JPH02304089A - ４（３ｈ）―プテリジノン類、その製造法並びに抗アレルギー剤及び気管支収縮防止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４（３Ｈ）−プテリジノン類、その製造θ、及
びその医薬用途に関する。

４（３Ｈ）−プテリジノン類の生物学的役割は、り一デ
（Ｖ、　Ｌｊｅｄｃ）らの西独国特許第ｚ、ｚ３２．ｏ
：＋８号明細書に記載の２−アルキル−４（３Ｈ）−プ
テリジノン類によって説明されており、しかもその利尿
活性及び塩分排泄活性（３０１１１ｒｅ’Ｌ！、Ｃ１Ｈ
２１，ｉ　ｖ　ｉ　Ｉ；　ｙ　）については知られてい
る。しかしなが１゛）、抗アレルギー特性を有すること
は知られていなかった。

本発明の第１の要旨によれば、次の一般式（Ｉ）：（式
中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙは水素原子、
６−位に結合した低級アルキル基特にメチル基、又は７
−位に結合した水酸基であり、Ｒ７は水素原子、低級ア
ルキル基、フェニル基、置換）工二ル基、ベンジル基、
メ１〜キシメチル基、アセチル基、２−アセトキシエチ
ル基又は２，２．２−１〜リフルオロエチル基であり、
Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基特にメチル基である
）で表わされる４（３Ｈ）−プテリジノン類及びその薬
学的に許容されるアルカリ金属塩が提供される。

」配量の低級アルキル基とは、直鎖又は分岐鎖であって
もよく七つ］〜４個の炭素原子を含有し得るアルキル基
を意味する。

上記の置換フェニル基とは、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、水酸基及びアセチル基からな
る群から選択される基の１〜３個で置換されたフェニル
基を意味する。

・本発明の４（３１＋）−プテリジノン類の可能な互変
異性体は、これも本発明の不可欠な部分として本発明化
合物に包含される。例えば、限定的ではなく、Ｙが７−
位に結合した水酸基である場合には、ｌ・記の式（ｌａ
）て表わさ汎る本発明の４（３Ｈ）−プテリジノン類は
ｒ記の式（Ｉｂ）で表わされる互変異性体としても記載
し′４：）る。

前記の一般式（］）においてＸか酸素Ｊｊａ　１′〜て
あり、Ｙか水素原子又は７−位に結合した水酸基であり
、Ｉ（２か水素原子である４（Ｉｌｌ）−プテリジノン
類か特に有用な１群の化合物である。

Ｒ□として好ましい基は、低級アルギル基、フェニル基
、置換フェニル基又は／＼ンジル基てあろ、１本発明の
４（３Ｈ）−プテリジノン類の薬学的に１１７１容し得
る塩もまた本発明の不可欠な部分として木発明化合物に
包含される。これらの塩はアルカリ金属塩であり得る。

−に記アルカリ金属塩は、本発明の４（３Ｈ）−プテリ
ジノン類と、アルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩とを反
応させることによって得られる。アルカリ金属とは、ナ
１〜リウ１１又はカリウムの如き金属を意味すると理解
される３゜本発明の４（３Ｈ）−プテリジノン類は上記
の方法（ａ）〜（ｅ）のうちの少なくとも１つの方法に
よって製造し得る。

（ａ）次の式（■）： （式中、Ｙ及びＲ・２は前記と同一の意義を有する）で
表わされる３−アミノ−２−ピラジンカルボキシアミ１
〜を次の式（■）： 丁２．ＸＣＨ７Ｃ（ＯＲＪ）、　　　　　　　　　　　
　　（Ｉｌｌ）（式中、Ｘ及び１（Ｉは［）ｎ記と同一
・の万、首をイ１し５．１り。

は低級アルギル基好ましくはエチル基である）で表わさ
れるオル１へエステルと縮合反応させ得る。。

この反応は、無水酢酸中で１−記の式（Ｉｌｌ）で表わ
されるオル１−エステルの過剰量の？−ｉ在下て行なわ
れる。反応温度は反応２ＥＡ合物の沸点である。反応１
１．ｌｒ間は通常１〜３時間である１゜ （ｂ）　Ｒ２が水素原子である場合には、次の式（ＩＶ
　）　：（式中、Ｘ、Ｙ及び１（、は、前記と同一の意
義をイ１する）で表わされる４−アミノプテリジンを希
アルカリ水溶液中で加水分解し１１）る。この反応は、
塩基例えば水酸化すｌ〜リウム又は水酸化カリウ１１の
存在下に水中で行オ〕れる１９反反応度は室温〜反応混
合物の沸点の間で、好ましくは７５°Ｃ〜反応σＬ合物
の沸点の間で変化させ４１）る１３反応時間は通″、１
：（用Ｏ分〜］４時間である。

（ｃ）　Ｙ及び１（２が水素原子である場合には、次の
式（■）： （式中、Ｘ及びＲ３は前記と同一の定義を有する）で表
わされる５、６−ジアミツー４（３Ｈ）−ピリミジノン
をグリオキサールと縮合反応させる。この反応は水中で
行なわれる。反応温度は室温〜反応混合物の沸点の間で
変化させ得る。反応時間は通常１〜２４時間である。

（ｄ）　Ｘが酸素原子であり、Ｙが水素原子であり、Ｒ
，が２−アセトキシエチル基であり、Ｒ２が水素原子で
ある特定の場合には、対応する本発明の４（３Ｈ）−プ
テリジノン（Ｉ）は、Ｘが酸素原子であり、Ｙが水素原
子であり、Ｒ１が２−ヒドロキシエチル基である場合の
前記の式（Ｉ’Ｖ　）で表わされる４−アミノプテリジ
ンを加水分解し、次いてアセチル化することによって製
造し得る。

（ｅ）　Ｘが酸素原子であり、Ｙか７−位に結合した水
酸基であり且つｌ’＋１及びＲ２が水素原子である特定
の場合には、対応する本発明の４（３Ｈ）−プテリジノ
ン（Ｉ’）は、Ｒｏがアセチル基である以外は１記と回
−の式（ｒＶ）で表わされる４−アミノプテリジンを加
水分解することによって製造し得る。

前記の式（■１）で表わされる中間体化合物；）−アミ
ノ−２−ビラジンカルボギシアミＩ・類は公知化合物で
ある。前記の式（Ｉｌ’ｌ）で表わされる中間体化合物
オルトエステル類は大部分が公知化合物である。

新規なオルトエステル類は特にＳ、　Ｍ、　Ｍｃ日Ｖ　
ａ−ｉ、、ｎと、１．　Ｌ　Ｎｃｌ−ｓｏｎのｒ、Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅ）ｎ、　Ｓｏｃ、Ｊ、　ｊ４．１８２
５（＋９４２）に記載の通常の方法に従って製造される
。

前記の式（ＩＶ）で表わされる中間体化合物４−アミノ
プテリジン類は新規化合物である。これらは次の式（■
）： （式中、Ｙは前記と同一の意義を有する）で表わされる
３−アミノ−２−ピラジンカルボニトリルと、次の式（
■）： （式中、Ｘ及びＲ１は前記と同一・の意義を有する）で
表わされるアセｌルアミジンとを縮合反応させることに
よって製造される。Ｘが酸素原子であり、Ｙか７−位に
結合した水酸基であり、Ｒ３がメ１〜キシメチル基であ
る特定の場合には、対応する下記の式（ＸＩ）で表わさ
れる４−アミノプテリジンは、次の反応工程図に従って
製造される。

Ｎｌｌ。

（Ｊ） 上記の３−アミノ−５−クロロ−２−ピラシン力ルポニ
］−リル（■）は、メタノールの存在ドて２−（メＩ〜
キシメＩ〜キシ）アセｌ−アミジン（ＩＸ）　と縮合反
応し、」配量の式（、Ｘ）で表わされる４−アミノ−７
−メｌ−キシ−２−（メＩヘキシメ１−ギシメチル）プ
テリジンを４１゛成する。　４−アミノ−７−メ１ヘキ
シ−２−（メトキシメ１〜キシメチル）プテリジン（Ｘ
）の７−位のメトキシ基は、アルカリ性媒体中で選択的
に加水分解され、１記の式（ＸＩ）で表わされる４−ア
ミノ−２−メトキシメＩ・キシメチル−７−ブテリジノ
ールを生成し得る。

前記の式（ＶＪ）で表わされる中間体化合物３−アミノ
−２−ピラジンカルボニトリル類は、　公知化合物であ
る。前記の式（■）で表わされる中間体化合物アセ１−
アミジン類は、大部分が公知化合物である。

新規なアセトアミジン類は、通常の方法に従って、無水
の低分子量アルコール例えばメタノール又はエタノール
中で、アンモニアと次の式（■）：（式中、Ｘ及びＲ□
は前記ど同一の意義を有し、Ｒ９はアルキル基好ましく
はメチル基又はエチル基である）で表わされるアセトゴ
ミ１〜酸アルキルエステルを反応させることによって製
造された。

上記の式（Ｘ［Ｉ）で表わされる中間体化合物アセトイ
ミド酸アルキルエステルは大部分は公知化合物である。

新規なアセ１〜イミド酸アルキルエステルは、特にＣ，
ＤｊｃｒａｓｓｊとＣ，Ｒ，５ｃｈｏｌｚの１倫文「、
■。

Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、Ｊ、　　６９．、　
１．６８８（Ｉ，９４７）　　及びＦ、　　Ｃ，５Ｃｈ
ａｃｆｅｒとＧ、　Ａ、　Ｐｅｊｅｒの論文ｒＪ、　０
ｒ（４，Ｃｈｅｍ、Ｊ、　２６．　’１１２（Ｉ，９６
１，）に記載の通常の方法に従−）で製造した。

Ｘが酸素原子であり、Ｉ（□が２−ヒｌ〜ロキシエチル
Ｊルであり、Ｒ１がエチル基であるＷ？定の場合に（ｊ
、対応するアセ１イミド酸アルキルエステル（Ｘｌｌ）
は２−（アセＩ−キシエＩ〜キシ）アセ）ヘニＩ〜リル
から出発してＦ、　Ｃ，５ｃｈａｅｆｅｒとＧ、　Ａ、
　Ｐｅｔ、ｅｒｓの方法の変’（ｈに従って製造される
。

Ｘが酸素原−ｒである場合、　及び１テ、及び１（、か
エチル基である特定の場合には、対応するアセ１〜イミ
ド酸アルキルエステル（Ｘｌｌ）はタロロアセトニｌ−
ツルとす１〜リウムエＩ〜ギシ１〜とエタノールとを反
゛応させることによって製造し得る。

前記の式（Ｖ）で表わされる５、〔；−ジアミノ−’Ｉ
（：ｉｏ）−ピリミジノン類は新規化合物である。これ
１ン）は、下記の反応工程図に従って製造されろ。

−］−記の式（Ｖｌ＋）で表わされるアセトアミジンは
、シアノ酢酸エチルのイミノエーテル（ＸＩｌｉｌｉ）
と縮合反応し、上記の式（ＸＩν）で表わされる６−ア
ミノ−／１（３Ｈ）−ピリミジノンを生成する。６−ア
ミノ−４（３１＋）−ピリミジノン（Ｘ丁Ｖ）は二１〜
ロソ化されて」配量の式（ＸＶ）で表わされる６−アミ
ノ−５−二１−ロソー４（３Ｈ）−ピリミジノンを生成
する。１ユ記の式（ＸＶ）で表わされる６−アミノ−５
−二Ｉ・ロソー／１（３Ｈ）−ピリミジノンは、亜ジチ
オン酸すＩ〜リウムを用いて還元するか、あるいは接触
還元することにより一］−記の５，６−ジアミノー４（
３Ｈ）−ピリミジノン類（Ｖ）を生成ずろ。

前記の−・般式（Ｉ）で表わされる４（３Ｈ）ブチリジ
ノン類は、優れた抗アレルギー活性を有し、しかも公知
化合物に比べて４Ｍ　Ａシており、特に経ＩＩ投ｌｊし
た場合に活性であるという点て優れている３、抗アレル
ギー活性は、ランｌ−の受身皮ｈ’Ｊアナフィラキシ−
によって、　あるいは■、阿０シ５〕の論文ｒＬｊｆｅ
　５ｃｉｅｎｃｅｓ」フ−，４６５（］！’１６３）及
びＺ、　（ｌｖ；＋ｒｙ　、＋。

の論文ｒＰｒｏｃｃｅｄ」ｎＨｓ　ｏｆ　５ｏｃｉｅｔ
ｙ　ｏ−ｆ　Ｅｘｐｅｒｊ、ｍｃＩ＋ｌ旧Ｂｊｏｌｏｇ
ｙ　ａｎｄ　ＭｅｄｊｃｊｎｃＪ、　８］、　５８４（
Ｉ９５２）に記載のＰＣＡ　（受身皮膚アナフィラキシ
−）試、＠によ−）で１ｌｌｌｌ定される。

」−記の試験では、ラン１−の皮Ｊｌ’７を１５倍希釈
した均質な抗オバルフミン１ｒＩＬ〆ＩＩｔを４回皮内
ハ」４することによって感作する。１この感作の翌日に
、該ラットにエバンスブルーの２．５％生理食塩水溶液
１ｍＫ！／ｋｇ（体重）とオハルブミンの２　ＨＪ　’
７＋生理塩水溶液１、ｍＱ／ｋｇ（体重）とを同時に静
脈内注射することによって投与する。供試化合物は抗原
を投ｔｊする前に投与し、その時間間隔は腹腔投与では
５分てあり、経口投与では１０分である。上記のオハル
ブミン／染料（エバンスブルー）混合物の投り、後３０
分に、該ラットを犠牲し、次いて皮膚の呈色面積を測定
することによってアレルギ一応答の強さくｉｎシｅｎｓ
、１ｔｙ）をａｌｌｌ定した。本発明の化合物が示す抗
アレルギー活性（Ｉ’ｒｏＬｅｃＬｉｏｎ）は、Ｅｌｌ
ｌ、。（エバンスバルーによって呈色された皮膚面Ｍｋ
５０％試少させる薬呈）として表わされる１、本発明の
化合物の各投！ｊ、当り４匹のラットを使用した。

本発明の化合物の幾つかについて腹腔投ｌｊ（汁）によ
って得られた結果を第１表に示す。

一第Ｕ−人 １□（（Ｉ１４Ｏイ、。ｑｆ）　ｌ　　　　４］　　　
　’・実施例７の化合物　　　　　２１： １実施例９の化合物　　　　　３９ 腹腔投ｔｊ、による試験で最良の結果を示した幾つかの
化合物について経り投’；（Ｉ’０）によって試Ｉ歿し
た。

得られた結果を第１Ｉ表に示す。

第」■−表 更にまた、本発明の記載化合物は、その作用の長時間持
続性によって及びＰＡＦ（血小板活性化因子）−ａｃｅ
ｔｂｅｒの効果に拮抗する能力特にその気管支収縮剤効
果により、公知化合物と区別される。例えば麻酔をかけ
たモルモソ１−にＰＡＦ−ａｃｃｔｈｅｒｌｏｎｇ／ｋ
ｇ（体重）を静脈内股Ｊｊすることによ−）で誘発させ
た気管支狭窄に対して、実施例１記載の化合物を静脈内
投与した場合のＥＤ５ｏは０．０６８ｍｇ／ｋｇである
。

本発明の化合物は低毒性である。例えば実施例１記載の
化合物は、ラット及びマウスで経［」投！ｊ。

によって測定した半数致死鼠（ＬＤ、。）は２，０００
■ハｇ以−Ｌであり、マウスて復腔投与及び静脈内投与
によりａｌ！ｌ定した半数致死量は１，６００■／ｋｇ
以１−６である３゜本発明の別の要旨によれば、本発明
の化合物４（３Ｈ）−プテリジノン類（Ｉ）を有効成分
として含有する医薬、特に抗アレルギー剤か提供される
３、本発明の医薬は、エアーゾルの形態で吸入によ−）
て投与し得、錠剤、糖皮錠剤又は硬質ゼラチンカプセル
剤の形態て経口投７ｊ、　Ｌ得、〆に副剤溶液の形態で
静脈内投与し得、軟膏、散剤又は溶液の形態で皮膚に投
！７．　シ得、あるいは坐剤の形態で直腸投１ｊ。

し得る。１［１当りの投薬鼠は、吸入によって服用され
る有効成分の１〜５０■の範囲で変動シフ１゛↑、経１
−］的に服用される有効成分の５〜２５０ｎＢの範囲で
変動し得、静脈内に投与されろ有効成分の１〜５０１１
１ｇの範囲で変動し′４：Ｉ、また直腸内に投′ｊさ、
（シ／・イｊ効成分の２０〜４００　ｍｇの範囲で変ゼ
Ｊし得る。

