JPH02304085A - エポキシコハク酸誘導体 - Google Patents
エポキシコハク酸誘導体Info
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- JPH02304085A JPH02304085A JP1124752A JP12475289A JPH02304085A JP H02304085 A JPH02304085 A JP H02304085A JP 1124752 A JP1124752 A JP 1124752A JP 12475289 A JP12475289 A JP 12475289A JP H02304085 A JPH02304085 A JP H02304085A
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- Japan
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- acid
- solution
- group
- compound
- mmol
- Prior art date
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- Pending
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産−ス−」ノ乞秩朋分−野
本発明はエポキシ：７ハク酸誘導体に関し、更（こ詳し
くはチオール基が活性中心と考えられでいる蛋白分解酵
素、すなわちチオールプロプアーゼの活性を阻害するエ
ポキシコハク酸誘導体（、：関する。
くはチオール基が活性中心と考えられでいる蛋白分解酵
素、すなわちチオールプロプアーゼの活性を阻害するエ
ポキシコハク酸誘導体（、：関する。
従−米の」し術
従来、チオールプロテアーゼの活性を阻害するエポキシ
化合物としては、Ｎ−（、Ｌ−３−１−ランス−カルボ
キシオキシラン−２−カルボニニル）−り一ロイシルア
グマチン［アグリ力ルチュアルアンドバイ」ロジカルゲ
ミストリー（ＡＢｒｉｃ。
化合物としては、Ｎ−（、Ｌ−３−１−ランス−カルボ
キシオキシラン−２−カルボニニル）−り一ロイシルア
グマチン［アグリ力ルチュアルアンドバイ」ロジカルゲ
ミストリー（ＡＢｒｉｃ。
Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、 ） 、第４２巻、第５２３〜５
２８貞（１９７８年）］、エボキシザクシニルアミノ酸
アミド誘導体（特開昭５５−１５３７７８号）、−丁−
スフチン（特開昭６２−７６号）などが知られている。
２８貞（１９７８年）］、エボキシザクシニルアミノ酸
アミド誘導体（特開昭５５−１５３７７８号）、−丁−
スフチン（特開昭６２−７６号）などが知られている。
一方、チオニルプロテアーゼの一種であるカルシウム依
存性中性プロテアーゼ（ＣＡＮＰ）およびカデブシンＢ
、Ｌなとは、難病である筋シスト「１フイー症や空胞型
ジスタールミオバチ−なとの、筋崩壊疾患の原因である
と考えられでいる。
存性中性プロテアーゼ（ＣＡＮＰ）およびカデブシンＢ
、Ｌなとは、難病である筋シスト「１フイー症や空胞型
ジスタールミオバチ−なとの、筋崩壊疾患の原因である
と考えられでいる。
従−）で、これらのチオールブ【７テアーゼの活性を特
異的に阻害する薬剤は、筋崩壊疾患の治療薬となり得る
ものと期待きれている。また、チオールプロテアーゼの
活性を阻害リーる物質は抗炎症作用を有するため、抗炎
症剤としても有用と考λられている。
異的に阻害する薬剤は、筋崩壊疾患の治療薬となり得る
ものと期待きれている。また、チオールプロテアーゼの
活性を阻害リーる物質は抗炎症作用を有するため、抗炎
症剤としても有用と考λられている。
光販女１仁閃夷−よラ−ζする課問題
本発明の］」的は、ブオールブＬ１デアーセ、特にカデ
ブシンＢに対して強力な阻害活性を有する物質を提供す
ることにある。
ブシンＢに対して強力な阻害活性を有する物質を提供す
ることにある。
声杵Ｊ貞１で（−解−ン及二すニ身ｂ−７１ツＡケーΦ
手−Ｐ才本発明者らは上記目的に鑑みコーホキシ環を有
する化合物について鋭意検削した結果、チオールプロテ
アーゼの活性を強力に阻害する新規なエポキシコハク酸
誘導体を見出し本発明を完成した。
手−Ｐ才本発明者らは上記目的に鑑みコーホキシ環を有
する化合物について鋭意検削した結果、チオールプロテ
アーゼの活性を強力に阻害する新規なエポキシコハク酸
誘導体を見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記式Ｉ
（式中、Ｒ＋およびＲ２は同一・または異なっ−Ｃ水素
原子、低級アルキル基またはヘンシル基を示す。）で表
されるエポキシコハク酸誘導体およＯ・その薬学的に許
容できる塩である。
原子、低級アルキル基またはヘンシル基を示す。）で表
されるエポキシコハク酸誘導体およＯ・その薬学的に許
容できる塩である。
本発明において、低級アルキル基とは次素原子数１〜４
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、たとえは
メチル基、エチル基、プロピル基、イソブＴ７ビル基、
メチル基などである。
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、たとえは
メチル基、エチル基、プロピル基、イソブＴ７ビル基、
メチル基などである。
また、本発明において薬学的に許容される塩とは、たと
えばすトリウム、カリウム、マグネシラｌ、なとを含む
