JPH02360B2 - - Google Patents
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- JPH02360B2 JPH02360B2 JP61074414A JP7441486A JPH02360B2 JP H02360 B2 JPH02360 B2 JP H02360B2 JP 61074414 A JP61074414 A JP 61074414A JP 7441486 A JP7441486 A JP 7441486A JP H02360 B2 JPH02360 B2 JP H02360B2
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- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は主態様は３―オキソ―Δ4―11―ヒド
ロキシステロイドをトリエチルオルトアセテート
とエタノールの実質的量の存在下に反応させるこ
とによる、３―オキソ―Δ4―11―ヒドロキシス
テロイド化合物からの３―エノールエーテルの形
成を経由する６―ハロ―Δ4,6―およびΔ1,4,6―プレ
グナトリエン類、特に６―クロル―Δ1,4,6―プレ
グナトリエン―11β，17α，21―トリオール―３，
20―ジオンの新規な製造方法を提供することにあ
る。 より詳細には、本発明は６―ハロ―11β，17α，
21―トリヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリ
エン―３，20―ジオン化合物の製造方法であつ
て、 (a) コルチゾル―21―アセテートをトリエチルオ
ルトアセテートと触媒量の強酸触媒の存在下に
約40重量％或はそれ以上のエタノールおよび約
60重量％或はそれ以下の式CH3O（CH2CH2O）o
CH3（式中ｎは１〜４である）を有する少なく
とも１種のグリコールの存在中で反応させ、相
当する３―エノールエーテルを生成させ、 (b) 工程(a)で得られた３―エノールエーテルを
ハロゲン化剤と反応させ、6β―ハロ―コルチ
ゾル―21―アセテートを生成させ、； (c) 工程(b)の6β―ハロ―コルチゾル―21―アセ
テートを触媒量の強酸触媒と適当な溶媒中で反
応させ、6β―ハロ―コルチゾル―21―アセテ
ートを生成させ； (d) この6α―ハロ―コルチゾル―21―アセテー
トをトリエチルオルトアセテートと約40重量％
或はそれ以上のエタノールおよび60重量％或は
それ以下の式 CH3O（CH2CH2O）oCH3（式中ｎは１〜４であ
る）のグリコールの少なくとも一種の混合物で
ある溶媒中で触媒量の強酸触媒の存在下に反応
させ、相当する３―エノールエーテルを生成さ
せ； (e) 工程(d)で得られた３―エノールエーテル化合
物を酸化して直接６―ハロ―11β，17α，21―
トリヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリエ
ン―３，20―ジオン―21―アセテートとし、あ
るいは工程(d)で得られた３―エノールエーテル
を酸化して６―ハロ―11β，17α，21―トリヒ
ドロキシプレグナ―４，６―ジエン―３，20―
ジオン―21―アセテートとし、次いでこの化合
物を脱水素して６―ハロ―11β，17α，21―ト
リヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリエン
―３，20―ジオン―21―アセテートとし、そし
て (f) 得られた化合物を６―ハロ―11β，17α，21
―トリヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリ
エン―３，20―ジオンに変換することを特徴と
する方法に関する。 本発明の方法を以下に反応図で示す。 従来技術 たとえば抗炎症性薬剤として使用するための
活性ステロイド化合物の製造では、容易に入手
しうる化合物を原料とし、次にこの化合物の１
部分を反応させ保護基を形成させ、次に所望に
応じこの化合物のもう１つの部分を反応させる
ことを包含しうる実質的な数の工程をしばしば
必要とする。この方法では、広範な一連の工程
が所望の生成物の形成に必要であることがあ
り、また各工程毎に確実に収量損失があつて、
この損失が種々の工程に持ち越され、全工程に
わたり実質的な且つ高価な収量損失となりう
る。従つて、ステロイド化学の分野では研究者
達が反応経路で必要な工程の数を減らすことに
よつて、いずれか特別の工程の収率を増すこと
によつて、またその両方により、通算収率を増
すためにより効果的な反応機構を開発する研究
を常時行なつている。通算総合収率は実質的に
全部の原料物質を反応させ、所望の生成物を形
成させる方法を提供するか、或は副反応を最少
にするかのどちらかにより改善することができ
る。 ６―ハロ―Δ4,6―或はΔ1,4,6―プレグナトリエ
ンを形成するためのいくつかの反応経路におい
て重要な工程には３―ケト―Δ4―ステロイド
を低級アルキルオルトホーメートとジオキサン
のごとき適当な溶媒中でｐ―トルエンスルホン
酸のごとき酸触媒の存在下に反応させることに
より３―オキソ―Δ4基を有する「コルチゾル
系」（cortisol―like）化合物をエノール―エー
テルに変換する（すなわち３―アルコキシ―
Δ3,5中間体の形成）工程が包含される。しかし
ながら、21および11βに反応性ヒドロキシを有
するコルチゾル（ヒドロコルチゾン；11β，
17α，21―トリヒドロキシ―３，20―ジオキソ
プレグネ―４―エン）のごとき容易に利用しう
る化合物から出発する場合、コルチゾル（下記
にで示す）を先ずホルムアルデヒドおよび塩
化メチレンと塩酸中で反応させ下記にで示す
ビス―メチレンジオキシ―（BMD）化合物を
形成することが従来示唆されてきた；すなわ
ち、 たとえば共にメルクのベイラーおよびサレツ
ト（Beryler and sarett of Merck）に対する
米国特許第2888456号および同第2888457号を参
照されたい。 次に、11βのOHと９のＨとの脱水により酸
中での低級アルキルオルトホーメートとの後続
反応中にΔ11(9)誘導体が形成されるのを防ぐた
めに、先ずたとえば硫酸中のクロム酸を用いジ
メチルホルムアミド（DMF）中で酸化させる、 化合物を次に低級アルキルオルトホーメー
トで処理し、所望のエノール―エーテル（）
を形成させ、次にこれを必要に応じさらに処理
することができる； この脱水の問題をコルチゾル或はコルチゾル
21―エーテルと低級アルキルオルトホーメート
とを対応する低級アルカノール単独よりなる溶
媒中で酸触媒の存在下に反応させることにより
解決できることがワインストツク
（Weinstock）に対する米国特許第3082224号に
示唆されている。この方法を使用した場合、申
し立てによれば脱水を10％以下に減少すること
ができ、また３―エノールエーテルを65％ない
し90％の収率で得ることができる。 前記したタイプの中間体３―エノールエーテ
ルの形成を検討しているもう１つの特許に米国
特許第3087927号がある。この反応機構では、
原料物質がたとえば16―ヒドロキシコルチゾル
或は16―ヒドロキシ―コルチゾンである。この
特許はこれらの物質を鉱酸の存在下に式 R3C（OR4）3 （式中R3はＨ或は低級アルキル（C1〜３）
であり、R4はメチルおよびエチルのごとき低
級アルキルである）のオルトエステルと反応さ
せ、式 のごとき反応生成物を得ることができること
を記載している。詳細に云えば、この例では反
応を少量のメタノールおよび硫酸とトリメチル
オルトホーメートとを用いジオキサン中で行な
つている。米国特許第3082224号で検討されて
いる脱水問題の特許の記載はない。 従つて、この従来技術は： (1) 大量のジオキサンのごとき溶媒および少量
