JPH0229670B2

JPH0229670B2 -

Info

Publication number: JPH0229670B2
Application number: JP57031818A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Shioiri; Yasumasa Hamada
Original assignee: Daiichi Kagaku Yakuhin Co Ltd
Current assignee: Daiichi Kagaku Yakuhin Co Ltd
Priority date: 1982-03-02
Filing date: 1982-03-02
Publication date: 1990-07-02
Also published as: JPS58150556A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は光学活性β―アミノアルコール類を原
料として、このものを酸化することにより光学活
性α―アミノアルデヒド類及びペプチドアルデヒ
ド類の親規製造法に関する。光学活性α―アミノ
アルデヒド類はベスタチン、ペプスタチン、アマ
スタチン等の合成中間体として有用な化合物であ
る。一方光学活性ペプチドアルデヒド類は微生物
が産生する酵素阻害剤としてこれまでにロイペプ
チン、アンチパイン、キモスタチン、エラスタチ
ナールが見出されているが、これらはＣ末端残基
としてそれぞれアルギニナール、フエニルアラニ
ナール、アラニナールを含んでいる。これらの光
学活性ペプチドアルデヒド類は各種プロテアー
ゼ、例えばプラスミン、トリプシン、パパイン、
キモトリプシン、エステラーゼ等を強く阻害す
る。このほかにこれら酵素阻害剤は消炎作用、抗
潰瘍作用、変異誘発阻止、腹水貯留阻止、発癌な
らびに癌転移阻止などをはじめとし、多くの疾病
に対する効果が報告され、近年脚光をあびてい
る。 α―アミノアルデヒド類合成の従来方法はα―
アミノ酸誘導体の還元法とα―アミノ酸由来のβ
―アミノアルコール類の酸化法によるものに大別
できる。還元法としてはＮ―保護基α―アミノ酸
エステルのナトリウムアマルガム還元（J.Biol.
Chem.，217巻、317頁、1955年）、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム還元（Chem.Pharm.Bull.，
23巻、3081頁、1975年）、Ｎ―フタロイル―α―
アミノ酸塩化物のローゼンムント還元（J.Org.
Chem.，18巻、297頁、1953年）、Ｎ―保護α―ア
ミノ酸ピラゾリドあるいは３，５―ジメチルピラ
ゾリドの水素化リチウムアルミニウム還元
（Ann.，640巻、11頁、1961年、J.Antibiotics，
29巻、600頁、1976年、J.Med.Chem.，20巻、510
頁、1977年）、Ｎ―保護α―アミノ酸イミダゾリ
ドの水素化ジイソブチルアルミニウム還元（J.C.
S.Chem.Comm.，79頁、1979年）及びＮ―保護
α―アミノ酸混合酸無水物の接触還元（Chem.
Pharm.Bull.，30巻、361頁、1972年）等が知ら
れているが、これらはいずれも原料及び副生物の
混合物として得られ、α―アミノアルデヒド類が
シリカゲル等の精製手段に不安定でラセミ化する
ことから単一の光学的純品としてα―アミノアル
デヒド類を得るに至つていない。このため公知の
還元法はα―アミノアルデヒドのアルデヒド部を
保護して精製し、脱保護するという二工程の操作
を必要とし、また収率も低いという欠点を有す
る。また酸化法としてはβ―アミノアルコール類
のフイツナー・モフアツト酸化（Chem.Pharm.
Bull.，20巻、361頁、1972年）、クロム酸―ピリ
ジン酸化（J.Org.Chem.，46巻、4797頁、1981
年）が知られているが、これらはいずれも大部分
ラセミ化したα―アミノアルデヒド類を得ている
のみである。またα―アミノ酸より誘導した３―
アミノ―１，２―ジオール類の過ヨウ素酸を用い
るグリコール酸化開裂により光学活性体を得てい
る例もあるがα―アミノ酸からの工程数が長く実
用性に乏しく、また一般性も確かめられていない
（J.C.S.Chem.Comm.，875頁、1979年）。以上の如く公知方法は収率が低い、あるいは精
製のためアルデヒド基を保護しなければならなか
つたり、あるいは工程数が長いなどの欠点を有し
満足し難い方法である。このためα―アミノアル
デヒド類の光学的純品の物性値等は現在までほと
んど知られていない。そこで本発明者等は種々研
究を行なつた結果、三酸化イオウ錯体とジメチル
スルホキシドをトリエチルアミン存在下で光学活
性β―アミノアルコール類あるいはペプチドアル
コール類に作用させ短時間酸化することにより収
率良く光学活性α―アミノアルデヒド類あるいは
ペプチドアルデヒド類を光学的純品として得る新
規な製造法を発見し本発明を完成した。なお、J.