医薬製剤の幾つかを以ドに示すか、それらに限定される
ものではない。

一吸入用のカプセル剤１剤当りの組成 有効成分　　　　　　５ｍｇ −エアーツルの組成 イｊ効成分　　　　　　１ｇ 噴射カス　　　　　　９９ｇ −錠剤１剤当りの組成 有効成分　　　　　５０ｍｇ 賦形剤：ラフ１〜−ス、小麦デンプン、ポリビトン（ポ
リビニルピロリドンの商品 名）、タルク、ステアリン酸マグネ シウム 一硬質ゼラチンカプセル剤１剤当りの組成有効成分　　
　　　５０■ 賦形剤：ラグ１ヘース、小麦デンプン、タルク、ステア
リン酸マグネシウム 一注射剤溶液の１アンプルの組成 有効成分　　　　　１０■ 賦形剤：ソルビＩ〜−ル、全量を５ｍＱにするのに必要
な注射剤用の水 一坐剤１剤当りの組成 有効成分　　　　　５０ｍｇ 半合成グリセリド　全量を５００■にするのに必要な量 一２３＝ 一軟膏の組成 有効成分　　　　　　　　　　　　　０．５％液状パラ
フィン　　　　　　　　　　６“Ａ本発明を以下の実施
例により説明するが、実施例に限定されるものではない
。実施例中の核磁気共１１４（ＮＭＲ）データについて
は以下の略号を使用した。すなわち、Ｓは］重線を表オ
）し、ｄは２市線を表わし、■、は３重線を人わし、ｑ
は４重線を１（オ〕し、ｍは未分解ピークを表わす。ま
た化学シフトδはＰ内口で表示した。また、実施例中の
略号Ｉｌｌ　、　ｐは融点を表わし、ｌ）　、　ｐは沸
点を表オ）し、トリは分子量を表わす。

プＬ茄−例−し：？二手−μｍン−んチフにユ牛（；↓
−１りニブ−元−１１−ジノン−ゆ製造 ３−アミノ−２−ビラジンカルホキシアミＦ　［Ｒ，（
：。

−２／Ｊ− 旧１ｊｒＢ；ｓｏｎらの論文ｒ、ｌ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ、　６７゜１．７］　］、　（Ｉ９４
５）に従って製造したもの：１８．３　ｇ　（０゜０６
０モル）とオル１〜エトキシ酢酸トリエヂルエステル［
Ｓ０Ｍ、　ＭｃｌＥ］、ｖａｊｎとＰ、　Ｍ、　ｕａ］
ｔｃｒｓの論文ｒＪ、　Ａｍ。

Ｃｈｃｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ、６；、、　１９６３（Ｉ９４
５）に従って製造したもの）　４９．５　ｇ　（０，２
４モル）と、無水酢酸５３　ｎｔ　Ｑとの混合物を窒素
雰囲気下で３時間還流させた。還流温度は時１１１１の
経過と共に１２４℃から９６℃まで低下し、その後は９
６°Ｃて一定の状態であった。冷却後に生成した沈澱物
を濾過することによって単離した。

ｉ４ｉ離生成物をエーテルで洗浄し、次いてエタノール
から再結晶し、標題化合物を得た。収量５．５ｇ（収率
４４％）、ｍ、ｐ、　１６８〜１６９°Ｃ１元」女析イ
直二Ｃ９＋１１　、、　Ｎ　４０□　（Ｆｌｌ　＝　２
０６．２１）として０％　　　Ｔ−Ｉ％　　　Ｎ％ 計算値　′５２．４２　　４．８９　２７．１７実測値
　　５２．１４　　　４．旧　　２７．３４ＩＲ特性吸
収：　ν（Ｃ＝Ｏ）＝］６９０σ１−１ＮＭ１−１Ｎに
１．）：　　　δ　二１．３（３Ｈ，ｔ）：　３．７（
２１１，ｑ）；４．６（２１１，ｓ）；　８．８（ＩＩ
Ｉ、　ｄ）：　８．９（ＩＩＩ、　ｄ）；１０．３　（
団、　ＣＦ、ＧＯＯＤを用いた場合変換し／ｊｌるビー
９）。

夫脆−倒２−＝７．壬トキ？−メチル−１−４−（−β
ＩＩ　）Ｔ−プーテリシノス外製造 ＝ｉ　）　　λ二手１〜−−もンーアーセードイーミー
１−酸メチルエ−不テルσ〕瀾−辿 メタノール４００ｍ１ｌ中です１〜リウＡ１．８ｇ　（
０，０７８１；原７−）をメタノールと反応させて製造
したすＩ・リウムメ１〜キシ１くのメタノール溶液に、
工）−Ｗジアセトニトリル（Ｌ、Ｒａ１＋＋ａｃｈａｎ
ｄｒａ　Ｒｏｔｉとｌ’、ｔ１．Ｔｔ＋　１ｒｕｖ（ｑ
＋ＩＢａｄ；＋ｍの論文ｒｃｕｒｒｅｎｔ、　Ｓｃ、ｉ
、、Ｊ、　１６．３７９（Ｉ９４７）（インＦ）に従っ
て製造したもの］　Ｇ６．７　ｇ　（０，７８モル）を
力１１えた。この反応混合物を室ル１）て３時間撹ｆｌ
’　した。次いです１ヘリウムメトキシドを丁−酸化炭
素カスを用いて中和し、その後に反応混合物を減圧十で
ｌＡ縮した。／ｌ）られだ残留物をエーテルに溶解した
。無機生成物を濾過して除去し、得られたエーテルｄ、
ω１液を濃縮し、残留物を減圧１ｚて熱情し標題化合物
をネ」）だ。収ｆＪ、５３．５ｇ（収率５９％）、ｂ、
ｐ、、　、：１８−４０’Ｃ。

ＮＡ１ばＣＤＣ１，）：　　δ　：１．．２（３Ｈ，ｔ
）；　　３．５（２１１，ｑ）；：＋７（３Ｈ，！、）
；　　：’１．８（ンＩＩ、　　・、）；７．６　（Ｉ
ＩＬ　ｌ）、、（ｌを用いた場合変換し得るピーク）。

ｂ）−？−訃ツ−トん之−Ｌ撃下ブヌノ２ンの置型無水
エタノール１２２５ｍＱにアンモニア３９ｇ（２，２９
モル）を溶解した溶液を１０℃に維持し、これに２−工
トキシアセ１〜イミ１へ酸メチルエステル５３．５ｇ（
０，４５７モル）を加えた。得られた溶液を室温で６０
間保持しく　１．（！　−ｆ　ｔ　）、次いて減圧下で
濃縮し標題化合物を得た。これは、更に精製することな
く次の工程に使用した。収量４Ｇ、１　ｇ　（定量的収
率）。

（：）　　１Ｉ７−乙えノー？二（手−トー音−ンジ仁
チルΣブープーリー２−ン−の一翼造 無水エタノール７００ｍ（ｌに溶解した３−アミノ−２
−ビラジンカルボニ１−リル（Ａ、　Ａ１．ｂＣｒｌ；
とに、ＯＭａの論文Ｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　ＣＪ
＋　１一旦γ貼１５４０（Ｉ，９７０）に従って製造し
たもの〕３ら、０．、（０，３０モル）と２−工１ヘキ
シアセＩ−アミジン４６．７Ｖ、どの混合物を、窒素雰
四侭下に２時間３０分還流させた。冷却した後に、生成
した沈澱物を濾過して単離し、次いてエタノールから再
結晶することにより精製し標題化合物を得た。収量５２
　、０　＋賢収率８／１％）　、　＋１１．１３．１５
２〜１５／ｌ”（二。

元滓−分析−値：　Ｃ，Ｉｆ、、Ａ５（）（Ｆ’Ｍ：２
０５．２２）として０％　　　　　　　ＩＩ％　　　　
Ｎ％４１算値　　　　５２．６７　　　５．７１０　　
３４．１３実測値　　　　５２．５６　　　５．３７　
　３４．０４ＮＭＩＩ　（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：　　
δ＝１．．１（３Ｈ，ｔ）；　　：＋５（２１１，ＴＩ
）；４．４（２１１，ｓ）；　８．２（２Ｈ，ＣＦＩＣ
Ｕ（月）を用いた場合変換し得るピーク）；　８．７（
ｉｌｌ、ｄ）；　９．０（ＩＩＩ、　ｄ）、。

ｄ）　久ニー舌−トー夫２−メナール劉−（差動ニー２
−テーリジーンの製Ｊ告５％水酸化すトリウム水溶液８
００　ｎ＋Ωに４−アミノ−２−（工Ｉ−キシメチル）
ブチリジン＋＋　０　、０Ｋ（０，１４ｆｉモル）ｋ溶
解した溶液を、徐々に７５°（二まで加熱し、この温度
で２時間保持した。７令却した後に、得られた溶液を１
１ヤ酸てｐＨ６まて酸性化し、吹いてタロロホルｌえて
抽出した。有機抽出液を硫酸す［・リウ１１てに燥し、
次いて減圧下で濃縮乾燥しまた。固体残留物をノーリノ
１、［（Ｎｏｒｊ　ｔ：ｌＡｍｅｒ］ｃａｎ　Ｎｏ＋・
１ｔｌｔ製の話性炭の商品名〕の存在下でエタノールか
ら再糸ｌＩ１品し標題化合物をネ：）た１、収量１９．
５．、、（収量、！６５％）、＋１１）。

＝１６８〜１６９℃　／ｌ）られだ化合物は実施例１で
♀ｒ１られだものと同一化合物であった。

実施例３ニー？ニブ小−或シーメチ四で４０−１１−ド
ブーテ丈ンーノースの一製−造 実施例１に記載の方法を使用し、３−アミノ−２−ピラ
ジンカルボキシアミｌ’　１１．７　ｇ　（０，０８５
モル）とオルＩ−メＩ〜キシ耐酸Ｉ・リエチルエステル
（［ミ、Ｔ、　Ｓｔｊ］］ｅｒの米国特許第２，４２２
，５９８号明細書；Ｃ：、Ａ、、　４］、５９０４ａ（
Ｉ！１１４７）に従って製造したもの：１７３．０　ｇ
（０，３８モル）と無水酢酸７５ｍ　Ｑとを使用して反
応を行ない、標題化合物を得た。収量１２．卸（収率７
５％）　、ｍ、ｐ、　１．８７〜１８９℃（エタノール
再結晶）。

元素−分祈−値：　Ｃ８Ｈ，へ１．．０７（ＦＭ＝１９
２．＋８）として０％　　　　１１％　　　Ｎ％ ４１算値　　　　５０．００　　　４．２０　　２９．
＋５実ｄ１り値　　　　／１９．９２　　　４．＋０　
　２９．＋２ＩＩ　Ｒ特性吸収：　　ｖ　（Ｃ＝Ｏ）＝
］６９０ｃｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：　　δ
＝３．４（３Ｈ，ｓ）：４．４（２Ｈ，Ｓ）；８．８（
ＩＩＩ、　ｄ）；　９．０（］、＋１．　ｄ）；　１２
．７（Ｉｌｌ、　Ｃ１；３ＧＯＯＤを用いた場合変換し
得るピーク）。

実効【例４−：υ−プ見Ａ（キ写ンーメチゾリー佃（３
１＋　）−７艶しテ−りンノーン−の製−造 ０）　　２ブーｃ＋−Ａ（寺−ンーアーｔ１〜イーミ下
儀−再−チソスエス−チル・−）各酊ｊ俊堪　（９隼υ
実与 エーテル５００ｍ（！にプロポキシアセ１〜ニトリル〔
［〕。

Ｑａｕｔｈｉｅｒの論文ｒｃｏ＋＋＋ｐＬ、　Ｒｅｎｄ
、　Ａｃｒｉｄ、　Ｓｃｉ、Ｊ、　−１４：ｌ。

８３］（Ｉ，９０６）に従って製造したもの〕２９．却
（０，３０モル）と無水エタノール１３．８ｇ（０，３
０モル）とを溶ｆ’Ｊｒ　Ｌだ溶液を０℃に保持し、こ
れにｊｎ化水素カスを１時間吹込んだ。次いで反応混合
物をＯ′Ｃで２１１間保持し、その後にエーテル３００
ｍＱ夕用いて溶量′シた、。

生成した沈澱を濾過して’ｌｊ　Ｑｌｔした。、中離し
た沈澱をエーテルて洗Ｉ條し、次いで減圧＋２乞燥し標
題化合物を／ｌ）だ。祷られた・（吃燥生代物（（）；
“（）１Ｈ化合物）は更に精製することなくずつくの工
程に使用した。収ｆｉ１３０．２ｇ（収率５５％）。

ｂ）　　オソｌ／−ドブｔポーキンイ１１誰−１７リ一
エチソレー手ノ（テールの製−ぶ告 無水エタノール１６０ｍＱに２−プロボギシアセｌ−イ
ミＩ−酸エチルエステル塩酸塩３０．２ｇ（０，１７モ
ル）を帛解した。１１）られた溶液を室温て２「１間保
Ｃ？Ｌ、次いで減圧濃縮した。得られた残留物をエーテ
ルを用いて溶解し、濾過した。得１られたエーテル溶液
を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、次いて減圧濃縮し標
題化合物を得た。得られた液体（標題化合物）は更に精
製することなく次の工程に使用した。収量２９．３ｇ（
収率８０％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　　δ＝Ｏ］（３Ｈ，ｔ）；　
１．３（９１１，ｔ）；１．３−２．０（２１１，ｍ）
；　３．４（２１１，ｔ）：　３．５（２１１，ｓ）；
３．６（６！ｌ、　ｑ）。

（−）　　Ｚニブ便−ホキ−２−ス〒１ノにニル（３１
−トｊテナジ、４≦ン−の−Ｍ造− 実施例１に記載の方法を使用し、　３−アミノ−２−ビ
ラジンカルポキシアミド４．６ｇ（０，０３３モル）と
オル１−プロポキシ酢酸１−リエチルエステル２９．３
ｇ（０，１３３モル）と無水酢酸３０ｍＱを用いて反応
を行ない標題化合物を得た。収量２．６ｇ（収率３６％
）、ｎｌ　、　９゜１５８〜１６０°Ｃ（エタノール再
結晶）。

元−索−分析−値：Ｃ０゜１１，２Ｎ、Ｏ，（ＦＭ＝２
２０．２３）として０％　　　　０％　　　Ｎ％ 泪算値　　　　５４．５４　　　５．４９　　２５．／
１４−：３１ 実測値　　　　５４．５！’ｉ　　　　５．４５　　２
５．ｆｉ８ｉＲ特性吸収：　　ν（Ｃ＝０）＝Ｉ６９０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）：　　　δ　＝０
．９（３Ｈ，劃）；　　１．、３−２．０（：！Ｉｆ、
　　ｍ）；３．５（２１１，Ｌ）；　　／１．４（２＋
１．　　＝弓）　；　　ｌｉ　、　ｌｌ　（ｉ　Ｉｔ　
、　　ｄ　）　；９．０（ＩＩＩ、　ｄ）；　１２．７
（Ｉｌｌ、　ＣＩ・、Ｃ００Ｉ〕を用いた場合変換し得
るビー・り）。

実施−舛−５＝７二−メートー曵ンーメーナノり単一−
メチ１シー４−（−δ↓１）−ゾテ世−２ノーンの製燗 ３−アミノ−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキシアミ
Ｆ（Ｊｌｉ”、　Ｋｅｉ＋−らの論文ｒｊ、　ＣＩ−＋
０ｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ、　［”ｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ　］
、　１．ｉ７８．１．００２（］！１７８）に従って製
造したもの：ｌ　７．８．ζ（０，０５１３モル）と、
オルＩ〜メｌ〜ギシ１１１）笹ｉ〜リエチルエステル３
９．４＋；　（０，２０５モル）と無水酢酸４５．３ｍ
Ｄとの混合物を、窒素雰囲気ドて３Ｈ．’１間還流させ
た。この還流温度は時間の経過と共に１１４°（：から
９０℃に低−トし、９０て二で一定の状態であった。

反応混合物は、冷却した後に、減圧乾燥した。残留物を
クロマ１〜グラフイーによりシリカカラム−１−てイｑ
１１製しく溶離液：クロロホル／、／メタノールπこ合
液、最初９５：５その後９０　：　１．０の混合比）、
次いて１１１１′酸エチルから再結晶し標題化合物を得
た。収量５．０ｇ　（収率４７％）　、　ｍ　、　［）
　、　１３０　、５−１３２　、５℃。

元素分析値：　Ｃ，、ＩＩ、ｏＮ、、０．　（ＦＭ＝２
０６．２１）として０％　　　　１１％　　　Ｎ％ 計算値　　　　５２．４２　　　４．８９　　２７．１
７実測値　　　　５２．５１　　　　／１．９４　　２
７．１７ＩＲ特性吸収：　　ｙ　（Ｃ＝Ｏ）＝］６９０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ）：　　δ＝３．４（
３Ｈ，ｓ）；　３．６（３！ｌ、　ｓ）；４．７（２Ｈ
，’ｓ）；　８．９（ＩＨ，ｄ）；　９．０（ＬＨ，ｄ
）。

実−論−針０ニー？−二ｒター１〜キク−）−チルー４
℃世戸プデー１反−−ノン−ガ製−造 ａ）　鼾７’ｔト４’＞７−セ上葎−ト１側円−チル毛
ネ迂ルー塩−酸腐−Φ製造 エーテル３００＋ｎＱにアセＩ〜キシアセ１−二トリル
（Ｉ，。