無機塩基（水酸化す叫・リウト、炭酸す］・リウｌ１、
水酸化カリウノ８、炭酸カリウム、硫酸−ングオ、シウ
ムなと）とのａＷ ％ アンモニア、］・リエエチアミ
ン、シクロへキシルアミン、アルギニン、リジンなとの
有機塩基や塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸な
との鉱酸との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸
、マレイン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸なとの有
機酸や酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
えばすトリウム、カリウム、マグネシラｌ、なとを含む
無機塩基（水酸化す叫・リウト、炭酸す］・リウｌ１、
水酸化カリウノ８、炭酸カリウム、硫酸−ングオ、シウ
ムなと）とのａＷ ％ アンモニア、］・リエエチアミ
ン、シクロへキシルアミン、アルギニン、リジンなとの
有機塩基や塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸な
との鉱酸との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸
、マレイン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸なとの有
機酸や酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
式Ｉで表される本発明化合物は、ｌ、−とえは次のよう
な方法で製造することができる。
な方法で製造することができる。
リーなわち、下記式■
（式中、Ｒ’は前記と同意義である。）で表される化合
物と、下記式■ （式中、Ｒ２は前記と同意義である。） ′ＴＩ’表さ
れる化合物または式■の化合物のトリフルオ＋−＋ Ｓ
酸、塩酸などとの塩を、クロ１１ホルト、酢酸エチル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミドなどの溶媒中、Ｎ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミド法、混合酸無水物法
、活性エステル法などペプチド合成化学の分野で通常用
いられるフｊ法により縮合し、更に必要に応じてベンジ
ルニスデル基などの保護基をメクノール、ｊ−クノール
、Ｎ、Ｎ−ジメブ′ルポル１３アミＦなどの溶媒中、パ
シメシウム炭素、パラジラム黒などの触媒を用いる接触
還元またはカクリディックトランスファーハイド■７ゲ
ネーシヨン（ＣＴ Ｈ）法など、ペプチド合成化学の分
野で通常用いられる方法により除去することによって、
式Ｉの本発明化合物を得ることができる。
物と、下記式■ （式中、Ｒ２は前記と同意義である。） ′ＴＩ’表さ
れる化合物または式■の化合物のトリフルオ＋−＋ Ｓ
酸、塩酸などとの塩を、クロ１１ホルト、酢酸エチル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミドなどの溶媒中、Ｎ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミド法、混合酸無水物法
、活性エステル法などペプチド合成化学の分野で通常用
いられるフｊ法により縮合し、更に必要に応じてベンジ
ルニスデル基などの保護基をメクノール、ｊ−クノール
、Ｎ、Ｎ−ジメブ′ルポル１３アミＦなどの溶媒中、パ
シメシウム炭素、パラジラム黒などの触媒を用いる接触
還元またはカクリディックトランスファーハイド■７ゲ
ネーシヨン（ＣＴ Ｈ）法など、ペプチド合成化学の分
野で通常用いられる方法により除去することによって、
式Ｉの本発明化合物を得ることができる。
なお、式■の化合物はケミカルファーマシューティ力ル
プルチン（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ ）
、第３５巻、第１０９８〜１１０４頁（１９８７年）
に記載の方法に準じて製造することができる。また、式
■の化合物はプロリンをペプチド合成化学の分野で通常
用いられる方法により縮合することによって製造するこ
とができる。
プルチン（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ ）
、第３５巻、第１０９８〜１１０４頁（１９８７年）
に記載の方法に準じて製造することができる。また、式
■の化合物はプロリンをペプチド合成化学の分野で通常
用いられる方法により縮合することによって製造するこ
とができる。
Ｉ−の−離床
このようにして得られた本発明化合物は、カテブシンＢ
などのチオールプロテアーゼの活性を強力に阻害する。
などのチオールプロテアーゼの活性を強力に阻害する。
以下に試験例を示す。
試験例
下記の方法により、ＣＡＮＰ、パパインおよびカデブシ
ンＢに対する阻害活性を測定し、その結果を表１に示し
た。
ンＢに対する阻害活性を測定し、その結果を表１に示し
た。
［ＣＡＮＰ阻害活性測定法］
２５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、５ｍＭ塩化力ル
シウノ３．０．１Ｍグリセ■−１リン酸緩衝液（ｐＨ７
，５）、０２４％カセ゛イン、１％ジメチルスルホキシ
ドおよび種々濃度の被験薬を含む反応液０．４５ｍ１ｌ
を３０°Ｃ’−（ｒ５分間プレインキュベ−１〜した後
、５題のμＣＡＮＰ（５０ＰＱ）（牛丼化学薬品ＦＭ）