の対応するアルカノールを使用しトリアルキル
オルトホーメートを用いる（すなわちメタノー
ルとトリメチルオルトホーメート或はエタノー
ルとトリエチルオルトホーメート）、 (2) 大量のジオキサンのごとき溶媒と少量のエタ
ノールとともにトリエチルオルトアセテートを
用いる、或は (3) 単独溶媒としてのエタノールとともにトリエ
チルオルトホーメートを用いる、 ことにより11―ヒドロキシ―Δ4―プレグネン
―３―オンを反応させ、対応するエノールエーテ
ルを形成できたことを示唆している。 これらの各場合においては反応を所望の程度に
進行させるために酸触媒を使用している。 第１の場合の主生成物はΔ9(11)脱水生成物であ
り、第２の場合には反応剤が反応せず、また第３
の場合には11位と９位との間でいくらかの脱水が
生起し、反応は完了しないことがわかつた。従つ
て、従来技術で知られる各反応では所望のエノー
ルエーテルの収率は低く、広範な処理経路にこの
収率が勿論持ち越され、所望の最終生成物の通算
製造量を減少させるだろう。 本発明の方法を使用し、３―オキソ―Δ4―11β
―ヒドロキシステロイドから３―エノールエーテ
ルを形成することにより次の利点が実現されるこ
とがここに見出された； １ ９(11)位の脱水を実質的に完全に排除する； ２ １）の理由から、保護の目的で11―ヒドロ
キシ基をオキソ基に先ず酸化させる必要がな
い； ３ エノール―エーテルの収率が増加する（これ
は前記１）および２）により、また本発明方法
の反応が完全に進行する傾向があることにもよ
る）； ４ グリム類のごとき安価な酸素化炭化水素
（oxygenated hydrocarbon）共溶媒をエタノ
ールとともに使用できる； ５ 17α，21―ヒドロキシ部分を有するステロイ
ドを反応させる場合に、これらの部分をBMD
或はその他の方法により保護する必要がない；
および ６ 上記５つの利点全部が従来公知の技術に比較
し一層単純な方法を提供する。 本発明の方法によるその他の利点は以下の記載
を読むことにより当業者にとつて明らかであろ
う。 本発明の主態様は治療学的に活性な６―ハロ―
Δ4,6―プレグナジエン―３―オン類および前記６
―ハロ―Δ1,4,6―プレグナトリエン―３―オン類
の特に効果的な総合的製造方法にある。 以下、本発明の方法を一般的により詳細に述べ
る。本発明の主要な工程は式 （式中ＲはＨ，OH，OR3或は【式】であ り； R1はＨ，OH，或は【式】であり； R2はＨ，α−CH3或はβ−CH3であり； R3は１ないし６個の炭素原子の低級アルキル
であり； R6は１ないし６個の炭素原子の低級アルキル
であり； ＸはＨ，Ｆ，Cl或はBrであり；またR1および
R2はR4とR5とが別々に１ないし４個の炭素原子
の炭化水素基である場合には【式】であ つてもよい） の化合物をトリエチルオルトアセテートと、強
酸の触媒量の存在下に少なくとも40重量％或はそ
れ以上のエタノールと60重量％或はそれより少な
い両立しうる酸素化炭化水素液体とからなる溶媒
中で反応させることよりなる方法である。溶媒は
エタノールとグリムとの50/50混合物が好ましく、
触媒はｐ―トルエンスルホン酸或は三フツ化酢酸
のごとき強有機酸が好ましい。この方法はコルチ
ゾルおよび21―アセテートのごときコルチゾル―
21―アルキルエステルに対し特に有用である。 生成する３―エノールエーテルは次にハロゲン
化、好ましくは塩素化させ、対応する6β―ハロ
―Δ4―プレグネン―３―オンを形成し、次に順
にこれを処理し、６―ハロ―３―エノールエーテ
ルを形成し、次いで後述するように６―ハロ―
Δ4,6（或はΔ1,4,6）―プレグナジエン（或は―トリ
エン）―３―オンに変換する。 ３―エノールエーテルの形成 本発明の方法において反応剤としてトリエチル
オルトアセテートを使用することは重要である。
トリエチルオルトアセテートは同類のトリエチル
オルトホーメートに優つて、区別される。トリエ
チルオルトアセテートは次の構造式で示され； CH3C（OCH2CH3）3 これに対しトリエチルオルトホーメートは次の
式 HC（OCH2CH3）3 を有するものとして一般に特徴づけられてい
る。脂肪族オルトエステル類の製造および一般的
反応のごとき化学はラインホールド（Rienhold）
により発行された「ザ ケミストリイ オブ ア
リフアテイツクオルトエステルズ」（The
Chemistry of Aliphatic Orthoesters）、アメリ
カン ケミカル ソサエテイ モノグラフ バイ
エイチ・ダブリユー・ポスト（American
Chemical Society Monograph by H.W.Post）
と題する本に記載されている。一般に、トリエチ
ルオルトアセテートは数種の方法により製造する
ことができ、最も慣用の２方法は次等式で示され
る。： さらに別の製法は前記論文の第40頁に見出すこ
とができる。前記第１式の反応剤を用いる製法は
ジヤーナル オブ ザ アメリカン カミカル
ソサエテイ（Journal of the American
Chemical Society）、50、516（1928）のピー・サ
ー（P.Sah.）による論文に見出すことができる。 理論的には、３―オキソ―Δ4―ステロイドと
の反応により３―エノールエーテルを形成するに
要するトリエチルオルトアセテートの量はステロ
イドの各モル当りオルトアセテート１モルである
が、反応の特別の形の故にステロイドの１モル当
りトリエチルオルトアセテートの少なくとも約２
モルが反応の進行に必要であるように思われ、ス
テロイド１モル当りオルトアセテート少なくとも
約３モルを使用するのが好ましいだろう。約５対
１割合以上は使用せず、これは高比率が反応程度
等に特別の利益を与えないからである。 本発明の方法の適当な目的に対し、使用する溶
媒系が溶媒の実質的量がエタノールであるもの、
すなわち溶媒系の少なくとも約40重量％、好まし
くは約50重量％がエタノールであるものであるこ
とは重要である。下述するごとき共溶媒を使用す
ることが好ましいけれども100％までのエタノー
ルを使用することができる。また、溶媒系は実質
的に無水である、すなわち水を含有しないもので
あるべきである。この溶媒系に使用できる別の両
立しうる溶媒は全割合でエタノールと自由に混和
できる溶媒である。これらの溶媒には酸素化炭化
水素、たとえばグリコールエーテル類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピラ
ンのごとき脂肪系エーテル類および環状エーテル
類が包含される。これについて特に有用なものは
式 CH3O（CH2CH2O）oCH3 （式中ｎは１ないし４の整数である）により示
されるジメチル化ポリエチレングリコールであ
る。これらの化合物は一般に「グリム類」
（glymes）と称される、すなわちグリム（１，２
―ジメトキシエタンｎ＝１：１，２―ジメトキシ
エタン）、ジグリム（ｎ＝２）、トリグリム（ｎ＝
３）およびテトラグリム（ｎ＝４）がある。これ
らの化合物のいずれかを単独で或は組合せて本発
明の方法にエタノールとともに両立しうる共―溶
媒として使用できる。特に有用な混合物は約50重
量％エタノールと約50重量％グリムである。 さらにまた、本発明の方法で触媒として触媒量
の強有機酸或は硫酸を含有する必要がある。適当
な有機酸触媒にはｐ―トルエンスルホン酸
（PTSA）；２，４―ジニトロベンゼンスルホン
酸、三フツ化酢酸等が包含される。PTSA或は三
フツ化酢酸が好適に用いられるだろう。触媒の触
媒量とは反応を妥当な速度で進行させるに必要な
量である。一般にこの量はステロイドの総重量の
約0.1ないし約20％であり、好適には約10重量％
である。 本反応方法が生起しうる反応条件は臨界的では
なく、当技術で一般に知られている。すなわち、
温度は０ないし100℃の範囲でありうるが、高温