ｔｌ　ｅ　ｎ　ｒ　ｙの論文ｒＲｅｃ、　Ｔｒａｖ、　
Ｃｈｊｍ、　Ｐａｙｓ　Ｒａ５Ｊ、　、２４，１６９（
Ｉ，９０５）に従っ、て製造したもの）３０．０　ｇ　
（０，３０３モル）と無水エタノール１５．４ｇ（０，
：ｉ３４モル）とをン容解し、０°Ｃに冷却した溶液に
、塩化水素ガスを飽和するまで吹込んだ。次いで反応混
合物をＯ′Ｃで５時間保持した。生成した沈澱を濾、過
して１４Ｊした１、単語ｒ律成物をエーテルで洗滌し、
次いて減圧・：・舘Ｍ’＋し標題化合物を得た。／ｊＰ
ら肛だ標題化合物は更に精製することなく次のに程に使
用した。収１：、’ｔ−５１１！　、　７ｇ（収率９５
％）。ｍ、ｐ、］ｏｏ〜１０１℃３゜へＩＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、＋ＣＦ　ＩＣ０ＯＩ））　：　　　δ　＝１．
］（３Ｈ，ｔ）；１、．７（３１ｆ、　ｓ）；　３．４
（２１１，ｑ）；　３．８（２１１，ｓ）、。

１））　　−：Ｉソヒ１シη−詔Ｊ−虜−２酢酸（ヘ−
史実テールエ人チルの興−造 ２−アセＩ・キシアセ１−イミｌ−酸エチルエステル・
塩酸塩３４．０　ｇ　（０，１８７モル）と無水エタノ
ール３４０　ｍ　Ｑの混合物を室温で３［１間保持した
。生成した沈澱物を濾過して除去し、得Ｉ〕）れた濾液
を滅ハｉｔＡ縮し５た。得られた残留物をエーテル８０
０　ｍ　Ｑを用いて溶解し、約−１０°Ｃに冷却した。

新たに沈澱カッ１：成し、これを濾過して除去した、１
濾液を減圧濃縮し標題化合物を得た。ｆ４？られだ液体
（標題化合物）は更に精製することなく次の工程に使用
した。収−ｒＶ、　’、１４　、５１Ｘ（収率８Ｉ１％
）。

ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩＪ）：　　δ＝１．０（９１１，Ｌ
）；　１．！’］（：Ｉｌｌ、　！う）；：ｉ、４（６
１１，ｑ）；　１１．１（２１１，ｓ）。

ｃ）　　　ｊ−Ｈ−ア」−トー大−ンーメーテフレニ牟
Ｃ■１）−７’−ｉ”　’Ｊ　’、；　／　＞、（７）
製ｊ貴− 実施例１に記載の方法を使用し、３−アミノ−２−ビラ
ジンカルポキシアミト５．３ｇ（０，０３８モル）とオ
ル１−アセトキシ酢酸］・リエチルエステル３４　、５
ｇ（（Ｉ，］、５５７モルと無水ｌ１ｆ１：酸３４．５
ｍｌとを使用して反応を行ない、標題化合物を製造した
。還流時間は１時間４５分であった。収量５．４ｇ（収
率６５％）、ｍ、ｐ。

２１０〜２］２°Ｃ（エタノール再結晶）。

ｊし粗分ｉ値−：　Ｃ，、Ｉｔ、Ｎ４０、（ＦＭ＝２２
０．１９）として０％　　　　１−１％　　　Ｎ％ 計算値　　　　４９．０９　　　３．６６　　２５．４
５実測値　　　　４９．０２　　　３．７３　　２５．
５６ＩＲ特性吸収；　　ｙ　（Ｃ＝Ｏ）＝１６７０及び
１７２ｋｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、）：　　δ＝
２．２（３Ｈ，ｓ）；　５．０（２Ｈ，ｓ）；８．８（
Ｉｌｌ、　ｄ）；　９．０（ＬＨ，ｄ）；　１３．８（
ＣＩ・、ＧＯＯＤを用いた場合変換し得るピーク）。

実脆朋フー：？＝手、上−夫ン擾仁ヂノｖ−ｒ−ｅｖリ
ーキン二仔引は二四〇」へ２ノージノ艶イーの≦叫−）
告−実施例］に記載の方法を使用し、　３−アミノ−５
−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキシアミｌ−Ｊ’１
４．Ｃ。

Ｔａｙｌ、ｏｒらの論文ｒＪ、ＯｒＨ，Ｃｈｅｍ、Ｊ、
　Ｑ、　２３４１（Ｉ！１７５）に従って製造したもの
］　２．］ＩＫ（０，ＯＩ３［ｉモル）と、オルＩ〜工
１−キシ酢酸１〜リエチルエステル１６　、０　＋Ｘ（
０，０ｆｉ８モル）と無水ｒ！ｌ−１１俊１４，０ＩＩ
ｂＱとを使用して反ノ１と、を行ない標題化合物を得た
。収量１．２ｇ（収率４０％）、ｎｔ、ｐ、２５５〜２
５６°Ｃ（メタノールハ、＼１−ジメチルホルムアミ１
−混合溶媒からの再結晶）。

元）１−ケ梶４ｃｆｉ：　ｃ、ｏ□。Ｎ、、ＯＩ（ＦＭ
＝２２２．２０）として０％　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　　　４８．６５　　　’　４．５４　　２５
．２１実ｄ１り値　　　　４８，８８　　　４．５６　
　２５．１４ＴＲ特性吸収：　ν（Ｃ二０）、１６／ｌ
ｏ及び１６９０ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｉ）ＭＳＯ−ｄ６）　
：　　δ＝１．］（３Ｈ，ｔ）；　：Ｌ５（２１１，ｑ
）：４．３（２１１，ｓ）；７，９（ＩＮ、　ｓ）；　
１２゜７（２＋１．　　ブロー１〜ピーク）。

プＵ庇例−斐：２−７マぢＪ〉大ンー左−チル二７一連
、−トー吠穴−シー４（３−１±Ｙ−ソ°ラシーＩＬシ
にンの製−造実施例１に記載の方（Ｊ、（を使用し、３
−アミノ−５−ヒＩ〜ロキシー２−ピラジンカルボキシ
アミ１”　！ｉ　、　０１Ｆ−：（６− （０，０３２４モル）と、オル１−アセ１〜キシ酢酸ト
リエチルエステル２９．５ｇ（０，１：３４モル）と無
水酢酸９．５ｎＩＱとを使用して反応を行ない、標題化
合物を得た。還流時間は１時間４５分てあった。収量３
．８Ｆ、（収率５゜％）、川、ρ、）３００℃（エタノ
ールハ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 元遣ー分ー析−値−：　Ｃ，ＨｅＮ４０．（ＦＭ＝２２
２．］９）として０％　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 訓算値　　　　４５，７７　　　　３．４］．　　　２
３．７２実測値　　　　４５．７９　　　　３．６５　
　　２３．８４ＩＲ特性吸収：　　ｖ　（Ｃ＝０）＝１
．６２５．　１６９０及び１．７３５ｃｍ−１ＨＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄｌ．）：　　δ＝２．２（３Ｈ，　ｓ）；
　５．０（２１ｉ，　ｓ）；７、９（ＩＨ，　ｓ）；　
１２．９（２Ｈ，　ＣＦ３ＣＯＯＤを用いた場合変換し
得るピーク）。

実働「旦：？−二−フ−よスー炙ース久ヲー，ηイご−
４−（−３−ｊ＋−）−ブ−テリ−ソノシの製−造 ａ）　　４−アートノー？．−：Ｔ−（−２−ニー４」
運ンーメーチル）プーテヲ尤多（２列装−造 実施例２の工程Ｃ）に記載の方法を使用して無水エタノ
ール］ＯＯｍＱに３−アミノ−２−ビラジンカルポニ１
−リル３．０．Ｘ（０，０／５モル）とンーフ」−ノギ
シアセ［・アミ　Ｆ　　［Ｃ，１）ｊ（：ｒａｓ：；ｉ
　　１ヒＣ、Ｒ、Ｓ＋　　１＋ｏ　Ｉ　Ｚの　論文［−
］、　　　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ、　、６！１．、１６８８　（
Ｉ９４７）に従−１て製造シたもの）　：１．８ｇ（０
，０２，５モル）とを溶Ｍｊ　した溶〆１々を使用して
反応を行ない４Ｂ１＋１題化合物を１！また１、還流１
１．’１間は４時間であった３、収量５．４　ｇ　（収
：、％　８５　％　）、ｍ　、　ｌ”’−加？〜２０４
°Ｃ（エタノール再結晶）。

ラー凸暑禾−分−枦直：　Ｃ，、Ｉｔ、　、　Ｎ、、　
（）　（Ｆｌｌ−２５：３　、２（ｉ）として０％　　
　　１１％　　　Ｎヅ） 訓算値　　　　６１．６５　　　４．３８　　２７．ｆ
ｉ５実測値　　　　６１．２８　　　４，２２　　２７
．：（７ＮＭ［ｌ　（ｎＭｓＯ−ｄ、、　）　：　　δ
＝’、＋、ｔ（２１１，ｓ）；　［ｉ、６−７．６（５
１１，ｍ）；８．４（２１＋、　ＣＦ、Ｃ００Ｉ）を用
いた場合変換し１：）ろビーク）；　８．８（ＩＩＩ、
　ｄ）；　９．０（Ｉｌｌ、　ｄ）、。

１））　　Ｚ二久エノきシメチー／ト、４　、、（祖土
）−ブテ−りンノーンの製造 ４−アミノ−２−（フェノキシメチル）プテリジン４．
０１Ｘ（０，０］、６モル）と５％水酸化す１〜リウム
水溶液／１００ｎｔ　Ｑとの混合物を徐々に（）５°Ｃ
まて加熱し６、！］　５”（’：て２＋＋、１７間保持
した。冷却後、１１１られた７合液を１７１酸タ用いて
ｐ　Ｉｆ　５　、５に酸性化した３、生成した沈澱物を
濾過して’ｌｊ　Ｎし、次いてエタノールから再結晶す
ることにより精製し標題化合物を得た。収量２．８ｇ（
収率７０％）、ｍ　、　ｐ　、　２２０〜２２１°Ｃ６
九Ｍ、、Ａ　、’ｙＲ値−：　Ｃ，、Ｉｆ、ｏＮ、、Ｏ
，（Ｆｌｌ＝２５４．２５）として０％　　　　１１％
　　　Ｎ％ Ｈ１算値　　　　６１．４１　　　３．４］６２２．０
４実測値　　　　６］、４４　　　３．９７　　２２゜
０８［Ｒ特性吸収：　　ｙ　（Ｃ＝０）＝１６！’ｌｏ
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）：　　δ＝５．０
（２ｔｌ、　ｓ）；　６．７−７．４（５１１，ｍ）；
８．７（Ｉｌｌ、　ｄ）；　８．９（＋１１．　ｄ）；
　１２．８（Ｉｌｌ、　ＣＦ、Ｃ００Ｉ）を用いた場合
変換し得るピーク）。

ソξ」色／多り］、０　　：　　　−２−（、、、−（
２，、Ｌ３−シーり一甲−吋１呵−イー矢−ジローΣタ
Ｖプール−〕ｚ’ｉ　（，３−ｊ＋−）ニブ−チー１ジ
ンメン−の−製ｊ告−ａ）　　　２１：２．３−ン−り
−ｐ−ジフーエーノで撃−ン−）アセードーイヨト１仁
酸手□升ノ１再ステールー！塩−酸塩−の−製−造実施
例０の二「程ａ）に記載の方ｄ、を使用して（２゜３−
ジクロロフェノキシ）アセＩへニトリル（＋＋、Ｗ。

Ｆ　１１１．　ｌ　ｅ　ｒらの論文ｒＪ８Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、、　ｊ６．、１０１．（＋９７３）に従って製
造したもの）　２１９．８　ｇ　（Ｉ，０８６モル）と
無−：ｌ！］　− 水エタノール５０．０ｇ（Ｉ，０８ｆｉモル）とをエー
テル１７５０ｍ　Ｑに溶解した溶液を使用して反応を行
ない、（つ１°（題化合物を得た。反応［１，５間は０
°Ｃで１０時間であった１゜収量２９３．５　ｇ　（収
率１〕５％）、ｍ　、　ｐ　、　］　６７〜１６９“Ｃ
，。

ＮＭＲ（Ｉ）ＭＳＯ−ｄ、、）：　　δ＝１．３（３Ｈ
，Ｌ）；　４．３（２１Ｌ　ｑ）；５．１（２１１，ｓ
）；　６．６（Ｉｌｌ、　ｓ、　ＣＦＪＣＯＯｌ’ｌを
用いた場合変換し？！）る）；　７．０−７．６（３ｔ
ｌ、　ｍ）；　８．：（（ｌｔｌ、　ｓ。

Ｃ１＝’ＪＣＯＯＤを用いた場合変換し得る）。

１））　　鼾ズー２．：ｌ二−シク氾声フエ／へ；−シ
）アセトアミンン・塩１変川９−製造 無水エタノールｌ　ＯＯｍΩにアンモニア３．５　ｇ　
（０，２１モル）を７容ｆ蝉し、］　Ｏ”Ｃにｒ令却し
７た１容液に、２−（２，３−ジクロロフェノキシ）ア
セＩ〜イミ１−酸エチル上ステル・塩酸塩１１．８　ｇ
　（０，０／１．１モル）を急速に加えた。

反応混合物を室温で２）［１間保持した１、少量の懸１
蜀粒子・を濾過して除いた後に、この反応？Ｉ１合物を
）Ｉ・・（圧下て濃縮して１：吃燥した３、１１↑られ
た固体残留物をエーテルて洗浄し、次いてイソプロパツ
ールか１゛）再結晶して精製し標題化合物を得た。収：
；＜　８．０、−（収率７５％）、ｍ、ｐ、２０４．５
〜２０６　、５°Ｃ８元素分−（形１直：　Ｃ８１１９
ｃｌ、Ｎ、、０　（Ｆす＝２５５．５３）として０％　
　　Ｉ−Ｉ％　　　Ｃ１％　　　Ｎ％Ｈ−１算値　　３
７．６０　　３，５５　４］、、６２　　］、０．９６
実測値　　３７．６］　　　３．６０　４！、３６　１
０．８５ＮＭＲ（ｒ）ＭＳＯ−ｄ、十〇、、Ｏ）：　　
δ：５．１（２１１，ｓ）；７、１−７．７（３ｔｌ、
　　ｍ） ｃ）　　　２二＜２．、、．３＝−各省−り−ｐ□戸　
マー↓−／−知ン）アサ−ドラ（）□ジーン久１−造 ２−（２，：’ｌ−ジクロロフェノキシ）アセミーアミ
ジン・塩酸塩８．Ｏｇ　（０，０３１モル）を水酸化す
Ｉ〜リウム水溶液に懸濁し、クロロホルムで抽出した。

有機抽出液を減圧下で濃縮乾燥した。得られた固体残留
物をヘキサンで洗浄し、次いで乾燥し標題化合物を得た
。これは更に精製することなく次の工程に使用した。収
量６．７ｇ（収率９８％）、ｍ、ｐ、１０４〜１０８°
Ｃ０ｄ）　　　７１−二−７ミーノー７２７ξ（２−、
−リーーン゛り−」−且−７↓−）−キン−）−メいヲ
ｈル〕−グーテリジーン勲−製−１貴 実施例２の］−程Ｃ）に記載の方法を使用して、無水エ
タノール］　ＯＯｍρに溶量′した３−アミノ−２−ピ
ラジンカルボニトリル ジクロロフェノキシ）アセトアミジン６、［ｉ　ｇ　（
０，ｆｌ；ｉ０モル）とを使用して反応を行ない標題化
合物を１１１だ。還流時間は１４時間であった。収量Ｌ
１ｇ（収率８４％）、ｍ、ｐ、２１６〜２１８°Ｃ（エ
タノール再結晶）。

元−詣炉Ｊｔ値−：　Ｃ１，Ｉｆ、ＣＩ、Ｎ、０　（Ｆ
ｌｌｌ＝３２２．＋５）として０％　　１１％　　Ｃ１
％　　！く％ ３１算値　　４８．４７　　２．８２　２２．０１　２
］、７４実測値　　４８゜３８　　２．８６　２２．’
、１０　２］、８］ＮＭＲ（ＤＭＳＣＩ−ｄ、）：　　
δ＝５．２（２１１，ｓ）；　７．１（３Ｈ，Ｓ）；８
．３（２＋１．　　Ｃ１・、ＣＯ［月）を用いた場合変
換し得るピーク）；８．７（ＬＨ，ｄ）；　！１．０（
ＩＩＩ、　＋１）。

