JPH02292255A - 光学活性β―ラクタム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は３一位にアルキル基を有し、４一位にアセトキ
シ基を有する光学活性β−ラクタム化合物の製造法に関
するものである。

本発明によって製造される光学活性β−ラクタム化合物
は４一位に反応性に富むアセトキシ基を有し、種々な誘
導体に変換できる有用な中間体である。本発明の例えば
３一位にエチル基又はイソプロビル基を有している光学
活性体は４一位のアセトキシ基に置換反応を行うことに
よってカルパベネム抗生物質へ誘導することができる。

〔従来の技術〕

β−ラクタムの抗生物質のうち、長い間抗生物質の主要
な地位を占めていたペニシリン、セファロスポリン類に
対してチェナマイシンに代表されるカルバベネム系抗生
物質は幅広い抗菌スペクトル、強い抗菌力、そしてβ−
２クタマーゼに対する強い抵抗性を有するという非常に
優れたβ−ラクタム抗生物質である。

しかしながらペニシリン、セファロスポリン傾は発酵法
で大量かつ安随に医薬原料として供給され、これらから
６−アミノベリシラン酸（６一ルバベネム抗生物質は微
生物による生産性が低いため、全合成によって製造する
方法が主流になっている。

光学活性なカルパベネム抗生物質の合成法は数多く報告
されている。その合成法のうち代表的なものは６−アミ
ノベニシラン酸（ａ−ＡＰＡ）の光学活性な骨格を利用
する方法、Ｃ　ＳＸａｒａｄｙ，　Ｊ．Ｓ．Ａｍａｎｏ
ｔＲ．　Ａ．　Ｒｅａｍｅｒ，　Ｌ．Ｍ．Ｗｅｉｎｓｔ
ｏｃｋ，　Ｊ．Ａ．　Ｃ．Ａ．　１０３．　６７５６（
　１９８０）　）光学活性なアミノ酸、天然の糖類等を
原料として使用する方法である。（Ｔ．Ｓ．Ｓａｌｚｍ
ａｎｎ＋　ＦＬＷ：ＲａｔｃｌｉｆｆｅｌＢ．Ｇ．Ｃｈ
ｒｉ　ｓ　ｔｅｎｊｌｅｎ＋　Ｆ．Ａ．Ｂｏｕｆｆａａ
ｒｄ，　Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．　１０２．　６１　６１（　
１９８０）　）〔発明が解決しようとする課題〕 本発明のジアステレオマー及びラセミ体のβ一ラクタム
化合物をキラルカラムを用いて光学活性な化合物に変換
する製造法は未だ何等の報告も記載もない。

発明者等は既知の方法によってエノールアセテ−　｝類
トクロ・ロスルホニルイソシアナートの反応によって合
成された３一位にアルキル基、４一位にアセトキシ基を
有するβ−ラクタム化合物を合成し、更にカルバベネム
抗生物質の有用な前駆体となる純粋な１種類の光学異性
体の製造法について鋭意研究した結果見出した後記特定
のセルロース誘導体中）又は特定のアミロース誘導体（
自）を使用することによってβ−ラクタム化合物を光学
分割することによって、光学活性β−ラクタム化合物の
製造法を提供することを目的とするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の第１は下記一般式（Ｉ）で表わされるβ一ラク
タム化合物のそれぞれの光学活性異性体混合物を下記一
般式（ｍで表わされるセルローストリス置換フェニルカ
ルバメート又は下記一般式（ＩＩＩ）で表わされるアミ
ローストリス置換フェニルカルバメートを使用して光学
分割を行ない採取する光学活性β−ラクタム化合物の製
造方法である。

ここにβ−ラクタム化合物としては一般式である。

ここにＲ，，　Ｒ．は水素原子又はＣ数１〜１０個のア
ルキル基を示す。但しＣ　Ｒ，　Ｈ　，　Ｒ２　（ＣＨ
！）ｚ　ＣＨ，）又はＣ　ＲＩ　Ｃ迅−　＆　Ｃ　Ｈｇ
　Ｃ　Ｈｓ　）又はＣ　ＲＩ　ＣＨ３，Ｒ！（　ＣＨｚ
）ｚ　ＣＨ３）の場合を除く、 一般式（Ｉ）で示す代表的なβ−ラクタム化合物の具体
的なＲｔ，Ｒｔは下記第一表に示す通りである。