を加えＣ反応を開始し、正確に３０’Ｃで２０分間イン
ギ１べ−１・した後、１０％トリクロロ酢酸０．５ｍＱ
を加λ−Ｃ反応を停止Ｆ、′Ｃ！！げた。室温で６０分
間放置した後、３０００ Ｘ色゛Ｃ５分間遠心分離し、
上清の２８０ｎｍにお（−）る吸光度を測定した。１０
％トリク［７１，、Ｉ酢酸を、μＣＡＮＰを加える前に
添加して同様に測定したゾシンク値を差し引き、残存活
性を求めた。被験薬を加えないで同様に測定した値を用
いて算出した阻害率より５０％阻害に必要な被験薬の濃
度を算出しＩＣ，。
シウノ３．０．１Ｍグリセ■−１リン酸緩衝液（ｐＨ７
，５）、０２４％カセ゛イン、１％ジメチルスルホキシ
ドおよび種々濃度の被験薬を含む反応液０．４５ｍ１ｌ
を３０°Ｃ’−（ｒ５分間プレインキュベ−１〜した後
、５題のμＣＡＮＰ（５０ＰＱ）（牛丼化学薬品ＦＭ）
を加えＣ反応を開始し、正確に３０’Ｃで２０分間イン
ギ１べ−１・した後、１０％トリクロロ酢酸０．５ｍＱ
を加λ−Ｃ反応を停止Ｆ、′Ｃ！！げた。室温で６０分
間放置した後、３０００ Ｘ色゛Ｃ５分間遠心分離し、
上清の２８０ｎｍにお（−）る吸光度を測定した。１０
％トリク［７１，、Ｉ酢酸を、μＣＡＮＰを加える前に
添加して同様に測定したゾシンク値を差し引き、残存活
性を求めた。被験薬を加えないで同様に測定した値を用
いて算出した阻害率より５０％阻害に必要な被験薬の濃
度を算出しＩＣ，。
値として示した。
［パパイン世１害活性測定法］
２．５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１．ｍＭニブ
レンジアミン四酸酢酸１〜リウム、０．１Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ６，８）、０．１％ブリッジ−３５（牛丼化学
薬品製）、１％ジメチルスルホキシドおよび種々濃度の
被験薬を含む反応液０．９５ｍＱに４００ｎＨのパパイ
ン溶液（シグマ社製）２５ハを加え、４０°Ｃで３分間
プレインキュベートシた後、２００μＭペンジルオギン
力ルボニルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギーン
４−メチルクマリール−７−アミド（ペプチド研究所製
）を２５）ＩＱ加えて反応を開始し、４００Ｃで１０分
間インキュベートシた後、１００ｍＭクロ【７酢酸すｌ
〜リウノ・を含む１００ｍＭ酢酸緩衝液１ ｍＱを加え
て反応を停止さけた。遊離した４−メチル−７−アミノ
クマリンの螢光を高滓螢光光度計ＲＦ−５０００を用い
て励起波長３８０ｎｍ、螢光波長４４０ｎｍで測定した
。被験薬を加えないで同様に測定した値を用いて算出し
た阻害率より、５０％阻害に必要な被験薬の濃度を算出
しＩＣ，。値として示した。
レンジアミン四酸酢酸１〜リウム、０．１Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ６，８）、０．１％ブリッジ−３５（牛丼化学
薬品製）、１％ジメチルスルホキシドおよび種々濃度の
被験薬を含む反応液０．９５ｍＱに４００ｎＨのパパイ
ン溶液（シグマ社製）２５ハを加え、４０°Ｃで３分間
プレインキュベートシた後、２００μＭペンジルオギン
力ルボニルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギーン
４−メチルクマリール−７−アミド（ペプチド研究所製
）を２５）ＩＱ加えて反応を開始し、４００Ｃで１０分
間インキュベートシた後、１００ｍＭクロ【７酢酸すｌ
〜リウノ・を含む１００ｍＭ酢酸緩衝液１ ｍＱを加え
て反応を停止さけた。遊離した４−メチル−７−アミノ
クマリンの螢光を高滓螢光光度計ＲＦ−５０００を用い
て励起波長３８０ｎｍ、螢光波長４４０ｎｍで測定した
。被験薬を加えないで同様に測定した値を用いて算出し
た阻害率より、５０％阻害に必要な被験薬の濃度を算出
しＩＣ，。値として示した。
［カテブシンＢ阻害活性測定法］
２．５ｍＭ ２−メルカプ１−コークノール、１． ｍ
Ｍエチレンジアミン四酢酸リすトリウ１１．０．１Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐ Ｈ６，０）、０．１％ブリッジ−３５
（牛丼化学薬品製）、１％ジメチルスルホキシドおよび
種々濃度の被験薬を含む反応液０．９５ｍＱに２００
ｎ ＭのカグーブンンＢ溶液（シグマ社製）２５−を加
え７．４０°Ｃで３分間プレインキュベートシた後、２
００μＭペンシルオキシカルボニール−Ｌ−ノエールア
ラー−ルーＬ−アルキニン ４−メチルクマリール−７
−アミド（ペプチド研究所Ｍ）を２５１ＪＱ加えて反応
を開始し、４０°Ｃで１０分間インキュへ−ｉ・した後
、１００ｍＭりｒ”１口酢酸ナトリウムを含む１００ｍ
Ｍ酢Ｖ緩衝液１ｍＱを加えて反応を停止１−さＵた。遊
離した４−メヂルー７−アミノクマリンの螢光を高滓螢
光光度Ｈ−ＩＲＦ−５０００を用いて励起波長３８０ｎ
ｍ、螢光波艮４４０ｎｍで測定した。被験薬を加λ、な
いて゛同様に４１１１定した値を用いで算出した阻やｒ
率より、５０％阻害に必要な被験薬の濃度を算出しＩＣ
５ｏ値とし−Ｃ示しノ＋、−６ 表１ 阻害活性値［Ｉ Ｃｓｏ（ｎＭ） ］Ａ；下記実
施例５で得られる化合物 犬遺−例 以下、実施例により本発明を更に詳＃１に説明する。
Ｍエチレンジアミン四酢酸リすトリウ１１．０．１Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐ Ｈ６，０）、０．１％ブリッジ−３５
（牛丼化学薬品製）、１％ジメチルスルホキシドおよび
種々濃度の被験薬を含む反応液０．９５ｍＱに２００