ｅ　）２−（（η、−キーを（タ押−ロー７Ａ］浅−シ
ー）耳４−チー）Ｉｉ　）、、Ｔ−４−Ω）１１）ニプ
ーオｌ）炎孔−イーン−の一装−造実施例９の工程１）
　）に記載の力１人に使用して５％水酸化ナトリウｌ＼
水溶液３５ｍＱＬこｔ容解した４−アミノ−２−（（２
，３−ジクロロフェノキシ）メチル〕ゾテリシン１．０
　ｇ　（０，００：’ＩＩモル）を使用して反応を♀ｉ
ない、標題化合物を得た。加熱１１．１１間は還流１・
１０分間であった。収量０．５ｇ（収率５０°Ｘ、）、
ｍ　、　ｐ　、　２　］　９〜２２０　、５’ＣＩ（エ
タノール再結晶）。

元−ｆｌ４）、４％　（ｉｌ’ｊ　：　Ｃ，Ｊｌｌ、Ｃ
１，Ｎ、、０．、　　（Ｆｕ＝３２３．１４）　トＬ　
”’ＣＣ％　　　Ｔ−Ｔ％　　Ｃ」％　　　８％計算値
　４８．３２　２．５０　２］、ｎ４　　＋７．３４実
測値　４８．５３　２．５３　２１．９９　１７．４９
ＩＲ特性吸収：　　ｖ　（Ｃ＝０）＝１６８０ｏｎ−’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　＋ＣＦ　３ＣＯＯＤ）：　　
　δ　＝５．１．（２ｆｌ＋　　ｓ）；７．１（３Ｈ，
ｓ）；８．７（Ｉｌｌ、　ｄ）；　８．！］（ＩＩ、　
ｄ）。

Ｃ（方角−９［↓リ−：　−４二−イさ）４寝？−ル−
牲−キ　ンーρ４／ラーーノに二／ｌ（：１ｌｌ）−プ
ーヲ＼−四θツ勿膚造 ａ）ｉ−＝−η惨−７安４二（へ−？ン１にオー夫−？
−メ−テル）プーテ駅尤オー″Ｌゆ炙竜− 実施例２の工程Ｃ）に記載の方法を使用して、無水エタ
ノール’Ｉ００ｍＱに溶解した３−アミノ−２−ピラシ
ンカルホニＩ・す／１ｚ１２．Ｏｇ（０，１（ｌモ＃）
　ト２−（ヘンシルオキシ）アセトアミジンＩＪ、　Ｊ
、　ｌＩａｇｇｅｒｔｙ　、ｌｒ。

と１１．．１．　ＲＯ゛ｓｔの論文ｒ　Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｓｃｉ、Ｊ、　５８．５０（＋９６９）に従って
製造したもの］　２５．０　ｇ　（０，１５モル）とを
使用して反応を行ない標題化合物を得た。還流時間は４
時間であった。収量１５．４ｇ（収率５８％）、ｍ　、
　ｐ　、　］　］、　２〜１１４℃。分析用の試料はエ
タノールがら再結晶し、次いて希塩酸で洗序し、最後に
ｌ！１１．酸エチルかｔ′、　、ｉ＋）結晶することに
よ−）で１凋製した。Ｉｌｌ　、　ｌｌ　。

１３１〜１３３°Ｃ８ 元−索−分析イ昨：Ｃ０，＋１．．Ｎ、０　（Ｆ１１＝
２１’ｉ７．２９）とじＣＣ”１．　　１７％　　Ｎ　
％ ｉ−１算値　　［＋２．！ＩＩ　　　４．９０　２ｒｉ
、２０実１ｌｌｌ値　　６２．７／１　　４．７！１　
２６．２２ＮＭＩで（＋）ＭＳ（’ｌ−ｄ、　）：　　
δ＝’１．［１（２１１，ｓ）；　Ｃ７（２１１，Ｓ）
；７．１−７．６（５１１，ｍ）；　８．３（２Ｈ，Ｃ
Ｆ、ＣＯ（月〕を用いた場合変換し得るピーク）；　８
．８（Ｉｌｌ、　ｄ）；　９．０（Ｉｌｌ、　ｃＪ）、
１））２ニーう一ン逐りツ顛−／１−音］ンメチル−４
（３＋（つ−ブーテ９シノーーン−の−に一造− 実施例１〕の工ｅ＋ｉ　ｂ　）に記・践の方法を使用し
、５％水酸化すトリウム水溶液：Ｉ　ＯＯｔｏρに溶解
した才１１製４−アミノ−２−（ヘンシルオキシメチル
）プテリジン１０．０　ｇ（０，０：１７モル）を使用
して反応な行ない、標題化合物を得た３、力１１熱）１
．７間は８０℃で２１１’ｉ聞であった。収量８．２ｇ
（収率８３％）、ｍ、ｐ、］５７〜］　５９　”（二（
エタノール再結晶）。

元−累分１［１直：　Ｃ０，＋　Ｉｔ　ｌ　２　Ｎ　−
０２（Ｆ’Ｊ　”　２６８　、２８　）として０％　　
　Ｊ−１％　　　Ｎ％ 計算値　　６２，６８　　４．５１　２０．８８実測値
　　６２．８５　　４．３９　２１．］、５ＩＲ特性吸
収：　　Ｖ　（Ｃ＝０）＝１．６８０σ−１ＨＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、）：　　δ：４．５（２）１．　　ｓ）：
　　４．６（２ｔｌ、　　ｓ）；７、’１．−７．６（
５Ｈ，ｍ）；８．８（］、Ｈ，ｄ）；　　８．９（ＩＨ
，ｄ）；１２．７（Ｈｌ、　ＣＦ、ＧＯＯＤを用いた場
合変換し得るピーク）。

Ｃ（−施−追叫Ｊ□２　　：　　、ｌ！　　−−％、、
、、、ｊΣ〒Ｖ□ン　、ス」〉□３トーン太チースに一
−妊δ１１トーグテーリー羨づアヶンー子グ」裂−Ｊ貴 ａ）　η■−メートキー？−ノ□−ドキー２）ｙ−歩■
トイ−、、−１ニー化しスーチー火舌メーデ西色に竜− 実施例２の工程ａ）に記載の方θ、を使用し、メタノー
ル］、　４３０　ｍΩにｆ容解したすｉ〜リウ八へ、５
ｇ（０，２８４ｇ原−Ｊ′−）と、メｌ−キシメ１ヘキ
シアセ１−二１−リル（Ｄ、　ｊ、　１．、、’ｏｄｅ
ｒとＱ、　Ｍ、　Ｂｒｕｍｅｒの米国特許第２．３９８
，７５７号明細占、Ｃ，Ａ、、邦、　３７７４（Ｉ９４
６）に従って製造したもの］２８６．８　ｇ　（２，８
４モル）とを使用して反応を行ない、標題化合物を得た
。反応時間は２１：１間であった。収量３０２．６　ｇ
　（収率８０％）、ｌ）　、　ｐ　、□５６２〜６５°
（：。ＮＭＲ（ＣＩ〕（：１．　）：　　δ＝３．：ｌ
（：Ｉｌｌ、　　Ｓ）；３．７（３ｆｌ、　　ｓ）；　
　３．９（２１１，ｓ）；　　４．６（２１１，ｓ）；
７．７（ＩＩＩ、　シＯを用いた場合変換し得るピーク
）、。

実施例２の工程１））に記載の力ｄ１を使用して、２−
（メ１〜キシメ１〜キシ）アセ１〜イミ１〜酸メチルエ
ステル２０．０　ｇ　（０，１５モル）と、無水エタノ
ール４００　ｍΩに？容解したアンモニア１３．０　ｇ
（０，７５モル）とを使用して反応を行ない標題化合物
を得た。反応時間は２Ｉ間であった。収量１８．０ｇ（
定量的収イ・ζ）１゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋Ｄ、０）：
　　δ：３．４（３Ｈ，ｓ）；　４．０（２１１，ｓ）
：４．６（２１１，ｓ）。

Ｃ）セ−γ−え−７−づヒ−（−メ−ト−キーシメート
ーキーンースーチル）プテ−−リ−ン：ンヌ４トー畢オ
造 実施例２の」二程Ｃ）記載の方法を使用し、無水エタノ
ールに７容解した３−アミノ−２−ピラジンカルボニｌ
〜リル１２．Ｏｇ　（０，１０モル）と２−（メ１−キ
シメｉ・キシ）アセ１−アミジン１．８．０　ｇ　（０
，１５モル）とを用いて反応を行ない標題化合物を得た
。還流時間１；ｊ：　／１時間であった。収量１５．８
Ｈｚ　　（収率７１％）、ｍ　、　［１、１，２９〜１
３１°Ｃ（エタノール再結晶）。

元素分所−恰：Ｃ９１１□、Ｎ、０２（Ｆ１１＝２２１
．２２）として０％　　Ｉ−Ｉ％　　Ｎ％ 計算値　　４８．８６　　５．０１　３１．６６実測値
　　４９．０２　　５．２０　３１．６１ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄｃ　）　：δ＝３．３（３Ｈ，ｓ）；　４．５
（２Ｈ，ｓ）；４．７（２１１，ｓ）　；　８．２（２
Ｈ，ＣＦ３ＣＯ０Ｉ）を用いた場合変換し得るピーク）
；　８，７（Ｉｌｌ、　ｄ）；　８．９（Ｉｌｌ、　ｄ
）。

ｄ）２−ス□トーｉンメ　１〜キ−ンスーチフレニ先Ｃ
里−）−二−７−デ倶−シス２勿興−造 実施例２の工程ｄ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
す］・リウム水溶液に溶解した４−アミノ−２−（メ１
ヘキシメ１〜キシメチル）プテリジン５．３ｇ（０，０
２４モル）を用いて反応を行ない標題化合物を得た。加
熱時間は８０’Ｃで２時間であった。収量２．２ｇ（収
率４１％）、ｍ、ｐ、］−］６］−１．６３°Ｃエタノ
ール再結晶）。

元−ｉ−，２）析ｊｉ　：　Ｃ９Ｉｔ、、、Ｎ、Ｏ，（
ＦＩＪ＝２２２．２０）とシテＣ％　　　Ｎ％　　　Ｎ
％ １ｉ−ｌ算値　　４８．６５　　４．５４　２５．２１
実ｄ１り値　　４８．３８　　４．５２　２４．９２Ｉ
Ｒ特性吸収：　ｖ　（Ｃ＝０）＝Ｉ［１８０ａｎ−’Ｎ
ＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄ、）＋δ＝：Ｌ２（３Ｈ，ｓ）；
　　４．４（２１１，ｓ）；４．７（２１１，ｓ）；　
　８．７（ｉｌｌ、　　ｄ）；　　８．９（ＩＩＩ、　
　ｄ）；１２．６（ＩＩＩ、　Ｃ１・ＪＣ（Ｉ０１）を
用いた場合変換し／−５ｊるピーク）。

夫雁倒」一層７−二イー人プー９−ボ針？−刃丈ル−４
−（、−３，１１，−）−プデーリ　ンーＺ≦ンー子グ
製匙 ａ）２ニイ−ンプー甲−ポ虜−ン７督士≦４ミンン−の
−製−ｊ告実施例２の工程ｂ）に記載の方法を使用し、
２−イソプロポキシアセＩ・イミ１〜酸メチルエステル
［Ｆ、Ｃ，５ｃｈａｆｃｒとＧ、　Ａ、　Ｐｃｔｅｒｓ
の論文ｒ、１．Ｏｒｇ、　Ｃｈｃｍ、Ｊ。

スｑ、　／１１２（Ｉ，９６］、）に従って製造したも
の］と、無水エタノール３　（Ｉ０ｍ　Ｑに溶庁Ｉ′シ
たアンモニア９．５０　ｇ　（０，５６モル）とを用い
て反応を行ない、標題化合物をｔ′また３１反応時間は
２０間であった。収量１：１．Ｏｇ　（定旦的収率）。

ｂ）４−二−アミノニー？ニー（子−ソープ−見１（キ
ーを錘メーテーノリツーテリーシ良ぐの一製造 実施例２の工程Ｃ）に記載の方法を使用し、無水エタノ
ール２９５ｍ１１に溶解した３−アミノ−２−ビラジン
カルポニ１〜リル８，８　ｇ　（０，０７３モル）と２
−インプロポキシアセ１〜アミジン］、３．０　ｇ　（
０，Ｉ　１モル）とを用いて反応を行ない、標題化合物
を得た。還流時間は４時間であった。収量４．．５ｇ（
収率２８％）、ｍ、ｐ、］、３３９〜１４１°Ｃ酢酸エ
チル再結晶）。

元−県−分」Ｕ１二Ｃよ。Ｈ０３Ｈ５０　（Ｆリーフ１
９゜２５）として０％　　Ｉ（％　　Ｎ％ 計算値　　５４．７８　　５．９８　　：１１．９４実
ａｔｕ値　　５／１．８８　　６．１７　３１．８３Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝］、３（６Ｈ，ｄ）；　３．
８（ＩＨ，７重線）；４．７（２１１，ｓ）；　８．２
　（２１１，ＣＦ、Ｃ００Ｉ）を用いた場合変換し得る
ピーク）；　８．６（ＩＨ，ｄ）；　！１．０（ＩＩＩ
、　ｄ）。

（句　？−二−イχ）ケノー町−４（キーンースーチツ
に二−ウ−（隻刀つニブ−テリ　クーノー２匁−製造 実施例２の工程（Ｉ）に記載の方法を使用し、５％水酸
化す１〜リウ１１水溶塩］５０　ｍ　Ｑに溶解した４−
アミノ−２−（イソプロポキシメチル）プテリジン４．
５ｇ（０，０２０５モル）を用いて反応を行ない、標題
化合物を得た。加熱時間は８０’Ｃて２時間てあ−〕だ
２．収）＋計３．０ｇ（収率６６％）、Ｉｌｌ、Ｐ、］
９９８〜１９９℃エタノール１１１結晶）。

元１ｉｐ３１］Ｊｉｉ　：　Ｃ１，Ｉｔ、　２Ｎ４ｆ）
、　（Ｆ１１＝２２０．２３）　トＬ　テＣ％　　ＩＩ
’％１　　Ｎ％ ａＩ算値　　５４．５４　　５．４９２５．４４実測値
　　５４．２４　　５．２０　２５．２９ＩＲ特性吸収
：　ｙ　（Ｃ：Ｏ）：１６９０ｃ１１１−’ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１，）：δ＝１．３（６１１，ｄ）；　３．８（Ｉ
１１，７重線）；４．６（２Ｈ，ｓ）；　８．７（ＩＩ
Ｉ、　ｄ）；　８．ｎ（Ｉｌｌ、　ｄ）；１０．０（Ｉ
，Ｈ，ＣＦ３ＣＯ０Ｉ）を用いた場合変換し得るビータ
）。

去−流側−１−４：ス−−χ℃？−高ツー上−！２−ス
ルご牟−叶−手１）−キーシ）−メーヂーノ幻−プＱｌ
（γ７プテ史ン叉−スへ銖造、□ｉ　）　　ｉ２−．２
−１２二上−史スルーオー明−翠−１）−大−り）−ア
セ−］へ一手下ＪＪルーゆ層−赴 約５０℃で、２，２．２−トリフルオロエタノール１０
０ｇ（Ｉ，，０モル）に８５％水酸化カリウム２（ｉ、
４　ｇ　（０，／１０モル）を溶解した。２５℃で冷却
した後に、１−記溶液にクロロアセトニｈリル３７．８
ｇ　（０，５０モル）を滴加した。液温を徐々に４０℃
まで上げると沈澱が生じた。次いて反応混合物を徐々に
６０’Ｃまて加温し、ヘプタン３００　ｍ　Ｑを加えた
後に還流させた。ディージ・スターク（Ｄｅａｎ　ｒｅ
ｎｄ　５Ｌａｒｋ）装置を用いて蒸発成分全部を濃縮し
た。沈降物を沈降させた後に。

濃縮物の液＋１１を分離し、次いで常圧で蒸留し標題化
合物を得た。収量１９．６ｇ　（収率２８％）、ｔ）、
Ｐ、１２５〜１４０°ＣＯ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ）：δ＝３．９（２１１，Ｑ）；４
．４（２Ｈ，ｓ）。

ｂ　）　　２Ｚ（−ｇ、−、２Ｊｚ、　１−−９−ノノ
シ憂オ町手−トーキ□ン−）−フ！を上ブ（−ミート−
を亥材ル王−２（−ラーソ！、７ガ乎υＪ貴−実施例２
０工程ａ）に記載の方法を使用し、（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）アセトニトリル１９、６　ｇ　（０
．＋４］モル）と、メタノール９　５　ｍ　Ｑにす］〜
リウｌ，０．３ｇ　（０．０］３　ｇ原子）を７容解し
た溶液とを用いて反応を行ない、標題化合物を得た。反
応時間は２４時間であった，収量１．５．６ｇ（収率６
５％）、ｌ：ｌ　、　ｐ　、　、　：；４ＩＩ〜４　７
　’Ｃ　０ ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩｊ）：δ＝３．８（：３Ｈ，　　
ｓ）　；　　３．！］（２１１，　　＋１）　；４、０
（２１１，　Ｓ）；　７．７　（Ｉｌｌ，　１］，０を
用いた場合変換し・、ｉｌ，するピーク）。