は分解による損失に依存する通算収率を減少する
傾向があるために約20ないし40℃が好ましい。反
応混合物に加える圧力は大気圧、準大気圧或は超
大気圧でありうるが、一般に大気圧条件下に処理
する。本発明の方法を実質的に完結させるに要す
る時間は反応温度に関連し、反応は低温で一層ゆ
つくり進行する、一般に５分間ないし約３時間位
が必要でありうるが、20゜〜40℃では完全な反応
を生起させるのに約１時間半以上を要しないだろ
う。 本発明の方法に使用できる反応容器はバツチ式
容器或は連続容器のどちらかでありうる。慣用の
バツチ式容器が好ましく、この容器に本発明の方
法を実施するに要する種々の物質を入れ、これら
の物質を相互に反応性に接触させ、反応を生起さ
せることができる。 本発明の方法に利用できるステロイドにはステ
ロイド構造の11位と９位との間で脱水を受けうる
11―ヒドロキシ―Δ4―プレグネン―３―オン類
が包含され、従つて本発明の方法に有用なステロ
イドは次の構造式で示されるものである： （式中Ｒは−OH，Ｈ，OR3またはOCOR3であ
り、ここでR3は１ないし６炭素原子の低級アル
キルであり； R1は−Ｈ，OH或は【式】であり； R2は−Ｈ，β−CH3或はα−CH3であり； R6は１ないし６炭素原子を有し、直鎖状或は
分枝鎖状でありうる低級アルキルであり； R4およびR5が別々にＨ或は１ないし４炭素原
子の炭化水素である場合には、R1およびR2は一
緒になつて 【式】でありうる； ＸはＦ，Cl，Br或はＨである）。 本発明の方法は米国特許第3232965号に記載さ
れているもののごとき、抗炎症性、抗−アンドロ
ゲン性、エストロゲン性或はその他の活性を示す
活性ステロイド化合物形成のための３−エノール
エーテル中間体の形成に特に有用である。 従つて、本発明の方法がその対応する３―エノ
ールエチル―エーテルの形成に特に有用である化
合物には次のものが包含される： 11β―17α―ジヒドロキシプロゲステロン； 11β―17α―ジヒドロキシ―16β―メチルプロゲ
ステロン； 11β―17α―ジヒドロキシ―16α―メチルプロゲ
ステロン； 11β―17α―ジヒドロキシ―16α―メチル―プロ
ゲステロン―17―アセテート； コルチコステロン（11β，21―ジヒドロキシ―
３，20―ジオキソプレグネ―４―エン）； コルチコステロン―21―アセテート； コルチゾル（11β，17α，21―トリヒドロキシ
―３，20―ジオキソプレグネ―４―エン）； 16α―ヒドロキシ―コルチゾル―116，17―ア
セトニド； 16α―ヒドロキシ―コルチゾル―16，17―アセ
トニド―21―アセテート； コルチゾル―17α，21―ジアセテート； 16β―メチル―コルチゾル； 16α―メチル―コルチゾル； 16α―メチル―コルチゾル―21―アセテート； コルチゾル―21―メチルエーテル； 16α―メチル―コルチゾル―21―ヘキシルエー
テル； 16α―メチル―コルチゾル―21―アセテート； 16α―メチル―コルチゾル―21―ピバレート； コルチゾコルチゾル―21―アセテート； コルチゾル―21―メチルエーテル； 16α―メチル―コルチゾル―21―ヘキシルエー
テル； 16α―メチル―コルチゾル―21―アセテート； 16α―メチル―コルチゾル―21―ピバレート； コルチゾ 6α―フルオル―コルチゾル 6α―フルオル―コルチゾル 6α―フルオル―16α―ヒドロキシ―コルチゾル
―16，17―アセトニド 6α―クロル―16α―ヒドロキシ―コルチゾル―
16，17―アセトニド 6α―フルオル―16α―メチル―コルチゾル 6α―クロル―16α―メチル―コルチゾル 6α―フルオル―16α―メチル―コルチゾル―21
―アセテート 6α―クロル―16α―メチル―コルチゾル―21―
アセテート。 本発明による３―エノールエーテル形成方法が
たとえば6α位が非置換であるか或は6β―位がハ
ロ―置換されている３―オキソ―プレグネ―４―
エンを用い使用できることが指適されるべきであ
る。6β―位にハロ―置換されているものの場合、
この6β―ハロステロイドをほぼ室温で酸触媒の
存在下に、しかしトリエチルオルトアセテートの
非存在下に6α―ハロステロイドを形成させるに
十分な時間（一般に室温で約10分ないし１時間、
好ましくは約20〜40分間）溶媒中に入れる。次に
トリエチルオルトアセテートを溶媒中でこの6α
―ハロステロイドと反応性接触させ、３―エノー
ルエーテルを形成する。 原料ステロイドの構造が21位および17位の両方
にヒドロキシ基を示す場合には、式 （式中ＸおよびR2は前記定義のとおりである）
で示される３―エノールエーテルが生成するだろ
う。17，21―オルトエステルは後続の塩素化或は
臭素化のごとき工程中で部分的に加水分解される
故に、このような構造の存在は有害ではなく、ト
ランスエステル化（transesterification）によ
り、或は塩基性条件下に17，21―ジヒドロキシに
十分変換させうる。 しかしながら、このような反応は追加のトリエ
チルオルトアセテートを消費し、経済的理由から
21位がアルキルエステル、たとえばアセテートで
あることが好ましい。 ３―エノールエーテルの反応 本発明の方法では先ずエノールエーテルを形成
し、次に６―位をハロゲン化することにより６―
ハロ―Δ4―プレグネン―３―オン中間体を形成
する。 ハロゲン化、すなわち臭素化、好ましくは塩素
化は６―位をハロゲン化するための当技術で知ら
れているいずれかのやり方で実施しうる。ハロゲ
ン化剤にはＮ―クロルコハク酸イミド、Ｎ―ブロ
モコハク酸イミド、Ｎ，N′―ジクロルヒダント
イン等が包含される。 このハロゲン化工程の実施に際し、３―エノー
ルエーテルを先ず第１工程の反応剤および溶媒か
ら単離し、次に適当な不活性溶媒中で６―ハロ―
Δ4―化合物の形成を生じさせるに十分な条件下
に、ハロゲン化剤と３―エノールエーテルとを反
応性接触させる。適当な不活性溶媒はこの反応に
対し好ましくない態様で３―エノールエーテル或
はハロゲン化剤と反応しないものである。有用な
溶媒にはテトラヒドロフラン、ジオキサンおよび
ジエチルエーテルのごとき酸素化炭化水素、アセ
トン、酢酸或はその混合物が包含される。この反
応は中性条件、すなわち約PH７で約−５℃ないし
約25℃の範囲の温度、好ましくは約０℃で実施す
ることが好ましい。 さらに詳細には、このハロゲン化を緩衝したア
セトン溶液中−５℃ないし約５℃の温度で60分間
エノールエーテルをジメチル―Ｎ，N′―ジクロ
ルヒダントインと反応させることにより実施する
ことができる。 本発明のさらにもう一つの態様は６―ハロ―
Δ4,6―プレグナジエン―11β，17α，21―トリオー
ル―３，20―ジオンおよび６―ハロ―Δ1,4,6―プ
レグナトリエン―11β，17α，21―トリオール―
３，20―ジオン、特にリンゴールド等に対する米
国特許第3232965号に記載のごとき６―クロル化
合物製造のための全合成にある。これらのジエン
類およびトリエン類は最少の塩―停滞（salt
retention）とともに抗―炎症活性を有する。こ
の方法はまた前記に列記した原料化合物を使用す
る16α，17α―アセトニド系化合物およびその他
の化合物の製造にも有用である。 概括的に、本発明による全合成は次の反応機構
および摘要を引用することにより描写できる。 (1) 第１工程は原料ステロイド（但しR1およ
びR2は前記定義のとおりである）の21―ヒド
ロキシをエステル化し、対応する21―アルキル
エステル（）を形成する処理を包含する。 (2) 21―アルキルエステル（）を次に本発明の
主態様に従いエタノール、好ましくはエタノー
ルおよびグリム中で酸触媒を用いトリエチルオ
ルトアセテートと反応させ、構造式で示され
るごとき３―エノールエーテルを形成する。 (3) 次に、３―エノールエーテル（）をハロゲ
ン化、すなわち塩素化或は臭素化し、たとえば
構造式XIの6β―クロル―Δ4―プレグネン―３