ｎ ＭのカグーブンンＢ溶液（シグマ社製）２５−を加
え７．４０°Ｃで３分間プレインキュベートシた後、２
００μＭペンシルオキシカルボニール−Ｌ−ノエールア
ラー−ルーＬ−アルキニン ４−メチルクマリール−７
−アミド（ペプチド研究所Ｍ）を２５１ＪＱ加えて反応
を開始し、４０°Ｃで１０分間インキュへ−ｉ・した後
、１００ｍＭりｒ”１口酢酸ナトリウムを含む１００ｍ
Ｍ酢Ｖ緩衝液１ｍＱを加えて反応を停止１−さＵた。遊
離した４−メヂルー７−アミノクマリンの螢光を高滓螢
光光度Ｈ−ＩＲＦ−５０００を用いて励起波長３８０ｎ
ｍ、螢光波艮４４０ｎｍで測定した。被験薬を加λ、な
いて゛同様に４１１１定した値を用いで算出した阻やｒ
率より、５０％阻害に必要な被験薬の濃度を算出しＩＣ
５ｏ値とし−Ｃ示しノ＋、−６ 表１ 阻害活性値［Ｉ Ｃｓｏ（ｎＭ） ］Ａ；下記実
施例５で得られる化合物 犬遺−例 以下、実施例により本発明を更に詳＃１に説明する。
実施例Ｉ
Ｎ−（Ｌ−３−１−ランス−エトキシカルボニルオキシ
ラン− Ｌープロリン メチルニスデルの製造 Ｎ − ｔｅｒｔ − −ｊ ｌ−キシカルボニル−ー
し一ブＬ１リン メチルコースチル３９７ｍｇ（１．、
２ミリ七ル〉を４Ｎ塩酸−ジオキザン溶液５ ｍＱに溶
解し、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧乾固し
、残渣をクロ１１ポル１２７ｍｌに溶解し、Ｌ−トシン
スーエボキシフ１ハク酸エチルｐ−エ１〜ルフコ〜ニル
ニスデル３７６ｍｇ（ Ｌ ３ ミリモル）を加えた。
ラン− Ｌープロリン メチルニスデルの製造 Ｎ − ｔｅｒｔ − −ｊ ｌ−キシカルボニル−ー
し一ブＬ１リン メチルコースチル３９７ｍｇ（１．、
２ミリ七ル〉を４Ｎ塩酸−ジオキザン溶液５ ｍＱに溶
解し、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧乾固し
、残渣をクロ１１ポル１２７ｍｌに溶解し、Ｌ−トシン
スーエボキシフ１ハク酸エチルｐ−エ１〜ルフコ〜ニル
ニスデル３７６ｍｇ（ Ｌ ３ ミリモル）を加えた。
水冷攪拌下、ｉ〜リエチルアミン１３５ｍｇ（１． ３
ミリモル）のクロロボルム３ｍｌ溶液を滴ドし、水冷
下１時間、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶
液を直接シリカゲルカラムクロマ１へグシフィー（溶離
液；酢酸ユチル：ンク１１ロメタン−５：Ｊ〜７： １
）にて精製し、１」曲物３６０ｍｇを役・ノ、−０ＫＢ
ｒ −１。
ミリモル）のクロロボルム３ｍｌ溶液を滴ドし、水冷
下１時間、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶
液を直接シリカゲルカラムクロマ１へグシフィー（溶離
液；酢酸ユチル：ンク１１ロメタン−５：Ｊ〜７： １
）にて精製し、１」曲物３６０ｍｇを役・ノ、−０ＫＢ
ｒ −１。
ＩＲＩ／ｆｆ、８ｘｃｍ 。
２９８０、 １，７４６． １６６７、 １６５１．
１４３７． １４０５゜１３２２．１２４３，１２０４
，１０２６． ８９９Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣρ３ ）
Ｓ （ｐｐｍ） ；１．３０．１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７１（ｚ） 、 ］、、７５〜２．３５（８Ｈ，
ｍ） 。
１４３７． １４０５゜１３２２．１２４３，１２０４
，１０２６． ８９９Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣρ３ ）
Ｓ （ｐｐｍ） ；１．３０．１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７１（ｚ） 、 ］、、７５〜２．３５（８Ｈ，
ｍ） 。
３、５５−３．９２＜４１（、ｍ） 、 ３．７２（３
Ｈ，ｓ） 。
Ｈ，ｓ） 。
３、５３．３．７５（Ｈ（、ｄ、 Ｊ＝２１（ｚ） 。
３、６９．３．８１（１，＋（、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） 。
４、２５．４．２６（２１（、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞ 。
４、５５．４．８３（Ｈ（、ｄｄ、 Ｊ＝４．８Ｈｚ）
。
。
４．６７〜４．７７＜ＩＨ，ｍ）
（３級アミドの回転障害に由来するピークが観ｄｌｌさ
れた。） Ｍ Ｓ （Ｅ Ｉ ） ； ｍ／ ｃ ： ３［ｉ８（
Ｍ”）実施例２ Ｎ−（Ｌ−３−トジンスーＪ丁−１〜ギンカ几ンｊパ−
ルオキシラン−２−カルボニル）−Ｉ、−ブト１リル−
Ｌ −フａリンヘンシルニスデルの製造Ｌ −フｃ＋リ
ルーＬ−ブＤリンペンシルニスデル塩酸塩３１９町ボ０
．９ミリモル）およびＬ−トシンスーエボキシコハク酸
：＝−プル ｐ−二１−ロノエールコースデル２９１ｍ
ｇ（１，０ミリ千ル）をりＩ’−１１：Ｉ Ｊ＼ルＬ
５ ｍＱｔこ溶解し、水冷ｆｆｉ ７１下、）−リＪｒ
、ゾルアミンＩＯ５ｍ（＜（１，０ミリＥル）のりｏ
ｎポル７・５ｍｌ溶液を滴下した。水冷下２ ｕ！ｉ間
、室温で３１１ｈ間攪１１゛シた後、肖酸ニブル１００
ＴＩＩＱを加え、飽和重曹水、水、５％塩酸水、水、
飽和食塩水苔１ｏｏｍＱ′ｃ順次洗浄した。
れた。） Ｍ Ｓ （Ｅ Ｉ ） ； ｍ／ ｃ ： ３［ｉ８（
Ｍ”）実施例２ Ｎ−（Ｌ−３−トジンスーＪ丁−１〜ギンカ几ンｊパ−
ルオキシラン−２−カルボニル）−Ｉ、−ブト１リル−