ｃ：　）、：２−−（−２．、、Ｊ−Ｌ３ニド−ＩＪ７
ルー４７　、−ｑエトーキーシ）−アセ　］］ヘーノ′
ミジスＬ張−ｉ ｔ施例２の一ｒ′．程ｂ）に記載の方θ、を使用し、？
−（２，２．２−１−リフルオロエトギシ）アセ１へイ
ミＩー酸メチルエステル１５．６　ｇ（（Ｉ．０９１モ
ル）と、無水エタノール２　２　５　ｍ　Ｄ．に溶解し
たアンモニア７、７　ｇ　（０．４’．１５モル）とを
用いて反応を行ない標題化合物を１′：ｉだ。反応時間
は２４時間であった。収量ＩＣ２ｇ（定量的収捧）。

ｄ）　η二（−久−７名−？ー５．．．．ーー１）　２
夾オー巨．毛七ーキーン−）オーチール〕ｌプテー力ン
パ聚兇 実施例２の」二程Ｃ）に記載の方法を使用し、無水エタ
ノール２　３　０　ｍ　Ｑに溶解した３−アミノ−２−
ピラジンカルボ＝　トｌ）　）し１．２　ｇ（０．０６
０モＪし）　ト２−（２，２．２−ｉ−リフルオロエ１
〜キシ）アセ１−アミジン１４．２１Ｃ（０．０９］モ
ル）とを用いて反応を行ない標題化合物を得た。還流時
間は７時間であった。収量６　、　”、）　Ｋ（収率４
２％）、ｍ　、　ｐ　、　Ｔ　４　５・〜１４７°Ｃ（
ｉ惰酸エチル再紀ｉ　１７ｉ’＋　）　＝元−累−分−
祈イ直：Ｃ，Ｈｌ］Ｆ，Ｎ，Ｏ　（Ｆ１１＝２５９．１
９）としてＣ％Ｉ−Ｉ％ド％Ｎ％ 計算イｔｎ　　　／＋１．７１　　　３，１）　　２］
，９９　　２７．０２実ａｌｌｌ値　　４１．９２　　
　２．９６　　２］，７８　　２６．９３ＨＭＲ　　（
ＤＭＳＯ−ｄ，）：δ：４．２（２Ｎ，　　ｑ）　；　
　４．６（２１１，　　ｓ）；８、３（２１１，　ＣＦ
，ＧＯＯＤを用いた場合変換し得るピーク）；８、７（
ＩＨ，　ｍ）；　９．０（ｉｌｌ，　ｍ）。

Ｑ）２二Ｃ−Ｃ１４４文−、−？二１Σ刀□７ツシす一
早ー壬ー１Σ−櫟ン）−メヨチｐヤ−〕＝４（３−川Ｙ
−）−テリー２Ｌ−ン−の製ｊ告実施例２の工程ｄ）に
記載の方法を使用し、５％水酸化す１〜リウム水溶液１
．　０　５　ｍ　Ｑに溶解した４−アミノ−２−　（（
２，　２．　２−　１＼リフルオロエトキシ）メチル〕
プテリジン５，Ｏ　ｇ　（０．０］．９３モル）を用い
て反応を行ない、標題化合物を得た，１加熱時間は１時
間３０分であった。収量２．５　ｇ．　、（収率５０％
）、ｍ，ｐ．１６５〜１６７°Ｃ（酢酸エチル再結晶）
。

元−素分析値：Ｃ，ｔ１７Ｆハ“、Ｏ，（ｒｌｌｌ．２
６０．１．８）として０％　　１１％　　Ｆ％　　Ｎ％ 剖算値　　４］．５５　　　２．７１　　２］．９］．
　　２］．、５３実ａ１り値　　４１．５３　　　２．
６８　　２１．７８　　２１．３２１’　Ｉｔ特性吸収
：　ｔＩ（Ｃ＝Ｏ）＝］６！１０ｃｍ　’ＮＭ　ＩＩ　
（Ｉ）ＭＳＯ−ｄｅ　”ＣＦ　、Ｉ　Ｃ００ＩＩ　）　
；　δ：４．２　（２１１、ｑ　）　；４．６（２１ｔ
、　ｓ）；８．７（団、　ｄ）；　８．！１（ＩＨ，ｄ
）。

実施−例−［ｉ、　：　２−７−匡Ａニゲーロー］Ｌ−
７−ツノ幾−ンつ一メチソーレ〕−’Ｉ−に４ｊｊ）ニ
ーブチ−リーン−／−ン−のジ摂う貨ａ）七−ラタミー
ノでＺ−亘−う−り−ロー甲−フツ／矢−シ）メチル〕
フ。

テレ２３９匁２造− 実施例２の工程Ｃ）に記載の方法を使用し、無水エタノ
ール３２０ｍＱに溶解した３−アミ八２−ピラシンカル
ホニ１〜リル１．０．７　ｇ　（０，０８９モル）と２
−（４−クロロフェノキシ）アセｌ−アミジン［Ｃ０Ｄ
　ｊ　ｃ　ｒ　ａ　：；　ｓ　ｊと０゜Ｒ９５ｃｈｏ１
ｚの米国特許第２，５１７，４６８号明細書；Ｃ０Ａ、
、４−這６６１ｆ（Ｉ９５］）に従−〇で製造したもの
）２１１．５ｇ（０，１３３モル）とを用いて反応を行
ない、標題化合物を得た。１還流時間は７時間でお一〇
だ。収）ｉｌ：２１．５ｇ（収率８，１％）、ｍ　、　
ｐ　、　２４　［ｉ〜２）１８°Ｃ（Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド再結晶）。

元］吻１チー輩（：Ｃ□３１（、。ＣｌＮ５０　（Ｆｌ
ｔ１＝２８７．７１）として６％　　　Ｈ％　　　Ｃ１
％　　　Ｎ％計算値　　５４．２７　　３，５０　１．
２．３２　２４．３’１実測値　　５４．２５　　３．
５０　１２．３７　２４．３３ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
、）：δ＝５．１（２ｔｌ、　　ｓ）；　　６．９（２
Ｈ，ｄ）；７．３（２＋Ｌ　ｄ）；　８．３（２＋１．
　ＣＦ、ＧＯＯＤを用いた場合変換し得るピーク）；　
８，７（［１，ｄ）：　　９．０（Ｉｌｌ、　ｄ）。

ｂ）圀二（−（４−ニー先見−甲−スー手〕−キン）メ
ーチフレゴ−４，，，，（、、，３−１０−ニブーデー
リーシ′−ノーン（−の１−造 実流側９の工程ｂ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
ナトリウム水溶液１７５０ｍＱに溶解した粗製４−アミ
ノ−２−（（４−クロロフェノキシ）メチル〕プテリジ
ン１７．５ｇ、　（０，６０８モル）を用いて反応を行
ない、標題化合物を得た加熱時間は還流下で１時間３０
分であった。収量８．７ｇ　（収率５０％）、ｍ、ｐ、
２６７〜２６９℃（エタノール／Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
１１アミド混合溶媒からの再結晶）。

元素−分析−値：　Ｃ，、ｔ（９Ｃ］Ｎ、、０．（ＦＷ
＝２８８．６９）として６％　　　Ｉ−Ｔ％　　　０１
％　　　Ｎ％計算値　　５４．０！＋　　　３．１４　
１２．２８　　Ｈ］、４１実測値　　５４．０４　　２
．！１４　１２．４２　１９．２０ＩＲ特性吸収ニジ（
Ｃ：０）＝＋６７５ＣＩｌ＋−’ＮＭＲ（ＣＦＪＣＯＯ
Ｄ）：δ：５．５（２＋１．　Ｓ）；　７．１（２１１
，ｄ）；７．４（２１１，ｄ）；　　９．２（Ｉｌｌ、
　　ｄ）；　　９．３（ＩＩ−１，ｄ）。

メタノール３００　ｍ　Ｑにす１ヘリウム０．３４　ｇ
　　（０，０１５ｇ原子）を反応させて得たすトリウム
メｌヘキシ１〜のメタノール１容液に、（３，４−ジク
ロロフェノキシ）アセ１−二トリル［Ｒ，ＩＪ、　Ｆｕ
’、１．］、ｅｒらの論文ｒ、Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　Ｊ、　１６．１０１（Ｉ，９７３）に従っ
て製造したもの〕３０．３　ｇ　（０，］、５５０モル
を加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。次い
て、二酸化炭素ガスを用いてすＩ〜リウムメトキシドを
中和し、その後に反応混合物を減圧下に濃縮乾燥した。

得られた残留物を塩化メチレンを用いて溶解した。無機
生成物を濾過して除去し、得られた有機濾液を減圧下で
濃縮乾燥し、次いで得られた残留物をイソプロピルエー
テルから再結晶し、標題化合物を得た。収量２８．２ｇ
（収率８０％）、ｍ、ｐ、　５５−５６°Ｃ０ｂ　）　
　　、２１１３．、牟？ンン仁見−則マυ−き璽ン−）
１撃−ドア」トンじンー匁１１一 実施例２の上程ｂ）に記載の方法を使用し、２−（３゜
４−ジクロロフェノキシ）アセ１−イミド酸メチルエス
テル２８．２　ｇ　（０，１２モル）と、無水エタノー
ル４８０ｍＱに溶解したアンモニア１．０．２　ｇ　（
０，６０モル）とを用いて反応を行ない標題化合物を得
た。反応時間は３時間であった。収量２６．３　ｇ　（
定量的収率）。

ｃ）４−１繋−ノニーヒにσノニンり一現」−フ１ス虜
−２つ一左す一ル−ｙ■シ４−１ノーシーンノ２と−り
延ｉ実施例２の工′程Ｃ）に記載の方法を使用し、無水
エタノール５２０ｍＱに７容解した３−アミノ−２−ピ
ラジンカルボニトリル９．６　ｇ　（０，０８０モル）
と２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミジン
２６．３　ｇ　（０，１，２モル）とを用いて反応を行
ない、標題化合物を得た。還温時間は３時間であった。

収量１８．０　ｇ　（収率７０％）、ｍ　、　ｐ　、　
２６　］〜２６３°Ｃ（エタノール／Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミ１〜混合溶媒からの再結晶）。

元素−分析−値じ　Ｃ，ＪＩＩ□Ｃ］、Ｎ、０　（Ｆ１
１＝：ｉ器、１５）として０％　Ｉ−Ｔ％　Ｃ１％　Ｎ
　％ 訓算値　　　　４８，４７　２，８２　２２．０１　２
１．７ｄ実測値　　　　４８．５０　２．８５　２２．
３］　　２１．６５〜ＭＲ（Ｃ１；’、Ｃ００Ｄ）　：
δ＝５．４（２１１，ｓ）；　６，９−７．［１（３Ｈ
，ｍ）；　９．２（２１１，ｓ）。

（Ｉ）　　　２ニーて【−ｄ、失−２−シーローｇ−ノ
ーエ　イーキーンーンソーテソリこ／１（ＩＩＩ）ニー
？チーリーンｌ艷ケの製造一 実施例９の工程ｂ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
すｌ〜リウ１１水溶液１５００ｍＱに＋８解した４−ア
ミノ−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチルコ
ープテリジン１５．Ｏｇ　（０，０４６６モル）を用い
て反応をｔ−ｊない、標題化合物を得た。加熱時間は還
流下て（’＋　ｌｌｌ１間であった。収量＋０．０．、
（収率０〔５％）、ｍ　、　ｐ、　２１１　、’、ｒ〜
２８１”Ｃ（エタノールハ、Ｎ−ジメチルポル１１アミ
］：　？１．ａ合溶媒からの再結晶）。

元−襄分−析イｉｉ　：　　ＣＩＪｌｌ、ＣＩ、Ｎ、Ｏ
，（Ｆｌｔ１＝３２３．＋４）トＬテＣ％　　Ｔ−Ｔ％
　　６１％　　Ｎ％ 泪算値　　　　４８．３２　２．５０　２］、、９４１
７．３４実測値　　　　７１８．５５　２．５１　２１
．９］　　１６．８９丁ＩＮ特性吸収：　ｖ　（Ｃ＝０
）＝］、６９０ａｎ−”Ｎ）ＩＲ（ＣＦ、、ＧＯＯＤ）
　：　δ：５．６（２１１，ｓ）　；　　７．０−７．
７（３Ｈ，ｍ）；　　９．３（Ｉｌｌ、　ｄ）、　　９
．４（ＩＩＬ　　ｄ）、。

一実玲−例−ド：スニ（−〈４二メート−夫−ス−）−
；−に大−シ）−オｊトルＪ−７−４μ３１ｊ）−プテ
ーリーにノ軍不カー製造ａ）　　７−（４〜メート−先
少錘？−工−／−キー？−デフー欠−トーイミ下−酸−
メーチフに円：！−、ケルΦ−■一 実施例Ｉ６の玉石′、１）に記載の方ａ：を使用し、（
４−メトキシフェノキシ）アセ１−ニトリル〔に、　Ｊ
、　Ｓ。

八ｒ　Ｏｒ　＋１らの論文ｒＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　ｃｌ、　ｊ９７ｊ、２８６５（Ｉ９７＋）に従って
製造したもの’３２７．３ｇ　（０，１６７モル）と、
メタノール２７５１０Ｑにすトリウム０，３８　ｇ　（
０，０］、６７ｇ原子）を溶解した溶液とを用いて反応
を行ない、標題化合物を得た。反応時間は２４時間であ
−）だ。

収量２：１．９．ζ（収＄！７３％）、川、　ｐ　、　
９５〜９６°Ｃ（イソプロピルエーテル再結晶）。

１））Ｚ二（Ａ−メー上ヨキシー）−ニーノーキク）−
ラ′セードフ′ミージンの夾υ造 無水エタノール４８０　ｍ　Ｑにアンモニア１０．４ｇ
（０，６１モル）を溶解し、Ｉ　Ｏ’Ｃに保持した溶液
に、２−（４−メトキシフェノキシ）アセｈイミｌ’　
Ｉ！メチルエステル２３．９ｇ（０，１２２モル）を加
えた。反応混合物を室晶１で２０間保持し、次いて窒素
カスな用いて過剰１１（のアンモニアを追い出した。得
ら才した２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミジ
ン、・容液は更に桿ｆ　’Ｊ４Ｏすることなく次の工程
に使用した。

ｃ）　　４ニア）−ノこ２ニ工℃４−人トー櫟ンー７−
エー４−キシ）−スチール−〕プ迂り一２ン−の−製造 実施例２の工程Ｃ）に記載の方法を使用し、；）−アミ
ノ−２−ピラジンカルボニ）・リル９．８．（０，０８
％モル）と無水エタノールに溶解した−１−記の２−（
４−メトキシフェノキシ）アセトアミジンの溶液とを用
いて反応を行ない、標題化合物を得た３、還流時間は２
１稍間であった。数置５　、５ｇ（収量゛２４％）、Ｉ
ＩＩ叶、　２３８〜２４０”Ｃ（エタノール／　Ｎ　、
　Ｎ−シメチルホルｌ＼アミ１〜混合溶媒からの再結晶
）。

元Ｘ、７ど祈−値：　Ｃ１４１１，，１１１５０，（Ｆ
す＝２８３．２９）としてＣ％、　　　　Ｉ４％　　　
　　Ｎ％ 割算値　　　　５９．３６　　４．６３　　　２４．７
２実測値　　　　５９．２１　　４．６２　　　２４．
７］ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：　　δ＝３．７（
３ｔ（、ｓ）；　　５．０（２１１，ｓ）；６．９（４
１１，！、）；　８．３（２ｆｌ、　ＣＦＪＣＯＯＤを
用いた場合変換し得るピーク）；　８．８（ＩＩＩ、ｄ
）；　９．０（ＩＨ，ｄ）。

ｄ）　　　、２−１（４−二１ン漏□」〕、□チ１り一
ス、；；□１イーデ！、、、、、７．、）−ｊ臂テール
−〕−７４（啄１ｊ、）、、|ｍ ノ−デＩＪ　′Ｌ！−ンーの」わ外 突流側９の工程ｂ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
すＩ−ワウ１１水溶液１．５０　ｍΩに溶解した４−ア
ミノ−２−（（４−メ１ヘキシフェノキシ〕メチル〕プ
テリジン５．５ｇ（０，Ｏ］、９４モル）を用いて反応
を行なった。

得られた固体を精製の為に希水酸化ナトリウｌ＼水溶液
に溶解した。不溶物を濾過して除去した。濾液を酢酸を
用Ｃ１てｐＨ５，５に酸性化した。生成した沈澱を濾過
して単離し、最終的にエタノールとＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物から再結晶し標題化
合物を得た。収量１．．７＋ｚ（収率３１％）、Ｉｎ−
［１，２３３〜２３４°Ｃ０ 元素−分所−値：　　Ｃ，、、Ｉ＋、７Ｎ、Ｏ，（［’
１Ｎ＝２８／１．２７）、！ＩＬテＣ％　　　　　１１
％　　　　　Ｎ％ 計算値　　　　５９．１５　　４．２６　　　１９．７
１実１１す値　　　　５９．２１　　４．：ｌ’ｌ　　
　　１９．）ＨＩＩ＋１特性吸収：　ｒ　（Ｃ：０）＝
１６！］０ａｎ−’へＩＭＲ（ＩＩＭｓＯ−ｄ、　　：
　　δ　＝３．７（３Ｈ，ｓ）　；　　５．０（２１１
，Ｓ）　；［ｉ、８（２１＋、　　ｄ）；　　７．０（
２１１，ｄ）；　　８．８（Ｉｌｌ、　　ｄ）；！１．
０（Ｉｌｌ、　ｄ）；　］：１．０（Ｉｌｌ、　ＣＩ＝
ＪＣＯ（ＩＴＩお用いた場合変換し得るピーク）、。

