JPH02229112A - 動脈硬化の予防または治療用組成物 - Google Patents
動脈硬化の予防または治療用組成物Info
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
７〜
メタノオクテン酸誘導体が開示されている。
ヨーロッパ特許出願第２５３２５７号（１９８８年１月
２０日発行）に、トロンボキサンＡ２拮抗剤であって、
動脈便化の治療に用いるアノルアミノ−テトラヒドロナ
フヂルオギンー酢酸誘導体が開示されている。
２０日発行）に、トロンボキサンＡ２拮抗剤であって、
動脈便化の治療に用いるアノルアミノ−テトラヒドロナ
フヂルオギンー酢酸誘導体が開示されている。
ＷＯ３７０２９８３（１９８７年５月２１日発行）に、
トロンボキサンＡ２の拮抗剤であって、動脈硬化の治療
に用いるＮ−０−ヒドロキシフェニルージオキザンーシ
スーイルーヘキセノイルスルホンアミド誘導体が開示さ
れている。
トロンボキサンＡ２の拮抗剤であって、動脈硬化の治療
に用いるＮ−０−ヒドロキシフェニルージオキザンーシ
スーイルーヘキセノイルスルホンアミド誘導体が開示さ
れている。
ＤＥ３５１８２７１（１９８６年１１月２７日発行）に
、トロンボキサン拮抗剤であって、動脈硬化の治療に用
いる２−（３−ヒドロキシ−１アルケニル）シクロプロ
パン誘導体が開示されている。
、トロンボキサン拮抗剤であって、動脈硬化の治療に用
いる２−（３−ヒドロキシ−１アルケニル）シクロプロ
パン誘導体が開示されている。
ヨーロッパ特許出願第２０１３４９および２０１３５０
号（１９８６年１１月１２日発行）に、トロンボキサン
Ａ２拮抗剤として有用で、動脈硬化の治療に用いるヒド
ロキシフェニルモノおよびジ本発明は動脈便化の予防ま
たは治療用組成物、更に詳しくは、７−オキサビンクロ
プロスタグランノン類縁体であるトロンポキザンＡ２レ
セプタ拮抗剤から成り、哺乳動物の動脈硬化の徴候を抑
制もしくは遅延または動脈硬化を治療するのに有用な組
成物に関する。
号（１９８６年１１月１２日発行）に、トロンボキサン
Ａ２拮抗剤として有用で、動脈硬化の治療に用いるヒド
ロキシフェニルモノおよびジ本発明は動脈便化の予防ま
たは治療用組成物、更に詳しくは、７−オキサビンクロ
プロスタグランノン類縁体であるトロンポキザンＡ２レ
セプタ拮抗剤から成り、哺乳動物の動脈硬化の徴候を抑
制もしくは遅延または動脈硬化を治療するのに有用な組
成物に関する。
従来技術
ヨーロッパ特許出願第２３４７０８号（１９８７年９月
２日発行）に、トロンボキサン拮抗剤として、たとえば
動脈硬化の治療に有用な９−ベンジル−１−置換−アル
キルーＩ ２３４−テトラヒドロカルバゾール誘導体が
開示されている。
２日発行）に、トロンボキサン拮抗剤として、たとえば
動脈硬化の治療に有用な９−ベンジル−１−置換−アル
キルーＩ ２３４−テトラヒドロカルバゾール誘導体が
開示されている。
ヨーロッパ特許出願第２２３５９３号（１９８７年５月
２７日発行）に、トロンボキサンＡ２拮抗活性を有し、
動脈硬化の治療に有用な（３−（（（スルホニル）アミ
ノ）アルキル）フェノキシ）−アルカン酸誘導体が開示
されている。
２７日発行）に、トロンボキサンＡ２拮抗活性を有し、
動脈硬化の治療に有用な（３−（（（スルホニル）アミ
ノ）アルキル）フェノキシ）−アルカン酸誘導体が開示
されている。
ヘルギー国特許出願第８９７７６３号（１９８４年３月
１５日発行）に、トロンボキサンＡ２拮抗剤でうって、
動脈硬化の治療に使用しうる芳香族オキサチアニルアル
ケン酸誘導体が開示されている。
１５日発行）に、トロンボキサンＡ２拮抗剤でうって、
動脈硬化の治療に使用しうる芳香族オキサチアニルアル
ケン酸誘導体が開示されている。
ヨーロッパ特許出願第］、 ５００１．５号（１９８５
年７月３１日発行）に、動脈硬化を治療するトロンボキ
サン拮抗剤として有用な３−Ｎ−カルバモイル−２−カ
ルホキンアルキルノルホルナン（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｅ
）誘導体が開示されている。
年７月３１日発行）に、動脈硬化を治療するトロンボキ
サン拮抗剤として有用な３−Ｎ−カルバモイル−２−カ
ルホキンアルキルノルホルナン（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｅ
）誘導体が開示されている。
ベルギー国特許出願第８９７７６３号（１９８４年３月
１５日発行）に、トロンボキサンＡ２拮抗剤としておよ
び動脈硬化の治療に有用なヒフェニルーメトギンーヒド
ロキン〜ピペリンノシクロペンヂルヘプテン酸塩が開示
されている。
１５日発行）に、トロンボキサンＡ２拮抗剤としておよ
び動脈硬化の治療に有用なヒフェニルーメトギンーヒド
ロキン〜ピペリンノシクロペンヂルヘプテン酸塩が開示
されている。
発明の構成と効果
本発明は、哺乳動物の動脈硬化の徴候を抑制もしくは遅
延または動脈硬化を治療する組成物を提供するものて、
該組成物は特定のトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤か
ら成る。すなわち、治療上有効量のかかるトロンポギザ
ンＡ２レセプタ拮抗剤を長期間にイつたり、全身投与（
たとえば経口または非経口投与）することにより、その
投与期間中において、動脈硬化の徴候を予防もしくは抑
制したり、または動脈硬化の進展を遅延もしくは抑制す
ることができる。
延または動脈硬化を治療する組成物を提供するものて、