Ｌ −フａリンヘンシルニスデルの製造Ｌ −フｃ＋リ
ルーＬ−ブＤリンペンシルニスデル塩酸塩３１９町ボ０
．９ミリモル）およびＬ−トシンスーエボキシコハク酸
：＝−プル ｐ−二１−ロノエールコースデル２９１ｍ
ｇ（１，０ミリ千ル）をりＩ’−１１：Ｉ Ｊ＼ルＬ
５ ｍＱｔこ溶解し、水冷ｆｆｉ ７１下、）−リＪｒ
、ゾルアミンＩＯ５ｍ（＜（１，０ミリＥル）のりｏ
ｎポル７・５ｍｌ溶液を滴下した。水冷下２ ｕ！ｉ間
、室温で３１１ｈ間攪１１゛シた後、肖酸ニブル１００
ＴＩＩＱを加え、飽和重曹水、水、５％塩酸水、水、
飽和食塩水苔１ｏｏｍＱ′ｃ順次洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシラノ、−Ｃ乾燥し、瀘剥後減
圧濃縮した。残渣をシリカシルカ２１３クロマトグラフ
フイー（溶離液；酢酸エチル：シクｌ−７１”ｉメタン
−３５：１５）で精製し、■曲物３２０ｍｇを得た。
圧濃縮した。残渣をシリカシルカ２１３クロマトグラフ
フイー（溶離液；酢酸エチル：シクｌ−７１”ｉメタン
−３５：１５）で精製し、■曲物３２０ｍｇを得た。
ｒ Ｒｖ Ｎ ｅ ａ Ｌ ｉ
。
。
ｍａｙ””
２９８０、 １，７４６． １６５６． １４５５．
１４０７． １２４３゜１２０１、１１７１，１０２８
． ９０４Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ（Ｊ！３） Ｓ （ｐｐ
ｍ） ；１．３０．１．３４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、 １．７５−２．４０＜８Ｈ，ｍ） 。
１４０７． １２４３゜１２０１、１１７１，１０２８
． ９０４Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ（Ｊ！３） Ｓ （ｐｐ
ｍ） ；１．３０．１．３４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、 １．７５−２．４０＜８Ｈ，ｍ） 。
３、４８−３．９３（４Ｈ，ｍ） 、 ３．７５（１４
（、ｄ、 Ｊ＝２１１ｚ＞ 。
（、ｄ、 Ｊ＝２１１ｚ＞ 。
３、８１＜ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） 、 ４．２６（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝６ｔ（ｚ） 。
Ｈ，ｑ、Ｊ＝６ｔ（ｚ） 。
４、５５〜４．８３（２Ｈ，ｍ） 、 ５．０７（１１
１，ｄ、に９Ｈｚ） 。
１，ｄ、に９Ｈｚ） 。
５．２３＜ＩＩ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞、７．３４（５＋（
，５）（３級アミドの回転障害に由来するピークか雀見
７１！ｌＩ さ 才１．ｌこ 。 ）Ｍ Ｓ （Ｅ
Ｉ ） ； ｍ／ｃ： ４４４（Ｍ”）実施例３ Ｎ−（Ｌ−３−１−シンスーヘンシル」キシカルボ＝
、ｌレオキンラン−２−カルボ、゛ニル）−Ｌ−ブ冒す
ルーＬ−ゾロリン メチルニスｊ゛ルの製造実施例１と
同様にして、Ｎ −ｔｅｒｔ−ツトＡンカルボーールー
Ｌ−プｔ１リルーＬ−ブｉＩリンメブルＪ−スラ゛ル８
７３ｍｇ（２，，７ミリ”Ｅル）を、ｚＮＪ！［−シ」
ギ゛リーン溶液１０ｍ（ｌを用い−Ｃ’ ｔｃｒｔ−ソ
トヤシカルホ、ル基を除去した後、トすＳ「チルアミン
２９９ｍ１；（２，９ミリ［ル）存在下、りＩ’ｉｉｌ
ＴｌポルＡ１５ｍＱ中でＩ−−一−１シシス−１ボキ
シコハク酸ヘンシル ｐ −：： ｌ−ＩＩフエールエ
メデル］、、 ０１ ｇ ＜２．９ ミリモル）ト縮合
すりた。実施例２と同様に後処理後、シリカゲルカラｊ
５クロマトグラフィー（溶ｌ！３Ｉｌｖ＆、；酢酸：ｒ
、チル：シクロ【Ｊメタン−５：ｌ）て゛精製し、目的
物８００１１１ｇを得た。
，５）（３級アミドの回転障害に由来するピークか雀見
７１！ｌＩ さ 才１．ｌこ 。 ）Ｍ Ｓ （Ｅ
Ｉ ） ； ｍ／ｃ： ４４４（Ｍ”）実施例３ Ｎ−（Ｌ−３−１−シンスーヘンシル」キシカルボ＝
、ｌレオキンラン−２−カルボ、゛ニル）−Ｌ−ブ冒す
ルーＬ−ゾロリン メチルニスｊ゛ルの製造実施例１と
同様にして、Ｎ −ｔｅｒｔ−ツトＡンカルボーールー
Ｌ−プｔ１リルーＬ−ブｉＩリンメブルＪ−スラ゛ル８
７３ｍｇ（２，，７ミリ”Ｅル）を、ｚＮＪ！［−シ」
ギ゛リーン溶液１０ｍ（ｌを用い−Ｃ’ ｔｃｒｔ−ソ
トヤシカルホ、ル基を除去した後、トすＳ「チルアミン
２９９ｍ１；（２，９ミリ［ル）存在下、りＩ’ｉｉｌ
ＴｌポルＡ１５ｍＱ中でＩ−−一−１シシス−１ボキ
シコハク酸ヘンシル ｐ −：： ｌ−ＩＩフエールエ
メデル］、、 ０１ ｇ ＜２．９ ミリモル）ト縮合
すりた。実施例２と同様に後処理後、シリカゲルカラｊ
５クロマトグラフィー（溶ｌ！３Ｉｌｖ＆、；酢酸：ｒ
、チル：シクロ【Ｊメタン−５：ｌ）て゛精製し、目的
物８００１１１ｇを得た。
Ｎｅａｔ −１，。
ＩＲ！／ ｍａｘ Ｃｍ 。
２９５５、１７４６．１，６５６．１４３７．１，４０
７．１２８１゜１１９６、１，００２． ９０８ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣρ３ ） ６ （ｐｐｍ
）；１、８０−２．４０（８Ｈ，ｍ＞ 、 ３．３５〜
３．９５（４Ｈ，ｍ） 。
７．１２８１゜１１９６、１，００２． ９０８ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣρ３ ） ６ （ｐｐｍ
）；１、８０−２．４０（８Ｈ，ｍ＞ 、 ３．３５〜