矢−流側旦：　ｘ＝、、（、、、＜、、４．＝−ノー±
）１ノフェ／−キーシ）叉−チル〕４−０川Ｌ１ブ−テ
−リ−ジノ−シーｑ剋−〕貴−・＋）　　　４−ｙｙ−
アヨミ７−２＝−〔（うニメチ、４シー７−↓ツナ（□
−シ）メーチル〕四（テ　リーレ仁ンーρΣｆＡ、造 実施例２の工程（匂に記載の方ｄ、を使用し７、無水エ
タノール３５０ｎｃＱに溶解した３−アミノ−２−ビラ
シンカルホニ１〜リル６．！’Ｉｇ（０，０５７モル）
と２−（４−メチルフェノキシ）アセ１〜アミジン（Ｃ
，Ｉ）、ｉ（！ｒａｓｓｉとＣ、Ｒ。

Ｓｅｔ＋ｏｌｚの米国特ａ′Ｉ第２，５１７，４６８号
明細ｉｔｓ；　Ｃ，Ａ、。

４−暑、　６６］ｆ（Ｉ９５１）に従って製造したもの
：）１４．１．。

（０，０８６モル）とを用いて反応を♀ｊない、標題化
合物を得た。還流時間は２時間であった。収量２，６ｇ
（収率１７％）、ｉｎ、ｐ、　２２５−２２７°Ｃ（ア
セトン／エタノール混合溶媒からの再結晶）。

九、未分−析−４ｉ二自、１１１３Ｈ５０（Ｆす＝２６
７．２９）として０％　　　Ｉ（％　　　　Ｎ％ 割算値　　　　６２．９１　　４．９０　　　２６゜２
０実測値　　　　６３．２２　　４，９３　　　２６．
２３Ｈｌ（Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、）：　　δ＝２．２（
３Ｈ，ｓ）；　５．０（２Ｈ，ｓ）；６．８（２＋１．
　　ｄ　）：　７．０（２１イ、　　ｄ）；　　８．３
（２１イ、　　　ＣＦ　３ＣＯＯ１）を用いた場合変換
し得るピーク）；　８．８（ＩＨ，ｄ）；　９．０（Ｉ
Ｈ，ｄ） ｂ）　　？＝（美４二〉（−ヂフレー〕再−！−ｉ多く
）−ノーチールにＶ二４−（β！］−）ニ−プラシ−リ
ーシーＹ葺ン匡り一１礎竜 実施例９の工程）〕ンに記載の方法を使用して、５％水
酸化す＋−リウム水溶液６８．］ｍΩに溶解した４−ア
ミノ−Ｚ−Ｃ（４−メチルフェノキシ）メチル〕　プテ
リジン２．５１．（０，００９４モル）を用いて反応を
行ない、標題化合物を得た。加熱時間は８５℃で３時間
１５分間であった。収ｔ１．３ｇ（収率５２％）、ｍ、
ｐ、２３２−２３３°Ｃ（エタノールハウＮ−ジメチル
ホルムアミド混合溶媒−［ｉ：ｉ　− からの再結晶）。

ブ〔索づγ祈−イ１１１ｆ：　　Ｃ，１１１□２Ｎ１０
７（ＦＩＩ＝２６８．２８）として０％　　　Ｉ−１％
　　　　Ｎ％ 割算値　　　　６２．６８　　４．５］、　　　　２０
．８８実泪リイ直　　　　　　　　　６２．８９　　　
　　４．５４　　　　　　２１．２！］八１阿Ｒ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、、）：　　δ＝２．２（３Ｈ，ｓ）；　５．
０（２１１，ｓ）；６．９（２Ｈ，ｄ）；　７．１（２
＋１．　ｄ）；　８．８（ＩＨ，ｄ）；　９．０（Ｉｌ
ｉ、　ｄ）；１２．９（ＩＩＩ、　ＣＦ、ＧＯＯＤを用
いた場合変換し得るピーク）。

ズ■−兇：？−き乞ンー少−ヂす一左チール−＝、、’
１．．（、、：３ｊｌ−ヒズテリジノーン−の製造 ａ）４−ニアーミー八４二美べ一ンーンノリヂす一メー
チル）−ブー云−リージ少痕グｌ竜− ３−アミノ−２−ビラシン力ルポニ）・リル２　、３　
＋。

（０，０１９モル）と２−（ヘンシルチオ）アセＩ・ア
ミジン〔Ｊ、Ｍ、　ＭｃＭａｎｕｓの論文ｒＪ、ｌ＋ｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｉ、　ｃｈｅｍ、　Ｊ　５゜１３７（Ｉ
９６８）に従って製造したもの）５．２ｇ（０，０２９
モル）とを無水エタノールｌ　５０　＋＋＋Ωにｌｉｌ
！ｉ濁した！Ｉｌｌ！濁物を、２時間還流させた。冷却
後、得・られた溶液を減圧下で濃縮乾燥した。残留物を
イソプロピルニーチー６４＝ ルで洗滌し、減圧乾燥した。無定形固体として標題化合
物を得、これは更に精製することなく次の工程に使用し
た。

収量５．４Ｋ（定基的収率）。

ｂ）　　　−２−にタ艶イヨシ■μ４〒ｊ、ｒ−メ　テ
ール−４（３１リ−−７−ラー−丈−ン叉ン〈−の−親
−祿 実施例９のｂ）に記載の方法を使用して、５％水酸化す
トリウム水溶液１１００ｍｌに溶解した４−アミノ−２
−（ベンジルチオメチル）プテリジン５．４ｇ（０，０
１９モル）を用いて反応を行ない、標題化合物を１１）
だ。反応時間は８５°Ｃて７時間であった。収量１．７
ｇ（収率３１％）、ｍ、ｐ、２２４＝２２６°Ｃ（エタ
ノール／Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶媒からの再結晶）９元
−索分−析−値−：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、、０５（Ｆす・
２８４．３４）として０％　　　Ｈ％　　Ｎ％　　８％ 計算値　　５９．’１４　　４．２５　１．９．７０　
１．］、、２８実４１り値　　５８．９２　　４．３５
　２０．０２　　］］、１．ＯＴＩ＋特性吸収：　ｖ　
（Ｃ−０）＝１６９０ｃ１１１−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ、　）：　　δ＝３．６（２１１，ｓ　ＣＦＪＣＯＯ
Ｄを用いた場合変換し得る）；　３．９（２１１，ｓ）
：　７．０−７．５（５ｔｌ、　ｍ）；　８．８（Ｉ１
１，ｄ）；　９．０（Ｉｌｌ、　ｄ）；　１２．８（Ｉ
ＩＩ。

ＣＦ、　ＧＯＯＤを用いた場合変換し１！）るピーク）
３、つ（−施イ列−不ｑ：　−４二た斗−−−トーキー
シ（メヨし１ツレど一ヒメ□チノに二１−ＩＪａ−＋、
３）−フ゛チーＩＬ−ンー叉−ンーΦ−製ｊ貨− ａ）　　ν≦呻［Σキン！アー二竪□トイーミ」−酸じ
リーチツレ−再−７１テ刀仁の製■ 無水エタノール４Ｑとす１〜リウム１．９３．２ｇ　（
８，４ｔζ原子）とから製造したすＩ〜リウ１１工１〜
キシＩ〜のエタノール溶液を８０℃に維持し、この溶液
に、無水エタノール１２００ｍＱにタロロアセトニ１−
リル６０４ｇ（８，０モル）を１容解した１容Ｍ液をｌ
開力１１した。この反応混合物を室温まで下げ、攪拌を
２０間続けた。

次いで、過剰のす１〜リウムエ１〜キシドを一ゴ−酸化
炭素ガスを用いて中和した生成した沈澱を濾過して除去
し、エーテルで洗滌した。濾液とエーテル洗滌液とを一
緒にし、次いて減圧濃縮した。新たな沈澱か生成し、こ
れを濾過して除去した。濾液を減圧蒸留して標題化合物
を得た。収量５９７．Ｉ’ｉｇ　（収率５７％）、ｌ）
　、　ｐ、　＋、−２４４７〜５２°Ｃ０ＮＭＩ’（（
ＣＤＣ］３＋ＣＦＪＣＯＯＤ）：　　δ＝１．］（３Ｈ
，Ｌ）；　１．２（３Ｈ，ｔ）；　　３．４（２Ｎ、　
　＋１）；　　３．７（２Ｈ，ｓ）；　　４．１（２ｔ
ｌ、　　ｑ）。

ｂ）ｋノ障ド浅スヱ書−凡Ａえ−２−衿のｌ−童実流側
１７のより　ｂ　）に記載の方法を使用し、２−エトキ
シアセトイミ１−酸エチルエステル２９　、４　ｇ（０
，２２４）と、無水エタノール５９０　ｍ　Ｑ、に溶解
したアンモニア２］、、２ｇ（Ｉ，２４モル）とを用い
て反応を行すい、標題化合物を得た。

ｃ）　　４ニア繋■／ニー？ニジ、ド渣りメ−ラ）似−
６−メーチツ坏ブーテーノジーン−り匁皇遺 −１−記の２−エトキシアセトアミジンのエタノール性
溶液に３−アミノ−６−メチル−２−ビラジンカルボニ
１ヘリル［Ｅ、　Ｃ，Ｔａｙ］、ｏｒらの論文’Ｊ、　
Ａｍ、　ＣＩ＋ｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｊ　９５．６４］３（Ｉ９７：３）に従って
製造した］　１５．１４（０，１１３モル）を懸濁した
懸濁液を、２時間還流させた。冷却後、得られた溶液を
減圧下で濃縮乾燥した。冷留物をアセＩ〜ンで洗滌し、
次いでアセトンとイソプロピルエーテルの混合溶媒から
再結晶することにより精製し、標題化合物を得た。収量
８　、４　ｇ（収率３４％）、ｍ、ｐ、１．６６〜１６
８℃。

＝６７− 元−索−分所］直二Ｃ］。＋１．、Ｎ、０（Ｆ１１＝２
１９．２５）どして０％　　　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 計算値　　　　５４．７８　　５．９８　　　３１．９
４実測値　　　　５４．６３　　６．０２　　　３２．
Ｈ）ＮＭＲ（Ｉ）ＭＳＯ−ｄ、　：　δ＝１．１（：ｉ
ｌｌ、　　ｔ）；２．６（３Ｈ，ｓ）；３−６　（２１
１、ｑ）　；　　４　、４　（２８、ｓ）　；　　８　
、　Ｏ（２Ｈ、ＣＦ　］　ｆ−００１）を用いた場合変
換し得るピーク）；　８．９（ＩＨ，Ｓ）。

ｄ）−４ニ一円−ト枦１シ！メーチールニ夷ブーチル−
４（３１↓）ニーブーデー９−２２匁ｌ百 ５％水徴化ナトリムウ水溶液１４５ｎｔＦ、に４−アミ
ノ−２−工Ｉ・キシメチル−６−メチルプテリジン７　
、　／ｌ　Ｌ！。

（０，０３８８モル）を懸濁した懸濁液を、徐々に８５
℃まで加温し、８５℃で２時間保持した。次いて、更に
５％水酸化す１〜リウ１１水溶液５９２ｍＱを加え、加
熱を８５°Ｃで１時間続けた。１冷却後、得られた溶液
を酢酸を用いてｐＨ５，５に酸性化し、次いてジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出液を硫酸すトリウ１１で乾
燥し、次いて減圧下で濃縮乾燥した。固体残留物をノー
リツｈ　ｌ：（Ｎｏｒｉｔ）、　Ａｍｅｒ、ｉｃａｍ　
Ｎｏｒｉｌ、社製の活性炭の商品名〕の存在下でアセ１
ヘンから再結晶し、標題化合物を得た。収量４．９ｇ（
収率６６％）、ｍ、ｐ、１８１〜１８３℃。

元−ｔＪ戸刑併：　　Ｃ，ｏＨ，□Ｎ、０２（ＦＷ＝２
２０．２：ｇとして０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　　　５４．５４　　５．４９　　　２５．４
１１実測値　　　　５４．３９　　５．４９　　　２５
．２２ＩＲ特性吸収ニジ（Ｃ＝Ｏ）＝１６７０印−１Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　　δ＝１．２（３Ｈ，ｔ）
；　２．６（３Ｈ，ｓ）；３．６（２Ｈ，ｑ）；　４．
４（２Ｈ，ｓ）；８．８（Ｉ８，Ｓ）：１３．８（Ｉ１
Ｌ　ＣＦ３ＣＯ０Ｄを用いた場合変換し得るピーク）。

ａ）　　４−づ滓ニーζ−Ｅ匹しキーンｊ７．−１り上
イーよ□ト酸、再チ／Ｌ７孟不−テ波勿製−道 無水エタノール５６０　ｍ　Ｑとすｌ−リウム０．８９
ｇ（０，０３８９ｇ原？）とから製造したすトリウムエ
１〜キシドのエタノール溶液を１０　’Ｃに保持し、こ
れに（２−アセ１ヘキシエ１〜キシ）アセ１−二トリル
（ＳＪ。

５ｃｈｎｅ１．ｌｅｒ　らの論文ｒＣｒｏａｔ、　Ｃｈ
ｃａｐ、　ＡＣ：ｌ（＋、Ｊ　５ｉ、）。

３０７（Ｉ９８６）　ｔ、ｎ従−Ｊ　”（製造したも（
７）　：ｌ　５５　、７＋：　（０、：Ｈ１！’ｌ　モ
ル）を加えた。１反応混合物を室温まで加温し、ｌ（２
拌を３　ｒ＋間続けた。次いて二酸化炭素カスを用いて
過剰のすＩ〜リウ１１工１〜キシＩ−を中和した。′１
−成した沈ｉｌｌυを濾過して除去し、エーテルて洗１
條じた。。

濾液とエーテル洗１條液とを・緒にし、３０℃で４５（
圧濃縮した。得られた残留物をエーテル８００　ｍ　Ｑ
で溶解した。冷却後、新たな沈澱か生成し、こすＬを２
１＠。

過して除去した。濾液を３０°Ｃ以下の温度で減〕１濃
縮し、標題化合物を得た。１１）られた液体（標題化合
物）は更に精製することなく次の−ｒ−＋’？に使用し
た。収量３９．２ｇ（収率に８γ、） ＮＭＲ（ｃｎｃｐ、＋ｒ＋、Ｏ）：　　δ＝１．３（３
１！、ｔ）；　３．３−３．！］（４１１，ｍ）；　　
３．９（２１１，ｓ）；　　４．２（２１１，ｑ）。

＋１）　　２−迩によ一ドー見−キシエドキースＹη撃
−ド−Ｌ翅ン−ン寿製−造− 実施例１７の［程ｂ）に記載の方法を使用し、２−（２
−ヒドロキシエ１〜キシ）アセ１−イミド酸エチルエス
テル３９゜２ｇ（０，２６６モル）と、無水エタノール
ｌ　Ｏ８ｆ）ｍ　Ｑにｉ容解したアンモニア２２．６ｇ
（Ｉ，：’１３モル）とを用いて反応を行ない、標題化
合物を得た。

ｃ）　　　７１ニーアユえ−Ｌ７二〔℃不二ζ−上蓮↓
七ぞＶン写只」〉ぞ￥霞ン仄しメ、う＼）にゴーツーｔ
−リーン凝ン！れ製−造 実施例２の工程Ｃ）に記載の方法を使用し、３−アミノ
−２−ピラジンカルボニトリル１６．０￥、（０，１３
３モル）と、上記の２−（２−ヒドロキシエ１−キシ）
アセ１〜アミジンの無水エタノール溶液とを用いて反応
を行ない標題化合物を得た。還流時間は２時間３０分で
あった。収量２ｏ、５ｇ（収率７０％）、ｍ、ｐ、　１
４９−１５１°Ｃ（エタノール再結晶）。分析用の試料
はアセトンとメタノールの混合溶媒から再結晶すること
によって得た。阿、ｐ、　１．５９−１６１℃ 元素分析値：　Ｃ９１１，、Ｎ５０２（Ｉ＝’ｂｌ＝２
２］、２２）としてＣ％　　　　　　　　ト■　％　　
　　　　　Ｎ　％シ１算値　　４８．８６　　５．０１
　　３１．６６実測値　　４８．８３　　５．０２　　
３ｊ、、３２ＮＭＲ（ｏｌｌｓｏ−ｄ、）：δ＝３．６
（４Ｈ，ｓ）；　４．５（２Ｈ，ｓ）；４、！］（Ｉ１
１，ＣＩ”３ＣＯＯＩ〕を用いた場合変換し得るピーク
）；８．３（２Ｈ，ＣＦ３ＧＯＯＤを用いた場合変換し
得るピーク）；８．８（ＩＩＩ、ｄ）；　　９．０（Ｉ
ｌｌ、ｄ）。