該組成物は特定のトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤か
ら成る。すなわち、治療上有効量のかかるトロンポギザ
ンＡ２レセプタ拮抗剤を長期間にイつたり、全身投与（
たとえば経口または非経口投与）することにより、その
投与期間中において、動脈硬化の徴候を予防もしくは抑
制したり、または動脈硬化の進展を遅延もしくは抑制す
ることができる。
本明細書で用いる語句「トロンボキサンＡ２レセプタ拮
抗剤」としては、いわゆるトロンボキサンＡ２レセプタ
拮抗剤、トロンボキサンＡ２拮抗剤、トロンボキサンＡ
２／プロスタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、Ｔ
Ｐ−レセプタ拮抗剤、またはトロンボキサン拮抗剤であ
る化合物（但し、単独でトロンボキサン合成の抑制剤で
あるものは除く）が包含される。
抗剤」としては、いわゆるトロンボキサンＡ２レセプタ
拮抗剤、トロンボキサンＡ２拮抗剤、トロンボキサンＡ
２／プロスタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、Ｔ
Ｐ−レセプタ拮抗剤、またはトロンボキサン拮抗剤であ
る化合物（但し、単独でトロンボキサン合成の抑制剤で
あるものは除く）が包含される。
本発明で使用するトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤は
、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類縁
体であって、これにはＵ、Ｓ、特許第４６６３３３６号
に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロ
スタグランジン類縁体、Ｕ、Ｓ 特許第４４１６８９６
号に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロ
スタグランジン類縁体、およびＵ、Ｓ、特許第４５３７
９８１号に開示の７−オキサビシクロヘプタンプロスタ
グー１ト アルカリ金属、−ＣＯ２・ポリヒドロキンアミン塩、−
ＣＨ２０Ｈ。
、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類縁
体であって、これにはＵ、Ｓ、特許第４６６３３３６号
に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロ
スタグランジン類縁体、Ｕ、Ｓ 特許第４４１６８９６
号に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロ
スタグランジン類縁体、およびＵ、Ｓ、特許第４５３７
９８１号に開示の７−オキサビシクロヘプタンプロスタ
グー１ト アルカリ金属、−ＣＯ２・ポリヒドロキンアミン塩、−
ＣＨ２０Ｈ。
Ｒ４およびＲ５は同一もしくは異なって、Ｈ１低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはアリールで
、Ｒ’とＲ５の少なくとも一方がヒドロキシおよび低級
アルコキシ以外 ｐは１〜４ Ｒ１はＨまたは低級アルキル・ ｑは１〜１２ Ｒ２はＨまたは低級アルキル：および Ｒ３はＨ１低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、
アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アミ八アル
キルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアミノ
、 （０）ｎ’ （０）ｎ 低級アルキル−８−、アリール−Ｓ ランジン類縁体が包含される。また当業者にとって自明
の他の７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン
類縁体を含ませてもよい。
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはアリールで
、Ｒ’とＲ５の少なくとも一方がヒドロキシおよび低級
アルコキシ以外 ｐは１〜４ Ｒ１はＨまたは低級アルキル・ ｑは１〜１２ Ｒ２はＨまたは低級アルキル：および Ｒ３はＨ１低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、
アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アミ八アル
キルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアミノ
、 （０）ｎ’ （０）ｎ 低級アルキル−８−、アリール−Ｓ ランジン類縁体が包含される。また当業者にとって自明
の他の７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン
類縁体を含ませてもよい。
本発明での使用に好適な、ＵＳ、特許第４６６３３３６
号に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプ
ロスタグランジン類縁体としては、式。
号に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプ
ロスタグランジン類縁体としては、式。
〔式中、ｍは０〜４：
Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ３Ｉは１〜５：