第一表 −ｆｆ式ＣＤ）又は（１）で示すセルロース｝　ＩＪス
置換フェニルカルバメート、又はアミローストリス置換
フェニルカルバメートは下記の構造式を有するものであ
る。

（ＸはＣ数１〜４個の低級　　　　（ＸはＣ数１〜２個
のアルキル基又はＦ，Ｂｒ等　　　　　低級アルキル基
を表のハロゲンを表わす）　　　　　　わす）甫　　　
　　　　　　　　　　　（至）その第２は一般式（Ｉｔ
）で表わされるセルロス｝　ＩＪス置換フエニルカルバ
メートがセルローストリス（４−ｔ−７’チルフェニル
カルバメート）、セルローストリス（３，Ｓ−ジメチル
フェニルカルバメート）、セルローストリス（フエニル
カルバメート）、セルローストリス（４−フルオロフェ
ニルカルバメート）、セルローストリス（４−プロモフ
ェニルカルバメート）、セルローストリス（４−｝リフ
ルオロメチルフェニルカルバメート）の何れかであυ、
また一般式（転）で表わされるアミローストリス匝換フ
エニルカルバメートがアルローストリス（３．５−ジメ
チルフェニルカルバメート）である第１発男記載の光学
活性β−ラクタム化合物の製造法である。

本発明に使用されるセルローストリス置換フェニルカル
バメート又はアミローストリス瞠換フエニルカルバメー
トは置換イソシアナートをセルロース又はアミロースと
反応させることによって合成される。

本発明の製造法を更に説明すると一般式（ＩＩ）で表ワ
サレるセルローストリス置換フェニルカルバメート又は
一般式（ホ）で表わされるアミローストリス置換フェニ
ルカルバメートを多孔質球状シリカゲルに担持せしめ、
これをカラムＫ充填して高速液体クロマトグラフィー用
のキラル々固定相として使用する。

このように調製されたキラルな固定相を高速液体クロマ
トグラ７イー用カラムとして、種々な極性の異なる溶媒
を用いて極性を調整した溶媒系を使用すると本発明の原
料のβ−ラクタム化合物を光学活性な異性体に分割一製
造することができる。

クロマトグラム用機器としてはクロマトグラフ（ＪＡＳ
ＣＯ−ＴＲＩＲＯＴＡＲ　Ｉｔ　）、ＩＪＶ検出Ｈ（．
ＪＡＳＣＯ−ＵＶ　−　１００−１［　）、Ｍｉ光Ｆｒ
　（　Ｊ　ＡＳ　Ｃｏ　　Ｔ）　Ｉ　Ｐ−１８ＩＣ，光
源珈〔フィルターなし〕）を使用した。光学分割したク
ロマトグラムの評価方法の一例として第１図に分割結果
を示した。

分割した化合物（　Ｉｂ）はジアステレオマーであり、
ト２ンスの（→体と（ヘ）体、シスの（＋）体と←）体
の４成分の混合物であり、クロマトグラムのピークは４
本となる。なおトランスとシスの識別は’ＨＮＭＲで行
った。

固定相と溶質との相互作用の強さを表わす溶量比ｋｌ．
とｋ−は一股式（ｌｖ）で評価され、固定相の不斉識別
能を表わす分離係数αは一般式（Ｖ）で評価される。又
ビークの分れる程度を示す分離度Ｒ，は一般式（Ｖｔ）
で評価される。

ｔｌｔ　ｊ２　：鏡像体の保持時聞 Ｖｉ）　＊　ｗ２　：ビーク幅 ｔ０：固定相に吸着せずに素通シしてくる化合物の保持
時間（非極性な溶離液では１，３．５−｝リーｔ−プチ
ルベンゼンの保持時間がｔ０に近い。） 全く分離されない場合にはαは１であり、ｌより大きけ
れば大きいほどよい。通常αが１，２以上であれば完全
分割の可能性が高い。Ｒｓ＝１ではピークのすそ札が僅
かに重なっておｐ　、ｔ．ｚｓ以上ならばほぼ完全分割
が行なわれている。