―オンを形成する。 (4) 構造式XIを次にエタノール、好ましくはエタ
ノールおよびグリム中で酸触媒の存在下にトリ
エチルオルトアセテートと反応させ、エノール
エーテルXIIを形成する。 (5a) ３エノールエーテル（XII）は直接に処理
し、Δ1,4,6―プレグナトリエン（）を形成
することができ、或は (5b) ３―エノールエーテル（XII）を先ず反応さ
せ、Δ4,6―プレグナジエン（）を形成する
こともできる。 (5c) Δ4,6―プレグナジエンは次に当技術で公知
のいずれかの方法によりその１位を脱水素さ
せ、対応するΔ1,4,6―プレグナエンを形成
する。 (6a) Δ1,4,6―プレグナトリエンは次にその21―ア
ルキルエステルを除去する処理を行なうことが
でき、Ｚが二重結合である対応する21―ヒドロ
キシ化合物（）を形成するか、或は (6b) を処理し、Ｚが単結合である化合物
（）を形成し、次にΔ1,4,6―プレグナトリエ
ンに変換することもできる。 この全合成の各工程について次に検討する： (1) 第１工程において、構造式で示される化
合物、好ましくはコルチゾルをエステル化し、
エステル基部分に約２ないし４炭素原子を有す
る21―低級アルキルエステルを形成させる。こ
れは21―位のエステル化に関し当技術で公知の
いずれか適当な方法で行なうことができる。一
般に、これは適当な溶媒中での低級アルキル酸
無水物の反応により、たとえばコルチゾルと無
水酢酸とを30℃より低い温度でピリジン中で反
応させることにより行なう。反応は純粋且つ完
全であり、構造式で示される好ましくはコル
チゾル―21―アセテートである化合物を形成す
る。無水酢酸の代りに、無水プロピオン酸或は
無水酪酸を使用することもできる。 (2) 第２工程において、第１工程から生成する21
―エステルを先ず単離し、次に前述ごとき本発
明の方法の主態様に従い、トリエチルオルトア
セテートと反応させ、構造式で示される対応
する３―エノールエチルエーテルを形成する。
構造式の化合物はコルチゾル―21―アセテー
トの３―エノールエーテルであることが好まし
い。 式で示されるごとき構造を有する化合物、
たとえばコルチゾルを先ず無水酢酸と反応さ
せ、対応する21―アセテートを形成することが
好ましいが、構造式で示される化合物をその
21―アセテートの中間的形成を経ることなく、
最初にトリエチルオルトアセテートと反応させ
てもよい。式により示される化合物をトリエ
チルオルトアセテートと反応させることによ
り、少量、すなわち10〜15％の中間体17，21―
オルトエステルがＲが水素である構造式で示
されるエノールエーテルとともに形成される。
この17，21―オルトエステルの存在は総反応に
対し有害ではない、何故ならば後続の塩素化工
程で酸性条件下に加水分解されるからである。
しかしながら、17，21―オルトエステルの形成
は追加量のトリエチルオルトアセテートとの実
質的は反応をともなう故に、またコルチゾルの
ごとき化合物のピリジン中での無水酢酸との反
応が非常に純粋であり、第２工程での対応する
３―エノールエチルエーテルの形成が完全且つ
急速であるが故に、トリエチルオルトアセテー
トと反応させる前に先ず21―エステルを形成す
ることが好ましい。従つて、反応機構にはこの
好適な経路を示す。 (3) ３―エノールエーテル（）を単離した後、
ハロゲン化し、構造XIで示されるごとき６―ハ
ロ化合物を形成する。このハロゲン化工程は前
述したように塩素化或は臭素化のどちらかであ
りうる。 (4) 構造XIで示される化合物は6β―ハロ置換化
合物である。これをトリエチルオルトアセテー
トと反応させ、構造XIIで示されるような３―エ
ノールエーテルを効果的に形成できるが、その
前にハロゲンを6α―ハロゲンに変換せねばな
らない。これは6β―置換化合物（XI）を不活
性溶媒中にほゞ室温（20〜25℃）で入れ、少部
分の酸性触媒を加え、次に１時間或はそれ以
下、好ましくは30分間或はそれ以下の間この温
度を維持する。これは１重量％或はそれ以下の
三フツ化酢酸或はｐ―トルエンスルホン酸のご
とき強有機酸触媒の存在下にグリムのごとき溶
媒中で実施することが好ましい。6α―ハロ化
合物への変換は１時間より少ない時間内、好ま
しくは半時間より少ない時間内に完了する。そ
の後、エタノールおよびトリエチルオルトアセ
テートを反応混合物に加え、XIIに示されるごと
き３―エノールエーテルを形成するために本発
明の主態様に従い反応させる。 単離後に、中間体XIIを次に種々のやり方で所望
の最終生成物に変換することができる。 (5a) 構造で示される化合物は構造で示さ
れるΔ1,4,6―プレグナトリエンを直接形成する
ために反応させることができる。１工程法で
は、XIIで示される化合物を室温で、たとえば
２，３―ジクロル―４，５―ジシアノ―ベンゾ
キノン（DDQ）および実質的に無水のジオキ
サンのごとき適当な酸素化炭化水素溶媒と反応
させ、で示されるΔ1,4,6―プレグナトリエ
ン―21―エステルを形成し、次にこれは塩基性
条件下に或はトランスエステル化により加水分
解し、Ｚが二重結合であるで示される21―
ヒドロキシステロイドを形成することができ
る。 (5b) その高収率の故に、で示される構造を
先ず形成し、次にその１―位を脱水素させ、構
造を形成する２工程法を利用することが好
ましい。構造或はのどちらかの化合物
を次に加水分解することにより、それぞれＺが
単結合或は二重結合のどちらかでありうる
で示される構造を形成することができる。XIIを
適当な酸化剤（４置換１，４―ベンゾキノン）
と低温（すなわち約0゜〜10℃）で25容量％或は
それ以下の水を有するジオキサン或はアセトン
のごとき含水酸素化溶媒中で反応させ、で
示される化合物を先ず形成する。特に適当な酸
化剤は２，３―ジクロル―５，６―ジシアノベ
ンゾキノン（DDQ）である。一般に、この反
応は２時間或はそれ以下の時間内に完了するだ
ろう。 (5c) 構造により示される４，６―プレグナ
ジエンを単離し、次にその１位を脱水素させ、
で示される化合物を形成する。この脱水素
は当技術で公知の化学的或は微生物学的方法に
より行なうことができる。で示される４，
６―プレグナジエンは次の工程により脱水素さ
せる前に先ず単離する。１―位の選択的化学的
脱水素では、の化合物を実質的に無水の条
件下に酸素化炭化水素、たとえばアルコール、
ジオキサン或はアセトンのごとき適当な溶媒中
室温以上で還流温度までの温度で適当な酸化剤
と反応させる。適当な酸化剤はDDQであり、
一方適当な溶媒にはキシレン、トルエン、アミ
ルアルコール、ジオキサン或はアセトンが包含
される。処理物質を溶媒中で脱水素を生起させ
るに十分な時間還流することが好ましい。これ
は一般にクロラニルを用いアミルアルコール中
で１時間ないし約20時間或はキシレン中で約12
ないし16時間であろう。無水アセトン中で
DDQを用いる場合には、還流温度で約４時間
を要するだけであろう。 しかしながら、好ましくはその２位を臭素化
し、次に１位と２位との間で脱臭化水素化し、
二重結合を形成することにより、Δ1位の脱水
素を化学的方法で行なう。臭素化は適当な臭化
剤をΔ4,6―プレグナジエンと適当な溶媒中で反
応を完了させるに十分な時間反応させることに
より行なう。適当な臭素化剤には臭化水素と組
合せた臭素が包含され、これは約85％或はそれ
以上に良好な収率で反応生成物を生成する約10
分間の反応時間で室温において酢酸中で使用で
きる。 30℃或はそれ以下、好ましくは約20゜ないし
25℃の温度で行なう場合、２―臭素化に関し特
に有用な臭素化剤はテトラヒドロフラン中のピ
リジニウムヒドロブロミド過臭化物
（pridinium hydrobromide perbromide）或は
トリメチル―フエニル―アンモニウムトリブロ
ミドである。 生成する２―臭素化された生成物を次にこの