A.C.S.，86巻、5505頁、1967年に記載の如くアル
コール類を酸化してアルデヒド類にする報告は知
られているが、本発明のように光学活性β―アミ
ノアルコール類から光学活性α―アミノアルデヒ
ド類を製造した報告は未だ見当らず、しかも本発
明方法を行なうことにより後記記載の様な優れた
光学活性α―アミノアルデヒド類又はペプチドア
ルデヒド類の製造が可能となつたものである。本発明方法を化学式で表わすと下式の通りであ
る。（式中R₁はアミノ保護基、アミノ酸残基、ペ
プチド残基、官能基の全部又は一部を保護したア
ミノ酸残基またはペプチド残基、R₂及びR₄は水
素原子又はアルキル基、R₃は水素原子、アルキ
ル基もしくはアリール基であり、アルキル基及び
アリール基は無置換であつてもよく置換されてい
てもよい。）なお、R₁に係るアミノ保護基としてはペプチ
ド合成等に通常使用される第三ブトキシカルボニ
ル基、カルボベンゾキシ基、ベンジル基、トシル
基等が使用可能である。また、R₃に関しては具
体的にメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、１―メチルプロピル、
カルボキシメチル、０―ベンジルオキシメチル、
β―カルボキシエチル、β―メチルチオエチル、
ベンジル、Ｓ―ベンジルチオメチル、４―ベンジ
ルオキシベンジル、３，４―ジメトキシベンジ
ル、イミダゾリルメチル、３，４―メチレンジオ
キシベンジル、フエニル、４―ベンジルオキシフ
エニル、N〓―ニトログアニジノプロピル、N〓―
Boc―アミノブチル、N〓―Boc―アミノプロピ
ル、インドリルメチル基等である。次に本発明方法について説明する。前記記載の(1)式で示したβ―アミノアルコール
あるいはペプチドアルコールの合成法としては、
種々の合成法を応用することができるが、１例と
して示せば次の通りである。先ず、Ｎ―保護アミノ酸をメタノール―ベンゼ
ン混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメ
タンを室温で反応させた後、反応溶媒を減圧下に
留去し、反応容器をアルゴンガス等で置換した後
テトラヒドロフラン・エタノール溶媒に溶解し、
塩化リチウム及び水素化ホウ素ナトリウムを加え
室温下に反応させることによつて容易にβ―アミ
ノアルコールとすることができる。生成物の単離
方法としては反応液より溶媒を留去した後、常法
に従い塩化メチレン等の溶媒で抽出、洗浄、乾燥
した後溶媒を留去することによつて容易に結晶又
は油状物として得ることができる。一方、ペプチ
ドアルコールは常法の手段でペプチドのメチルエ
ステルを得、このものにテトラハイドロフラン、
塩化リチウム、水素化ホウ素ナトリウムとエタノ
ールを加え、アルゴンガス下で反応させて得るこ
とができる。得られた生成物はそのまま次の反応
に使用することもできるが、適当な溶媒、例えば
ｎ―ヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、エー
テル・ｎ―ヘキサン、酢酸エチル・ｎ―ヘキサン
等で再結晶精製又は減圧蒸留もしくはカラムクロ
マトグラフイーで精製を行ない次の反応に使用す
る方が好ましい。次に、このβ―アミノアルコー
ルあるいはペプチドアルコールとトリエチルアミ
ンを無水ジメチルスルホキシド中で混合し三酸化
イオウ錯体の無水ジメチルスルホキシド溶液を添
加して酸化すれば光学活性α―アミノアルデヒド
あるいはペプチドアルデヒドが生成する。使用す
るトリエチルアミンと三酸化イオウ錯体の量は
各々2.5当量あれば充分であるが、約３当量使用
する条件が適当である。三酸化イオウ錯体として
は三酸化イオウとピリジン、ジオキサン、トリメ
チルアミン又はDMF等との錯体が使用できる。
反応時間は数分〜十数分で充分であり、また反応
温度は室温で行なうことができる。溶媒としては
無水ジメチルスルホキシドがその働きをするが、
必要によりベンゼン、塩化メチレン等も使用可能
である。反応終了後反応混合物を氷水中にあけ生
成物を適宜の溶媒、例えばエーテルあるいは酢酸
エチル―ベンゼン（４：１）等に溶解し、クエン
酸水溶液、水、飽和重曹水等で洗浄したのち乾燥
し溶媒を留去すると生成物として光学活性α―ア
ミノアルデヒド類及びペプチドアルデヒド類を得
る。得られた光学活性α―アミノアルデヒド類及
びペプチドアルデヒド類は何ら精製することなく
酵素阻害剤等に使用できるが結晶性のものは適当
な溶媒より再結晶できる。以上の如く本発明方法はα―アミノ酸より容易
に得られるβ―アミノアルコールから簡単な操作
で高収率、高光学純度でα―アミノアルデヒドを
