JPH02290861A - 置換された１，２，３，４―オキサトリアゾリウム―５―オラート、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は．一般式（１） Ｒ２ （式中　Ｒｌは（ｃｔ−ｃ４）アルキル又は−ＣＯＮＲ
’ＲＳ，ａｔ及びＲ３は相互に無関係に（ＣＩ−Ｃ４）
アルキル，Ｒ４は水素又は（ＣＩ−Ｃ４）アルキル，Ｐ
は（ＣＩ−Ｃ４）アルキル又は Ｒ４及びＲ％は，これらが結合する窒素原子と一緒にな
ってペテロ環状環を示す。） なる，新規の．３一位が置換された１．２，３．４−オ
キサトリアゾリウム−５−オラートに関する。

本発明は．式（１）なる化合物の製造方法及びその使用
方法にも関する。

式（１）なる化合物に関して，式（Ｉａ）及び共鳴の極
限構造，たとえば式（Ｉｂ）ないし（Ｉｆ）ＲＺ　　　
　　　　　　　　　　ＲＺ （Ｉｂ） （Ｉｆ） を記載することもできる。

Ｒｌ，Ｒｔ，ｎ３，ｎ４及びＲ５が意味するアルキル基
は．直鎖状又は分技状であってよい。

Ｒｌ，Ｒｔ，Ｒ２，ｊａ４及びＲＳが意味することがで
きる（Ｃ．−Ｃ．）アルキル基の例としては，エチル，
プロビル．ｉ−プロビル．ブチル，ｉ−ブチル．Ｓ−ブ
チル．ｔ−プチルである。更に％，Ｒ”，Ｒ’，Ｒ４及
びＲＳはメチルであることもできる。Ｒ２及びＲ３は同
一又は異っていてよく．同一であるのが好ましい。Ｒ２
及びＲ３は双方がメチルを示すのが特に好ましい。

Ｒｌに対して（ｃｚ−ｃ４）アルキル基が好ましい。

Ｒｌに対してエチルが特に好ましい。

Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及び（又は）ＲＳが意味するアルキル
基は，非分技であるのが好ましい　Ｒｌが意味する残基
−ＣＯＮＲ’Ｒ’の例としては次のものである：メチル
アミノーカルボニル．エチルアミノーカルボニル，（Ｉ
ｄ） （Ｉｅ） ｉ−プロビルアミノー力ルボニル，ｉ−プチルアミノ力
ルボニル，　Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノーカルボニル，Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノーカルポニル．　Ｎ，Ｎ−ジーｎ
−プロピルアミノー力ルボニル，　Ｎ，Ｎ−ジーｎ−プ
チルアミノー力ルボニル。

Ｒ４及びＲＳは，これらが結合する窒素原子と一緒にな
ってペテロ環状環，特に５−，６一又は７一員環状のへ
テロ環状環を形成することができ，これは更にまたＮ，
０又はＳ列から選ばれたヘテロ原子ｌ又は数個を含有す
ることができる。たとえばＲ４及びＲ５はこれらが結合
する窒素原子と一緒になってビロリジンー，ピベリジン
ー．ピペラジンー又はモルホリン残基を形成することが
できる。

一般式（１）なる化合物を．一般式（ＩＩ）Ｒ３ （式中１，Ｒ２及びＲ３は上述の意味を有する。）なる
ニトロソ化合物の環化によって製造することができる。

式（旧なる化合物の環化を，溶剤中で３０℃ないし溶剤
の沸点、特に３０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃
に加熱して実施し，酸の添加によって促進することがで
きる。