Ｈ
Ｑは−ＣＨ＝ ＣＨＣＨ２ＣＨ
ＣＩ−Ｔ−−Ｃ−まｆ二は単結合
Ｒは−ＣＯ２１−１、−ＣＯ，・アルキル、−ＣＯ。
（０）ｎ
ルー、アルキル−８−アルキル
（０）ｎ’
１］
アリールアルキル−８−アルキル（ここで、ｎｏは０、
ｌまたは２）、アルキルアミノアルキル、アリールアミ
ノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、アルコ
キシアルキル、アリールオキシアルキルまたはアリール
アルコキシアルキルである〕 で示される化合物またはその立体異性体である。
ｌまたは２）、アルキルアミノアルキル、アリールアミ
ノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、アルコ
キシアルキル、アリールオキシアルキルまたはアリール
アルコキシアルキルである〕 で示される化合物またはその立体異性体である。
本発明での使用に好適な、Ｕ、Ｓ 特許第４４１６８９
６号に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプ
ロスタグランジン類縁体としては、式： 〔式中、Ａは−ＣＨ＝ ＣＨ−または−（ＣＨ２）２ｍ
は１〜８ ｎは０〜５・ ＲａはＨまたは低級アルギル、および Ｒａ’は低級アルギル、アリール、アラルキル、低級ア
ルコキン、アラルコキシ、またはＮＨ−Ｃ−Ｒａ”（こ
こで、Ｒａ２は低級アルキル、アリール、アラルキル、
アルコキシ、アラルコキシ、アラルコキシ、アルキルア
ミノ、アリールアミノまたはアラルキルアミノ）である
〕で示される化合物またはその立体異性体である本発明
での使用に好適な、Ｕ、Ｓ 特許第４５３７９８１号に
開示の７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランノン
類縁体としては、式％式％ギ ル、置換シクロアルキルアルギルまたはフヱノキシメチ
ルである〕 て示される化合物またはその立体異性体である。
６号に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプ
ロスタグランジン類縁体としては、式： 〔式中、Ａは−ＣＨ＝ ＣＨ−または−（ＣＨ２）２ｍ
は１〜８ ｎは０〜５・ ＲａはＨまたは低級アルギル、および Ｒａ’は低級アルギル、アリール、アラルキル、低級ア
ルコキン、アラルコキシ、またはＮＨ−Ｃ−Ｒａ”（こ
こで、Ｒａ２は低級アルキル、アリール、アラルキル、
アルコキシ、アラルコキシ、アラルコキシ、アルキルア
ミノ、アリールアミノまたはアラルキルアミノ）である
〕で示される化合物またはその立体異性体である本発明
での使用に好適な、Ｕ、Ｓ 特許第４５３７９８１号に
開示の７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランノン
類縁体としては、式％式％ギ ル、置換シクロアルキルアルギルまたはフヱノキシメチ
ルである〕 て示される化合物またはその立体異性体である。
本発明で使用しうるトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤
の好ましい具体例としては、ＵＳ特許第４５３７９８１
号に開示の７−オキサビシクロヘプタン化合物、特に［
ｌＳ−［１α、２β（５Ｚ）３β（ＩＥ、３Ｒ９４，８
）、４α］］−７−［３−（３ヒトキロシー４−フェニ
ル−１−ペンテニル）７−オキサビシクロ［２，２，１
］ヘプト−２−イル］５−ヘプテン酸、Ｕ、Ｓ、特許第
４−４１６８９６号に開示の７−オキサビシクロヘプタ
ン置換アミノプロスタグランジン類縁体、特に［］、Ｓ
−［１α２β（５Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［
［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メ
ヂル］−アオキザピンクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］５−ヘプテン酸；Ｕ、Ｓ特許第４６６３３３６号
に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換ノアミドプロ
スタクランジン類縁体、特に［ＩＳ−［１〔式中、Ａお
よびＢは同一らしくは異なってよく、Ａは−ＣＨ＝ Ｃ
Ｈ−または−（ＣＨ２）２Ｂは−ＣＨ＝ ＣＨ−−Ｃ：
Ｃ−または（ＣＨ２）２ ｍ、は１〜８ ＣＯ２Ｒａ（ここで、ＲａはＨまたは低級アルキル）、
または−〇ＮＨ−Ｚ（ここで、ＺはＨ１低級アルキシ、
アリール、 ５Ｏ２Ｑ＋、−ｃ−Ｑ、または−０Ｒｂ
’、Ｑ、は低級アルキルまたはアリール、Ｒｂ２はＨ）
、および Ｙはアルギル、置換アルキル、アリール−低級アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ピリジル、置換
ピリノル、ピリジル−低級アルキル、チエニル、置換チ
エニル、ヂエニルー低級アβ、２α（５Ｚ）、３α、４
β］］−７−［３−［［［［（１オキソヘプチル）アミ
ノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［２，２，１１ヘプト−２イル］−５−ヘプテン酸また
はその対応テトラゾール、および［ＩＳ−［１α、２β
（Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［［［［（４−ソ