２―臭素生成物を脱臭化水素剤と反応させるこ
とにより脱臭化水素させる。代表的な脱臭化水
素化反応はカールジエラツシイ，ホールデン―
デイ（Carl Djerassi，Holden―Day）による
ステロイドリアクシヨンズ，アンアウトライ
ン，フオアオルガニツクケミスツ（Steroid
Reactions，An Outline.For Organic
Chemists），1963の213〜218頁に見出すことが
できる。これらの反応剤の多くが適当であり、
これを引用することにより本明細書に組み入れ
る。特に好適な方法は２―ブロモ―Δ4,6―プレ
グナジエンを炭酸リチウムおよび臭化リチウム
とともにDMF中で５時間或はそれ以下、好ま
しくは３時間より少ない時間、約100℃ないし
110℃の温度で還流させることを包含する。 (5d) 別法として、構造で示される化合物を
微生物学的手段を用い脱水素させることもでき
る。この場合には、化合物を(i)アルトバクテル
シムプレツクス（arthobacter simplex）のご
とき成育微生物或は(ii)水素受容体の存在下に細
胞―非含有酵素製剤（cell―free enzyme
preparation）或はまた低級アルカノール或は
アルカノン乾燥細胞（dryed cells）のどちら
かを使用しうる醗酵法により処理する。しかし
ながら、微生物および酵素製剤はまた幾分かの
エステラーゼ活性を有するが故に、加水分解或
はトランスエステル化させることにより21―ヒ
ドロキシ化合物を先ず形成し、次にこの化合物
を処理し、Δ1,4,6―化合物を形成することが好
ましい。 成育微生物（growing microorganism）を
使用する代表的な方法はノビル（Nobile）に
対する米国特許第2837464号に記載の方法であ
り、この方法はコリネバクテリアシムプレツク
ス（corynebacterium simplex）（これはまた
アルトバクテルシムプレツクスとも称される）
およびコリネバクテリアホアテイ
（corynebacterium hoatti）よりなる群の一員
の培養菌の作用をΔ4―３―ケトプレグネンに
受けさせることよりなる。この特許のほとんど
が適当であり、ここに引用して組み入れる。一
般に、Δ1―二重結合の導入は32゜ないし約37℃
の温度で7.6ないし約８のPHで満足に進行する。 水素受容体の存在下に細胞―非含有酵素製剤
を用いる代表的方法はシフおよびベネツト
（Sih and Bennett）に対する米国特許第
3047469号に記載の方法である。この特許の方
法では、１，２位が飽和されているステロイド
にコリンバクテリウムのごとき微生物の環Ａデ
ヒドロゲナーゼエキスの混合物の作用を受けさ
せる、而してこのエキスは生きている細胞を実
質的に含有しないものである。 抽出できる別の微生物にはノカルデイア
（nocardia）、コリンバクテリウム（coryn―
bacterium）、マイコバクテリウム（myco―
bacterium）、シリンドロカルポン（cylindro
―carpon）およびバクテリウム（bacterium）
が包含される。細胞―非含有抽出物とともに使
用しうる水素担持体は酸化―還元剤、たとえば
フエロシアン酸カリウム；メチレンブルー、フ
エナジンメトサルフエート等で代表されるごと
きチアジンおよびイミン誘導体；オルトキノ
ン、トルイレンブルークロリドで代表されるベ
ンゾキノンおよびイミン誘導体；クレシルブル
ー等のごときナフトキノンおよびインドフエノ
ール類、特に２，６―ジクロルインドフエノー
ルのごとき染料を包含する。 細胞―非含有抽出物法において、抽出物をステ
ロイド原料物質と直接に混合し、次に混合物に水
素担持体を加えることができ、或は抽出物を最初
に水素担持体と混合し、次にステロイドと接触さ
せることもできる。水素担持体の濃度は臨界的で
はなく、触媒量ないしステロイドの濃度に等しい
化学量論量のいずれも使用できる。脱水素中に広
く用いられるPHおよび温度は臨界的ではない。温
度は20゜ないし約45℃の範囲でありえ、最適温度
は25゜ないし約35℃附近である。PHは酸性、アル
カリ性或は中性であつてもよく、好ましくは6.0
ないし8.0の範囲内である。 或る値にPHを維持するために所望により、無機
リン酸塩、たとえばリン酸ナトリウムのごとき緩
衝物質を反応混合物に混入しうる。反応混合物を
環Ａ脱水素が完了するまでの適当な期間放置して
おく、これは通常１なし20時間の期間内である。 特に効果的な脱水素法は本出願と同一日付出願
の米国特許出願第550244号で検討されており、こ
の方法はＺが単結合であるのごときΔ4,6―化
合物をキノン類或はキノン誘導体のごとき水素受
容体の存在下にアルトバクテルシムプレツクス
（これはまたコリネバクテリウムシムプレツクス
とも称される）を使用し、選択的に脱水素させる
ものである。1975年２月18日出願の米国特許出願
第550244号の記載のほとんどが適当であり、ここ
に引用し、組み入れる。この方法は対応するΔ4,6
―プレグナジエンからの６―クロル―Δ1,4,6―プ
レグナトリエン―11β，17α，21―トリオール―
３，20―ジオンの製造に特に有用である。アルト
バクテルシムプレツクスの好適な株の１つである
NRRL.No.Ｖ―8055は公的に利用でき、ノーザー
ンレヂオナルリサーチラボラトリイ，1815ノース
ユニバーシイテイストリート，ピオリア，イリノ
イス（northern regional research laboratory，
1815North University Street，Peoria.lllinois）
から入手することができる。 その発明の方法に有用な水素受容体はキノン化
合物およびそ誘導体から選ばれ、テトラメチル―
ｐ―ベンゾキノンおよび２―イソプロピル―５―
メチル―ｐ―ベンゾキノンのごときベンゾキノ
ン；メナジオンおよび２―ヒドロキシ―１，４―
ナフトキノンのごときナフトキノン類；2.6―ジ
クロルインドフエノールのごときインドフエノー
ル類；およびメナジオン重亜硫酸ナトリウムを包
含する。Δ1―脱水素中PHを約7.5ないし約8.5の範
囲内に維持するのが有利であり、また温度は約23
ないし約33℃、好ましくは約28℃である。適当に
成育した培地が得られたならば、媒質に加えられ
る基質の量は媒質１当り0.7ｇのごとき高い量
でありうるが、基質の好適濃度は媒質１当り
0.5ｇである。水素受容体の量は広範囲にわたり
変えることができる、すなわち基質対水素受容体
のモル比は30：１ないし10：１に変えることがで
きる。水素受容体としてメナジオン重亜硫酸ナト
リウムを使用する場合に、基質対受容体の好適な
割合は15：１である。 ステロイドは水のごとき適当な溶媒中に入れた
懸濁液として、エタノール、アセトン或はジメチ
ルホルムアミドのごとき溶媒中に入れた溶液とし
て、或は微細固体粒のごとき細かく粉砕した形で
媒質に加えることができる。水素受容体はエタノ
ール或はジメチルホルムアミドのごとき溶媒中に
入れた溶液として、或はメナジオン重亜硫酸ナト
リウムの場合に水性溶液として媒質に加える。 基質および水素受容体を加えた後、媒質の撹拌
および通気を３ないし７時間或は脱水素が完了す
るまで続ける。醗酵反応期間中の脱水素の進行程
度は溶媒抽出試料のシリカゲル、薄層クロマトグ
ラフイにより追跡することができる。 脱水素が完了した時に、生成物、６―クロル―
Δ1,4,6―プレグナトリエン11β，17α，21―トリオ
ール―３，20―ジオンを醗酵媒質から、クロロホ
ルム、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン等
のごとき適当な溶媒で抽出することにより採取す
る。溶媒溶液を蒸発させ、準―結晶生成物を生成
させ、これをシリカゲル：クロマトグラフイによ
り精製する。生成物は酢酸イソプロピル、酢酸エ