適する溶剤は．たとえばアルコール，特にＣ一原子数１
〜６のアルコール，たとえばメタノール，エタノール，
ｉ一及びｎ−プロパノール，　ｔ−＋　ｓ一及びｔ−ブ
タノール＊　ｎ−＋　１−１　５−＋　ｔ−ペンタノー
ル，　ｎ−ヘキサノール，シクロペンタノール，シクロ
ヘキサノール；エーテル，特に１分子中にＣ一原子２〜
８個を有するエーテル．たとえばジエチルエーテル，メ
チルーエチルーエーテル，ジーｎ−プロピルエーテル．
ジーイソープ口ピルーエーテル，メチル一〇一プチルー
エーテル１エチループロビルーエーテル，ジーブチルー
エーテル，テトラヒド口フラン，１．４−ジオキサン，
■，２−ジメトキシエタン，ビスーβ−メトキシエチル
ーエーテル；ボリエーテル，たとえば分子量約６００ま
でのポリエチレングリコール；グリコール及び一部架橋
されたグリコール　たとえばエチレングリコールプロピ
レングリコール，トリメチレングリコール，エチレング
リコールーモノメチルエーテル，エチレングリコールー
モノエチルエーテル，ジエチレングリコール七ノエチル
エーテル；ケトン，特に１分子中にＣ一原子を３〜１０
個有するもの，たとえばアセトン，メチルエチルケトン
，メチルーｎ−プロピルケトン，ジエチルケトン，２−
ヘキサノン，３−ヘキサノン，ジーｎ−プロピルケトン
，ジーイソープロビルケトン，ジーイソーブチルケトン
，シクロペンタノン，シクロペンタノン，シクロヘキサ
ノン，ペンゾフエノン，了セトフエノン；脂肪族炭化水
素，たとえば低一及び高沸点石油エーテル；芳香族炭化
水素，たとえばベンゾール，トルオール．ｏ−，　ｍ一
及びｐ−キシロール；ハロゲン化された脂肪族又は芳香
族炭化水素，たとえばメチレンクロリド，クロロホルム
，四塩化炭素，エチレンクロリド，クロルベンゾール，
ジクロルベンゾール；ニトリル，たとえばアセトニトリ
ル；アミドたとえばジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル
ー　ピロリドン；スルホキシド，たとえばジメチルスル
ホキシドである． 環化を，種々の溶剤の混合物中でも実施することができ
る。

環化を促進するための適する酸は，無機又は有機酸であ
る。適する有機酸は．たとえば非置換の又は置換された
脂肪族又は芳香族カルボン酸，たとえばギ酸，酢酸，プ
ロピオン酸，酪酸；更にフルオル酢酸，ジフルオル酢酸
，トリフルオル酢酸．グリコール酸，クロル酢酸，ジク
ロル酢酸，トリクロル酢酸．α−クロルプロピオン酸，
β−クロルプロピオン酸，安息香酸，　ｏ−，　ｍ−又
はｐ−１−ルイル酸，　ｏ−，　ｍ一又はｐ−クロル安
息香酸，　ｏ−，　ｍ一又はｐ−ニトロ安．息香酸であ
る。

適する無機酸は．たとえば硫酸，ハロゲン化水素酸，特
に塩酸．リン酸である。更にたとえばス酸の添加によっ
て，式（ｎ）なる化合物の環化を事情によっては．環化
の際に高められた温度にもはや加熱する必要がなく．促
進することができる。というのは環化が室温ですら進行
するからである。

したがって酸を添加する場合，環化を溶剤中で５℃ない
し溶剤の沸点の温度で，好ましくは室温〜１００℃の温
度で，特に好ましくは室温〜８０℃の温度で実施するこ
とができる。

環化の促進に使用される酸を，場合により溶剤として，
たとえば酢酸又は塩酸を使用することもできる。

式（ｎ）なるニトロソ化合物は．式（ＩＩＩ）なるセミ
力ルバジドを亜硝酸でニトロソ化して常法で製造するこ
とができる： Ｒ２ ＨＥＮ−ＮＨ−Ｃ−Ｒ’　　　（ＩＶ）Ｒ３ なる対応するヒドラジンから公知方法で，たとえばシア
ナートとの反応によって得られる。式（ｍＶ）なるヒド
ラジンは，ヒドラジン又はヒドラジンヒドラートを式（
Ｖ） （式中Ｘはハロゲン，たとえばプロムを示す。）なるア
ルキル化剤でモノアルキル化して公知方法に従って得る
ことができる。式（Ｉ［）〜（Ｖ）に於で９１，Ｒ！及
びＲ３は．上述の意、味をする。式（Ｖ）なる化合物は
公知であり，公知方法に従って製造することができる。