クロへキシル−１オキソブチル）アミノ］アセチル］ア
ミノ］メチル］７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸が挙げられる。
の好ましい具体例としては、ＵＳ特許第４５３７９８１
号に開示の７−オキサビシクロヘプタン化合物、特に［
ｌＳ−［１α、２β（５Ｚ）３β（ＩＥ、３Ｒ９４，８
）、４α］］−７−［３−（３ヒトキロシー４−フェニ
ル−１−ペンテニル）７−オキサビシクロ［２，２，１
］ヘプト−２−イル］５−ヘプテン酸、Ｕ、Ｓ、特許第
４−４１６８９６号に開示の７−オキサビシクロヘプタ
ン置換アミノプロスタグランジン類縁体、特に［］、Ｓ
−［１α２β（５Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［
［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メ
ヂル］−アオキザピンクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］５−ヘプテン酸；Ｕ、Ｓ特許第４６６３３３６号
に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換ノアミドプロ
スタクランジン類縁体、特に［ＩＳ−［１〔式中、Ａお
よびＢは同一らしくは異なってよく、Ａは−ＣＨ＝ Ｃ
Ｈ−または−（ＣＨ２）２Ｂは−ＣＨ＝ ＣＨ−−Ｃ：
Ｃ−または（ＣＨ２）２ ｍ、は１〜８ ＣＯ２Ｒａ（ここで、ＲａはＨまたは低級アルキル）、
または−〇ＮＨ−Ｚ（ここで、ＺはＨ１低級アルキシ、
アリール、 ５Ｏ２Ｑ＋、−ｃ−Ｑ、または−０Ｒｂ
’、Ｑ、は低級アルキルまたはアリール、Ｒｂ２はＨ）
、および Ｙはアルギル、置換アルキル、アリール−低級アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ピリジル、置換
ピリノル、ピリジル−低級アルキル、チエニル、置換チ
エニル、ヂエニルー低級アβ、２α（５Ｚ）、３α、４
β］］−７−［３−［［［［（１オキソヘプチル）アミ
ノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［２，２，１１ヘプト−２イル］−５−ヘプテン酸また
はその対応テトラゾール、および［ＩＳ−［１α、２β
（Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［［［［（４−ソ
クロへキシル−１オキソブチル）アミノ］アセチル］ア
ミノ］メチル］７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸が挙げられる。
本発明において、動脈硬化の予防または治療を行うには
、上記トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤を哺乳動物（
たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に対し、
全身投与（たとえば経口または非経口投与）すればよい
。
、上記トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤を哺乳動物（
たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に対し、
全身投与（たとえば経口または非経口投与）すればよい
。
トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤は、通常の剤形、た
とえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液剤
で製剤することができる。また、かかる剤形には、必要
な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤
（たとえばマンニトール）、酸化防止剤（たとえばアス
コルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等が配合される
。経口用剤形が好ましいが、非経口用ら同様に満足な結
果が得られる。
とえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液剤
で製剤することができる。また、かかる剤形には、必要
な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤
（たとえばマンニトール）、酸化防止剤（たとえばアス
コルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等が配合される
。経口用剤形が好ましいが、非経口用ら同様に満足な結
果が得られる。
かかる全身投与製剤に関し、１日当り約０，５〜２５０
０ｍｇ、好ましくは約５〜２００肩この用量を１日１回
または２〜４回に分けて、長期間にわたり、すなわち、
動脈硬化のきざしの可能性が残っていたり、あるいは動
脈硬化の徴候が持続する限り、投与することができる。
０ｍｇ、好ましくは約５〜２００肩この用量を１日１回
または２〜４回に分けて、長期間にわたり、すなわち、
動脈硬化のきざしの可能性が残っていたり、あるいは動
脈硬化の徴候が持続する限り、投与することができる。
また、上述の用量を１週間に２回、１週間毎、１ケ月毎
に付与しうる徐放性製剤などを採用してもよい。なお、
最小限度の薬理効果を得るには、少なくとも１週間の投