光学分割の対象となるβ−ラクタム化合物はＯ 子、Ｃ，〜Ｃ，の低級アルキル基） で表わされるエノールアセテート類をクロロスルホニル
イソシアナートと反応させ、ついで還元することによっ
て製造されるその一般式は（式中Ｒ，，Ｒ．は上記と同
一） 上記を反応式で示すと下記の通りである。

ここにＲ，，Ｒ２は上記と同一、代表的には第一表の通
υである。又還元剤としては従来から使用されている亜
硫酸ナ｝　ＩＪウム等が使用される。

前記一般弐田）で示すセルローストリス置換フエニルカ
ルバメート又は一般式（ト）で示すアミローストリス置
換クエニルカルパメートを使用して前記β−ラクタム化
合物の光学異性体を光学分割する方法はなんら制約され
ることなく如何なる方法を使用しても差支えない。

本発明の前記一般式文（ロ）で衣わされるセルロースト
リス置換フエニルカルバメート及び一般式＠）で表わさ
れるアミローストリス置換フエニルカルバメートのキラ
ムカラムの作製法は次の通りである。

｛（イ）　ピリジン３　５　ｍｌにセルロース０．７０
　　　３．５−ジメチルフエニルイソシアナー｝　２．
ｓｅｍＩ！を加え、約１００℃で２１時間反応させた。

反応溶液をメタノールに注ぎ入れて生成物を析出させ、
グラスフィルターで濾取し、６０℃で真空乾燥し、白色
結晶のセルローストリス（３．５−ジメチル７エニルカ
ルバメート）　ｆ：　２．０９　１−得＊。

そして３−アミノプロビルトリエトキシシランで表面処
理した多孔質球状シリカゲル（粒子径７／ｉｒｒＬ，孔
径４０００Ａ）３．０ｉにセルローストリス（３．５一
ジメチルフェニルカルバメート）を２５重世％担持せし
め、スラリー充填法により長さ２５σ、内径０．４６Ｃ
ＩＩ１のクロマト管に充填し、キラムカラムを調製した
。

同様にして一般式（ＩＩ）で表わされるセルローストリ
ス（４−ｔ−プチルフエニルカルバメート）、セルロー
ストリス（フエニルカルバメート）、セルロースト　リ
ス（４−フルオロフェニルカルバメート）、セルロース
トリス（４−プロモフエニルカルパメ−｝），セルロー
ストリス（４−｝リフルオロメチルフエニルカルバメー
ト）を合成した。

モして３−アミノプロビルトリエトキシシランで表面処
理した多孔質球状シリカゲル（粒子径７７ｍ又はＩＱ）
ｔ１ｎ，孔径４０００Ａ）に上記−１！ル０−７．トリ
ス置換フェニルカルバメートを２５重量％担持せしめス
ラリー充填法によシ長さ２５ａ，内径０．４６ｔｘｔの
クロマト管に充填し、キラルカラムをＵ８製した。

←）　ビリジン３５ｍ／にアミロース０．７２ノ、３．
５−ジメチルフエニルインシアナート２．８６魔を加え
約１００℃で２４時１ｍｌ反応させた。反応溶液をメタ
ノールに注ぎ入れて生成物を析出させ、グラスフィルタ
ーで濾取し、６０℃で真空乾燥し、白色結晶のアミロー
ストリス（３．５−ジメチルフエニルカルバメート）　
１．７０，｝が得られた。

かつ３−アミノブ口ピルトリエトキシシランで表面処理
した多孔質球状シリカゲル（粒子径７７ｍ１孔径４００
０人）ａ．ｏ／にセルローストリス（３．５−ジメチル
フェニルカルバメート）を２５重量％担持せしめ、スラ
リー充填法によシ長さ２５口、内径０．４６４のクロマ
ト管に充填しキラルカラムを調製した。

〔実施例〕

実施例１ ヘキサン−２−デロバノール（　９０　：　１０）ｔ−
　１離液として前記第一表化合物Ｉａの溶液（濃度５〜
１０重量％）を５ｐｌから２ｆｉｌを検出器ＵＶ（２３
０ｎｍ）、２５℃、流速ｏ．ｓｍｌ／ｍｉｎ又は１．０
ｍ／Ａｉｎで一般式（Ｗで表わされるセルローストリス
［！７エニルカルバメートのキジルカラムを通した。得
られたクロマトグラムよシ溶量比（ｋ′１）、分離係数
（α）、分離度（Ｒ３）の各値を求めた。その結果を第
二表に示した。