チル、アセトンと水との混合物等のごとき適当な
溶媒から再結晶させさらに精製することもでき
る。 次に、本発明の方法並びに現在当技術で存在す
る公知方法に優る本発明方法の相違点を例示する
ために例を示す。これらの例は代表的な化合物お
よび条件を例示するものとして読まれるべきであ
り、制限する目的で読まれるべきではない。 例 １ コルチゾル―21―アセテート20ｇを無水エタノ
ール100mlおよびエチレングリコールジメチルエ
ーテル（グリム）100ml中に仕込んだ。この溶液
を40℃に加熱し、４―トルエンスルホン酸
（PTSA）２ｇ、次にトリエチルオルトアセテー
ト24ｇを加えた。反応混合物を溶液が生じるまで
40℃で撹拌した。反応混合物をさらに20分間40℃
で撹拌し、室温に冷却させ、次にピリジン２mlを
加える。反応混合物を水520mlとヘキサン52mlと
の混合物中に徐々に落下して加える。０〜５℃で
30分間後に、生成物を濾取し、水で、次にヘキサ
ン50mlで洗浄し、生成物を40℃で減圧乾燥させ
た。収率は90〜104重量／重量％であつた。これ
は収率がこの特別の方法に関し実質的に定量的で
あることを示す本発明の例である。 例 ２ 本例は本発明の方法と従来公知の方法との収率
および生成物の差異を示すために行なう。この特
別の例では、コルチゾル―21―アセテート10ｇを
無水エタノール100ml、トリエチルオルトホーメ
ート10mlおよび２，４―ジニトロベンゼンスルホ
ン酸0.300ｇ中に仕込む。混合物を溶液が生じる
まで室温で撹拌する。反応混合物をさらに15分間
撹拌し、次にピリジン１mlを加える。溶液を半分
の容量に濃縮し、次に水10mlを加える。結晶化が
生じるまで濃縮を続ける。水約100mlを加え、生
成物を濾取し、水で良く洗浄し、乾燥させ、対応
する３―エノールエーテルを生成する。この特別
の場合には例１では完全に存在しなかつたいくつ
かの脱水生成物があることが明らかであり、この
方法によれば薄層クロマトグラフイ（TLC）測
定により未反応物質の残存が少ない例１に比較
し、約10％の未反応物質並びに少量の別の望まし
くない生成物が残る。 例 ３ 本例は本発明の方法に関し、トリエチルオルト
アセテートの存在下に処理する必要があることを
示すものである。この例では、例１の正確な技術
および量を使用する、但しトリエチルオルトアセ
テートの代りにトリエチルオルトホーメートを用
いる。薄層クロマトグラフイ（TLC）による最
終生成物の分析は少量の原料物質が依然として存
在し、実質的量の中間体および約10ないし15％の
Δ11,(9)―脱水生成物が存在した。 例 ４ 本例では、コルチゾル20ｇを例１のとおりに無
水エタノール100mlおよびエチレングリコールジ
メチルエーテル100mlに仕込んだ。この例では２，
４―ジニトロベンゼンスルホン酸0.3ｇおよびト
リエチルオルトアセテート10ｇを使用した以外は
例１に記載の残りの方法に従つた。その結果は３
―エノールエーテルの17，21―オルトエステル約
15％が形成されるとともに実質的に完全な反応を
示した。この生成物の存在は本発明の方法におい
て有害ではない。何故ならばこの生成物はさらに
反応させることができ、反応系の最後に17，21―
オルトエステルを容易に加水分解させ、所望の対
応する11β，17α，21―トリヒドロキシステロイ
ドを形成することができる。 例 ５ エチレングリコールジメチルエーテルを使用し
ない以外は例３と同じ方法に従つた。この反応機
構の終りに、実質的量、すなわちもとの原料物質
の約10％が未反応のまゝ残存していた。従つてこ
の例はまた本発明の方法を完了させるためにはト
リエチルオルトアセテートの存在を必要とするこ
とを指適している。 例 ６ 本例は米国特許第3087927号が所望の生成物を
与えることを示すものである。 トリエチルオルトアセテートの存在の重要性お
よび大部分の溶媒がエーテルであることの重要性
を確認するために、この例ではコルチゾル―21―
アセテート30ｇをジオキサン300ml、トリメチル
オルトホーメート30.0mlおよび無水メタノール
1.20mlから作つた溶液中に懸濁させる。急速に撹
拌した懸濁液に濃硫酸0.60mlを滴加する。懸濁液
は最初の数分間で連続的に薄くなり、６分間以内
で完全溶液が生じる。ピリジン1.80mlを加え、そ
れにより薄いピンク色が直ちに消失し、生成する
溶液は明黄色になる。この時点までの全処理は室
温で行なう。冷却した反応溶液を分離したトンネ
ル中におき、この軸を水―氷混合物300mlを入れ
た大型ビーカーの水面下に沈める。反応混合物を
激しく撹拌した水―氷混合物に２〜３時間にわた
り徐々に加える。形成される固形物を５℃で一夜
この溶液中で放置し、次に濾取する。生成物を水
で良く洗い、空気乾燥させ、生成物28.7ｇを得
る。生成物のTLC分析は全生成物がΔ9(11)―21―
アセテートであることを示した。 例 ７ 本例ではメタノールの代りに無水エタノールを
用い、且つトリメチルオルトホーメートの代りに
トリエチルオルトアセテートを用いる以外は例６
と同じ処理に従つた。例６の処理に続き、実質的
な反応は行なわなかつた。これは大量のエタノー
ルを用いる重要性および米国特許第3086927号が
実施不能であることを示している。 ステロイドを主要量のエタノールと少量のグリ
ムのごとき酸素化炭化水素溶媒よりなる溶媒中で
トリエチルオルトアセテートと反応させる本発明
の方法が従来技術に優り且つ予期されない結果を
与えることは前記諸例および第１表の記載から見
ることができる。 【表】 【表】 例 ８ 次の一連の反応はコルチゾルからの６―クロル
―Δ1,4,6―プレグナトリエン―11β，17α，21―ト
リオール―３，20―ジオンの特に効果的な製造方
法を示す。 反応条件は本発明の方法の狭義のおよび広義の
態様の両方で使用するに適し、好適であることが
見出されている代表的なものである。しかしなが
ら、本例で示した代表的な反応条件は好適なもの
であるが、制限する意味を有するものではない。
コルチゾル―21―アセテートの形成 反応： 製法： １―フラスコにピリジン400mlを導入し、ヒ
ドロコルチゾン（コルチゾル）100ｇ（0.276モ
ル）をコルチゾルが部分的に溶解するまで加え
る。温度を30℃以下に10分間維持しつつ、無水酢
酸163.3ｇ（1.59モル）を加える。混合物を反応
が完了するまで室温で１時間撹拌する。反応混合
物に40℃以下に温度を維持しつつ水300mlを徐々
に加える。反応混合物を20分間撹拌し、３―フ
ラスコに移す。20分間にわたり、塩化ナトリウム
飽和水溶液を加える。混合物を10℃に冷却させ、
１時間撹拌し、次に濾過する。生成物を水で洗
い、減圧オーブン中50〜60℃で乾燥させる。収
量：110.4ｇ（110.4重量／重量；理論量の99.2
％）。 トリエチルオルトアセテートとの反応による３
―エノールエーテルの形成および後続の6β―
塩素化。 反応： 製法： ２−フラスコにエタノール550ml、１，２―
ジメトキシエタン（グリム）330mlおよびコルチ
ゾル―21―アセテート110.4ｇ（0.272モル）を仕
込む。混合物を40〜42℃に加熱し、１，２―ジメ
トキシエタン200ml中のｐ―トルエン―スルホン
酸９ｇの溶液を、次にトリエチルオルトアセテー
ト116ｇを加える。温度は38〜42℃に維持する。
20分後に、ｐ―トルエンスルホン酸2.5ｇを加え
る。混合物を30分間38〜42℃で撹拌し、次に８〜
10℃に冷却させ、ピリジン12mlを加え、次に酢酸
ナトリウム2.7ｇの水50ml溶液を加える。この淡
黄色溶液を水2450mlおよびヘキサン288ml中の酢
酸ナトリウム14ｇの混合物中に導入し、次に10℃
に冷却させ、20分間撹拌し、濾過し、酢酸ナトリ
ウム１ｇを含有する水880mlで洗い、次にヘキサ
ン220mlで洗浄する。 含水ケーキ（約200ｇ）を水184mlおよびアセト