３．９５（４Ｈ，ｍ） 。
３、７２（３Ｈ，ｓ） 、 ３．５９．３．８０＜ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） 。
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） 。
３．７１，３．８３（ＬＨ，ｄｊ二２Ｈｚ）。
４、５４．４．シ０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，８Ｈｚ）
。
。
４．７２，４．８０＜１８．ｄｄＪ＝３．８Ｈｚ） 。
５、２０（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝１．２Ｈｚ＞ 、 ５．２
６（ＬＨ，ｄ、 Ｊ４２Ｈｚ＞ 。
６（ＬＨ，ｄ、 Ｊ４２Ｈｚ＞ 。
７、３８（５Ｈ，５）
（３級アミドの回転障害に由来するピークが省見４川
さ れ ／ご 。 ） Ｍ Ｓ （Ｅ Ｉ ） ； ｍ／ｃ ：
４３０（Ｍ＋）実施例４ Ｎ−（Ｌ−３−１−ランス−ヘンシル詞キンカルボ、−
、ルオ入−ンランー２−カルホー、）し）−Ｌ−；／＋
＋リルーＬ−ブ１１リンヘンシル上スフ−ルの製３７１
ｉ実施例２と同様にし−Ｕ、 Ｌ−ブ１１リルＬ−ノ
１．１リン ペンシルニスデル塩酸塩１．４７ｇ （４
，３ミ’）干ル）ヲＬ−トシンスー１ボキン胃ハク１ν
・＼ンソルｐ ＝：： ｌ−ｒ−＋フーｒ、−Ｔ−ルｊ
」−スケール１．・６４ ｇ （ｊ、 ｓミリ［ル）と
トリー１．チルアミン４８３ｍｇ（４，８ミリモル）存
イ１ト りＴｌ＋ １：、１ポルノ一２０ｍ１中で縮合
した。同様に後処理後・ンリカゲルカラＩ３り冒７１〜
グジフイ＝（溶理１液；肖ｖＪ＋−デル：ｎ−ヘキ−リ
−ン−４： １− ） −Ｔ？精製し、１］１的物曲物
９ｇを得た。
さ れ ／ご 。 ） Ｍ Ｓ （Ｅ Ｉ ） ； ｍ／ｃ ：
４３０（Ｍ＋）実施例４ Ｎ−（Ｌ−３−１−ランス−ヘンシル詞キンカルボ、−
、ルオ入−ンランー２−カルホー、）し）−Ｌ−；／＋
＋リルーＬ−ブ１１リンヘンシル上スフ−ルの製３７１
ｉ実施例２と同様にし−Ｕ、 Ｌ−ブ１１リルＬ−ノ
１．１リン ペンシルニスデル塩酸塩１．４７ｇ （４
，３ミ’）干ル）ヲＬ−トシンスー１ボキン胃ハク１ν
・＼ンソルｐ ＝：： ｌ−ｒ−＋フーｒ、−Ｔ−ルｊ
」−スケール１．・６４ ｇ （ｊ、 ｓミリ［ル）と
トリー１．チルアミン４８３ｍｇ（４，８ミリモル）存
イ１ト りＴｌ＋ １：、１ポルノ一２０ｍ１中で縮合
した。同様に後処理後・ンリカゲルカラＩ３り冒７１〜
グジフイ＝（溶理１液；肖ｖＪ＋−デル：ｎ−ヘキ−リ
−ン−４： １− ） −Ｔ？精製し、１］１的物曲物
９ｇを得た。
Ｎｃａｔ −］、 。
ＩＲＩノ ｍａｘ Ｃｍ 。
２９７５、１，７４８．１，６５３．１４５７．１２７
８．１１８７゜１０９５、１００１． ９０６ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＡ！３） ８ （ｐｐｍ＞ ：１
、７５〜２．４０（８Ｈ，ｍ） 、 ３．５０−３．９
５（４Ｈ，ｍ） 。
８．１１８７゜１０９５、１００１． ９０６ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＡ！３） ８ （ｐｐｍ＞ ：１
、７５〜２．４０（８Ｈ，ｍ） 、 ３．５０−３．９
５（４Ｈ，ｍ） 。
３．５９，３．８１（ＬＨ，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ）。
３６９、３．８３（１）１．ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞ 。
４．５４〜４．８２（２Ｈ，ｍ） 、 ５．０６（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２１（ｚ＞’ 。
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２１（ｚ＞’ 。
５、１９（ＬＨ，ｄ、、Ｃｌ２Ｈｚ＞ ｙ５．２１（１
）（、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 。
）（、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 。
５、２６（１）１． ｄ、 Ｊ＝１２Ｈｚ） 、 ７．
３４（５Ｈ，ｓ）。
３４（５Ｈ，ｓ）。
７．３８（５Ｈ，５）
（３級アミドの回転障害に由来するピークが雀見測 さ
れ ）こ 。 ） Ｍ Ｓ （Ｅ Ｉ ） ； ｍ／ｅ ：
５０６（Ｍ＋）実施例５ Ｎ−（Ｌ−３−１−シンスーＪ■−Ｉ〜キシカルポール
オキシラン− し−プロリンの製造 １０％バラジウノ、炭素２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルｌ、アミド５ｍｌに懸濁し、実施例２で得られた化
合物１．１０ｇ（２．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５ｍｌ溶液およびキ酸アンモニウム６２６
ｎｎｇ（９． ９ミリ１モル）を加λ−、室温で１時間
攪拌した。バシシウム炭素を濾去しＪ■−タノール゛（
？洗浄し、瀘Ｖ＆および洗液を合才）ｕ゛減月： ’Ｉ
ＪＭ ｋ（ｊ シた。飽和重−凸水２０ｍＱを加λ、酢
Ｍエチル２０ｍＱＴ：”洗い、水層を６ Ｎ に，７、
酸水−にｐ Ｈ ＝ １とし八−後、クイヤイ詞ンＩ−
Ｉ Ｐ−２ ０（三菱化成工業）を充填しｌ−カシｌ、
に吸着さｔｊた。カシ１１を水で洗った後、：Ｊ〜メタ
