬｌを加え、この溶液を水〔３×１００　ｍ　）
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、残留物をジエチルエーテル中でこすった。 収率：８６チ 融点：１５０°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　υ＝３，２５０　；１，７３２
　；１＋６８２　ｇ　１，６１５ｃｒｎ−１ＨＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ　ａ　）　：δ＝１．７３　（ｄ　、　３’
Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ　。 ＣＨｓＣＨ）　＊　２．２７（ａ　、　６Ｈ，２ｘＣＨ
ｓＡｒ　）　：５．７５　ｒｑ　、　１Ｈ。 Ｊ＝６．４Ｈｚ　、　ＣＨｓＣＨ）　；　７．００−７
．２０　（ｍ、　９Ｈ，８Ｈ）　Ａ　ｘン＋１Ｈインド
ール）；７．８３ｒｓ、１Ｈ，Ａｒｅインドール）　；
８．０３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ＋Ａｒインドール
）；１１．２Ｈｓ、１Ｈ，交換Ｄ２０．ＮＨ）。 製造例２６ ＤＭＦ　ＩＯＱ　ｍｔ中の１，３−ジヒドｏ　−Ｌ３−
ジメチル−５−（１−オキソプロピル）　−２）（−イ
ンド。 −ルー２−オンｒ　ｌ）　１　）　４．３４９　（２０
ミ１ノモル）を０℃に冷却した。鉱油中の５５チ分散液
からσ）水素化ナトリウム０．９２９　（２１ミリモル
）をカロえ、こσ）混合物を０℃で０．５時間、次に２
０℃で０．５時間攪拌した。０℃に冷却後、クロロチオ
蟻酸Ｓ−エチル２．６２　ｇ（２１ミＩＪモル）を滴下
した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後溶
媒を真空蒸発させた。残留物は塩化メチレンに熔かし、
水およびプラインで洗い、ｍｓｏ、で乾燥した。Ｆ媒を
蒸発させ、目的化合物をジイソプロピルエーテル中でこ
すって精製した。 収量：　４．６２９　（７６チ） 融点：１４６℃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　Ｕ　＝　１，７６５　；　１，
６６０　；　１，６１０　；　１，４７０　；１．２０
０譚−１ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　ｓ　）　：δ＝１．２４　（ｔ　
、　Ｊ＝７．３Ｈｚ　、　３’Ｈ、ＣＦ−Ｉ３−　Ｃ’
Ｈｔ）１．３９ｒ　ｔ　、Ｊ＝７．４ｆ（ｚ　、３Ｈ，
ＣＨａ　−ＣＨ２）　：　１．．４８ｒ　ｓ　、　６Ｈ
ｒｃＨｓ）ｚ−Ｃ）　；　３．０４　（ｑ、　Ｊ＝７．
３１（ｚ　、　２Ｈ，、ＣＨ３−ＣＨ２）　：３．０５
ｒｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨａ−ＣＨ２）；７．
８９ｒｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＩＴ（、Ａｒ）ニア、９２
ｒｄｄ、Ｊ＝１．６Ｅ（ｚ、Ｊ’＝８．６Ｈｚ、　１）
１．Ａｒ）；８．２３ｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、　１Ｈ，
Ａｒ）。 製造例２７ 製造例２８ Ｂｒ ＼で クロロホルム１２０　ｍｌおよび１，４−ジオキサン６
厩の２，３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−５−（１−
オキソプロビル）−２−オキソ−１Ｈ−インドールー１
−カルボチオ酸Ｓ−エチルｒＤ２６）４．０９（１３，
１ミリモル）の溶液を３５〜４０　Ｇに加熱した。 クロロホルム５　ｍｌ中の臭素２．０９．９　（１３，
１ミリモル）を滴下し、臭素の色が消失するまで攪拌を
続けた。 塩化メチレン２００ｍ７を加え、得られた有機溶液を水
（２ｘ　１００ｘ／、）およびプライｙ（１００１ｍ）
で洗い、ＭｇＳＯ３で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させ、
粗化合物５．９　（９９％）を得、この化合物は次の工
程で直接使用した。 １．３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−５−（１−オキ
ソプロビル）　−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｄｌ　
）およびクロロ蟻酸２．２．２−　）リフルオロエチル
（ＰＰＧ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、米国特許第
３８５２４６４号を参照されたい）から、製造例２６の
方法に従って、ただし２時間ではなく室温で４時間反応
させて、ジイソプロピルエーテル中でこすった後に標題
化合物を得た。 収率：　６０，４％ 融点：１３０℃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　ｕ　＝　Ｌ８１０　；　１，６
８５　；　１，６１５　；　１，３２５　；１．１８０
ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｊＪｓ　）：δ＝１．２５（ｔ　、Ｊ＝
７．３Ｈｚ　、３Ｈ。 ＣＨｓ−ＣＩ（２）；１，５０ｒｓ、６Ｈ，ｒｃＨａ）
２Ｃ）；３．ｏｌｒ（１゜Ｊ＝７．３Ｈｚ　、２Ｈ９Ｃ
ｆｌｓ　−ＣＦ（２）　；　４．７９　（ｑ、　Ｊ＝８
、１Ｈｚ＋２Ｈ，ＣＦａ−ＣＨｚ）；７．９０−７．９
５ｒｍ、３Ｈ，Ａｒ）。 製造例２９ （Ｄ２Ｂ）から、製造例２７の方法に従って、ただし３
５〜４０℃ではなく５０℃で反応させて、シクロヘキサ
ン中で１５時間こすった後に標題化合物を得た。 この化合物は若干の出発物質を含んでいたが、これ以上
精製せずに次の工程で使用した。 収率：８１％ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！　ｓ　）　：δ＝１．５１　（ｓ　
、　６Ｈ，（ＣＨ３）２Ｃ）　；　１．９２ｒｄ　、　
Ｊ＝６．６Ｈｚ　、　３Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ）　；　４．
７９　（ｑ　、　Ｊ＝８．１Ｈｚ。 ２Ｈ，ＣＦｓ−ＣＨｚ　）　；　５．２９　〔（１、Ｊ
＝６．６Ｈｚ　、　ＩＩ−Ｉ、　ＣＨａ−ＣＨＢｒ　）
　；　７．９０−８．０７　（１−ｎ、　３Ｈ，Ａｒ　
）　。 製造例３０ −１−カルボン酸２−メトキシエチル ２．３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−５−ｒｌ−オキ
ソプロビル）−２−オキソ−１Ｈ−インド”−ルー１−
カルボン酸２，２．２−　）リフルオロエチル０＝ＣＯ ＼ｏ／ＸＶ／へ部３ （Ｄ３０） ＤＭＦ’　４０　ＩＩＬｔ中の１．３−ジヒドロ−３１
３−ジメチル−５−（１−オキンプロビル）−２Ｈ−イ
ンドール−２−オン（Ｄ　１　）　３．０４　ｇ（１４
ミリモル）を０℃に冷却した。鉱油中の５５チ分散液か
らの水素化ナトリウム０．６７９　（１５，４ミリモル
）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。０℃に
再冷却後、クロロ蟻酸２−メトキシエチル（Ｊ、Ｒ，Ｇ
ｅｉｇ）’、米国特許第２５７３４２０号）　２．９　
ｇ（１６，８ミリモル）を滴下し、攪拌を５〜１０℃で
０．５時間続けた。溶媒を真空蒸発させ、残留物を水に
溶かした。結晶化した粗化合物をろ取し、水で洗い、乾
燥し、これ以上精製せずに次の工程で使用した。 収量：　３，７９　（８２，７％） 融点＝１４４℃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　ｕ＝１，７８０　；１，７２５
　；１，６８０　；　１，６１５　；１．３０５　；　
１，２００ｍ−五 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）　：δ＝１．２４　（ｔ　、　
Ｊ＝７．３Ｈｚ　、　３Ｈ、ＣＨｓ−ＣＨ２）　：１．
４７ｒｓ　、　６Ｈ，ｒｃＨｓ）２ｃ）　：３．０１（
ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ　、　２Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２）　；
３．４６ｒ　ｓ　、　３）ｉ、ｃＨｓｏ）　；３．７８
（ｔ　＝　Ｊ＝４．６　Ｈｚ　、２　Ｈ、ＣＨ２−ＣＩ
（２）　：　４．５７　（ｔ　、Ｊ＝４．６ＨＺ　＊　
２　Ｈｅ　ＣＨ２−ＣＨ２）　１７．８−７．９７　（
ｌｎ　＊　３　Ｈ＊　Ａ　ｒ　）　。 製造ｆｌＪ　３１ 工〆チル ｒＤ３１） 、製造例２７の方法に従って、２．３−ジヒドロ−３°
、３−ジメチル−５−（１−オキンプロビル）、−２−
オキソ−１Ｈ−インドールー１−カルボン酸２−メトキ
シエチル（Ｄ３０）から標題化合物を得た。 収率：　９５．８％ 融点：１２３°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ／　ｓ　）　：δ＝１．４８　（ｓ　、
　６Ｈ，ｒｃＨ＋）２Ｃ）　；　１．９２ｒｄ、Ｊ＝６
．６Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ−ＣＨ）；３．４６ｒｓ、３Ｈ
。 ＣＨ３０）　ｔ　３．７８　（ｔ　、Ｊ　＝４．６　Ｈ
ｚ　−２Ｈ、ＣＨ２−（Ｊ（２）　：　４．５７（ｔ　
９．ｙ＝＝４．６Ｈｚ　、２　Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ２）　