ｄ）　　　２二て（−ηづ７−ヤＩ・キーン；づト□キ
ー２）メチー火〕−プ区β１１）−夕（チー９−ン又ン
−カーＪ苛１告− ５％水酸化すｌ−リウム水溶液３５０　ｍ　Ｑ、に４−
アミノ−２−（（２−ヒトロキシエｊ〜キシ）メチル〕
プテリジン１０．０　ｇ　（０，０４５２モル）を７容
解した７容液を、旨（′ｌに）（５°Ｃまて加温し、８
５°Ｃて１時間：１０分間保持した。冷却後、得られた
溶液を酢酸でｐＨ５，５に酸性化し１、次いて減圧下で
濃縮乾燥した。残留物をインプロパツール５００ｍＱに
溶解した。不溶性の無機物を濾過して除去した。得られ
たインプロパツール溶液を減圧トで濃縮乾燥した。固体
残留物を無水酢酸２５０ｍＱで処理し、この混合物を１
時間還流させた。

冷却後、無機塩を濾過して除去し、濾液を減圧士で濃縮
や２燥した。残留物をノーリノ１〜　（活性炭の商品名
）の存在下でエタノールから４回再結晶することにより
精製して標題化合物を１１↑た。

収ｆＪ、　］　、　２　ｇ　（収率］０％）、１１１．
１）、］、５５７１１５９°Ｃ９元−累ｌ訴−値−：Ｃ
□、１１□７Ｎ、、０．、（Ｆ１１＝２６４．２４）と
して０％　　０％　　　８％ 計算値　　　　　５０，００　　４．５８　　２＋、、
２０実測値　　　　　５０，０５　　４，７５　　２］
、、０８ＩＲ特性吸収：　ｖ　（Ｃ＝Ｏ）　＝　１６９
０及び１７２０　ｃｍ　−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
：　　δ：２．０（，３Ｈ，ｓ）；　　３，７−４．０
（２Ｈ，ｍ）；４．１−４．４（２Ｈ，ｍ）；　　４．
５（２８，ｓ）８．８（ＩＨ，ｄ）；９．０（ｉｌｌ、
　ｄ）；１２．６（ｉｌｌ、　ＣＦ、ＣＯ○Ｉ〕を用い
た場合変換し得るピーク）。

劫准し翼−＝４−巨Ａニアー１饅ヂノ１１優−ζ−上少
−ン！−？ニソＸ見爬−ルースｘＱ、＞α）　ｆｉ−ｆ
）カイつ一＝、；−℃倶Ｏ，ｈノーラーノ↓−をそンー
斗り９婁［Ａ驚 ａ）　　　？、−（４，＝、−７ｊで□−チ／ｌ／−３
＝、！ニー±−ｏ　　キ〉り’−２．．．ｒ、、；イー
ｏ−ピー／ｌ／’！−↓−）−割−ン）−ア二竪−ド／
−Ａ−下ｍし毛−チー四化手不−テ〉ル：塩酸鏝［の１
υ造− 実施例６の工程ａ）に記載の方法を使用し、エーテル５
００ｍΩにｌ容解した（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェ５ノキシ）アセトニトリルＩＪ、５
゜１＋１ａｒｓｈａｌｌらの論文ｒＪ、１４ｃｄ、ｃｈ
ｅｍ、　Ｊ、３Ｑ、６８２（＋９８７）に従って製造し
たもの）３０．４　ｇ（０，１，３０モル）と無水エタ
ノール６．６　ｇ　（０，１４３モル）とを用いて反応
を行ない、標題化合物を得た。反応時間は１６時間てあ
った。反応混合物仕エーテル　］Ｑに注加した後に、反
応生成物（標題化合物）を濾過して単離した。

収ｆｆ１４０．０ｇ（収率９７％）、ｍ　、　ｐ　、　
１．５７〜１５９°（ＱＮＭＲ（ｔ）ＭＳＯ−ｄ、）：
　δ＝０．９（３Ｈ，Ｕ）；１．１−１．９（２１１，
ｌ１ｌ）；１．４（３Ｈ，ｔ）；　２．４−２．９（２
１１，ｍ）；　２．６（３Ｈ、　ｓ）；４．６（２ｔ＋
、　ｑ）；　５．：３（２１１，Ｓ）；　［ｉ、７（Ｉ
ｌｌ、　ｄ）；７．８（ＩＩＩ、　ｄ）；　１０．８（
２＋１．　　ＣＦ、ＧＯＯＤを用いた」場合変換し得る
ピーク）；　１２．８（！Ｈ，ｓ　ＣＦｊＣＯＯＩ）を
用いた場合変換し得る）。

ｂ）　　−２二〇−ア／ぢ一チールニー３二」喧ト便）
ンーηブプーｑ閣１フレー７−手！仁キー？−ＹＺｊ　
下−イーよ」ミ酸≦（チル耳（不／尤ツレ−の一退−造 クロロホルム］Ｑに２−（４−アセチル−；３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）アセｌ−イミド酸エチ
ルエステル・塩酸塩４０．０　ｇ　（０，１，２７モル
）を懸濁した懸濁液に炭酸水素す１−リウｌ−ｚ　１０
．２　ｇ　（０，１，２ｌモル）を加え、この混合物を
１時間撹拌した。固体を週°過して除去し、濾液を減圧
ドて）層線乾燥した＋、／、ｌｉ、亀れた残留物を、ヘ
キサンｉ　００　ｍ　Ｑとイソプロピルエーテル］、Ｏ
ＯｍＱとの混合物で還流１；で抽出した。この抽出液を
減圧濃縮し、ヘキサンから再結晶し標題化合物を得た。

収ｊ１２５．０ｇ（収率７０％）、Ｉｎ　、　ｐ　。

５０〜５２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３Ｈ）２０）：　　δ＝１．０（３Ｈ
．　Ｌ）；　１．１−１．９（２１１゜ｍ）；　１．．
４（３Ｈ，ｔ）；　２．６（３Ｈ，ｓ）；　２．７（２
１ｉ、　ｔ）；４．３（２Ｈ，ｃ＋）；　４．７（２１
１，Ｓ’）：　６．３（Ｉ１１，ｄ）；　７，６（ＩＨ
，ｄ）；　１２．７（］ｔ５　ｓ部分的に交換されてい
る）。

Ｃ）　　η−（先−−ア詔Ｉそフレ−７−啄迄１・　呟
シー鼾ブＡ見」ぐ）に−７−ニソーＮニン−）−７−ヤ
」Σアーミづ２−ン４Ｌ製−造−実施例１７の工程ｂ）
に記載の方法を使用し、２−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）アセｌ−イミド酸エ
チルエステル２５．０　ｇ　（０，０８９５モル）と、
無水エタノールに溶解したアンモニア７．６　ｇ　（０
，４５モル）とを用いて反応を行ない、標題化合物を得
た。

ｄ）　　　スニ−〔け二部４±−−ラドル−−β−二」
＝−−トー町キー≧２霞４ニマーツヒ−μ４／νｘ、、
、−ｙ　”；、、、’ｙｌ　ｊ−チバ／）　　ｚ４＝ラ
−ｆｉ、、ｊ　７’テ　ＩＪ−シーンｚＯＳ元 実施例２の工程Ｃ）に記載の方法を使用し、３−アミノ
−２−ビラジンカルボニ）−リル３．６　ｇ　（０，０
３０モル）と、上記の２−（４−アセチル−３−ヒ１−
ロキシー２−プロピルフェノキシ）アセ１〜アミジンの
無水エタノール溶液とを用いて反応を行ない、標題化合
物を得た。還流時間は６時間であった。収旦３．２ｇ（
収ｓｇ　３０％）、ｍ４＋、　１７８−１８０°Ｃ（エ
タノールハ、Ｎ−ジメチルホルムアミＩく混合溶媒から
の再結晶）。分析用の試料は更にエタノールとＮ、Ｎ−
ジメチルポル１１アミ１〜との混合物から再結晶するこ
とによ−って調製した。ｍ、ｐ、　１７９−１８］’Ｃ
元−累−分析」直：　Ｃ１，＋１□、Ｎ、（Ｉ，（Ｆｌ
ｌ　＝　３５３．３８）として０％　　■−■％　　　
Ｎ％ 計算値　　　　　６１．１８　　５．４２　　１．９．
８２実測値　　　　　６０．９６　　５．５９　　　］
、９．！１９ＩＲ特性吸収：　Ｖ　（Ｃ＝Ｏ）　＝　１
．６４０ｃｍ−’ＮＭＲ（＋）呂５ｏ−ｄ、）：　　δ
：０．９（３Ｈ，Ｌ）；　１．１−１．９（２１１，ｍ
）；２．５（３Ｈ，ｓ）；　２．５−２．９（２１１，
ｍ）；　５．２（２１１，ｓ）；６．６（ＩＩＬ　ｄ）
；　７．７（ＩＩＬ　ｄ）；　８．３（２１１，ＣＦ’
３ＣＯＯＩＩを用いた場合変換し得るピーク）；　８．
８（ＩＩＩ、　ｄ）；９．０（ＩＩＩ、　ｄ）；　１３
．９（ＩｌｂＣＦＪＣＯＯＤを用いた場合変換し１１）
るピーク）。

ｅ）　　　２−［（４−ｚ、−７−ヤーｙソレニ鼾り一
ドｏ＊＋ンーｍ３．．：Ｔ−ｙ　ｑ　　ビール−７−孟
〕−寺茎４γメ−チ−ル）−二Ａ（現りニブーチー史シ
仁ノンー分裂竜。

実施例２の工程ｄ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
ナトリウム水溶液３２ｍ（ｌに溶解した２−（（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メ
チル〕−４−アミノプテリジン１．．６　ｇ　（０，０
４５モル）を用いて反応を行ない、標題化合物を得た。

加熱時間は９０℃で１時間であった。収ｆｆ１１．．ｏ
ｇ（収率６３％）、ｍ、ｐ、　２２４−２２６°Ｃ（エ
タノールハ、Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶媒からの
再結晶）。

元−素分斯−植：　Ｃ，、Ｈ，８Ｎ４０．、（Ｆｌｔ１
＝３５４．３７）として０％　　Ｉ（％　　　Ｎ％ 計算値　　　　　６１．、Ｏｌ　　　５．１．２　　　
］、５．８］実測値　　　・　６］、、］、２　　５．
２３　　１５．８９ＩＲ特性吸収：　ν（Ｃ−０）＝１
６７０　ａｎｄ　］、］６９０ｃ＋ｎ−’ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、）：　　δ＝０．９（３Ｈ，ｔ）；　１．０
−２．０（２Ｈ，ｎｔ）；２．４−２．９（２＋１．　
　■＋）；　　２．５（３Ｈ，ｓ）５．２（２ｔ（、ｓ
）；６．７（］）Ｉ、　ｄ）；　７，７（Ｉ１（、ｄ）
８．８（ＩＩ−１，ｄ）；８．９（ＩＨ，ｄ）、　１２
．８（］ｌｌ、　ｓ　ＣＦｊＣＯＯＤを用いた場合変換
し得る）；　］３．０（ｉｌｌ、　　ＣＦ３ＣＯ０Ｉ）
を用いた場合変換し得るピーク）。

ＪＳ方【廓すヱ済＝　７−く−上−月−→トンで１４ニ
ー　μ　ト」−〒■−シ′メチーノー１−４（３Ｈ）−
プデーリンーイーン１−造 エタノール８０　ｍ　Ｑ中て２−アセ１〜キシメチル−
７−ヒドロキシ−４（３ｕ）−プテリジノン４．０　ｇ
　（０，Ｏ］、Ｇ！］モル）と水酸化カリウム１．２　
ｇ（０，０２１４モル）と水５１１ＩＱとの混合物を４
時間還流した。冷却後に、反応混合物を濾過した。濾過
して得られた固体をエタノール３０ｍΩで洗浄し、水Ｉ
　Ｇ　Ｏｍ　Ｑ、に溶解した。１１′ｆられた白濁溶液
を濾過して清澄化し酢酸を用いてＴＪＩ＋３．６に酸性
化した。生成した沈澱を濾過した。次いて、濾取した沈
澱物をエーテルで洗浄し、エタノールとＮ　、　Ｎ−ジ
メチルポル１１アミＩ〜との混合溶媒から再結晶するこ
とによって精製し、標題化合物をクチだ。

収量２．０ｇ（収率６１％）、ｍ、ｐ、＞３００℃。

元−累分市［イ直：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、、０Ｊ（Ｆｉｌ
　＝　１！１４．１５）として６％　　１１％　　　Ｎ
％ 計算値　　　　　４３．３１　　３．１２　　２８．８
ｒｉ実測値　　　　　４３．２７　　３．３７　　２８
．９２ＩＲ特性吸収：　ｖ　（Ｃ＝０）　＝１６４０及
び］、　６７５　ａｎ　−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋
ＣＦ、Ｃ００Ｉ））：　　δ＝４．４（２１（、ｓ）；
７．９（ｉｌｌ、　　ｓ）。

実施例］７の工程ｂ）に記載の方法を使用し、２−（メ
１〜キシメトキシ）アセ１〜イミド酸メチルエステル１
４．４　ｇ　（０，１，０８モル）と、無水メタノール
１４６ｍＱにｒ容解したアンモニア７．６　ｇ　（０，
４４６モル）とを用いて反応を行ない標題化合物を得た
。反応時間は３日間であった。

ｂ）　　生−７：ミ　ノー７−メ　トＡ−をεニフーニ
ー（、ノー１〜キシーメートーキンフー天）いブテリシ
１一 実施例２の工程Ｃ）に記載の方法を使用し、３−アミノ
−５−クロロ−２−ビラジンカルホニ１−リル（ｌＥ、
ｃ。

Ｔａｙ’１．ｏｒらの論文ｒＪ、Ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、Ｊ
、４−０．２３４］（Ｉ９７５）に従って製造したもの
）　］］、２ｇ（０，０７２５モル）と、］二記の２−
（メ１〜キシメ１ヘキシ）アセトアミジンのメタ＝７９
− ノール溶液とを用いて反応を行ない、標題化合物を得た
。還流時間は５時間であった。収ｉ１３．２ｇ（収Ｓ！
ｔ１．７２％）、ｍ　、　ｐ　、　１　！’］　：１〜
１９５８ＣＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　：Ｃ３（３
Ｈ，ｓ）；　４．０（３Ｈ，ｓ）；４．５（２ｔＬ　ｓ
）；４．７（２１Ｌ　ｓ）、　７．！１（２１１，ＣＦ
、、Ｃ（，１０１）を用いた場合変換し得るピーク）；
　８，４（Ｉｌｌ、ｓ）。

ｃ）　　　４＝□２つ□ミ□フイーニＪ−ヒゼー見−ハ
シを（二２ニーーＣメート！覧−シ（，４」へ大ンーメ
ーチフｋ）じｌづ亡〃−ジーンΦ」先Ｗ［水］、３０ｍ
Ｑに水酸化す１〜リウム３．２　ｇ　（０，０８０モル
）を？容解したン容液に、４−アミノ−７−（メトキシ
メ１−キシメチル）プテリジン８，１．　ｇ　（０，０
３２２モル）を加えた。

得られた懸濁液を８０°Ｃて２時間加熱した。熱い間に
濾過し、得られた溶液を室温まで放冷し、吹いて酢酸を
用いて酸性化した。生成した沈澱を濾過して単離した。

単離生成物を水洗し、次いてアセＩ−ンて洗浄し、その
後にメタノールとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混
合溶媒から再結晶することにより精製して、標題化合物
を得た。収量４．４ｇ（収率５８％）、Ｉｌｌ　、　ｐ
、２　］、　Ｏ〜２１２℃１、元−索分扼値：　Ｃ，Ｈ
□、Ｎ、帆（Ｉ’ｌｌ　＝　２３７．２２）　、！＝　
Ｌ　テ６％　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値　　　　　４５．５７　　４．６７　　２９．５
２実測値　　　　　４５．３０　　４．５３　　２９．
５６ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　　δ＝３．３（３Ｈ
，ｓ）；　　４．４（２１＋、　　ｓ）；４．７（２Ｈ
，ｓ）；　７．７（２Ｈ，ＣＦ３ＧＯＯＤを用いた場合
変換し得るピーク）；　７，９（ｉｌｌ、　Ｓ）；１２
．７（＋、Ｈ，ＣＦ３ＧＯＯＤを用いた場合変換し得る
ピーク）。

水２０ｍ１１に水酸化カリウム１．５　ｇ　（０，０２
６７モル）登溶解した溶液に、　４−アミノ−７−ヒド
ロキシ−２−（メ１−キシメトキシメチル）プテリジン
１．１　ｇ　（０，００４６４モル）を加えた。この混
合物を８時間還流した。