本発明による化合物に類僚する化合物は，英国特許第１
　０６５　６８４号明細書中に一部高血圧及びＣＮＳ一
刺激性化合物として記載されている。

本発明による式（１）なる化合物は．価値ある薬理学的
性質を有する。本発明者は，驚くべきことに本発明によ
る式（１）なる化合物に於でこれが抗狭心症作用を発揮
し，そして狭心症で心臓の免荷を生じせしめることを見
い出した。更にこの化合物は，動物実験で抗血栓症作用
を発揮する．したがって本発明による式（１）なる化合
物は，抗狭心症又は抗血栓症作用を有する薬剤の製造に
適する。

したがって式（１）なる化合物及びその薬学的に妥当な
酸付加塩は，人に薬剤として単独で，相互の混合物とし
て又は薬学的調製物の形で投与することができる。この
調製物は腸内又は腸管外適用を許可し．有効成分として
少なくとも１個の式（１）なる化合物の有効投薬量を通
常の薬学的に申し分のない担体又は希釈剤１又は数種及
び場合により添加物ｌ又は数種と共に含有する。

薬剤をたとえば錠剤，フイルム錠剤，１衣丸，硬及び軟
ゼラチンカプセル．マイクロカプセル，ａ粒．　粉末，
ペレット，溶液，シロソプ，エマルジョン，懸濁液．エ
アゾール，起泡物，丸剤又はパスチルの形で経口投与す
ることができる。しかし投与を直腸に．たとえば坐剤の
形で．又は腸管外に，たとえば注射溶液の形で，又は経
皮に．たとえば軟膏，クリーム，ゲル，ペースト，エア
ゾール，泡，散薬又はチンキの形で行うこともできる。

薬学的調製物を．公知方法で薬学的に不活性な無機又は
有機助剤，担体−，充填一又は希釈物質を使用下に製造
することができる。丸剤，錠剤，フイルム錠剤．ｔｌＩ
衣丸及び硬ゼラチンカプセルのべレットー又は顆粒充填
物の製造にあたり，たとえばリン酸カルシウム，乳糖，
ソルビトール，マンニトール．澱粉又は調製された澱粉
，化学的に化工された澱粉，澱粉加水分解物，セルロー
ス，セルロース誘導体，合成ボリマー，タルク等々を使
用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対
する担体一又は希釈物質はたとえば脂質，ロウ．半固形
の及び液状ポリオール，天然又は硬化油等々である。溶
液及びシロップの製造に対する担体物質はたとえば水，
ポリオール，シヨ糖の溶液，転化糖，ブドウ糖等々が適
当である。注射溶液の製造に対する担体物質はたとえば
水．アルコール，グリセロール，ボリオール又は植物油
が適当である。軟膏，クリーム及びヘーストに対する担
体一又は希釈物質としては，たとえば天然ワセリン，合
成ワセリン，濃一及び希液状パラフィン，脂肪，天然又
は硬化された植物性及び動物性油，中性油，ロウ，ロウ
アルコール，ポリエチレングリコール，ポリアクリル酸
，シリコンゲル等々が適する。

薬学的調製物は，公知方法で有効物質及び希釈一，充填
一又は担体物質の他に更にｌ又は数種の転化物質又は助
剤，たとえば砕解剤，結合剤．滑剤，擦剤．離型剤，湿
潤剤，安定剤，乳化剤，保存剤，甘味料，着色料，嗜好
料又は香料，緩衝物質，更に溶剤又は溶解媒体，溶解促
進剤，抗起泡剤，塩形成剤，ゲル形成剤，増粘剤，流動
調節剤．吸着剤蓄積効果を生じるための剤，並びに浸透
圧の変化のための剤，特に塩，被覆剤又は酸化防止剤等
々を含有することができる。この調製物２一又は数種の
式（１）なる化合物及び更に１又は数種のその他の治療
上有効な物質を含有することもできる。