ｚ　５．２９　（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ　、−１Ｈ，ＣＨ
３−ＣＩ（Ｂｒ　）　；７．９３−８．０１　（ｍ、　
３Ｈ，Ａｒ）　。 製造例３２ チルチオ）エタノール６．０８　Ｆ　（、６６ミリモル
）の溶液を滴下した。５分間攪拌後、温度が５°Ｃ以上
に上がらないようしζ注意しながらピリジン５．８９（
７７８１７モル）を加えた。その後温度を室温へ温め、
攪拌を１６時間続＆ｊた。この反応混合物にアルゴン流
を通して塩酸を排除し、その後反応混合物を水に注いだ
。水相をジエチルエーテル（１ｏｏｍ）で抽出した。有
機溶液は混合し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、再度水
で洗い、Ｎｉ１ＳＯ４で乾燥した。 溶媒を蒸発させて目的化合物を得、これは精製せずに次
の工程で使用した。 収量：　７．３６％〔７２％） ＩＲ（薄膜）　　υ＝１．７７５；１，１４０ｍ’製造
例３３ （Ｄ３２） 乾燥ジエチルエーテル６０ｍＩ中のビス（トリクロロメ
チル）カーボネー）１４．８ｇｒ５３ミリモル）の溶液
に、乾燥ジエチルエーテル２０ｍ１中の（２−メカルボ
ン酸２−（メチルチオ）エチル １．４７（ｓ　、６Ｈ，（ＣＨ３）２Ｃ）；２．２３（
ｓ　、３Ｈ，ＣＨｓＳ　）；２．９２Ｃｔ、Ｊ＝６．９
Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ１（２−ＣＨ２）；３．０１（ｑ、Ｊ＝
７．２Ｔ（ｚ　　、　　２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２）　　；
　　４．５　８　　（ｔ　　、　　Ｊ＝６．９’１−Ｉ
ｚ　　、　　２Ｉ（。 ＣＨ２−ＣＦ（２）；７．８７−７．９９（ｍ、３ｔ（
、Ａｒ　）。 製造例３４ １．３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−５−ｒｌ−オキ
ソプロピル）−２Ｈ−インドール−２−オンｒＤ１）お
よびクロロ蟻酸２−（メチルチオ）エチル（Ｄ３２）か
ら、製造例３０の方法に従って、ただし５〜１０℃で０
．５時間反応させろ代わりに室温で３．５時間、次に５
℃で２日間反応させ、シリカによるクロマトグラフィー
（塩化メチレン／酢酸エチル９／１）で精製し、ジイソ
プロピルエーテル中でこすって目的化合物を得た。 収率：　３８．４係 融点＝１４８８Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：υ＝１，７８５；１，７２０；１，６
８０；１，６１５；１．３１０．１，２００；１，０２
５ｃｒｎ’ＮＭＲｒ　ＣＤＣＩＪｓ）：δ＝１．２４　
（ｔ　、　Ｊ＝７．２Ｈｚ　、　３Ｈ、ＣＨｓ　−ＣＨ
２）製造例２７の方法に従って、２，３−ジヒドロ−３
１３−ジメチル−５−（１−オキソプロピル）−２−オ
キソ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸２−（メチル
チオ）エチル（Ｄ３３）から、次の工程で使用するのに
十分な純度の標題化合物を得た。 収率：９６チ 融点：１０２°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）　：δ＝１．４８　（Ｅ＋　、
　６Ｈ，（ＣＨ３）２Ｃ）　；　１．９２ｒｄ、Ｊ＝６
．６Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３−ＣＨＢｒ）；２．２３ｒｓ、
３Ｈ。 ＣＨ３Ｓ　）　；２．９２　（ｔ　、　Ｊ＝６．９Ｈｚ
　、　２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）　：　４．５９（ｔ　＃
　Ｊ＝６．９Ｈｚ　ｌ　２ＨＩＣＨ２−Ｃｆ（２）；　
５゜２９ｒｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ　＊　１　’Ｈ、ＣＨｓ
　ＣＴ（Ｂｒ　）　ｙ　７．９３−８．０３　’　ｒｎ
　、３　Ｈ＊　Ａ　ｒ　）　−製造例あ りＭＦ　５０　ｍｌ中の１，３−ジヒドｏ　−３１３−
ジメチル−５−ＣＩ−オキソプロピル）−２Ｈ−インド
−ル−２−オン（Ｄ　１　）　３．２６９　（１５ミリ
モル）を０℃に冷却した。鉱油中の５５チ分散液がらの
水素化ナトリウム００７０　、！ｉ’　（１６ミリモル
）を加え、この混合物をＯ′Ｃで０．５時間攪拌し、そ
の後水素の発生が止むまで室温で攪拌した。０℃に冷却
後、クロロスルフィン酸エチル２．１　ｇ（１，６ミリ
モル）を滴下した。この反応混合物を室温で１．５時間
攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、得られた油状残留物を
水に取り上げた（この時結晶化した）。この固体をろ取
し、水で洗い、乾燥してこれ以上精製せずに次の工程で
使用した。 収量：　４．４．８９　（９６％） 融点：１２３℃ １Ｈ日（Ｂｒ）：υ＝１，７７０；１，６８０；１，６
］５；１，３７０；１．２００　；　１，１６５ｃｂ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝１．２４　（ｔ　、　Ｊ
＝７．２Ｈｚ　、　３Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２）１．４１ｒ
ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　　、　　３Ｈ，ＣＨ３−ＣＩ（２
）　　；　　１．．４９　　（ｓ　　、　　６Ｉ−１ｒ
ｃＬ（ｓ）＋Ｃ）　：３．０Ｏｒｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ　
、　２Ｉ（、ＣＨ３−ＣＨ２）：３．６２　（ｑ　、　
Ｊ”７．５Ｈｚ　、　２’Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２０）　：　
７．８８−７．９１（ｍ、　３Ｈ＋　Ａｒ　）　。 製造例３６ 〔 一ブロモー １−オキソ ）プロピル〕 ＣＨａＣＨＢｒ　）　；　３．６３　（ｑ　、　Ｊ＝７
．４Ｉ（ｚ　、　２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２０）　：５．２７
（ｑ　、Ｊ＝６．６Ｈｚ　、　１Ｈ，ＣＨａ−ＣＨＢｒ
）　ニア、８７−８．０２（ｍｐ　３Ｈ，Ａｒ）。 製造例３７ ０＝８＼０ＣｔＨｓ　　　　（Ｄ３６　）製造例２７の
方法に従って、２．３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−
５−（１−オキソプロビル）−２−オキソ−１Ｈ−イン
ドール−１−スルフィン酸エチルｒＤ３５）から出発し
て、ジインプロピルエーテル中でこすった後に標題化合
物を得た。 収率ニア４チ 融点：　１２８，５℃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　ｕ＝１，７６０　；　１，６８
０　；　１，６１０　；　１，３６０　；１．１．６５
ｃｒｎ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ　ｓ　）　：δ＝１．４１　（ｔ　
−Ｊ＝７．４Ｈｚ　、　３Ｈ−（ＪｂＣＨｚ）＊１．５
０ｒｓ　、６Ｈ，ｒｃＨｓ）ｚｃ）　；１．９２ｒｄ、
Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ。 （Ｄ３７） １．３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−５−（１−オキ
ンブロビル）−２Ｉ（−インドール−２−オン（Ｄｌ）
およびクロロ蟻酸シクロヘキシル（Ｙ。 Ｉｗａｋｕｒａ　ａｎｄ　Ａ、Ｎａｂｅｙａｊ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ、　＊１９６０ｅ２５＋１１１８　）から、
製造例あの方法に従って、ただし１．５時間の代わりに
１時間だけ反応させて、標題化合物を得た。 収率：９１ｑ６ 融点：　１４４−５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：υ＝　１，７７５　；　１，７２
５　；　１，６８０　；　１，６１５　；１．２００ｃ
ｍ−’ ＮｈｌｆＲ（ＣＤＣｌ５　）　：δ＝　１．２４　（ｔ
　、　Ｊ＝７．２Ｈｚ　、　３Ｈ。 ＣＨ３ＣＨ２）　；　１．２７−１．９９　（ｍ、　１
６Ｈ，−（ＣＩ（２）８−およびｒｃＨｓ）ｚｃ　）　
：　３．０１　〔（１、Ｊ＝７．２Ｈｚ　、　２Ｈ，Ｃ
Ｈ３−ＣＨ２）　：５．０６ｒｍ、１Ｈ，ＯＣ旦）；７
．８７−７．９５ｒｍ、３Ｈ，Ａｒ）。 製造例３８ シル 製造例２７の方法に従って、２，３−ジヒドロ−３１３
−ジメチル−５−（１−オキンブロビル）−２−オキソ
−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸シクロヘキシル（
Ｄ３７）から出発し、リグロイン中でこすった後に標題
化合物を得た。 収率：６３％ 融点：　１４０−１°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）：υ＝１，７８０；１，７２０；１，６
８０；１，６１０；１．２２０副司 ｌ狙（ＣＤＣＩＩ　ｓ　）　：δ＝１．４０−２．０３
ｒｍ、　１９Ｈ，（−Ｃ）ｆｚ）ｓ−ｒ　１ａｕ　）お
よび１．４７ｐＨｌｉにｓ　＋　６　Ｈ＋　’　ＣＨ，
ａ　）　ｚ　Ｃおよび１，９２１’ｉ”Ｋ　ｄ　＋　Ｊ
　＝６．６　Ｈｚ　、３　Ｈ−Ｃ１ｏ３ＣＨを含む）　
；５．０７（ｒｎ、　１Ｈ，０−ＣＨ）　；５．２９　