冷却後、反応混合物を１０％塩酸を用いてｐＨ５，５に
酸性化した。生成した沈澱を濾過して単離し、水洗した
。単離生成物をエタノール５０　ｍ　ＱとＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミｔ；５０ｍＱとの混合液を用いて還流下
で抽出した。この抽出液を減圧濃縮し、次いてエタノー
ルとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒から再結
晶し、標題化合物を得た３、収ｆｆ１０．２＋ｚ（収率
１８％）、ｍ、ｐ、　２２４〜２２６℃（エタノール再
結晶）１３プ」−分所Ｊ（−：　Ｃ，ＩＩ、　ｌＩＮ、
、　０　、　（Ｉ＝　２３８．２０）として０％　　０
％　　　Ｎ％ 計算値　　　　　４５．３８　　４．２３　　２３．５
２実ｄ１り値　　　　　４５．１５　　４．１１　　２
３．５！］ＩＲ特性吸収ニヤ（Ｃｓ２）　＝　１６２５
ｃｍ　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　δ：３．３（
３Ｈ，ｓ）；　／１．４（２１１，ζ）；４．７（２１
１，ｓ）；７．９（ＩＩＬ　ｓ）；　１２．８（２１１
，Ｃ’Ｆ、、Ｃ００［１を用いた場合交換し得るピーク
）。

矢一度例−？−５゜二に一舌斗峙メ迂ルで−４−（凹戸
ズテ甲ジ／−ンー１造 、）　　　疾＝−ひ　Ｚニツニ−乎、ＩへＡ閣ン−とチ
ールニー４−（λＭつ一一丁−リーミーシノー）Φ区竜 無水エタノール６５０　ｍ　Ｑに２−工１〜キシアセト
イミ１、酸エチルジエステル７５．７　ｇ　（０，５７
７モル）を７容角％ｊ　Ｌだ溶液を、０°Ｃに保持し、
これにアンモニアカスを該ガス３９．１　ｇ　（２，３
０モル）が溶解するように吹込んだ。得られた溶液を室
温て２１−１間撹拌して、ｔ？いた。次いで、窒素ガス
を用いて過剰のアンモニアを追い出した。反応混合物を
（Ｉ−工］ヘキシホルムイミドイル）酢酸エチル（Ｊ、
　Ｊ、　Ｕｒｓｐｒｕｎｇの米国特許第３，３３７，５
７９号明細Ｗ；　Ｃ，Ａ、、６８．６８９８６ｋ（Ｉ９
６８）に従って製造したもの：１７５．０　ｇ　（０，
３８３モル）と反応させ、次いて、約Ｏ′Ｃでナトリウ
ムエトキシド２７．３　ｇ　（０，４０１モル）と反応
させた。０°Ｃで１５分経過した後に、懸濁固体を濾過
して除去し、濾液を室温で２４時間撹拌し、次いて２時
間還流した。この溶液をティーン・スターク装置を用い
てエタノール４２５ｍ（ｌを除去することによって濃縮
し１次いて約−２０°Ｃまて冷却した。生成した沈澱を
濾過して単離し、エチルエーテルで洗浄した。１′）ら
れだ固体を乾燥して標題化合物を得、これは更に精製す
ることなく吹の工程に使用した。収量３９．５１Ｂ（収
率６１％）、ｍ、ｐ、２２４〜２２（ｉ’Ｃ，分析用の
試料はイソプロパツールとイソプロピルエーテルとの混
合７容媒から再結晶することによって精製した。ｎｌ　
、　ｐ　。

２２８°Ｃ０ 元−累分朋ゴ直：　Ｃ，、ＩＩ、□Ｎ３０７（ＦＷ＝］
６９．１８）として０％　　Ｉ（％　　Ｎ％ 一８３＝ 計算値　　　　　４９．７０　　６．５５２４．８’１
実測値　　　　　４９．９０　　６．２１　　２４．５
９ＩＲ特性吸収：　Ｖ　（Ｃ＝Ｏ）　＝　１．６］Ｏｃ
ｍ−’λＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　　δ＝１．Ｉ（
３Ｈ，Ｉ：）；　　：１５（２１１，（＋）；４．１（
２１１，ｓ）；’１．９（Ｉ１５ｓ）；　　６．４（２
１１，ｓ　　Ｃ１’、、Ｃ（Ｉ（月）を用いた場合変換
し１（）る）；１１．２（Ｉｌｌ、　ｓ　ＣＦ、Ｃ００
Ｉ）を用いた場合変換し１１する）４、り）　　　リニ
アーよ一ノブー４−エ　トーキ？−メチールーーー５−
二　１〜−ローソー４−μ３Ｈ）ニーピー１尤−ミ〉り
−ノ−ン−のづ埒蚕−１Ｎ水酸化す［〜リウム３３６ｍ
、（Ｉ（０，３３［ｉモル）に６−アミノ−２−工トキ
シメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン３！１５ｇ（０，
２３３モル）を１容角へ″した１容液に、用ｊ　（ｉｌ
’ｌ酸す］ヘリウム１７．７　ｇ　（０，２５６モル）
を加えた。次いて、水１７１］ｍＱに９６％硫酸１７．
９ｎ＋Ｑ（０，３２０ｍＱ）を希釈した溶液を０〜５°
Ｃの間で滴加した。硫酸の滴加終了後に、生成した沈澱
を速かに濾過し５て？）ｊ−離した。１ＦＬられだ固体
を冷水で洗浄し、次いてエチルエーテルで洗浄した。次
いて乾燥して標題化合物を１：１、こＪしは更に精製す
ることなく吹の工程に使用した。収量４６．２ｇ　　（
定量的）、ｍ　、　ｐ　、　１６３〜］６５°ｃ、分析
用の試料はメタノールから再結晶することによって調製
した。ｌ１１．Ｉ）、　＋６６−１６７℃。

元−素分−析−値：　　Ｃ７Ｈ，。Ｎ４（Ｉ，（Ｆｌｔ
１＝１９８．１．８）として０％　　０％　　　Ｎ％ 計算値　　　　　４２，４２　　５，０９　　２８．２
７実測値　　　　　４２．５７　　５．０８　　２８．
４０１Ｒ特性吸収：　ｖ　（Ｃ＝Ｏ）＝］６６０ｃｎ＋
−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　δ＝］、、１５（
３Ｈ，ｔ）；　３．５５（２１１，ｑ）；４．２５　（
２Ｈ，ｓ）；　９．１５（Ｉｌｌ、　ＣＦ、ＧＯＯＤを
用いた場合変換し得るピーク）；　］１．．１５（］、
Ｈ，ＣＦ、ＧＯＯＤを用いた場合変換し得るピーク）；
　１２．１５（Ｉｌｌ。

ＣＦ、ＧＯＯＤを用いた場合変換し得るピーク）・Ｃ）
　　、２二μ呵凡峙−２メ、−チルニ一つ（３−１ｊ）
−二−ブーチー丈りｆン−のＳ−造 水５０　＋ｎ　Ｑに（ビアミノ−２−工ミーキシメチル
ー５−二トロソー４（３Ｈ）−ピリ・ミノノン１０．０
　ｇ　（０，０５０モル）を懸濁した懸濁液を２０℃に
保持し、これに、水８８ｍＱに溶庁１′シた亜ジチオン
酸す１−リウＡＩ９．１．ｇの１容液をンｍ■した。室
温で３０分間撹拌した後に、末だ２０°Ｃに保持された
反応混合物を、グリオキサールの４０％水溶液４７．９
ｇ（０，３３モル）と反応させた。ｚミ渇で２０時間撹
拌を４ｊ’Ｍけた。次いて、得られた溶液をジクロロメ
タンで抽出した１、有機抽出液を硫酸す）〜リウムで乾
燥し、次いて減圧１てて濃縮乾燥した９、［６１体残留
物をノーリノ［・（活性炭）の存在下でエタノールから
再結晶し標題化合物を？４た。販社６．５ｇ（収率６３
％）、ｍ、ｐ、　１６８−１６９”Ｃｏ賀られだ化合物
は実施例コ−で得られた化合物と同一であった□１炎施
−例？旦：ス二手ヨード（ンーメチル−ニ−４，（−３
Ｈ−トブテリ−ン−〕−２の一製り列 ａ）　　旦、６：−ジー７４／−２＝ニドキーシー、メ
、チールニΔ−（剣１１−）ニービリーミーン−々ンの
一装−竜− 水洗していない粗製６−アミノ−２−工１〜ギシメチル
ー５−ニトロソ−４（：ｌＩ＋）−ピリミジノン１２．
４　ｇ（０，０（ｉ：１モル）と、メタノール７１３Ｏ
ＩＩＩＱ中のラネーニッケル１ｊ（どの混合物を、オー
ニークレープに装填した。水素初圧を７５バールに設定
し、オー１〜タレーブを室温で２時間撹］′トした３、
脱気後、不溶物を波、過して単離し、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ポルムアミ１−で洗浄した。

濾液と洗浄液とを一緒にし、減圧下で濃縮乾燥し。

た。残留物をエチルエーテルで洗浄し、次いてエタノー
ルと水との混合７容媒から再結晶し、標題化合物を得た
。収量５．０ｇ（収率４３％）、ｍ、ｐ、　１７３−１
．７５℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　　δ＝１．．１．（３１
−１，ｔ）；　３．５（２Ｈ，ｑ）；４．１（２Ｈ，ｓ
）；　５．９（５１−１，ＣＦ３ＧＯＯＤを用いた場合
変換し得るピーク）。

１））Ｆ！、」ニジア−）−／−ニノニメ秤廻ト」−ン
ーメーチールー’ｊ−（３ｊｊ−）ニーば−ＩＪエンー
！ン「−外−３ｗ少千−：−１−（！１−９１０−ｌ１
１１ａ１−９−侠−（−（→０１ｉ５．６−ジアミツー
２−エトキシメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン３．４
　ｇ　（０，０］、８５モル）と、マレイン酸４．４ｇ
（０，０３７９モル）と、無水エタノール３００　ｍ　
Ｑ、と、メタノール１．００　ｍ　Ｑとの混合物を、加
熱し還流させた。

熱い間に、夕景の不溶物を濾過して除去した。冷却後、
生成した沈澱を濾過して単離し、エチルエーテルで洗浄
し、次いて無水エタノールから再結晶し、標題化合物を
得た。収量２．０ｇ（収率４５％）、ｍ　、　ｐ　、　
１９２〜１９４６Ｃ６元−八分−析−値−：　　Ｃ７１
１，、＼、０．．　　］／２（Ｃ，、Ｈ，０，、）（Ｆ
Ｗ＝　２４２．２３５）として −８７＝ ０％　　　１１％　　　　Ｎ％ 剖算値　　　　　　４４．（ｉ３　　５．８３　　２：
１．］３実測値　　　　　４４．［ｉ２　　５．７３　
　２３．’１７Ｎｂｕ＋　　（ＤＭ　ＳＯ−ｄ、）　＋
ＣＦ、Ｃ（ＩＯＤ）：　　　δ　＝１．］（３Ｈ，１，
）；　　：１．４５（２ｔｌ、　　ｑ）；　　４．１５
（２１１，二の；　　６．１．５（Ｉｌｌ、　　Ｓ）。

Ｃ）　　　２−丁子−１オンーン、−ｙ−ル−二、　４
．、−（：ｊ、！ｇ＋　＞二ノーチー　リーーシ；　　
／　７　Ｏｐ　　製■。

水３０　ｍ　Ｑに５，６−ジアミツー２−エトキシメチ
ル−４（３Ｈ）−ピリミジノン３．７ｇ　（０，０２０
モル）を１１蜀させた懸濁液に、４０％グリオキサール
水ン容メ伎：１．５　ｇ　（０，０２４モル）を加えた
。この混合物を徐々に還流するまで加熱し、１時間還流
を維持した。ノーリツ１〜（活性体）を添加した後に、
更に１０分間還流を続け、次いで反応混合物を濾過した
。得られた水溶液をジクロロメタンで抽出した。ネ！）
られた有機抽出液を実施例２５の工程Ｃ）に＋Ｔｃ！　
１９１２のようにして処理し、棒題化合物を得た。収量
２．５ｇ（収率６１％）、Ｉｌｌ　、　ｐ　。

１６８〜１６９°Ｃ，得られた化合物は実施例］て１（
また化合物と同一であった。

−８８＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙは水素原
   子、６−位に結合した低級アルキル基特にメチル基、又
   は７−位に結合した水酸基であり、Ｒ＿１は水素原子、
   低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジ
   ル基、メトキシメチル基、アセチル基、２−アセトキシ
   エチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり
   、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基特にメチル基で
   ある）で表わされる４（３Ｈ）−プテリジノン類及びそ
   の薬学的に許容されるアルカリ金属塩。 ２、Ｘが酸素原子であり、Ｙが水素原子又は７−位に結
   合した水酸基であり、Ｒ＿２が水素原子である請求項１
   記載の４（３Ｈ）−プテリジノン類及びその薬学的に許
   容し得るアルカリ金属塩。 ３、Ｒ＿１が低級アルキル基、フェニル基又はベンジル
   基である請求項１記載の４（３Ｈ）−プテリジノン類及
   びその薬学的に許容し得るアルカリ金属塩。 ４、４（３Ｈ）−プテリジノン類が２−メトキシメチル
   −４（３Ｈ）−プテリジノンである、請求項１記載の４
   （３Ｈ）−プテリジノン類及びその薬学的に許容し得る
   アルカリ金属塩。 ５、４（３Ｈ）−プテリジノン類が２−エトキシメチル
   −４（３Ｈ）−プテリジノンである、請求項１記載の４
   （３Ｈ）−プテリジノン類及びその薬学的に許容し得る
   アルカリ金属塩。 ６、４（３Ｈ）−プテリジノン類が２−プロポキシメチ
   ル−４（３Ｈ）−プテリジノンである、請求項１記載の
   ４（３Ｈ）−プテリジノン類及びその薬学的に許容し得
   るアルカリ金属塩。 ７、４（３Ｈ）−プテリジノン類が２−フェノキシメチ
   ル−４（３Ｈ）−プテリジノンである、請求項１記載の
   ４（３Ｈ）−プテリジノン類及びその薬学的に許容し得
   るアルカリ金属塩。 ８、４（３Ｈ）−プテリジノン類が２−ベンジルオキシ
   メチル−４（３Ｈ）−プテリジノン類である、請求項１
   記載の４（３Ｈ）−プテリジノン類及びその薬学的に許
   容し得るアルカリ金属塩。 ９、４（３Ｈ）−プテリジノン類が２−エトキシメチル
   −７−ヒドロキシ−４（３Ｈ）−プテリジノンである、
   請求項１記載の４（３Ｈ）−プテリジノン類及びその薬
   学的に許容し得るアルカリ金属塩。 １０、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙ及びＲ＿２は請求項１に記載の意義を有する
   ）で表わされる３−アミノ−２−ピラジンカルボキシア
   ミドを次の式（III）： Ｒ＿１ＸＣＨ＿２Ｃ（ＯＲ＿３）＿３（III）（式中、
   Ｘ及びＲ＿１は請求項１に記載の意義を有し、Ｒ＿３は
   アルキル基である）で表わされるオルトエステルと反応
   させることを特徴とする、請求項１記載の４（３Ｈ）−
   プテリジノン類の製造法。 １１、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ＿１は請求項１に記載の意義を有
   する）で表わされる４−アミノプテリジンを希アルカリ
   水溶液中で加水分解することを特徴とする、Ｒ＿２が水
   素原子である場合の請求項１記載の４（３Ｈ）−プテリ
   ジノン類の製造法。 １２、次の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘ及びＲ＿１は請求項１に記載の定義を有する
   ）で表わされる５，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−ピリミ
   ジノンをグリオキサールと反応させることを特徴とする
   、Ｙ及びＲ＿２が水素原子である場合の請求項１記載の
   ４（３Ｈ）−プテリジノン類の製造法。 １３、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ＿１は請求項１の定義を有する）
   で表わされる４−アミノプテリジンである、請求項１１
   記載の４（３Ｈ）−プテリジノン類の製造法における中
   間体化合物。 １４、次の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） １５、有効成分として次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙは水素原
   子、６−位に結合した低級アルキル基特にメチル基、又
   は７−位に結合した水酸基であり、Ｒ＿１は水素原子、
   低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジ
   ル基、メトキシメチル基、アセチル基、２−アセトキシ
   エチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり
   、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基特にメチル基で
   ある）で表わされる４（３Ｈ）−プテリジノン類及びそ
   の薬学的に許容されるアルカリ金属塩を含有する医薬。 １６、請求項１記載の４（３Ｈ）−プテリジノン類の少
   なくとも１種と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する
   ことを特徴とする医薬組成物。 １７、エアーゾル、錠剤、糖皮錠剤、硬質ゼラチンカプ
   セル剤、注射用溶液、軟膏、散剤、溶液又は坐薬の形態
   であることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。 １８、請求項１記載の４（３Ｈ）−プテリジノン類の使
   用法であって、アレルギーの治療に有用な医薬の製造に
   上記４（３Ｈ）−プテリジノン類を使用する方法。