与期間が必要である。
に付与しうる徐放性製剤などを採用してもよい。なお、
最小限度の薬理効果を得るには、少なくとも１週間の投
与期間が必要である。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
実施例１
動脈硬化を治療したり、動脈硬化の徴候を遅延するのに
、静脈注射に用いるトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤
の注射液を、以下の手順で製造する。
、静脈注射に用いるトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤
の注射液を、以下の手順で製造する。
敷
［］Ｓ−［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α］］−７−
［３［［２−（フェニル−アミノ）カルボニル］ヒドラ
ジノ］メチル］−７−オキサビンクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イルロー５−ヘプテン酸（ＳＱ２９５４８）
−２５００ｍｇメチル
パラベン ・・ ５ｒｔｔｇプロピル
パラベン ・ ｌｉｉ＋塩化ナトリ
ウム ・・・ ２５ｇ注射用水（適量
） ・・ ５Ｑ上記トロンボキサンＡ
、レセプタ拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウムを３ρ
の注射用水に溶解し、次いで全容量を５Ｑ１．：調整す
る。溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無
菌充填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは
、１５０−の注射液当り７５ｍｇの活性成分を含有する
。
［３［［２−（フェニル−アミノ）カルボニル］ヒドラ
ジノ］メチル］−７−オキサビンクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イルロー５−ヘプテン酸（ＳＱ２９５４８）
−２５００ｍｇメチル
パラベン ・・ ５ｒｔｔｇプロピル
パラベン ・ ｌｉｉ＋塩化ナトリ
ウム ・・・ ２５ｇ注射用水（適量
） ・・ ５Ｑ上記トロンボキサンＡ
、レセプタ拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウムを３ρ
の注射用水に溶解し、次いで全容量を５Ｑ１．：調整す
る。溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無
菌充填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは
、１５０−の注射液当り７５ｍｇの活性成分を含有する
。
実施例２
実施例１において、使用するトロンボキサンＡ２レセプ
タ拮抗剤が［ｌＳ−［１α、２β（５Ｚ）、３β（ｌ
Ｅ、３ Ｒ，４Ｓ）、４α］］−７−［３−（３−（ヒ
ドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）−７−オキ
サピックロ［２，２，１］ヘプト−２−イルロー５−ヘ
プテン酸（ＳＱ２８６６８）である以外は、同様にして
、動脈硬化の徴候遅延または治療に用いる注射液を製造
する。
タ拮抗剤が［ｌＳ−［１α、２β（５Ｚ）、３β（ｌ
Ｅ、３ Ｒ，４Ｓ）、４α］］−７−［３−（３−（ヒ
ドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）−７−オキ
サピックロ［２，２，１］ヘプト−２−イルロー５−ヘ
プテン酸（ＳＱ２８６６８）である以外は、同様にして
、動脈硬化の徴候遅延または治療に用いる注射液を製造
する。
実施例３
実施例１と同様にして、トロンボキサンＡ２レセプタ拮
抗剤として［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β
］］−７−［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミ
ノ］アセチル］アミノコメデル］−７−オキサビシクロ
［２，２，１：］］ヘプトー２−イルコー５−ヘプテン
酸ＳＱ３０７４１）を含有する、動脈硬化の徴候遅延ま
たは治療に用いるトロンボキサンＡ。
抗剤として［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β
］］−７−［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミ
ノ］アセチル］アミノコメデル］−７−オキサビシクロ
［２，２，１：］］ヘプトー２−イルコー５−ヘプテン
酸ＳＱ３０７４１）を含有する、動脈硬化の徴候遅延ま
たは治療に用いるトロンボキサンＡ。
レセプタ拮抗剤の注射液を製造する。
実施例４
実施例１において、使用するトロンボキサンＡ２レセプ
タ拮抗剤カリｉｓ−［１α、２β（Ｚ）、３β４αココ
−７−［３−［［［［（４−シクロへキシル−１−オキ
ソブチル）アミノ］アセチル〕アミノ］メチル］７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルロー５−
ヘプテン酸である以外は、同様にして、動脈硬化の徴候
遅延または治療に用いる注射液を製造する。
タ拮抗剤カリｉｓ−［１α、２β（Ｚ）、３β４αココ
−７−［３−［［［［（４−シクロへキシル−１−オキ