ン440ml中の酢酸ナトリウム13.7ｇの冷（10℃）
混合物に加え、０〜５℃に冷却させる。ハラン
（Halane）（１，３―ジクロル―５，５―ジメチ
ルヒダントインの登録商品名）27ｇのアセトン
120ml溶液を温度を５℃以下に維持しつつ加える。
混合物を０〜５℃で45分間撹拌し次に重亜硫酸ナ
トリウムの水132ml溶液を加え、混合物を30分間
にわたり水2200ml中に落し入れ、０〜５℃に冷却
させ、１時間撹拌し、濾過し、次に減圧オーブン
中45〜50℃で乾燥させる。収量：107.2ｇ（97.1
重量／重量；理論量の89.5％）。 トリエチルオルトアセテートとの反応による３
―エノールエーテルの形成および後続のΔ4,6―
形成 反応： 製法： ２―フラスコに6β―クロル―11β，17α，21
―トリヒドロキシ―プレグネ―４―エン―３，20
―ジオン―21―アセテート（前記工程から）104
ｇ（0.237モル）１，２―ジメトキシエタン500ml
およびｐ―トルエンスルホン酸3.03ｇを仕込み、
20〜25℃で30分間撹拌する。エタノール500mlを
加え、次にトリエチルオルトアセテート91.4ｇ
（0.563モル）を加える。反応混合物は暗赤色にな
る。反応混合物を40分間20〜25℃で撹拌し、次に
15℃に冷却させ、酢酸ナトリウム13ｇの水640ml
溶液を加える。温度を20℃以下に維持し、塩化メ
チレン220ml、次に水1000mlを温度を25℃以下に
維持しつつ徐々に加える。混合物を15分間撹拌
し、下層の有機相を分離する。上層の水性相を塩
化メチレン各75mlで３回抽出する。この有機留分
を集め、酢酸ナトリウム1.3ｇの水260ml溶液で洗
浄する。塩化メチレン抽出液（合計約900ml）を
分離し、減圧下に約400mlに濃縮し、蒸留しなが
ら約400〜450mlの容量を維持しつつ、ジオキサン
850mlとピリジン1.3mlとの混合物を加える。混合
物を最終容量400mlに蒸留し（この時点で塩化メ
チレンは存在すべきではない）、水65mlを加え、
次に０〜５℃に冷却させる。０〜５℃に温度を維
持しつつ１時間にわたりDDQ75ｇのジオキサン
300ml溶液を加える。添加ロートをジオキサン30
mlで洗い、混合物を０〜５℃で30分間撹拌する。
重亜硫酸ナトリウム30.4ｇの水87ml溶液を温度を
10℃以下に維持しつつ加える。このスラリーを減
圧下に600mlに濃縮する。スラリーを水3000ml中
に激しく撹拌しながら徐々に加え、次に10℃に冷
却させ、３時間撹拌する。生成する混合物を濾過
し、水で洗浄する。含水固形物を塩化メチレン
1500mlに加え、１時間かきまぜ、濾過し、次に塩
化メチレン100mlで洗浄する。塩化メチレン溶液
を集め、水1000mlとともにかきまぜる。有機相を
分離し、水相を塩化メチレン50mlで抽出する。塩
化メチレン抽出液を400mlに濃縮し、蒸留しなが
ら約360〜400mlの容量を維持しつつ、アセトン
1000mlを加える。このスラリーを最終容量300ml
に蒸留し、０〜５℃に冷却させ、30分間撹拌し、
濾過し、次に冷（０〜５℃）アセトン82mlで洗浄
する。生成物を減圧下50℃で乾燥させる。収量：
80.3ｇ（77.2重量／重量；理論量の77.5％）。 Δ1形成および後続の加水分解 反応： 製法： RS―4232アセテート（約10％のアセトンを含
有する前記工程からのもの）50ｇを塩化メチレン
350ml中に仕込む。中性アルミナ30ｇを加え、混
合物を１時間かきまぜる。アルミナを濾去し、溶
液を50mlの容量に濃縮する。テトラヒドロフラン
（400ml）を加え、約65℃の沸点に達するまで蒸留
をつづける。混合物を25℃に冷却させ、ピリジニ
ウムヒドロブロミド過臭化物34ｇのテトラヒドロ
フラン130ml溶液を加える。反応混合物を20分間
25℃で撹拌し、アセトン３mlを加える。反応混合
物を濾過し、濾液を50mlの容量に濃縮する。ジメ
チルホルムアミド（400ml）を加え、次に炭酸リ
チウム22.5ｇおよび臭化リチウム8.1ｇを加える。
この反応系に窒素を満たし、反応混合物を2.5時
間105℃に加熱し、減圧下に200mlに濃縮し、60℃
に冷却させ、酢酸50mlを加え、次に水70mlを加え
る。反応混合物を水1600ml中に徐々に落し入れ
る。25℃で１時間後に、生成物を濾取し、水で洗
浄する。生成物を60℃で減圧下に乾燥させる。収
量：41.5ｇ（83重量／重量）。この生成物をアセ
トンから２回晶出させる。 精製収率：78.8重量／重量。 少量の炭酸カリウムの存在下に無水メタノール
中でトランスエステル化を行なうことにより、６
―クロル―11β，17α，21―トリヒドロキシ―プ
レグナ―１，４，６―トリエン―３，20―ジオン
を形成する。 例 ９ 例８の方法に従い、少量の炭酸カリウムの存在
下に無水メタノールと反応させることにより対応
する21―ヒドロキシ化合物にトランスエステル化
される、６―クロル―11β，17α，21―トリヒド
ロキシ―プレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジ
オン―21―アセテートを得る。 例 10 本例は微生物学的手段（すなわち、水素受容体
とともに成育細胞を用いる）を使用するΔ1形成
方法を示す。 Ａ 醗 酵 アルトバクテルシムプレツクスNRRLB―8055
の培養物を次の組成の寒天傾斜培地上で28℃にお
いて６日間成育させる。 (A)： 栄養寒天（デイフコ）（Difco） 20ｇ グルコース 10ｇ イーストエキス（デイフコ） 10ｇ 蒸留水 １ この培地の表面成育の白金耳量を使用し、次の
滅菌栄養培地50mlを各々含有する２個の300mlの
曇り―培養フラスコ（nephlo―culture flasks）
（ベルコ社）（Bellco Inc.）にそれぞれ接種す
る： (B)： トウモロコシ浸出液 ５ｇ （corn steep liqur） イーストエキス（デイフコ） １ｇ セレロース（Cerelose） 0.5ｇ （グルコース１水和物） 蒸留水 １ PH７ フラスコを回転振盪器上１インチストロークを
用いる280r.p.mで28℃において培養する。24時間
で培養が完了するか、或は培養混濁が66号フイル
ターを備えたケレツト―サマーソン（Klett―
Summerson）電子比色計で測定し165〜180ケレ
ツト単位に達した時、殺菌培地を０にする。その
後、両フラスコの全内容物を使用し、２―ガラ
ス製醗酵ジヤー中に含有されている新たに殺菌し
た培地B900mlに接種する。通気を1/2空気容量／
培地容量／分に維持し、また撹拌を300r.p.mに保
持しつつ醗酵ジヤーの培養を28℃で続ける。24時
間後、この醗酵液に６―クロル―11β，17α，21
―トリヒドロキシ―プレグナ―４，６―ジエン―
３，20―ジオン（例８および９に示したごとく製
造したもの）500mgをエタノール性溶液（25mg／
0.4mlエタノール）として加える。同時に、メナ
ジオン重亜硫酸ナトリウム26.4mgを醗酵液に濾過
し、殺菌した水性溶液（26.4mg／10ml）として加
える。前述のとおりに培養をつづける。反応は３
ないし５時間で完了する。 Ｂ 単離および特徴付け 醗酵ブロースを各500mlのクロロホルムで３回
抽出する。集めたクロロホルム抽出液を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮乾燥させ
る。生成する準―結晶残留物をシリカゲル上のク
ロマトグラフイにより精製する。生成物をクロロ
ホルムとアセトンとの混合物により溶離させる。
所望の生成物を含有する留分を集め、蒸発乾燥さ
せ、６―クロル―Δ1,4,6―プレグナトリエン―
11β，17α，21―トリオール―３，20―ジオン475
mg（収率：理論量の95％）を得る。これを次に酢
酸イソプロピルから結晶化させる。 同様のやり方で、メナジオン重亜硫酸ナトリウ