この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤，たとえばプロブラノール，ビンドロール，メ
トプロロール；血管拡張剤１たとえばカルボクロメン：
鎮静剤，たとえばバルビッール酸誘導体，１．４−ペン
ゾジアゼピン及びメプロバメート：利尿剤，たとえばク
ロロチアジド；強心剤，たとえばジギタリス調製物；血
圧降下剤，たとえばヒドララジン，ジヒドララジン，プ
ラゾシン；クロニジン，ラウオルフィアーアルカロイド
；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤，たとえばペンザ
フィブラート，フェノフィプラート；血栓予防のための
剤，たとえばフェンプロコウモン。

薬学的調整物中で，式（Ｉ）なる有効物質ｌ又は数種の
含有量は広い範囲を変動し．たとえば０．０５〜５０重
量％，好ましくは０．０５〜２０重量％であることがで
きる。固形の投与形態，たとえば糖衣丸．錠剤等々で．
式（１）なる有効物質ｌ又は数種の含有量は多くの場合
２〜２０重量％である。液状投与形態．たとえば滴剤，
エマルジョン及び注射溶液は，しばしば式（Ｉ）なる有
効物１又は数種Ｏ．ＯＳ〜２重量％，好ましくは０．０
５〜１重量％を？有する。式（１）なる有効物質１又は
数種の含有量を，場合により薬学的調製物中で一部たと
えば５０重量％まで，好ましくは５〜４０重量％が他の
治療上有効な物質１又は数種と換えることができる。

式（１）なる化合物及び薬学的調製物■これは式（１）
なる化合物を有効物質として含有する■は，人に血栓症
の及び心臓血管系疾患の克服又は予防に於で使用するこ
とができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血
圧の種々の形態に於で．狭心症等の克服又は予防に使用
することができる。投薬量は広い範囲内で変化すること
ができ，夫々個々の場合に個人の適用性に適合する．一
般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約０．５〜１０
０ｍｇ　，好ましくは１〜２０ｍｇが定説である。他の
投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良好な吸収のゆ
えに類似の量範囲で，すなわち一般に同様に０．５〜１
００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に数回，たとえ
ば２ないし４回の投与に分ける。

式（１）なる化合物の薬理作用はゴドフラニド（Ｇｏｄ
ｆｒａｎｉｄ）及びカバ（Ｋａｂａ）による変性法（Ａ
ｒｃｈ．Ｉｎｔ．　Ｐａｒｍａｃｏｄｙｎ．　Ｔｈｅｒ
．　　１９６＋　　（Ｓｕｐｐｌ）　３５〜４９＋１９
７２）並びにシューマン（Ｓｃｈｕｍａｎｎ）等による
変法（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　
Ａｒｃｈ．’Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　２８９＋４０９〜
４１８．　１９７５）に従って確認する。その場合モル
モットの右肺動脈のラセン形条片をカルシウム不含タイ
ロード溶液中で均衡化後，カリウム４０ミリモル／Ｉｔ
を用いて減極する。次いでＣａＣｌｚ０．５ミリモル／
ｌの転化が筋収縮を解除する。緩衝物質の緩和作用を１
／２　ｌｏｇ　１０の等級に分けられた濃度で累加添加
して確認する。濃度作用曲線（横軸：ｌｏｇ　ｍｏｌ／
ｊ！緩衝物質．縦軸：最大筋収縮の抑制％，４〜６の血
管条片の平均値）から濃度を約５０％に阻止するＭＣ５
。，モル／Ｊ）緩衝物質の濃度ポニルー３−モルホリノ
ーシドノンイミン）　〔ドイツ特許公告第１６９５８７
９号明細書参照〕に対するＩＣＳ。一値：〉１・ｌＯ−
４との比較で明らかな様に式（１）なる化合物に対する
値は著しく有利である。