ソブチル）アミノ］アセチル〕アミノ］メチル］７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルロー５−
ヘプテン酸である以外は、同様にして、動脈硬化の徴候
遅延または治療に用いる注射液を製造する。
実施例５
動脈硬化の徴候遅延または治療での使用に対し、経口投
与に好適なトロンボキサンＡ２拮抗剤製剤を、以下の手
順で製造する。
与に好適なトロンボキサンＡ２拮抗剤製剤を、以下の手
順で製造する。
成分
［ＬＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３［［１：［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチルツー７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７
４１） ・・ ４００ｇ
コーンスターチ ・ ５０ｇゼラチ
ン ・・ ７．５ｇアビセル（Ａ
ｖｉｃｅｌ！微結晶セルロース）５ｇ ステアリン酸マグネシウム ・・ ２５ｇ上記成
分より、それぞれ４００ｍ９のトロンボキサンＡ２レセ
プタ拮抗剤を含有する１０００例の錠剤を得る。すなわ
ち、トロンホキサンＡ、レセプタ拮抗剤およびコーンス
ターヂを、ゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥
し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次いでステアリ
ン酸マクネノウムを粗砕しながら混和する。次いてこれ
をタブレット成形機で打錠して、それぞれ４００巧の活
性成分を含有するｌ０００ｐｌの錠剤を形成する。
［３［［１：［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチルツー７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７
４１） ・・ ４００ｇ
コーンスターチ ・ ５０ｇゼラチ
ン ・・ ７．５ｇアビセル（Ａ
ｖｉｃｅｌ！微結晶セルロース）５ｇ ステアリン酸マグネシウム ・・ ２５ｇ上記成
分より、それぞれ４００ｍ９のトロンボキサンＡ２レセ
プタ拮抗剤を含有する１０００例の錠剤を得る。すなわ
ち、トロンホキサンＡ、レセプタ拮抗剤およびコーンス
ターヂを、ゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥
し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次いでステアリ
ン酸マクネノウムを粗砕しながら混和する。次いてこれ
をタブレット成形機で打錠して、それぞれ４００巧の活
性成分を含有するｌ０００ｐｌの錠剤を形成する。
実施例６
実施例５において、トロンボキザンＡ、レセプタ拮抗剤
として５Ｑ３０７４１の代わりに５Ｑ２９５４８を用い
る以外、同様にして、動脈硬化の徴候遅延または治療に
用いるトロンボギザンＡ２拮抗剤錠剤を製造する。
として５Ｑ３０７４１の代わりに５Ｑ２９５４８を用い
る以外、同様にして、動脈硬化の徴候遅延または治療に
用いるトロンボギザンＡ２拮抗剤錠剤を製造する。
実施例７
実施例５において、５Ｑ３０７４１の代わりに５Ｑ２８
６６８を用いる以外は、同様にして、動脈硬化の徴候遅
延または治療に用いるトロンボギザンＡ、拮抗剤錠剤を
製造する。
６６８を用いる以外は、同様にして、動脈硬化の徴候遅
延または治療に用いるトロンボギザンＡ、拮抗剤錠剤を
製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤から成り、該
トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が７−オキサビシ
クロヘプタンプロスタグランジン類縁体であることを特
徴とする哺乳動物の動脈硬化の予防または治療用組成物
。 ２、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類
縁体が、７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロ
スタグランジン類縁体または７−オキサビシクロヘプタ
ン置換アミノプロスタグランジン類縁体である請求項第
１項記載の組成物。 ３、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類
縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは同一もしくは異なってよく、Ａは
−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２−、Ｂは、−
ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または −（ＣＨ＿２）＿２−； ｍ＿１は１〜８； ｘはＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＯ＿２Ｒａ（ここで、ＲａはＨまたは低級アルキル
）、または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで
、ＺはＨＮ低級ア ルキル、アリール、−ＳＯ＿２−Ｑ＿１、▲数式、化学
式、表等があります▼または−ＯＲｂ＾２、Ｑ＿１は低