（ｑ　、　Ｊ＝６．６ＩＩｚ　、　ＩＩｌ、　ＣＩ（３
ｃＨＢｒ）　；７．９２−８．０１ｒｍ、３Ｈ，Ａｒ）
。 製造例３９ １．３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−５−（１−オキ
ソプロピル）−２）ｆ−インドール−２−オンｒＤ１　
）およびクロロ蟻酸２−シアノエチル（Ｖ。 Ｉ、Ｋｏｎｄｒａｔｅｎｋｏ　ａｎｄ　１．Ｇ、Ｋｈａ
ｓｋｉｎ、Ｚｈ、Ｏｒｇ、Ｋｈｉｍ、。 １９７０．６．２２２３　　）から出発し、製造例あの
方法に従って、ただし１．５時間の代わりに１６時間反
応させ、シリカによるクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール９８：２）で精製し、リグロイン中でこ
すって標題化合物を得た。 収率：３３条 融点：　１５４−５℃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　υ＝２，２５０；１，酸０；１
，６８０；１，６１０；１．４３　（ｓ　、　６Ｈ，Ｃ
ＣＨ：＋）２Ｃ）　：２．７９　（ｔ　、　Ｊ＝６．８
Ｉ（ｚ　、　２ＩＬＣＨ２ＣＮ　）　　；　　２゜９９
　　（ｑ　、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ　　、　　２Ｅ（、Ｃ
Ｈｓ−ＣＦ−ｂ）　　；４．０６’　ｔ　、Ｊ＝６．８
　Ｈｚ　、２Ｈ，０ＣＨｚＣＨｚ）　ｓ　６．９８　（
ｄ　、Ｊ＝８．２）ｉｚ　。 １Ｈ，Ａｒ）；７．８９ｒｄ、Ｊ’＝１．３Ｌ（ｚ　、
ＬＨ，Ａｒ）；７．９６ｒｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ　＋　
Ｊ’　＝１．３Ｈｚ　＋　Ｌ　Ｈ、Ａｒ　）　。 製造例４０ チル ２．３−ジヒドロ−３１３−ジメチル−５−Ｃ１−オキ
ソプロピル）−２−オキソ−１■−インド°−ルー１−
カルボン酸２−シアノエチル（Ｄ３９）から出発し、製
造例２７の方法に従って、リグロイン中でこすった後に
標題化合物を得た。 収率：８３チ 融点：　１３０−１°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：υ＝　２，２５０　；　１，酸０
　；　１，６８０　；　１，６１０　；１．４９５　；
　１，３４５　；　１，２００ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ
ＩＪ　ｓ　）　：δ＝１．４４ｒｓ、６Ｈ，ｒＣＨ３ｂ
Ｃ）；１．９１（ｄ　、　Ｊ＝６．６Ｈｚ　、　３Ｈ，
ＣＨ３−ＣＨ）　；２．８０ｒ　ｔ　、Ｊ＝６．８Ｈｚ
２Ｈ，ＣＨ２ＣＮ）；４．０７（’ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ
、２Ｈ，ＯＣＨｇ）；５．２８　（ＣＬ、Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ　、１Ｈ、ＣＨ３−ｃＨＢｒ　）　ｐ　７．０１　（
ｄ　。 Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ）　；７．９４ｒｄｔＪ’
＝１．６ＨｚＩ　１ＨＩＡｒ）　；８．０３（ｄｄ、Ｊ
＝８．３Ｈｚ、Ｊ’＝１．６Ｈｚ、　１Ｈ，Ａｒ）。 製造例４１ エタノール１７Ｏｍｊ中の２．３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−インドールー３−カルボン酸エチル（Ｍ、Ｊ
、Ｋｏｒｎｅｔ、Ａ、Ｐ、Ｔｈ１ｏ　ａｎｄ　Ｊ、Ｉ（
、Ｔｈｏｒｓｔｅｎｓｏｎ。 Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　、１９７７．６６、１０２
２）　９．７５　ｇ（５０ミリモル）の溶液に、エタノ
ール３０　ａｔ中のナトリウムエチレー）１．３．９ｒ
５６ミリモル）を加えた。室温で０．５時間、１仁亡攪
拌後、エタノール１ｏｒｎｔ　中７７）ｍ化４−クロロ
ベンジル８．８５９　（５５ミリモル）の溶液を滴下し
た。この混合物は室温で１９時間、次に５０〜６０℃で
３時間攪拌した。溶媒、を蒸発させ、残留物をジエチル
エーテル５００ｒｒＬｔに溶かし、この有機溶液を水（
２Ｘ２００ｒｎｌ）で洗い、■りＳＯ４で乾燥し、濃縮
乾固した。生成した粗化合物はシリカによるクロマトグ
ラフィーＣ塩化メチレン／酢酸エチル９／１）で精製し
て目的化合物を得た。 収率：８，４９ｒ５０チ） 融点：１５３°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　υ＝１，７４０；１，７２０；
１，６８０；１，６２０；１．４７５　；　１，２３０
ｃｔｎ” 極（ＣＤＣｌ５　）　：δ＝１．０７　（ｔ　、　Ｊ＝
７．２Ｅ■ｚ　、　３Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２）　；３．３
５および３．５１ｒ２ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ
ＨｚＡｒ）；４．１０ｒｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ
ＨａＣＨｚＯ）；６．６６ｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚｔ　１
Ｈ，Ａｒ）；　６．８７（ｄｓＪ＝８．４Ｈｚ　Ｉ　２
Ｈ，Ａｒ）；６．９ＥＮ　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　、ＩＢ
、、Ａｒ）ニア、１２ｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ２　）Ｌ　
−Ａ　ｒ　）　ｚ　７−１６　Ｃｔ　、Ｊ　＝７．５　
Ｈｚ　−Ｉ　Ｈ、Ａ　ｒ　）　；　７．３７’　ｄ　＊
　Ｊ＝７．５　Ｈｚ　、Ｉ　Ｈ、Ａ　ｒ　）　：　１０
．４８　’　ｓ　−Ｉ　Ｈｅ　ＮＨ）　。 製造例４２ Ｈ（Ｄ４２） ４７％臭化水素酸水溶液７ｒＩＬｔ中の３−（［４−ク
ロロフェニル）メチル）　−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１　）（−インドール−３−カルボン酸エテルｒ
　１）４１　）　０．５９　（１，５ミリモル）の懸濁
液を（７）℃で０．５時間、次に還流下で１時間攪拌し
た。この反応混合物を水上に注ぎ、ジエチルエーテル（
２ｘ５０ｒｎｔ）で抽出した。有機相をｐＨ７になるま
で水で洗い、刃ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物
をブラインとジインプロピルエーテルの混合物中でこす
って目的化合物を得た。 収量：　０，３　ｇ（’１７．６％） 融点：１４３８Ｃ ＩＲｒＩ’Ｇ３ｒ　）　：　υ＝１，６９５　；　１，
６２０　；　１，４９０　；　１，４７０　；１．２３
５ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　：δ＝３．００　（ｄ　ｄ　
、　Ｊ＝１３．７Ｈｚ　、　Ｊ’　＝８．５Ｈｚ、　１
Ｈ，ＣＨｚＡｒ）；３．４１ｒｄ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈ
ｚ、Ｊα＝４．７Ｈｚ　＋　Ｉ　Ｈ＊　ＣＨ２Ａｒ　）
　；　３．７３　（ｄ　ｄ　＃　Ｊ　’　＝８．５　Ｈ
ｚ　、Ｊ　ａ＝４．７Ｈｚ　、Ｉ　Ｈ＃　ＣＨ−ＣＨｚ
　Ａｒ　）　；　６．８０−７．２９　（ｒｎ　＊　８
　Ｈｔ　Ａ　ｒ　）　；８．３７（１１、１Ｈ，Ｎ１（
）　。 製造例４３ 四Ｂｒ ＤＭＦ’　０，２５　ｒＩＬｌを塩化アルミニウム１．
５．ｌｉ！ｒ１１ミリモル）に加えた。この混合物を攪
拌しなからＩ〜ω℃で５分間加熱し、その後室温へ冷却
した。３−〔（４−クロロフェニル）メチル）　−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｄ４２）
０．２８９　（１１ミリモル）、次に塩化ブロモアセチ
ル０．１７９　（１，１ミリモル）を加えた。４０〜５
０℃で１時間攪拌後、この反応混合物を氷水中に注いだ
。 沈澱物をろ取し、水で洗い、乾燥して目的化合物を得た
。これはこれ以上精製せずに次の工程で使用した。 収量：　０．３４　！ｉ（８１，６係）融点：１９１°
Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）：υ＝１，７２５；１，６９５；１，６
６５；１，６１５；１．４９５　；　１，１００ｃｍ−
’ ＮｈＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）　：δ＝３．１０　（
ｄｄ　、　Ｊ＝１３．７Ｈｚ　、　Ｊ’　＝６．６Ｈｚ
　、１Ｈ，ＣＨｚＡｒ）；３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．
酸（ｚ、Ｊα＝５．０）ＩＺ　Ｉ　１ＨＩＣＩ（２Ａｒ
）　；３．９３（ｄｄ　ｌ　Ｊ’＝６．６Ｉ（Ｚ　＋Ｊ
α＝５．０Ｈｚ　、　１Ｈ，ＣＨ−ＣＨｚＡｒ　）　；
　４．８１および４．７５（２ｄ。 Ｊ＝１６．７Ｈｚ　、２Ｈ，ＣＨｚＢｒ　）；６．８３
ｒ　ｄ　、Ｊ＝８．２Ｈｚ　、１Ｈ，Ａｒ）；７．１３
（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２’Ｈ，Ａｒ）；７．２４ｃｄ
。 Ｊ＝８．３Ｈｚ　−２Ｈ、Ａｔ　）　ｙ　７．７４　（
ｓ　＊　Ｌ　Ｈ、Ａｒ　）　ｓ　７．８５ｒｄ　、Ｊ＝
８．２Ｈｚ　、１Ｈ９Ａｒ）；　１０．７８（ｓ　、１
Ｈ９ＮＨ）。 実施例１０ ５−Ｃ２−プロモー１−オキソプロピル）−３−シクロ
ヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オンｒＤ１９）１ｇ、アセトニトリル２０ｍ１．チオカ
ルバジン酸Ｏ−メチル４５０ｍ９、およびトリエチルア
ミン３００■を３時間還流した。仕上げ処理を行って目
的化合物を得た。 収率：１７係 融点：１５５°Ｃ ＩＲ’　ＩＣＢｒ　）　：　’　”’　３，２５０　ｙ
　２，９４０　ｇ　１，６８５　ｇ　１，６４５　；１
．６２０α−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）　：δ＝１．０−２．１
　（ｍ＋　１４Ｈ，シＪ　ｏ　へキシ／ｌ／　１１Ｈ＋
＋ｄ　＋　１．４酸４Ｊ　Ｊ＝７．１Ｈｚ　＋　３ＦＩ
Ｉ　ＣＨ３）　；３．３８　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ　、　Ｃ）ｆシクロヘキシル）；４．７６　〔
（！　、　１１１．　Ｊ＝７．１Ｈｚ　、　ＣＨＣＨ３
）　；６．８７　（ｄ　、　Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ）ニア、６３ｒｄ、Ｊ＝８１Ｈｚ、ＩＩ（、Ａｒ）；
７．７３（ａ−１Ｈ９Ａｒ）　；１０．６１（ｓ　、１
Ｈ交換Ｄ２０　、ＮＩ（）　；１１．５９　（ｓ　、　
ｉｆ（、交換Ｄ２０　、　Ｎ［（）　。 実施例１１ −３−フェニルチオ−２Ｈ−インドール−２−オ／ ＨｒＥｌｌ） ５−（２−クロ０−１−オキソエチル）　−１，３−ジ
ヒドロ−３−フェニルチオ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン〔Ｄ２ｃｌ）から出発し、実姉例２に記載の方法に従
って、目的化合物を得た。 収率：６７％ 融点：２２９℃ ＩＲ’　ＫＢｒ　）　：　υ＝３，２００　；　１，７
０２　；　１，６４０　；　１，６１０　ｃｒｎ−’幅
倶（聞０−ｄｓ）：δ＝４．１９　（ｓ　、　２Ｉ（、
部２Ｓ）；５．１１（ｓ、１Ｈ，ＣＨ８）；６．８１（
ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒインドール）　ｐ　７
．２６　（ｒｎ　、５　Ｈ、Ａ　ｒ　Ｓ　）　ニア、６
５　（ｄ　−Ｉ　Ｈ−Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ、インドー
ル）；７．７８ｒｓ、１Ｈ，Ａｒインドール）１０．７
５（ｓ、ＬＨ，交換ＤｚＯ，ＮＨ）　；１１．５３（ｓ
　Ｉ　１Ｈ＊交換ＤｘＯ−ＮＨ）　。 実施例１２ ４．２（Ｈｓ　、２Ｈ，ＣＨ２５）；６．８７（ｄ　、
ＬＨ，Ｊ＝８．２Ｈｚ　。 Ａｒ）；７．６５ｒｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ＋Ａｒ）
；７．７２（ｓ、］Ｈ，Ａｒ）；１０．５９ｒｓ、１Ｈ
，交換Ｄ２０　、　ＮＨ）　；口」９（ｓ　ｓ　１Ｈ＋
交換Ｄ２０　、　Ｎｕ　）　。 実施例】３ Ｈ（Ｅ　１２　） ５−（２−クロロ−１−オキソエチル）−３−シクロヘ
キシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン（Ｄ２１）から出発し、実施例２に記載の方法に従っ
て、目的化合物を得た。 収率：２１チ 融点：２５８°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）：υ＝３，２００　；　２，９２０　；
　１，酸．５　；　１，６２０ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ　ｓ　）　：δ＝０．９−２．１（ｍ、１１Ｈ
シクロヘキシル）　；　３．３９　（ｄ　、　ＩＥ（、
Ｊ＝２．５’Ｅ（ｚ　、　Ｃ１（シクロヘキシル）；５
−（２−クロロ−１−オキソプロピル）−１，３−ジヒ
ドロ−３−メチル−３−フェニルチオ−２Ｈ−インドー
ル−２＝方ン（Ｄ２２）から出発し、実施例２に記載の
方法に従って、目的化合物を得た。 収率：１０係 融点：１１５°Ｃ ＩＲ（）ＣＢｒ　）　：　υ＝３，２００　；　１，７
２０　；　１，６２０ｃＩｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
　ａ　）　：δ＝’１．６９ｒｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ。 ＣＨａＣＨ）　ｐ　１．７４　（ｓ　、３　Ｈ−ＣＨｓ
Ｃ）　ｐ　４．２５　（ｑｌＩ　Ｈ、Ｊ”７．２Ｈｚ　
、　ＣＨｓＣＨ）　；　６．７−７．８　（ｍ、　８’
Ｈ，Ａｒ　）　；８．２．７　（ｓ　。 １Ｈ，交換ＤｚＯ，ＮＩ（）、９．１４ｒａ、１Ｈ，交
換Ｄｚ　Ｏ、ＮＨ）　。 実施例１４ ル）−２Ｈ−インドール−２−オンｒＤ２５）から出発
し、実Ｎｐ例２に記載の方法に従って、目的化合物を得
た。 収率：６１％ 融点＝２００°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）：υ＝３，２００；１，酸０；１，６４
５；１，６１５ｃｂＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）　：
δ＝１．４４（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ。 ＣＨｓＣＩ（）　：２．２６ｒ　ｓ　、　６Ｔ（、２ｘ
ＣＨａＡｒ　）　；４−．酸　（ｑ　、　１Ｈ。 Ｊ＝７．１　Ｈｚ　、ＣＴ（３ＣＨ）　ｘ　７．０４　
（ｄ　＋　Ｉ　Ｈ＊　Ｊ　”８．３　Ｈｚ　＋　Ａｒイ
ンドール）；７．０５ｒｄ、４）（、Ｊ＝８．２Ｈｚ、
）ルイル）；７．１４　（ｄ　、　４Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ　、　　）　ルイル）；７．６８（ｓ　、　１ＨＡｒ
インドール）　ｓ　７．７２　（ｄ　＋　１Ｈ＊　Ｊ＝
８．３　Ｈｚ　＋　Ａ　ｒ　ｔインドール）；１０．９
８（ｓ、１Ｈ交換Ｄ２０　青■）　＊　１１．５５ｒｓ
＊１Ｈ＊交換Ｄｇｏ　、　ＨＨ）　。 実施例１５ ／ Ｈ（Ｅ　１４　） ５−（２−フロモー１−オキソプロピル）−１，３−ジ
ヒドロ−３１３−ジ−（４−メチルフエニ０＝０へ。。 ２）１５ ｒＥ１５） アセトニトリル６０ａ（中の５−（ｒ２−プロモー１−
オキソ）プロピル）　−２，３−ジヒドロ−３１３−ジ
メチル−２−オキソ−Ｉ　ｌ−ｌ−インドール−１−カ
ルＭ　ｆ　オＭ　Ｓ　−工ｆ　ｋ　（Ｄ　２７　）　４
．９５　ｇ　（１２，９ミリモル）、チオカルバジン酸
。−メチル２．７４９〔２５，８ミリモル）、およびト
リフルオロ酢ＩＷ２．９４９　（２５，８ミリモル）を
攪拌しながら４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物
を水でこすり、乾燥し、シリカによるクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／酢酸エチル９８／２）で精製して標
題化合物３．０９ｒ６１チ）を得た。 融点：２１３°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　υ＝１，７５０　；　１，６３
０　；　１，２７０ｃｒｎ’ＮｆＶＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
　ｓ　）　：δ＝１．２９（ｔ　、Ｊ＝７．３Ｈｚ　、
３Ｈ。 ＣＨ３−ＣＨｚ）　；１．４３ｒｓ、６Ｈ，（ＣＨａ）
ｚｃ）　；１．５０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ　、３Ｈ，Ｃ
Ｈｓ−ＣＨ）；　２．９６（ｑ　、Ｊ＝７．３．２Ｈ。 ＣＨ３−ＣＨ２）；４．７８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ３）；７．８１　（ｄｄ　、　Ｊ＝１．
５Ｈｚ　、　Ｊ’＝８．６Ｈｚ　、　１Ｈ，Ａｒ　）　
；　７．９２ｒｄｌＪ＝１．５Ｈｚ＃１ＨｊＡｒ）；８
．１４ｒｄｌＪ’＝８．６Ｈｚ。 １’Ｈ，Ａｒ　）　；　１１．７２（ｓ　、　１Ｈ，Ｎ
ｔ（）　。 実施例１６ エチル ””””　Ｃ□　０ＣＨｚ　ＣＦａ アセトニトリル２０　ｍｌ：中の５−（ｒ２−ブロモ−
１−オキソ）プロピル）　−２，３−ジヒドロ−３１３
−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドールー１−カル
ボン酸２．２．２−　）リフルオロエチル２．１ｇ（５
ミリモル）、チオカルバジン酸０−メチル０．６０９　
ｒ　５゜５ミリモル）、およヒトリフルオロ酢酸０．６
３９　（５，５ミリモル）を攪拌しながら２．５時間還
流した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル１
５０　ｍｌに溶解した。この有機溶液を水ｒ２ｘｓｏｍ
）で洗い、Ｎｉ１ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。生成
した粗化合物はシリカによるクロマトグラフィーＣヘキ
サン／酢酸エチル１／１　）で精製し、その後ジエチル
エーテルでこすった。 収量：　０，９５　ｇ　（４７，３％）融点＝１９５°
Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）：　υ＝３１３００；１，７９５；１，
７４０；１，６３５；１．２３５　；　１，１７０ｍ　
’。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　：δ＝１．５０　（ｓ　、　
６Ｈ，（ＣＨ３）２Ｃ）　；１．７０ｒｄ、Ｊ＝７．３
Ｈｚ＋３Ｈ２ＣＨｓＣＨ）；４．３０ｒｑ＋Ｊ＝７．３
Ｈｚ１Ｈ，ＣＨｓＣＨ）　：　４．７９　（ｑ　、　Ｊ