表 ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　３・ＩＯ−６
４　　　　　　　　　　　　　　　　　６・１０−’５
　　　　　　　　　　　　　　　　　６・ｔｏ−　’モ
ルシドミン（Ｎ一エトキシ　　　＞ｔ　−　ｉｏ−’カ
ルボニルー３−モルホリノ シドノンイミン）（比較物質） 拠」 ３−トフエニル−１．２，３．４−オキサトリアゾリウ
ム−５オラート ａ）ｔ−ペンチルーヒドラジン ヒドラジンヒドラート６８ｇ．水１５１ｍｌ，　ｔ−ベ
ンチルアルコール８０ｇ及び濃塩酸３１ｇから成る混合
物を，３時間６０℃に加熱する。この後に，蒸留塔の設
置よって揮発性部分を８０゜Ｃの沸点まで留去する。冷
却後，残留物を，メチレンクロリド１０〇一で洗滌し，
苛性カリでアルカリ性にし，生成物をメチレンクロリド
で抽出する。メチレンク口リド相を硫酸ナトリウムを介
して乾燥し．蒸発する。

収量：１８ｇ油状物 ｂ）１−ｔ・ペンチルーセミ力ルバジドレペンチルーヒ
ドラジン１１ｇ及び水３Ｑｍｌの氷浴中で冷却された混
合物に，カリウムシアナー■３．６ｇを加え，次いで濃
塩酸１６．５ｇを滴下する。

３時間室温で撹拌し，固体を吸引濾取し，水洗し，減圧
乾燥する。

収量：１２ｇ　　融点１６６〜１６８℃ｃ＞　　ｔ−ｔ
・ペンチルー１−二１・ロソ−セミ力ルバジ上 １−ｔ・ペンチルーセミ力ルバジド（１２ｇ）を，水５
０一とメタノール２５ｍｌから成る混合物中で水浴で冷
却し，亜硝酸ナトリウム５．６ｇを加える。この溶液中
に濃塩酸を滴下し，４〜５のρＨ一値に至らしめる。

反応混合物を一晩室温で攪拌する。沈殿を吸引濾取し．
減圧乾燥する。

収量：　９．８ｇ　　　融点ｌｉｔ〜１１３℃ｄ）３−
ｔ・ベンチルー１．２，３．４−オキサトリアゾリウム
ー５−オラート ｌレ 上記二トロン化合物（９．８ｇ）を，クロロホ鳥ム３０
一中に溶解する。氷酢酸４−の添加後．溶液を２時間６
０℃に加熱する。室温に冷却後，３回夫々水３０−で振
出し，クロロホルム相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し
．蒸発する。油状残留物を減圧蒸留する。

収鼠：５．１ｇ　　油状物　融点：９２〜９５℃（１．
０６ミリバールの圧力で） 開」 ロクロリド エタノール２５〇一中にα−プロムーイソ酪酸モルホリ
ド６３ｇ及びヒドラジンヒドラー｝　４０ｇを含有する
溶液を，２４時間７０℃に加熱する。揮発性部分を減圧
蒸留し，残留物に水１００一及び濃塩酸５０一を加え，
非塩基性部分をメチレンクロリドと共に振出して分離す
る。次いで水相を苛性ソーダ溶液で中和し．多量の苛性
カリを加える。生成物をメチレンクロリドで抽出する。

有機相の乾燥及び蒸発後，帯黄色油状物が残存する。

収！　：　１７．９ｇ　　融点（ヒドロクロリド）：２
０８〜２１０　　℃ 水３０Ｍｌ中に上記油状物ｔｏｇ及びシアン化カリウム
４．３ｇを含有する溶液を．濃塩酸で中和し，，４時間
室温で攪拌する。新規生成物の形成を，薄層クロマトグ
ラフィ−（展開剤メチレンクロリド：メタノール＝９：
１：　　シリカゲル）で追跡し，この後に終了する。

上記得られた反応混合物に，亜硝酸ナ｝　ＩＪウム４．
３ｇを加え，濃塩酸で２〜３のｐｌ１に調整する。この
際水浴中で冷却する。１時間室温で攪拌し，次いでニト
ロソ化合物を酢酸エステルで振出する。