化合物Ｉａのトランス体はセルローストリス（フェニル
カルバメート）、セルローストリス（４一（４−フルオ
ロフエニルカルバメート）、セルローストリス（４−プ
ロモフエニルカルバメート）、セルロース（４−｝リフ
ルオロメチルフェニルカルパメート）れた。

実施例２〜４ 化合物Ｉｂ，　Ｉｄｌ　Ｉｇを実施例１と同様に数種の
一般式（■で表わされるセルローストリス置換フエニル
カルバメートのカラムを使用して光学分割し、得られた
クロマトグラムよシ溶量比＜Ｑ．）、分離係数（α）、
分離度（Ｒｓ）の各値を求めた。その結果を同様に第二
表に示す。

化合物Ｉｂのトランス体はセルローストリス（３．５−
ジメチルフェニルカルバメート）以外の一般式■）で表
わされるセルローストリス置換７工二ルカルパメートの
カラムの使用により（＋）体と（ハ）体の光学活性異性
体に完全分割された。化合物Ｉｄのトランス体は一般弐
Φ）で聚わされるセルローストリス置換７エニルカルバ
メートのカラムの使用により←）体と（ハ）体の光学活
性異性体に完全分割された。

化合物工ｇはセルローストリス（４−フルオロフェニル
カルバメート）、セルローストリス（４−プロモフエニ
ルカルバメート）、セルロース（４−｝’Ｊフルオロメ
チルフェニルカルバメート）のカラムの使用によシ完全
分割された。

実施例５ ヘキサン−２−プロバノール（９０　：　１０）ヲｆｇ
ｍ液として化合物Ｉａ＋　Ｉｂ＋　Ｉ＋Ｌ　Ｉｇの溶液
（濃度５〜１０重社９６）を５）１ｌから’ＩＪ）１１
を検出器（ＵＶ　２３ｏｙｔｍ）、２５℃、流速ｏ．ｓ
ｙＢ／ｍｉｎでアミローストリス（３．５一ジメチルフ
エニルカルバメート）のキラムカラムを通した。得られ
たクロマトグラムよシ溶量比Ｑｃ’＋）、分離係数（α
）、分離度（Ｒ３）の各値を求めた。その結果を第３表
に示した。

一般式（ｒ１）で表わされるセルローストリス置換フエ
ニルカルバメートのカラムでは分割されなかった化合物
Ｉｂ，　Ｉｄのシス体がアミロースト　リス（　ａ．Ｓ
−ジメチルフエニルカルバメート）の力ラムの使用によ
シ（→体と←）体の光学活性異性体に完全分割された。