＝８．２Ｈｚ　、　２Ｈ，ＣＦｓＣＨｚ）　；７．６２
ｒｄｄ、Ｊ’＝１．７Ｔ、（ｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ
，Ａｒ）；７．７４（ｄ　　＋　　Ｊ’　”’１．７Ｈ
ｚ　　＊　　ｌｒ（ｚ　Ａｒ　　）　　ｓ　　７．９４
　　（ｄ　　＋　　Ｊ””８．６　丁（ｚ＋ＩＴ−Ｉ、
Ａｒ）：８．９４（ｓ　、１ＨＩＮＨ）。 実殉例１７ ノド−ルー１−カルボンｃｉｌ　２−メトキシエチル（
Ｅ　１７　） アセトニトリル５Ｑ　ｍｌ中の５−〔（２−ブロモー１
−オキソ）プロピル）　−２，３−ジヒドロ−３１３−
ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボ
ン酸２−メトキシエチル４．１．９　（１０，３ミリモ
ル）、チオカルバジン酸Ｏ−メチル１．３．９（１２，
３ミリモル）、およびトリフルオロ酢酸１．３９　（１
１，３ミリモル）を攪拌しながら３時間還流した。溶媒
を蒸発させ、残留物を水に取り上げた。 この水性混合物を塩化メチレン１５０１１１７で抽出し
、た。 有機溶液はＮａＨＣＯｓ水溶液および水（１００ｍ、！
　）で洗い、ＮνＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、
生成した粗化合物はシリカによるクロマトグラフィー（
塩化メチレン／酢酸エチル９／１）で精製し、ジインプ
ロピルエーテルでこすって目的化合物を得た。 収量：　２．７６９　（６８，４チ） 融点：１７０°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　υ＝１，７９５　；　１，６３
０　；　１，３１０　；　１，２４０　；１．０４５ｃ
ｒｎ−’ 心組ｒｃＤｃｌｓ）：δ＝１．４８　（ｓ　、　６Ｈ，
（ＣＨ３）２Ｃ）　；　１．６９（ｄ　、　Ｊ＝７．３
　Ｈｚ　、３　’Ｈ、ＣＨ３−ＣＩ（）　ｙ　３．４６
　（ｓ　、３　Ｈ，０ＣＨ３）；３．７８　（ｔ　、Ｊ
＝４．７　Ｅｉ　ｚ　、２　Ｈ、ＣＨ２−Ｃ’ＦＩ２　
）　：　４．３０　’　ｑ、Ｊ−７，３Ｈｚ　　、　１
１（、ＣＨｓ−ＣＩ）　　；　　４．５７　　（ｔ　　
、　Ｊ＝４．７Ｉ−Ｉｚ　　、　２Ｈ。 ＣＨ２−ＣＩ（２）　；　７．５９　（ｄｄ　、　Ｊ’
＝１．７Ｈｚ　、　Ｊ＝８．６Ｈｚ　、　Ｈ（。 Ａｒ）；７．７２ｆｄ、Ｊ’＝１．７Ｈｚ＋１Ｈ，Ａｒ
）；７．９８ｒｄ。 Ｊ＝８．６Ｈｚ　−１Ｈ９Ａｒ　）　；８．９４　（ｓ
　、１Ｈ、Ｉ’１Ｔ（）　。 実施例１８ イル）　−３１３−ｇメチル−２−オキソ−１１１−イ
ンドール−１−カルボンｔＪ２−（メチルチオ）エチル （Ｅ　１８　） ５−〔（２−ブロモー１−オキソ）プロピルツー２，３
−ジヒドロ−３１３・−ジメチル−２−オキソ−１ｉＩ
−インドール−１−カルボン酸２−（メチルチ、酸）エ
チルｒＤ３４）およびチオカルバジン（ｐＯ−メチルか
ら出発し、実施例］７の方法に従って反応させ、シリカ
によるクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル
９／１）で精製し、七の後ジインプロピルエーテル中で
こすって標題化合物を得た。 収率：４０チ 融点：１７４°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ）：υ＝３，４５０；１，７９０；１，６
３０；１，３１０；１．２３　Ｑ６ｎ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）　：δ＝１．４０　（ｓ
　、　６Ｈ、（ＣＨＩＩ）２Ｃ）　；１．５０ｒｄ、Ｊ
＝７．１Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨａＣＨ）；２．１６ｒｓ、３
Ｈ。 ＣＨａＳ　）　；　２．８７　（ｔ　、　Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ　、　２Ｈ，５ＣＨ２ＣＩ（２）　；　４．５０ｒｔ
、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ，ＯＣＨｇ−ＣＨｚ）；４．７
８（ｑ、Ｊ＝７．１ＨＺ　ｅ　Ｉ　Ｈ＊　ＣＨａ　ＣＨ
）　１７．７７−７．９４　（Ｔｎ　＊　３　Ｈ、Ａ　
ｒ　）　：１１．７０ｒｓ、１Ｈ，ＮＨ）。 実施例１９ ５−（Ｃ２−ブロモ−１−オキソ）プロピル〕＝２，３
−ジヒドロ−３１３−ジメチル−２−オキソ−Ｉ　ＩＩ
　−インドール−１−スルフィン醒エチル（Ｄ３６）お
よびチオカルバジン酸Ｏ−メチルから出発し、実施例１
５の方法に従って、ただし４時間の代わりに２時間反応
させ、シリカによるクロマトグラフィー〔塩化メチレン
／酢酸エチル９５１５）で精製して標題化合物を得た。 収率：　５３．３％ 融点：１８５゜５°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　υ＝３，４５０　；　１，７６
０　；　１，６３０　；　１，３７０　；１．１６０ｃ
ｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）　：δ＝１．２６　（ｔ
　、　Ｊ＝７．３Ｈｚ　、　３Ｈ。 Ｃ旦３ｃＨｚＯ）；１．４３ｒｓ、６Ｈ，ｒｃＨｓ）２
Ｃ）；１．５０（ｄ、Ｊ＝７．１　Ｈｚ　＃　３Ｈｍ　
ＣＨｓ−ＣＴ（）　１３．７２　（ｑ　ａ　Ｊ＝７．３
　Ｈｚ　＃　２Ｈ＊ＣＨｓＣＩＩ２０　）　：　４．７
６　（ｑ　、　Ｊ＝７．１Ｈｚ　、　１Ｈ，ＣＨｓ−Ｃ
Ｈ８）　；７．７０ｒｄ、Ｊ＝８．６）Ｉｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ）；７．８１ｒｄｄ、Ｊ＝８．６ＨｚＩＪ’＝１．６
Ｈ２＃１ＨＩＡｒ）；７．９３ｒｄ＃Ｊ’＝１．６Ｈｚ
ｌＩ　Ｈ−Ａ　ｒ　）　ｓ　１１．酸　（ｓ　、Ｉ　Ｈ
、ＮＨ）　−実施例側 アセトニトリル２４　ｍｌ中の５−〔（２−ブロモー１
−オキソ）プロピル）　−２，３−ジヒドロ−３１３−
ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドールー１−カルボ
ン酸シクロヘキシル２．０９　（４，７ミリモル）、チ
オカルバジン酸０−メチル０．５３９　（４，９ミリモ
ル）、およびトリフルオロ酸ｅ　００５４　、！＠〔４
，７ミリモル）を攪拌しながら３時間還流した。 溶媒を真空蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解した
。この有機溶液を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、再度水で洗
い、ＭＥＳＯａで乾燥した。溶媒を蒸発乾固させ、生成
した粗化合物をシリカによるクロマトグラフィー（塩化
メチレン／酢酸エチル９５１５）で精製し、リグロイン
中でこすって目的化合物を得た。 収量：　１．２５９　（６４チ） 融点：　２０６−７℃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　υ＝１，７８０　；１，７２０
　；　１，６３０　；　１．．２４０ｃｒｎ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣＩＪ　３）　：δ＝１．４０−２．０５ｒｍ、
１９Ｈ，−（Ｃ）Ｌ２）５−ｒｌＯ）ｌ）および１．４
７ｐＩ”Ｋ　ｓ　、６　Ｈｒ　（ＣＨ，ａ　）　２Ｃお
よび１．６９ｐ−にｄ　、　Ｊ”’７．２Ｈｚ　、　３
１（、ＣＨａＣＨを含む）；４．３０ｒｑ、Ｊ＝７．２
Ｈｚ　、　ＬＨ，ＣＨ３ＣＨ３）　：　５．０６　（ｍ
　、　１’Ｈ，０ＣＨ）　；　７．５９ｒｄｄ、Ｊ＝８
．６Ｈｚ、Ｊ’＝１．８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ）ニア、酸（
ｄ。 Ｊ’＝１．８１（ｚ　、　ｉｆ（、Ａｒ　）　；　７．
９７　（ｄ　、　Ｊ＝８．６Ｈｚ　、　ｌｈ　。 Ａｒ）；８．９２ｒｓ、１Ｈ，ＮＳ）。 実施例２１ ’　　　　　ＣＮ ０−０殆／　　　ｒＥ２１） アセトニトリル１（３ｍＪ中の５−〔（２−ブロモ−１
−オキソ）プロピル）　−２，３−ジヒドロ−３１３−
ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボ
ン酸２−シアノエチルｒ　Ｄ４０　）　１．２９（３，
０５ミリモル）、チオカルバジン酸Ｏ−メチル０．３４
．９　（３，２ミリモル）、およびトリフルオロ酢酸０
．酸　ｇ（６，２ミリモル）を攪拌しながら３時間還流
した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン１５０　
ｍｌ　Ｋ溶解した。この有機溶液を水、ＮａＨＣＯ３水
溶液、再度水で洗い、蜀Ｓ０４で乾燥し、溶媒を蒸発乾
固させた。残留物をシリカによるクロマトグラフィー（
塩化メチレン／酢酸エチル９／１および塩化メチレン／
ジエチルエーテル９Ｘ１）で２回精製して目的化合物を
得た。 収量：　０．５８．９　（５０チ） 融点：　１８４−５°Ｇ ＩＲｒＫＢｒ）　：υ＝３，４５０；２，２５０；１，
酸０；１，６４０；１．６２０　；　１，３９　（Ｌ；
、１，２３５ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）　：δ＝
Ｌ４３　（ａ　、６Ｈ、（ＣＨ３）２Ｃ）　；　１．６
９（ｄ　、　Ｊ＝７．２Ｈｚ　、　３Ｈ，ＣＨ８−ＣＨ
）　；２．８０　（ｔ　、　Ｊ＝６．８Ｈｚ　。 ２　Ｈ−ＣＨ２ＣＮ　）　；　４０５　（ｔ　、Ｊ＝６
．８　ＩＩｚ　、２　Ｈ，０ＣＩ（２）　ｓ４．２８（
ｑ　、Ｊ＝７．２Ｈｚ、　１Ｈ，ＣＨｓ−ＣＨ）　；６
．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｉ（ｚ、ＩＴ（、Ａｒ）ニア、