乾燥及び蒸発後．樹脂状残留物が残存する。これを更に
精製することなく次の加工処理を行う。

ラート 上記得られた樹脂状生成物を，　２ＮＨＣ１　１００　
ｍｌ中で６時間室温で撹拌する。固体を吸引濾取し，水
洗し，減圧で乾燥する。

収量：　６．２ｇ　　　融点１２３〜１２４℃貫』 化合物の製造に必要な前駆物質３ａ）ないし３ｃ）を，
例２ａ）ないし２ｃ）に準じて製造する。

３ｃ）　ｌ−ニトロソ−１−（１−メチル−■−ビペリ
ジノ力ルボニルーエチル）一セミ力ルドジド 融点１３８〜１５１　”Ｃ ラート 化合物３ｃ）　（４．５ｇ）を．水５Ｑｒｎｌ中に懸濁
する，濃塩酸で２のｐｌｌを調整し．ａ合物を１時間６
０℃に加熱する。冷却後，固体を吸引濾取し，イソプロ
パノールから再結晶する。

収量：　２．４ｇ　　　融点１０９〜１１１℃槻」 ト 化合物の製造に必要な前駆物質４ａ）ないし４ｃ）を，
例２ａ）ないし２ｃ）に準じて製造する。

４ｃ）　１−ニトロソ−１−（１−ｔ　　・プチルアミ
ノ力ルボニル−１−メチルーエチル）一セミ力ルバジド
融点１６５〜１６６℃ ラート 化合物４ｃ）　１２．０ｇ．　　氷酢酸３０ｍｇ及びク
ｏｏホルム１０ｄから成る混合物を，３時間還流加熱す
る。

室温に冷却した後に．重炭酸ナトリウム溶液で次いで水
で洗滌し．クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
，蒸発する。残留物をｔ・ブチルーメチルエーテルから
再結晶する。

収量：　４．３ｇ　　融点１１９〜１２１’Ｃ開」 エーテル３５０　１ｎｌ中にマグネシウム４４．３ｇ及
びプロビルブロミド２２４ｇから製造された．プロビル
マグネシウムデロミドの溶液に．アセトナジン（９３ｇ
）を還流下に滴下する。還流下に３日加熱後，混合物を
氷冷された水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ，生成物を
エーテルで抽出する。エーテル相を蒸発し，油状残留物
を水２０〇一及び濃塩酸１００一中に２時間室温で攪拌
する。非塩基性部分を，　ｔ・ブチルメチルエーテルと
共に除き，水性溶液を回転蒸発器で蒸発する。

収量：　２４．２ｇ　　（粗生成物） ｂ）　　１−（２−メチルーベント−２−イル）一セミ
力ルバノ工 例５ａ）から粗生成物を，水７５ｍｌ中で０℃に冷却し
，シアン化カリウム１４ｇを加え，２０時間室温で保つ
。シアン化カリウム１４ｇを加え，２０時間室温で保つ
。この混合物をｐｌ１２．４及び６で夫々メチレンクロ
リド５Ｑｍｌで振出し，　ｐｌｌ４及び６で生じる有機
相を一緒にし，乾燥し，藩発する。

収量二〇ｇ（粗生成物） 例５ｂ）から成る粗生成物を，水ｔｏｏｍｌ及び冫農塩
酸４ｄ中に溶解し，　Ｏ〜５゜Ｃに冷却し．生じる混合
物に亜硝酸ナトリウム３．２ｇを加え，３時間室温で攪
拌する。ニトロソ化合物をメチレンクロリドで抽出する
。有機相を乾燥し，蒸発する。

収量：　５．８ｇ　　油状物 酢酸エステル５０ｍｌ中に例５ｃ）からの油状物５ｇを
含有する溶液に，氷酢酸２．４ｇを加え，２時間６０℃
に加熱する。放冷後夫々水５０ｍｅで３回洗ｉｆ！　Ｌ
　，酢酸エステル相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し，
蒸発する。油状残留物をカラムクロマトグラフィーで精
製する（シリカゲル，展開剤：メチレンクロリド）。精
製された留分を一緒にし．蒸発する。