製造する新規な方法を提供するもので、以下参考
例、実施例を以て本発明を説明するが、本発明の
範囲がこれにより限定されるものではない。なお
文中の略号は各々次の意味を表わすものとする。 Ala：アラニン残基 Val：バリン残基 Leu：ロイシン残基 Pro：プロリン残基 Met：メチオニン残基 Trp：トリプトフアン残基 Tyr：チロシン残基 Lys：リジン残基 Glu：グルタミン酸残基 Cys：システイン残基 Arg：アルギニン残基 Phe：フエニルアラニン残基 Gly：グリシン残基 Boc：第三ブトキシカルボニル基Ｚ：カルボベンゾキシ基 Bzl：ベンジル基 NO₂：ニトロ基 2.4―DNP：２，４―ジニトロフエニルヒド
ラゾン誘導体 Py・SO₃：三酸化イオウ・ピリジン錯体 al：アミノ酸残基の略号と供に用いα
―アミノアルデヒドを表わす。 ol：アミノ酸残基の略号と供に用いβ
―アミノアルコールを表わす。 OMe：メチルエステル参考例１ Boc―Ｌ―Lys（Ｚ）―olの合成 Boc―Ｌ―Lys（Ｚ）―OH380mg（１ミリモル）
の20％メタノールベンゼン溶液に2M―トリメチ
ルシリルジアゾメタン―ヘキサン溶液0.7mlを５
分間で加え、室温で20分間撹拌する。反応溶液を
減圧下留去し、反応容器をアルゴンガスで置換
し、塩化リチウム85mg（2m mol）、水素化ホウ
素ナトリウム76mg（２ミリモル）とテトラハイド
ロフラン―エタノール（１：２容量比）９mlを加
え、室温化一夜撹拌する。反応溶液を減圧下留去
し、10％クエン酸水溶液10mlを加え塩化メチレン
30mlで３回抽出し、塩化メチレン層を無水芒硝で
乾燥する。溶媒留去後、無色の結晶としてBoc―
Ｌ―Lys（Ｚ）―olが得られる。収量358mg（98
％）これをエーテル―ｎ―ヘキサンより再結晶し
無色針状晶を得た。融点；69〜71℃、〔α〕²⁰ _D―9.25（Ｃ＝１、メタノ
ール）参考例２〜12 参考例１と全く同一条件でBoc―Ｌ―Lys（Ｚ）
―OHをBoc―Ｌ―Ala―OH（参考例２）、Boc―
Ｌ―Val―OH(3)、Boc―Ｌ―Leu―OH(4)、Boc
―Ｌ―Pro―OH(5)、Ｚ―Ｌ―Pro―OH(6)、Boc
―Ｌ―Met―OH(7)、Ｚ―Ｌ―Phe―OH(8)、Ｚ―
Ｌ―Cys（Bzl）OH(9)、Boc―Ｌ―Typ―OH(10)、
Boc―Ｌ―Tyr（Bzl）―OH(11)、Boc―Ｌ―Arg
（NO₂）―OH(12)に変え各種アミノアルコールを
合成した。

【表】実施例１Ｚ―Ｌ―Phe―alの合成Ｚ―Ｌ―Phe―ol570mg（２ミリモル）、トリエ
チルアミン607mg（３ミリモル）、無水ジメチルス
ルホキシド６ml溶液に室温撹拌下、Py・SO₃955
mg（６ミリモル）、無水ジメチルスルホキシド６
ml溶液を加え10分間撹拌し、氷水60ml中に反応溶
液をあけ水層をエーテル40mlで３回抽出し、エー
テル層は10％クエン酸、水、飽和重曹水の順に30
mlで２回各々を洗浄し無水芒硝で乾燥する。溶媒
留出後無色の結晶としてZL―Phe―alが生成物と
して得られる。収量567mg（100％）、このものを
エーテル―ｎ―ヘキサンより再結晶した無色針状
晶を得た。収量480mg（85％）、融点；77〜９℃、
〔α〕²⁰ _D＋44.5（Ｃ＝１、塩化メチレン）実施例２〜13 実施例１と全く同一条件でＺ―Ｌ―Phe―olを
Boc―Ｌ―Ala―ol（実施例２）、Boc―Ｌ―Val―
ol(3)、Boc―Ｌ―Leu―ol(4)、Boc―Ｌ―Pro―ol
(5)、Ｚ―Ｌ―Pro―ol(6)、Boc―Ｌ―Met―ol(7)、
Boc―Ｌ―Trp―ol(8)、Boc―Ｌ―Tyr（Bzl）―
ol(9)、Boc―Ｌ―Lys（Ｚ）―ol(10)、Ｚ―Ｌ―Cys
（Bzl）―ol(11)、Boc―Ｌ―Arg（NO₂）―ol(12)、
Boc―Ｌ―Glu（Bzl）―ol（13）に変え各種α―ア
ミノアルデヒドを合成した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁はアミノ保護基、アミノ酸残基、ペ
プチド残基、官能基の全部又は一部を保護したア
ミノ酸残基またはペプチド残基、R₂及びR₄は水
素原子又はアルキル基、R₃は水素原子、アルキ
ル基もしくはアリール基であり、アルキル基及び
アリール基は無置換であつてもよく置換されてい
てもよい）で示される光学活性β―アミノアルコール類にジ
メチルスルホキシド中トリエチルアミン存在下三
酸化イオウ錯体を反応させることを特徴とする一
般式【式】（R₁，R₂，R₃，R₄は前記と同様）で示される光学活性α―アミノアルデヒド類の製
造法。