５９（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｔ（ｚ、Ｊ’＝１．７Ｈｚ、Ｉ
Ｔ（、Ａｒ）；７．７３ｒｄ、Ｊ’＝１．７Ｈｚ、ＬＨ
，Ａｒ）；８．９２（ａ　、　ＬＬ（、Ｎ１（）　。 実施例２２ ノド−ルー１−スルホン酸ジエチル ０　＝Ｐ　−ＱＣ２Ｈｓ ＼ ＯＣ２’Ｈ５（Ｅ　２２　） ＤＭＦ　６Ｏｍｔ中゛の１，３−ジヒド０−５−　（３
，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，
３，４−チアジアジン−５−イル）　−３１３−ジメチ
ル−２Ｈ−インドール−２−オン４９　（１３，８ミリ
モル）をＯ′ｃ′に冷却した。鉱油中の５５チ分散液か
らの水素化ナトリウム０．６１９　（１３゜９ミリモル
）を加え、この混合物を０〜５°Ｃで０．５時間、次に
水素の発生が止むまで室温で攪拌した。０°Ｃに冷却後
、クロロリン酸ジエチル２，４９　（１３゜９ミリモル
）を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し
、その後溶媒を真空蒸発させた。残留物を塩化メチレン
に溶かし、水で洗い、ＣａＣｌ２で乾燥した。茫媒を蒸
発させ、得られた粗化合物はシリカによるクロマトグラ
フィー（塩化メチレン／酢酸エチル８／２）にかけ、ジ
インプロピルエーテル中でこすって精製した。 収量：　１．２７タ（２２チ） 融点：１４０°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　υ＝１，７４０　；　１，６６
０　；　１，６２０　；　１，４９５　；２ＣＨ＋ＣＨ
２０）：１．３９ｒｓ、６Ｌ−１，ｒｃＨ３）ｚＣ）；
１．５０ｒｄ、Ｊ＝７゜１Ｈｚ　、３Ｈ、ＣＨ３Ｃｆ（
）　＋　４．０６−４．２７　（２ｑ　、Ｊ＝７．０Ｉ
（ｚ４Ｈ９２ＣＨ３ＣＨ２０）　；４．７５　（ｑ　、
　Ｊ＝７．１．Ｈｚ　、　１Ｈ、ＣＩ±３−Ｃｉ（）７
．７７−７．８９（ｍ、３Ｈ，Ａｒ）、］、］、、６７
ｒｓ、ＬＨ，ＮＨ）。 実施例２３ １．３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−２　Ｈ−１，３，４−チアジアジン−
５−イル）、−３１３−ジメチル−２Ｈ−インドール−
２−オンおよびクロロ蟻酸２−プロペンから出発し、実
施例２２の方法に従つ１、たたし１６時間の代わりに２
時間反応させで、シリカによるクロマトグラフィーＣ塩
化メチレン／酢酸エチル９／１）後に標題化合物を得た
。 収率：　４５．６％ 融点：１９４°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　υ＝１，７６０　；　１，７３
０　；　１，６５５　；　１，６２０　；１．３００　
；　１，２８０　；　１，２３０ｃｍ−’拠訊ｒ　ＣＤ
０７ｇ　）　：δ＝１４８　（ｓ　、６Ｈ９（ＣＨａ）
ｚｃ）　ｔ　１．６９（ｄ　、　Ｊ＝７．２Ｈｚ　、　
３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ）　；　４．３０　（ｑ　、Ｈ７７，
２Ｈｚ　。 １　Ｈ＋　ＣＨｓ　−ＣＨ）　５４．９２　（ｄ　＋　
５　”’　５．６　’ＨＺ　＋　２　Ｈ＊　ＱＣＣ２０
−Ｃｌ　＝　）　”４４．９２（ｄｄ、Ｊシス４０．３
Ｈｚ　、Ｊジェム−１，３Ｈｚ　＋　１．　Ｈ＊ＣＨ２
＝ＣＨ−）　ｔ　５５６　（ｄ　ｄ　、Ｊ　）ランス＝
１７．２Ｈｚ　、　Ｊジェム＝１．３Ｈｚ　、　１．Ｈ
−ＣＨ２＝ＣＨ−）　；　６．０３　（ｍ、　２Ｈ、０
ＣＲ２−ＣＨＣＨ２）　ｇ　７．５９　（ｑ　＊　Ｊ＝
８．５　Ｈｚ　＋　Ｊ’　＝１８Ｈｚ　＋　Ｉ　Ｈ＋　
Ａ　ｒ　）　ニア、７２　（ｄ　、Ｊ’＝１．８Ｈｚ　
、１　ｆ（、Ａｒ　）　；８．００　（ｄ　、Ｊ　：　
８．５Ｈｚ＃１ＨＩＡｒ）；８．９７（８１１ＨＩＮＨ
）。 実施例２４ （Ｅ２４） ７−ＩＺトニトリｋ　２．Ｓ　ｔｕｔ中の５−〔（２−
プロモー１−オキソ）エチル）−３−〔（４−クロロフ
ェニル）メチル）　−１，３−ジヒドロ−２Ｉ（−イン
ド−、ｂ＋　２−　：ｔｙ　（Ｄ４３）　０．３　ｇ（
０，８ミ！７モル）およびチオカルバジンｅＯ−メチｋ
　Ｏ，１９（０，９ミリモル）を３時間還流した。室温
に冷却したとき、化合物が結晶化した。これをろ取し、
アセトニ）　ＩＪルで洗い、乾燥して標題化合物を得た
。 収量：　０．２１９　（７０，６チ） 融点：２６７°Ｃ ＩＲｒＫＢｒ　）　：　Ｕ＝１，６９０　；　１，６５
５　；　１，６２０　；　１，４９５　；１．２４０　
；　１，１９０α−１ ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）　：δ＝３．１３　（ｄ
ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ　、　Ｊ’　＝６．２Ｉ（ｚ、　
１Ｈ，ＣＨ２Ａｒ　）　；３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１３．
８Ｉ（ｚ＋Ｊ”＝５．３Ｈｚ　Ｉ　１ＨＩ　ＣＨ２Ａｒ
　）　ｊ　３．３８　（ｄｄｌ　Ｊ’＝６．２Ｈｚ　Ｉ
　Ｊ２＝５．３Ｈｚ　＋　１Ｈ，ＣＨ−ＣＨｚＡｒ　）
　；４．１５（ｓ　、　２’Ｈ，ＣＨｚＳ　）　、’６
．７８ｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ）；７．１０
ｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ。 ２Ｈ，Ａｒ）；７．２４ｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ，
Ａｒ）；７．６０ｒｄ。 Ｊ＝８．１Ｈｚ　、　１Ｈ，Ａｒ　）　；　７．６２（
ｓ　、　ＬＨ２Ａｒ　）　：　１０．５４ｒｓ、１Ｈ，
ＮＨ）；１１．４９ｒｓ、１Ｈ，ＮＨ）。 〔発明の効果〕 薬理データ の測定 Ｃａ”＋感受性に対する作用および筋原線維Ｃａ”−依
存性Ｍｇ”−ＡＴＰ−アーゼの最大活性に対する作用は
、イヌ心臓の筋原線維を用いて調べた。 （ａ）　　収縮性タンパク質の調製 膜不純物を含まない心臓の筋原線維は、５ＯＬＡＲＯｅ
ｔ　ａｌ＋Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ
、２４５．２５９−２６２゜ｒ１９酸）に記載の方法の
変法を用いて、イヌ心臓の左心室組織から調製した。遠
心に先立って、心臓ホモジネートはガーゼを通してろ過
した。 トリトンＸ−１００で処理した後、筋原線維画分は１０
倍容量の１　ｒｒＭＥＧＴＡ　、　６０　ｒｒｄ　ＫＯ
２、３０ｍＭイミグゾール、２ｍＭＭ＆Ｃ７ｚ　、ｐ）
Ｉ　７，０に懸濁し、遠心して１回洗浄した。その後、
ペレットは１０倍容量のＥＧＴＡ不含の同一緩衝液で３
回洗浄した。最後の遠心の前に、筋原線維の懸濁液は０
．２５唄メツシユのステンレス鋼製ふるいを通してろ過
した。 筋原線維はペレットのままで一装置いた。使用に先立っ
て、ペレットは少量の緩衝液に懸濁し、ＢＲＡＴ）ＦＯ
ＲＤ　Ｍ、、Ａｎａｌ　、Ｂｉｏｃｈｅｍ、ｌ　１９７
６．７２　ｐ　２４８に記載の方法によってタンパク質
濃度を測定し、標準としてガンマグロブリンを使用して
その濃度を６〜７　ＩＱ　／　ｍｌとなるように調整し
た。 （ｂ）　　筋原線維ＡＴＰアーゼ活性 Ｃａ２＋−依存性筋原線維ＡＴＰアーゼ活性は、無機リ
ン酸の放出速度を測定することによって、２１℃、ｐＨ
７，Ｑで訓べた。すべての検定は、５ＯＬＡＲＤ　ａｎ
ｄＲＵ圏Ｇ、ＣＩＲＣ，ＲＥＳ、　、　５１　、２９０
−４．（１９８２）に記載の方法を用いて、最後の精製
の２４時間以内に行った。 ０．６〜０，７　ｎ＋１　／ＩＩＬＩ筋原線維タンパク
質１，８０ｒｒｉＭ　ＫＣｌｊ、２０城イミグゾール、
３酷Ｎ曹Ｃ１２，１鯛ＥＧＴＡ　、所望量のＣａＣｌ２
、および指定濃度の薬剤または適当なビヒクルを含む反
応混合物は、検定前に６分間ブレインキュベートした。 ＣａＣ７２の量はＯ〜０．９−の範囲であり、ｐＣａ　
（−ｌｏｇ遊離Ｃａ”）はｐＨ７，ＱでのＥＧＴＡに対
するＣａｂ”の見掛は親和性を２．５１４Ｘ　１０６Ｍ
　’として計算した。 反応はＮａ　２　Ａｉ、’Ｐを、その最終濃度が２品見
なるように、添加して開始させた。１２分間のインキュ
ベーション後に、等量の水冷１０％トリクロロ酢酸を加
えて反応を止めた。クンバク質は遠心（２０００Ｓ１１
５分）Ｋよりペレット化し、ＬＡＮＺＥＴＴＡ　ｅｔ　
ａｌＡｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　、１００．９５−９
７．　（１９７９）Ｋ記載の方法の変法を用いて、上溝
画分中のＰｉ　　を検定した。 次の溶液を調製した： （１）　　０．１．２　Ｎ　ＨｚＳＯａ中の３゜７ｃＩ
）へブタモリブデン酸アンモニウム （２＞　　ｉ％ポリビニルアルコール中の０．０７４％
マラカイトグリーン 検定前に等量の溶液（１）と（２）を１５分間混合する
ことにより指示薬を調装した。検定のために、１チＩ（
２ＳＯ４１７００、ｕｌおよび指示薬ｌ　１１１を試料
１００μｌＶＣ加えた。室温で３０分間発色させ、１Ｍ
クエン酸三カリウム２００μｌの添加により無色にした
。吸光度は６２０帥で測定した。 ｐＣａと活性化百分率との関係に対する、指定濃度で試
験した各化合物の作用は、ビヒクル単独でイＭられた最
大ＡＴＰアーゼ活性を１００％として判定した。Ｃａ２
＋感受性に対する作用は最大対照ＡＴＰアゼ活性の５０
％を与えるｐＣａのシフトを測定することにより定量化
した。 最大ＡＴＰアーゼ活性に対する作用は、ｐＣａ　＝５．
４７としたときのＡＴＰＴ−ゼ活性の変化百分率として