ノール溶出し、］」的物を含むソラクン５Ｉンを減ＪＴ
： ｅ縮し／、−。
れ ）こ 。 ） Ｍ Ｓ （Ｅ Ｉ ） ； ｍ／ｅ ：
５０６（Ｍ＋）実施例５ Ｎ−（Ｌ−３−１−シンスーＪ■−Ｉ〜キシカルポール
オキシラン− し−プロリンの製造 １０％バラジウノ、炭素２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルｌ、アミド５ｍｌに懸濁し、実施例２で得られた化
合物１．１０ｇ（２．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５ｍｌ溶液およびキ酸アンモニウム６２６
ｎｎｇ（９． ９ミリ１モル）を加λ−、室温で１時間
攪拌した。バシシウム炭素を濾去しＪ■−タノール゛（
？洗浄し、瀘Ｖ＆および洗液を合才）ｕ゛減月： ’Ｉ
ＪＭ ｋ（ｊ シた。飽和重−凸水２０ｍＱを加λ、酢
Ｍエチル２０ｍＱＴ：”洗い、水層を６ Ｎ に，７、
酸水−にｐ Ｈ ＝ １とし八−後、クイヤイ詞ンＩ−
Ｉ Ｐ−２ ０（三菱化成工業）を充填しｌ−カシｌ、
に吸着さｔｊた。カシ１１を水で洗った後、：Ｊ〜メタ
ノール溶出し、］」的物を含むソラクン５Ｉンを減ＪＴ
： ｅ縮し／、−。
これを更にセファデックスＧ−１０（ソγル゛ζ・シア
社）を充填したカシム（溶離液；水）て゛精製し、凍結
乾燥により１−１約物５７３ｍｇを得た。
社）を充填したカシム（溶離液；水）て゛精製し、凍結
乾燥により１−１約物５７３ｍｇを得た。
ＫＢｒ −１ 。
ＩＲ ｌノ ｍａｘ ””
・３４４７、 ２９８１．、 １，７４５． １６５
２， １４５１， １２０２。
・３４４７、 ２９８１．、 １，７４５． １６５
２， １４５１， １２０２。
１０２７、 ９０６
Ｎ Ｍ Ｒ （ＤＭＳＯ−ｄ．） ８ （ｐｐｍ） ；
１、 ２３， １． ２５（３１１， ｔ， Ｊ＝７Ｈ
ｚ） 、 １． ６０〜２． ４０（８ｔｌ， ｍ）
。
１、 ２３， １． ２５（３１１， ｔ， Ｊ＝７Ｈ
ｚ） 、 １． ６０〜２． ４０（８ｔｌ， ｍ）
。
３、 １０−３． ９０（４Ｈ， ｍ） 、 ３． ４
５， ３． ５３（］、ＩＨ ｄ， Ｊ−２ｔ（ｚ＞
。
５， ３． ５３（］、ＩＨ ｄ， Ｊ−２ｔ（ｚ＞
。
３、５２，３．９８（ＬＨ，ｄ．、Ｊ＝２Ｈｚ） 。
４、０２〜４．４８（３Ｈ，ｍ） 。
４、６２，５．０４（ＬＨ，ｄｄ．Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
１２、 ０（１〜１３． ００（ＬＨ， ｂｒ）（３級
アミドの回転障害に由来するピークが観測された。） Ｍ Ｓ （Ｃ Ｉ ） ： ｍ／ｅ ： ３５５（ＭＨ
”）実施例６ １’ｌ−（Ｌ−３−１−ランス−カルポールオキシシン
リン メヂル“１，スプルの製造 １０％パシシウｉ−Ｒ素１００ｍｇをメタノール８ｍｌ
に懸濁し、実施例３゛Ｃ得られた化合物］．． ２７
ｇ （３． ０ ミリモル）のメタノール７ ｍＱ温溶
液加λだ。室温で１、５時間攪拌した後、バラシウト炭
素を濾去しメタノールで洗浄した。濾液および洗液を合
わせ減圧濃縮し、残渣をセファッデクスＣ．−１０（フ
ァルマシア社）を充填したカジノ、（溶離液；水）に′
Ｃ精製【７、目的物を含むフラクシ三１ンを減圧濃縮し
、析出した結晶を濾取して「１約物５２８ｍｇを得た。
アミドの回転障害に由来するピークが観測された。） Ｍ Ｓ （Ｃ Ｉ ） ： ｍ／ｅ ： ３５５（ＭＨ
”）実施例６ １’ｌ−（Ｌ−３−１−ランス−カルポールオキシシン
リン メヂル“１，スプルの製造 １０％パシシウｉ−Ｒ素１００ｍｇをメタノール８ｍｌ
に懸濁し、実施例３゛Ｃ得られた化合物］．． ２７
ｇ （３． ０ ミリモル）のメタノール７ ｍＱ温溶
液加λだ。室温で１、５時間攪拌した後、バラシウト炭
素を濾去しメタノールで洗浄した。濾液および洗液を合
わせ減圧濃縮し、残渣をセファッデクスＣ．−１０（フ
ァルマシア社）を充填したカジノ、（溶離液；水）に′
Ｃ精製【７、目的物を含むフラクシ三１ンを減圧濃縮し
、析出した結晶を濾取して「１約物５２８ｍｇを得た。
ＫＢｒ −１。
ＩＲν ｍａｘ Ｃｍｔ
３４６９、２９５７．１７５７．１，７３９．１６５４
．１６１６゜１４９４．１４２８，１２２３，１２０２
． ９１３ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯｄａ） ８（ｐｐｍ）
；１．６０〜２．４０（８Ｈ，ｍ）、 ３．３３〜
４．００（４Ｈ，ｍ＞ 。
．１６１６゜１４９４．１４２８，１２２３，１２０２
． ９１３ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯｄａ） ８（ｐｐｍ）
；１．６０〜２．４０（８Ｈ，ｍ）、 ３．３３〜
４．００（４Ｈ，ｍ＞ 。
３、３８．３．４０（１）１．ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） 。
３、６０．３．６２（３１（、ｓ） 、 ３．４３．３
．９２（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ） 。
．９２（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ） 。
４、２９．４．３６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−４，８Ｈｚ）
。
。
４、６４．５．０４（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝４．８Ｈｚ）
。
。