級アルキルまたはアリール、Ｒｂ＾２はＨ）；および Ｙはアルキル、置換アルキル、アリール、低級アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ピリジル、置換
ピリジル、ピリジル−低級アルキル、チエニル、置換チ
エニル、チエニル−低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキルま
たはフェノキシメチルである〕 で示される化合物またはその立体異性体である請求項第
１項記載の組成物。 ４、７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタ
グランジン類縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは０〜４； Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；ｎ
は１〜５； Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼または単結合： Ｒは−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２・アルキル、−ＣＯ＿２
・アルカリ金属、−ＣＯ＿２・ポリヒドロキシアミン塩
、−ＣＨ＿２ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼； Ｒ＾４およびＲ＾５は同一もしくは異なって、Ｈ、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはアリー
ルで、Ｒ＾４とＲ＾５の少なくとも一方がヒドロキシお
よび低級アルコキシ以外； ｐは１〜４； Ｒ＾１はＨまたは低級アルキル； ｑは１〜１２； Ｒ＾２はＨまたは低級アルキル；および Ｒ＾３はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ
、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、
アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールア
ミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ｎ′は ０、１または２）、アルキルアミノアルキル、アリール
アミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、ア
ルコキシアルキル、アリールオキシアルキルまたはアリ
ールアルコキシアルキルである〕 で示される化合物またはその立体異性体である請求項第
２項記載の組成物。 ５．７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグ
ランジン類縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２
ｍ＿１は１〜８； ｎ＿１は０〜５； ＲａはＨまたは低級アルキル；および Ｒａ＾１は低級アルキル、アリール、アラルキル、低級
アルコキシ、アラルコキシ、または ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒａ＾２
は低級アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、
アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルアミノ、アリ
ールアミノまたはアラルキルアミノ）である〕 で示される化合物またはその立体異性体である請求項第
２項記載の組成物。 ６、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
［１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ），４
α］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フエニル−
１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１
項記載の組成物。 ７、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
［１β，２α（５Ｚ），３α，４β］］−７−［３−［
［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸またはその対応テトラ
ゾールである請求項第１項記載の組成物。 ８、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
［１α，２β（Ｚ），３β，４α］］−７−［３−［［
［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ
）アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸であ
る請求項第１項記載の組成物。 ９、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
［１α，２β（５Ｚ），３β，４α］］−７−［３−［
［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１項記載の組
成物。
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