収量：３．９ｇ　　　融点　３０〜３２℃開』 例５と同様に，化合物３−（３−メチルーベント−３イ
ル）−１．２，３．４−オキサトリアゾリウム−５−オ
ラートを油状物の形で製造することができる。

ｒ 例５と同様に化合物３−（２．３−ジメチルーブト−２
イル）−１．２，３．４−オキサトリアゾリウム−５−
オラートを製造することができる。

融点　３８℃ 次の例中に薬学的調製物を記載する； 開」 ５　ｍｌあたり有効物質３ｎ＋ｇを含有するエマルジョ
ン エマルジョンＩＱＯｍｆｆｉあたり 有効物質　　　　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ中
性油　　　　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウム
力ルボキシメチルセルロース０．６ｇポリオキシエチレ
ンーステアラート　　　適宜グリセリン純粋　　　　　
　　　０．２〜２．０ｇ嗜好料　　　　　　　　　　　
　　　　　適宜水（脱塩又は蒸留された）　　　　全量
１００ｍｊ！奥」 糖衣丸を次の処方に従って製造することができる： ａ）有効物質　　　　　　　　　　　　４６　ｍｇ乳＄
Ｊ！　　　　　　　　　　　　　　　　９０　ＩＩｌｇ
トウモロコシでんぷん　　　　　　　９０　ｍｇＳ−リ
ン酸カルシウム　　　　　　　　　３４　ｍｇ可溶性で
んぷん　　　　　　　　　　　３　ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　３　ｍｇコロイドケイ酸　　　
　　　　　　　　４　ｍｇ２７０　ｍｇ １０　ｍｇ ｂ）有効物質 乳糖 トウモロコシウでんぷん Ｓ−リン酸カルシウム 可溶性でんぷん ステアリン酸マグネシウム コロイドケイ酸 Ｃ）有効物質 トウモロシでんぷん 乳糖 Ｓ−リン酸カルシウム 可｝容性でんぷん ステアリン酸マグネシウム コロイドケイ酸 ６０　ｒａｇ ９０　ｍｇ ３０　ｍｇ ３　ｍｇ ３　ｍｇ ４　　ｍｇ ２００　ｍｇ ｌ　　ｍｇ １００　ｍｇ ６０　ｍｇ ３０　ｍｇ ３Ｉｌｌｇ ２　ｍｇ 一ユ（」Ｌ ２００　ｍｇ ■』 錠剤を次の組成に従って製造することができる：ａ）有
効物質　　　　　　　　　　　　２　ｒｔｈｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇトウモロコシ
でんぷん　　　　　　　３０　ｍｇ可溶性でんぷん　　
　　　　　　　　４　ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　　−ｍ１００　ｍｇ ｂ）有効物質　　　　　　　　　　　　２４　ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　５６　ｍｇトウモロシ
でんぷん　　　　　　　　３０ＩＩＩｇ可溶性でんぷん
　　　　　　　　　　５ｌ．ｌｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　ーｈ１２（｝　ｍｇ わ カプセルあたり有効物質５ｍｇを含有するゼラチン軟カ
プセルの製造に．次の組成が適する；有効物質　　　　
　　　　　　　　　　５　ｍｇヤシ脂から成るトリグリ
セリド 混合物　　　　　　　　　　　　　」則」Ｌカプセル内
容物　　　　　　　　　１５５　ｍｇ貫』 ゼラチン硬カプセルの内容物の製造に．次の処方が適す
る； ａ）有効物質　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇトウ
モロコシでんぷん　　　　　　　１９０　ｍｇ２００　
ｍｇ ｂ）有効物質　　　　　　　　　　　　４０　ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　８０　ｍｇトウモロコ
シでんぷん　　　　　　一銭」Ｌ２００　ｍｇ 炎』 坐剤を次の処方に従って製造することができる：有効物
ｒｔ２０ｍｇ 坐剤基剤　　　　　　　　　　　　　２ｇ但 注射溶液を次の処方に従って製造することができる： ａ）有効物質　　　　　　　　　　　１．０　ｍｇポリ
エチレングリコール４００　　　　０．３　ｍｌ塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　２．７一注射用水　　　　
　　　　　全量　ｌ　一ｂ）有効物質　　　　　　　　
　　　４．０　ｍｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　
９．０　ｍｇ注射用水　　　　　　　　　全量　１　一
■」 滴剤を次の処方に従って製造する （１　ｍｆｆ−２０滴中に有効物質２０ｍｇ）　　：有
効物質　　　　　　　　　　　２．００安息香酸メチル
エステル　　　　０．０７安息香酸エチルエステル　　
　　０．０３９６％エタノール　　　　　　　　　　４
脱塩水　　　　　　　　　　　全１ｉ１００ことができ
る