１３、００−１４．００（１１（、ｂｒ）（３級アミド
の回転障害に由来Ｊ−るビークが観測された。） Ｍ Ｓ （Ｆ Ａ Ｂ ） ； ｍ／ｅ
： ３４１（ＭＨ”）実施例７ Ｎ−（Ｌ−３−１−シンメーカルホキシオ１−ンシンー
２−カルボニル リンの製造 実施例５と同様にして、実施例４で得られた化合物１．
００ｇ（２．０ミリモル〉、１０％パラジウム炭素３０
０ｍｇ， キ酸アンモニウＡ ７４７ｍｇ（１２． ０
ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルポルムアミド１０ｍ
ｌを用いて、ヘンシルエステル基を除去した後、触媒を
濾去し、メタノールで洗った。濾液および洗液を合わせ
減圧留去し、残渣をデカンテーシＦ１ンによりニーデル
で洗った。これを水２０ｍＨに溶解し、酢酸エチル２０
＋ｄで洗い、水層をセファデックスＧ−１０（ファルマ
シア社）を充填したカラム（溶離液；水）、次いでロー
パーＲＰ−１８カラＡ （メルク社，溶離液；０．５％
トリフルオロ酢酸水ニアセトニトリル 含むフラクションを減圧濃縮後、凍結乾燥して目的物８
９ｍｇを得た。
の回転障害に由来Ｊ−るビークが観測された。） Ｍ Ｓ （Ｆ Ａ Ｂ ） ； ｍ／ｅ
： ３４１（ＭＨ”）実施例７ Ｎ−（Ｌ−３−１−シンメーカルホキシオ１−ンシンー
２−カルボニル リンの製造 実施例５と同様にして、実施例４で得られた化合物１．
００ｇ（２．０ミリモル〉、１０％パラジウム炭素３０
０ｍｇ， キ酸アンモニウＡ ７４７ｍｇ（１２． ０
ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルポルムアミド１０ｍ
ｌを用いて、ヘンシルエステル基を除去した後、触媒を
濾去し、メタノールで洗った。濾液および洗液を合わせ
減圧留去し、残渣をデカンテーシＦ１ンによりニーデル
で洗った。これを水２０ｍＨに溶解し、酢酸エチル２０
＋ｄで洗い、水層をセファデックスＧ−１０（ファルマ
シア社）を充填したカラム（溶離液；水）、次いでロー
パーＲＰ−１８カラＡ （メルク社，溶離液；０．５％
トリフルオロ酢酸水ニアセトニトリル 含むフラクションを減圧濃縮後、凍結乾燥して目的物８
９ｍｇを得た。
ＫＢｒ −１ 。
■ Ｒ ｖ ｍ８Ｘ ｃｍ 。
３４４０、 ２９８２， １７３９． １６３２， １
４．５５． １３２５。
４．５５． １３２５。
１１９７、 ９０８
ＮＭ Ｒ （ＤＭＳＯ−ｄｓ）８ （ｐｐｍ）；１、６
０〜２．３０（８Ｈ．ｍ＞、 ３．４１．３．４５（
ＬＨ，ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ） 。
０〜２．３０（８Ｈ．ｍ＞、 ３．４１．３．４５（
ＬＨ，ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ） 。
３、３（１〜４．０３（４Ｈ，ｍ） 、 ３．９４
（ＬＨ，ｄ，Ｊ−２Ｈｚ） 。
（ＬＨ，ｄ，Ｊ−２Ｈｚ） 。
４、 １２〜４． ３５（１１１，ｍ＞ 。
４、５０〜４．７０，５．００〜５．１５（ＬＨ，ｍ）
。
。
１１、００〜１２．００（ＬＨ，ｂｒ）（３級アミドの
回転障害に由来するビータか観測された。）
回転障害に由来するビータか観測された。）
Claims (1)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素
原子、低級アルキル基またはベンジル基を示す。）で表
されるエポキシコハク酸誘導体およびその薬学的に許容
できる塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1124752A JPH02304085A (ja) | 1989-05-18 | 1989-05-18 | エポキシコハク酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1124752A JPH02304085A (ja) | 1989-05-18 | 1989-05-18 | エポキシコハク酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02304085A true JPH02304085A (ja) | 1990-12-17 |
Family
ID=14893241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1124752A Pending JPH02304085A (ja) | 1989-05-18 | 1989-05-18 | エポキシコハク酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02304085A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506256A (en) * | 1990-07-27 | 1996-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
-
1989
- 1989-05-18 JP JP1124752A patent/JPH02304085A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506256A (en) * | 1990-07-27 | 1996-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
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