第二表　セルローストリス置換フェニルカルバメート誘
導体Ｋよるβ−ラクタム化合物（　Ｉａ，Ｉｂ＋　Ｉｄ
，Ｉｇ）の光学分割ｉ　：　溶離液　ヘキサン−２−グ
ロバノール（９０：１０）流速ａ）　０．５ｍ／／ｍｉ
ｎ　　ｂ）　Ｉ．Ｏｍｌ’／ｍｉｎ第三表 アミローストリス（３．Ｓ−ジメチルフェニルカルバメ
ート）によるβ−ラクタム化合物（Ｉａ，Ｉｂ．Ｉｄ．
Ｉｇ）の光学分割〔発明の効果〕 本発明はグ２ム陽性菌、グラム陰性菌に対して幅広い抗
菌スペクトルを有するβ−ラクタム抗生物質の光学活性
な前駆体として使用される種々な光学活性β−ラクタム
化合物及び３一位Ｋ！ｌ換基を有する光学活性β−ラク
タム化合物をジアステレオマーもしくはラセミ体のβ−
ラクタム化合物よりセルローストリス置換７工二ルカル
パメート又はアミローストリス置換フェニルカルバメー
トを使用してそれぞれβ−ラクタム化合物の←》体と←
）体との光学活性異性体Ｋ光学分割して製造することに
成功したもので従来にない画期的な発明である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のアミローストリス（３．５−ジメチル
７エニルカルバメート）による４−アセトキシー３一エ
チル−２−アゼチジノン（Ｉｂ）の光学分割を示すクロ
マトグ２ムである。 Ｌｌ，Ｆ　　　｝ランスのピーク ＣＩ，Ｃｔ　　シスのピーク 特許出願人　東洋化成工業株式会社 手 統 補 正 書（自発） 平成１年７月７日 薦 図 トランス １． ２． ３． 事件の表示 平成１年　特許顛　第１−１１５６７７号発男の名称 光学活性β−ラクタム化合物の製造法 補正をする者 事件との関係　　特許出願人 保持時閏　（ｍｉ　ｎ　１ ５． 補正の対象 ６．補正の内容 （１）４頁１３行目 「をともに化学」を「をもとに化学」に訂正（２）５頁
１行目 「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ａ．　１０３．　６７５６　（１９８０
）　Ｊをｒ　Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．　　１０３．６７６５（
１９８１）　Ｊに訂正５頁３行目 ｒ（Ｔ．Ｓ．　　　）ＪをｒｃＴ．Ｎ．　　　　）Ｊに
訂正ｉ４１　　ｔｏ頁６行目 「Ｒ５」をｒＲｓｊに訂正 （５１　　１２頁下から６行目 ［セルロース０．７０　Ｊを［セルロースｏｙ７ｏｇＪ
に訂正 ［６）　　１５頁ｌ行目 「２メｌ」を［ｚｏｐｌＪｋＣ訂正 ｔ７）ｌｇ頁第２表中 第２行目、第２欄、第３欄、第４欄、第５欄、第６欄、
第７欄、すべての ｒＫｒＪを「ｋ′ｌ」に訂正 （８）第２表中 （１）５行（Ｉｄ）の３欄の２行目、αの項「ｔ．ｓｏ
　Ｊを［１．０９　Ｊに訂正（■）３行（Ｉａ）の６ｍ
ｌ行目、αノ項「１．０１」を「１．６１」に訂正 ＋９１　　１９頁第３表中タテの１行目「Ｋ１」をｒｋ
’＋’に訂正

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）で表わされるβ−ラクタム化合物の
   それぞれの光学活性異性体混合物を下記一般式（II）で
   表わされるセルローストリス置換フェニルカルバメート
   又は下記一般式（III）で表わされる構造単位を有する
   アミローストリス置換フェニルカルバメートを使用して
   光学分割を行ない採取することを特徴とする光学活性β
   −ラクタム化合物の製造方法。 ここにβ−ラクタム化合物としては一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わされ
   る。 ここにＲ＿１、Ｒ＿２は水素原子又はＣ数１〜１０個の
   アルキル基を示す。但し、〔Ｒ＿１Ｈ，Ｒ＿２（ＣＨ＿
   ２）＿２ＣＨ＿３〕又は〔Ｒ＿１ＣＨ＿３，Ｒ＿２ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿３〕又は〔Ｒ＿１ＣＨ＿３，Ｒ＿２（ＣＨ＿
   ２）＿２ＣＨ＿３〕の場合を除く。 一般式（II）で示すセルローストリス置換フエニルカル
   バメート又は一般式（III）で示すアミローストリス置
   換フエニルカルバメートは下記の構造式を有するもので
   ある。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここにＸはＣ数１〜４個の 低級アルキル基、又はＦ、 Ｂｒ等のハロゲンを表わす。） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここにｘはＣ数１〜２個 の低級アルキル基を表わ す。） ２、請求項１記載の一般式（II）で表わされるセルロー
   ストリス置換フエニルカルバメートがセルローストリス
   （４−ｔ−ブチルフェニルカルバメート）、セルロース
   トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セ
   ルローストリス（フエニルカルバメート）、セルロース
   トリス（４−フルオロフェニルカルバメート）、セルロ
   ーストリス（４−ブロモフェニルカルバメート）、セル
   ローストリス（４−トリフルオロメチルフェニルカルバ
   メート）の何れかであり、また一般式（III）で表わさ
   れるアミローストリス置換フェニルカルバメートがアミ
   ローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート
   ）である請求項１記載の光学活性β−ラクタム化合物の
   製造法。