表した。 ２、心臓ホスホジェステラーゼの阻害 イヌ左心室のホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ　）イソ形
は％　Ａｌｖａｒｅｚ　ｅｔ　ａｌ　（Ｍｏ１．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、＋１９８６＋２９　、５Ｆ、４−５６０
　）　Ｋよって以前に開示された方法の変法を用いて、
カラムイオン交候クロマトグラフィーにより分離した。 フラクトゲル（Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ　）ＴＳＫ　ＤＥＡ
Ｅ　６５０　　カラムを使用し、ＰＤＥは酢酸ナトリウ
ムの連続勾配（５０−５００ｒｄｖＸ　）を用いて溶離
した。流速は１．２ｍｔｚ分であり、Ｗｅｉｓｈａａｒ
　ｅｔ　ａｌ（Ｂｉｏｃｂｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　、１９８６．３５＋７８７−８００　）　Ｋ記載され
るように約８ｍｌの両分を集めた。 ４種のイン形が同定された： １）画分ｌまたはＣＡＭ　−ＰＤＥ　（即ち、Ｃａ”／
カルモジュリン活性化ＰＤＥ　）は、ｃ　−ＡＩＶＩＰ
およびＣ−ＧＭＰの両方を加水分解し、広範囲の濃度に
わたるｃ−ＡＩ’ｉ伊に対して低いＫｍを示す。これは
Ｃａ”／カルモジュリンによって活性化される。 １１）画分■またはＣＧＳ　−ＰＤＥ（即ち、ｃ　−Ｇ
ＭＰ刺激ＰＤＥ　）は、より特異的Ｋ　ｃ　−ＧＭＰを
加水分解し、広範囲の濃度にわたるｃ　−ＡＩＶＬＰ　
Ｋ対して高いＫｍを示す。これはｃ　−ＧＭＰによって
刺激される。 １１１）画分■またはＮＣＧＩ　−ＰＤＥ　　（即ち、
非〔（至）阻害ＰＤＥ　）は、より特異的にｃ−ＡＭＰ
を加水分解し、２つの比較的低いＫｍ親和部位を示す。 これはｃ−（ＥＭｆＰによって１８１害されない。 １■）画分■またはＣＧＩ　−ＰＤＥ　（即ち、ｃ　−
ＧＭＰ阻害ＰＤＥは、より特異的にｃ−Ｍ伊を加水分解
し、また２つの比較的低いＫｍ親和部位を示す。これは
ｃ　−ＧＭＰ　Ｋよって阻害されろ。 被検化合物の阻害作用はＩＣ５ｏ１即ち、活性を５０係
阻害する濃度として表され、この値をμＭで示す０ 結果 イヌ心臓筋原線維Ｃａ２＋−依存性Ｍ！９２＋−ＡＴＰ
アーゼ（濃度：３×１σ５モル） 文献： １．　　Ｊｏｎｅｓ＋Ｌ、Ｒ，Ｂｅ５ｃｈｓＨ，Ｒ，ｓ
Ｆｌｅｍｉｎｇ　Ｊ、Ｗ。 ＭｃＣｏ　ｎｎａｕｇｈｅ７　＋Ｍ０Ｍ、、Ｗａ　ｔ　
ａｎａｂｅ　ＡｏＭ、　ｒ　Ｊ　、　Ｂ　ｉ　ｏ　ｌ　
。 Ｃｈｅｍ、、１９７９，２５４．５３０２、　　Ｊｏｎ
ｅｓ＋Ｌ、Ｒ０ｅｃａｌａ＋ｓ、Ｅ、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃ
ｈｅｍ、、１９８１゜２５６．１１８０９゜ ３、　５ｅｉｌｅｒＳ、＊ＷｅｇｅｎｅｒＡ、Ｄ、”＃
ｈａｎｇ＋Ｄ、Ｉ）。 ＩＩａｔｈａｗａｙＤ、Ｒ，＋Ｊｏｎｅｓ　Ｌ、Ｒ０＋
Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ。 １９８４．２５９，８５５０゜ 筋小胞体ｒｓＲ）の小胞、Ａ−Ｅ、はＪｏｎｅｓ　ｅｔ
ａｌ　（Ｌ２　）に記載されるようにペントノ（ルビタ
ールで麻酔したイヌの心室から調製した。遊離ＳＲ小胞
（３）Ｋ由来する画分Ｅを、Ｓ　Ｒ−ＰＤＥ阻害実験の
ために使用した。遊離ＳＲ小胞のアリコート（マ調製後
４８時間以内に使用した。 １Ｆ最大阻害は３００μＭ まで達しなかった。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたは
   ＣＨ＿２ＯＲ＿６であり； Ｒ＿２は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり；Ｒ
   ＿３は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり；Ｗお
   よびＺはそれぞれ異なり、−ＣＲ＿４Ｒ＿５−または−
   （ＣＲｘＲｙ）ｎ−を表し、ここで、 Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ３アルキルチオ、Ｃ＿１＿　＿３アルコキシまたはＣ＿
   １＿−＿６アルキルフェニルであり； Ｒ＿５はＣ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アル
   キルチオ、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、フェニル、置換
   フェニル、Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、フェニルチ
   オ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルフェニル、ハロ置換ベンジ
   ル、またはヘテロアリールであり；あるいはＲ＿４およ
   びＲ＿５は一緒になつて３〜６員の炭素環、または１個
   もしくは２個の酸素、窒素または硫黄環原子を含む複素
   環を形成するか、またはＲ＿４およびＲ＿５は一緒にな
   つてオキソまたはメチレン基を形成し； ＲｘおよびＲｙはそれぞれ水素またはＣ＿１＿−＿３ア
   ルキルであり；ｎは０または１である； Ｒ＿６はフェニル置換アミノカルボニル、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、フ
   エニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、フェニル、Ｃ＿３＿
   −＿６シクロアルキルカルボニル、Ｃ＿３＿−＿６シク
   ロアルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
   ３＿−＿６シクロアルキルＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿　＿６アルキルチオカルボニル、ハロ置換Ｃ＿１
   ＿−＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコ
   キシＣ＿１−６アルキレンオキシカルボニル、Ｃ＿１＿
   −＿６アルキルチオＣ＿１＿−＿６アルキレンオキシカ
   ルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシチオカルボニル、
   Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキルオキシカルボニル、シア
   ノ置換Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル、ジ−Ｃ＿
   １＿−＿６アルキルホスホネートまたはＣ＿１＿−＿６
   アルケニルオキシカルボニルであり；あるいは Ｒ＿５がフェニル、Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、フ
   ェニルチオ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルフエニルまたはハ
   ロ置換ベンジルである場合、Ｒ＿６は水素であり； Ｒ＿４およびＲ＿５がＣ＿３＿−＿６シルロアルキル環
   を形成する場合、Ｒ＿６はベンジルまたはアミノベンゾ
   イルであり； Ｒ＿７は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはハロゲン
   でありＸは酸素または硫黄であり；そして Ａは硫黄、酸素または−ＮＨ−である〕 で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
2. （２）ｎは０である、請求項１記載の化合物。
3. （３）Ａは硫黄である、請求項１または２記載の化合物
   。
4. （４）Ｘは酸素である、請求項１〜３のいずれか１項記
   載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１は水素またはメチルであり； Ｒ＿２は水素またはメチルであり； Ｒ＿３は水素またはメチルであり； Ｒ＿４は水素またはメチルであり； Ｒ＿５はメチルまたはフェニルであり；あるいはＲ＿４
   およびＲ＿５は一緒になつてシクロプロピルまたはシク
   ロペンチルを形成し； Ｒ＿６は水素、ｐ−アミノベンゾイル、フェニルアミノ
   カルボニル、エトキシカルボニルメチル、ベンジル、ベ
   ンゾイル、フェニル、フェニル−エチル、またはシクロ
   ヘキシル−メチルであり；そして Ｒ＿７は水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載
   いの化合物。
6. （６）１′−〔（４−アミノフェニル）カルボニル〕−
   ５′−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
   ２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−スピロ
   〔シクロペンタン−１，３′−〔３Ｈ〕−インドール〕
   −２′−（１′Ｈ）−オン； ２，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５
   −イル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−フエニ
   ル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド； ２，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５