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキル又は−ＣＯ
   ＮＲ＾４Ｒ＾５、Ｒ＾２及びＲ＾３は相互に無関係に（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、Ｒ＾４は水素又は（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルキル、Ｒ＾５は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   キル又は Ｒ＾４及びＲ＾５は、これらが結合する窒素原子と一緒
   になってヘテロ環状環を示す。） なる３−位が置換された１，２，３，４−オキサトリア
   ゾリウム−５−オラート。 ２）Ｒ＾１は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキルである請求項
   １記載の１，２，３，４−オキサトリアゾリウム−５−
   オラート。 ３）Ｒ＾１がエチルを示す請求項１又は２記載の１，２
   ，３，４−オキサトリアゾリウム−５−オラート。 ４）Ｒ＾２及びＲ＾３は双方がメチルを示す請求項１な
   いし３のいずれかに記載した１，２，３，４−オキサト
   リアゾリウム−５−オラート。 ５）Ｒ＾４及びＲ＾５はこれらが結合する窒素原子と一
   緒になってピペリジン−、ピロリジン−、モルホリン−
   又はピペラジン残基を示す請求項１又は４記載の１，２
   ，３，４−オキサトリアゾリウム−５−オラート。 ６）３−ｔ・ペンチル−１，２，３，４−オキサトリア
   ゾリウム−５−オレアートである請求項１記載の化合物
   。 ７）３−（１−ｔ・ブチルアミノカルボニル−１−メチ
   ル−エチル）−１，２，３，４−オキサトリアゾリウム
   −５−オラートである請求項１記載の化合物。 ８）３−（２−メチル−ペント−２−イル）−１，２，
   ３，４−オキサトリアゾリウム−５−オラートである請
   求項１記載の化合物。 ９）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１記載の意味
   を有する。） なるニトロン化合物を、溶剤中で酸の添加によって５℃
   ないし溶剤の沸点、好ましくは室温ないし１００℃、特
   に好ましくは室温ないし８０℃の温度で、あるいは溶剤
   中で３０℃ないし溶剤の沸点の温度に、好ましくは３０
   〜１００℃の温度に、特に好ましくは５０〜８０℃の温
   度に加熱して環化することを特徴とする、請求項１記載
   の１，２，３，４−オキサトリアゾリウム−５−オラー
   トの製造方法。 １０）請求項１記載の１，２，３，４−オキサトリアゾ
   リウム−５−オラートを薬学的調製物の製造に使用する
   方法。 １１）抗狭心症又は抗血栓症作用を有する薬学的調製物
   の製造に請求項１記載の１，２，３，４−オキサトリア
   ゾリウム−５−オラートを使用する方法。 １２）有効物質として請求項１記載の１，２，３，４−
   オキサトリアゾリウム−５−オラートを含有することを
   特徴とする、有効物質及び薬学的に不活性な担体並びに
   場合により通常の助−及び添加剤を含有する薬学的調製
   物。 １３）請求項１記載の有効物質０．０５〜２５重量％、
   好ましくは０．０５〜２０重量％を含有する請求項１２
   記載の薬学的調製物。