   −イル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−１Ｈ−
   インドール−１−酢酸エチル； １，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５
   −イル）−３−フエニル−２Ｈ−インドール−２−オン
   ； １，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５
   −イル−３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−
   ２Ｈ−インドール−２−オン； １′−ベンゾイル−５′−（３，６−ジヒドロ−６−メ
   チル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−
   ５−イル）−スピロ〔シクロプロパン−１，３′−〔３
   Ｈ〕インドール〕−２′−（１−′Ｈ）−オン；１，３
   −ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２
   −オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル
   ）−３１３−ジメチル−１−フェニル−２Ｈ−インドー
   ル−２−オン； １，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５
   −イル）−３，３−ジメチル−１−（２−フェニルエチ
   ル）−２Ｈ−インドール−２−オン；１−ジクロヘキシ
   ルメチル−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−
   オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）
   −１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−インド
   ール−２−オン；３−シクロヘキシル−１，３−ジヒド
   ロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
   −２Ｈ−−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−２
   Ｈ−インドール−２−オン； １，３ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ
   −２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−３−
   フエニルチオ−２Ｈ−インドール−２−オン；３−シク
   ロヘキシル−１，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒド
   ロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５
   −イル）−２Ｈ−インドール−２−オン； １，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５
   −イル）−３−メチル−３−フェニルチオ−２Ｈ−イン
   ドール−２−オン； １，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５
   −イル）−３，３−ジ−（４−メチルフエニル）−２Ｈ
   −インドール−２−オン； ２，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−１，３，４−チアジアジン−５−イル
   ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール
   −１−カルボチオ酸Ｓ−エチル； ２，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−１，３，４−チアジアジン−５−イル
   ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール
   −１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル； ２，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−１，３，４−チアジアジン−５−イル
   ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール
   −１−カルボン酸２−メトキシエチル；２，３−ジヒド
   ロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
   −１，３，４−チアジアジン−５−イル）−３，３−ジ
   メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボン
   酸２−（メチルチオ）エチル； ２，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−１，３，４−チアジアジン−５−イル
   ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール
   −１−スルフィン酸エチル； ２，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−１，３，４−チアジアジン−５−イル
   ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール
   −１−カルボン酸シクロヘキシル；２，３−ジヒドロ−
   ５−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１
   ，３，４−チアジアジン−５−イル）−３，３−ジメチ
   ル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸２
   −シアノエチル；２，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジ
   ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１，３，４−チアジ
   アジン−５−イル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−
   １Ｈ−インドール−１−ホスホン酸ジエチル； ２，３−ジヒドロ−５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
   ル−２−オキソ−１，３，４−チアジアジン−５−イル
   ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール
   −１−カルボン酸２−プロペニル；３−〔（４−クロロ
   フェニル）メチル〕−１，３−ジヒドロ−５−（３，６
   −ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジア
   ジン−５−イル）−２Ｈ−インドール−２−オン から選ばれる化合物。
7. （７）式（ I ）の化合物の製造方法であつて、（ａ）
   式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿６、Ｒ＿７、ＷおよびＺ
   は式（ I ）で定義したとおりであり、そしてＹは離脱
   基である〕の化合物を式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿３およびＸは式（ I ）で定義したとおり
   であり、そしてＲａはアルキル基である〕の化合物で処
   理し、その後場合により、Ｘが酸素である化合物をＸが
   硫黄である化合物に転換する：または （ｂ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｘ、Ｗおよ
   びＺは式（ I ）で定義したとおりであり、そしてＲ＿
   ８はアルキル基である〕の化合物を環化する；もしくは （ｃ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｘ、Ｗおよ
   びＺは式（ I ）で定義したとおりであり、そしてＲ＿
   ８は式（IV）で定義したとおりである〕の化合物を、式
   （VI）： Ｈ＿２Ｎ−ＮＨ−Ｒ＿３（VI） 〔式中、Ｒ＿３は式（ I ）で定義したとおりである〕
   の化合物で処理する；そして場合により、工程（ａ）、
   （ｂ）または（ｃ）の後に、式（ I ）の化合物をその
   薬学的に許容しうる塩もしくは他の式（ I ）の化合物
   に転換する ことから成る方法。
8. （８）、請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその
   薬学的に許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担
   体を含有する薬剤組成物。
9. （９）活性治療物質として用いるための、式（ I ）の
   化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
10. （１０）心臓病またはぜん息症状を治療するための医薬
    の製造における、請求項１記載の式（ I ）の化合物ま
    たはその薬学的に許容しうる塩の使用。