ムの代りにメナドンおよびテトラメチル―ｐ―ベ
ンゾキノンを使用し、６―クロル―Δ4,6―プレグ
ナジエン―11β，17α，21―トリオール―３，20
―ジオンの６―クロル―Δ1,4,6―プレグナトリエ
ン11β，17α，21―トリオール―３，30ージオン
への同様の変換が生じる。 例 11 アルトバクテルシムプレツクスの培養物を例10
のとおりに製造する。 次に接種後24時間の培養物５mlを使用し、各各
培地Ｂ（例１）50mlを含有する４個の250mlエーレ
ンメイヤーフラスコに接種する。各フラスコを１
インチストロークを使用し280r.p.mで回転振盪器
上において28℃で培養する。24時間後に、エーテ
ル0.4mlに溶解した６―クロル―Δ4,6―プレグナジ
エン―11β，17α，21―トリオール―３，20―ジ
オン（例８および９で製造した）25mgを各フラス
コに加える。同時に、第１のフラスコにはエタノ
ール0.2ml中の２―イソプロピル―５―メチル―
ｐ―ベンゾキノン0.78mgを加える。第２のフラス
コには２―ヒドロキシ―１，４―ナフトキノン
0.83mgを加え、第３のフラスコにはH2O0.5ml中
の２，６―ジクロルインドフエノールのナトリウ
ム塩を加える。第４のフラスコは対照として用い
るため水素受容体を加えない。７時間および24時
間の接触時間の後の溶媒抽出した試料の薄層クロ
マトグラフイ分析は未処理対照に比較し、生成物
６―クロル―Δ1,4,6―プレグナトリエン―11β，
17α，21―トリオール―３，20―ジオンの形成割
合および百分率の増加を示す。 例 12 この処理では、酸触媒としてPTSAの代りに三
フツ化酢酸２ｇを使用する以外は例１の方法に従
う。同様の収率を得る。 例 13 この例では、酸触媒としてPTSAの代りに硫酸
２ｇを使用する以外は例１の方法に従う。同様の
収率を得る。
ロキシステロイドをトリエチルオルトアセテート
とエタノールの実質的量の存在下に反応させるこ
とによる、３―オキソ―Δ4―11―ヒドロキシス
テロイド化合物からの３―エノールエーテルの形
成を経由する６―ハロ―Δ4,6―およびΔ1,4,6―プレ
グナトリエン類、特に６―クロル―Δ1,4,6―プレ
グナトリエン―11β，17α，21―トリオール―３，
20―ジオンの新規な製造方法を提供することにあ
る。 より詳細には、本発明は６―ハロ―11β，17α，
21―トリヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリ
エン―３，20―ジオン化合物の製造方法であつ
て、 (a) コルチゾル―21―アセテートをトリエチルオ
ルトアセテートと触媒量の強酸触媒の存在下に
約40重量％或はそれ以上のエタノールおよび約
60重量％或はそれ以下の式CH3O（CH2CH2O）o
CH3（式中ｎは１〜４である）を有する少なく
とも１種のグリコールの存在中で反応させ、相
当する３―エノールエーテルを生成させ、 (b) 工程(a)で得られた３―エノールエーテルを
ハロゲン化剤と反応させ、6β―ハロ―コルチ
ゾル―21―アセテートを生成させ、； (c) 工程(b)の6β―ハロ―コルチゾル―21―アセ
テートを触媒量の強酸触媒と適当な溶媒中で反
応させ、6β―ハロ―コルチゾル―21―アセテ
ートを生成させ； (d) この6α―ハロ―コルチゾル―21―アセテー
トをトリエチルオルトアセテートと約40重量％
或はそれ以上のエタノールおよび60重量％或は
それ以下の式 CH3O（CH2CH2O）oCH3（式中ｎは１〜４であ
る）のグリコールの少なくとも一種の混合物で
ある溶媒中で触媒量の強酸触媒の存在下に反応
させ、相当する３―エノールエーテルを生成さ
せ； (e) 工程(d)で得られた３―エノールエーテル化合
物を酸化して直接６―ハロ―11β，17α，21―
トリヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリエ
ン―３，20―ジオン―21―アセテートとし、あ
るいは工程(d)で得られた３―エノールエーテル
を酸化して６―ハロ―11β，17α，21―トリヒ
ドロキシプレグナ―４，６―ジエン―３，20―
ジオン―21―アセテートとし、次いでこの化合
物を脱水素して６―ハロ―11β，17α，21―ト
リヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリエン
―３，20―ジオン―21―アセテートとし、そし
て (f) 得られた化合物を６―ハロ―11β，17α，21
―トリヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリ
エン―３，20―ジオンに変換することを特徴と
する方法に関する。 本発明の方法を以下に反応図で示す。 従来技術 たとえば抗炎症性薬剤として使用するための
活性ステロイド化合物の製造では、容易に入手
しうる化合物を原料とし、次にこの化合物の１
部分を反応させ保護基を形成させ、次に所望に
応じこの化合物のもう１つの部分を反応させる
ことを包含しうる実質的な数の工程をしばしば
必要とする。この方法では、広範な一連の工程
が所望の生成物の形成に必要であることがあ
り、また各工程毎に確実に収量損失があつて、
この損失が種々の工程に持ち越され、全工程に
わたり実質的な且つ高価な収量損失となりう
る。従つて、ステロイド化学の分野では研究者
達が反応経路で必要な工程の数を減らすことに
よつて、いずれか特別の工程の収率を増すこと
によつて、またその両方により、通算収率を増
すためにより効果的な反応機構を開発する研究
を常時行なつている。通算総合収率は実質的に
全部の原料物質を反応させ、所望の生成物を形
成させる方法を提供するか、或は副反応を最少
にするかのどちらかにより改善することができ
る。 ６―ハロ―Δ4,6―或はΔ1,4,6―プレグナトリエ
ンを形成するためのいくつかの反応経路におい
て重要な工程には３―ケト―Δ4―ステロイド
を低級アルキルオルトホーメートとジオキサン
のごとき適当な溶媒中でｐ―トルエンスルホン
酸のごとき酸触媒の存在下に反応させることに
より３―オキソ―Δ4基を有する「コルチゾル
系」（cortisol―like）化合物をエノール―エー
テルに変換する（すなわち３―アルコキシ―
Δ3,5中間体の形成）工程が包含される。しかし
ながら、21および11βに反応性ヒドロキシを有
するコルチゾル（ヒドロコルチゾン；11β，
17α，21―トリヒドロキシ―３，20―ジオキソ
プレグネ―４―エン）のごとき容易に利用しう
る化合物から出発する場合、コルチゾル（下記
にで示す）を先ずホルムアルデヒドおよび塩
化メチレンと塩酸中で反応させ下記にで示す
ビス―メチレンジオキシ―（BMD）化合物を
形成することが従来示唆されてきた；すなわ
ち、 たとえば共にメルクのベイラーおよびサレツ
ト（Beryler and sarett of Merck）に対する
米国特許第2888456号および同第2888457号を参
照されたい。 次に、11βのOHと９のＨとの脱水により酸
中での低級アルキルオルトホーメートとの後続
反応中にΔ11(9)誘導体が形成されるのを防ぐた
めに、先ずたとえば硫酸中のクロム酸を用いジ
メチルホルムアミド（DMF）中で酸化させる、 化合物を次に低級アルキルオルトホーメー
トで処理し、所望のエノール―エーテル（）
を形成させ、次にこれを必要に応じさらに処理
することができる； この脱水の問題をコルチゾル或はコルチゾル
21―エーテルと低級アルキルオルトホーメート
とを対応する低級アルカノール単独よりなる溶
媒中で酸触媒の存在下に反応させることにより
解決できることがワインストツク
（Weinstock）に対する米国特許第3082224号に
示唆されている。この方法を使用した場合、申
し立てによれば脱水を10％以下に減少すること
ができ、また３―エノールエーテルを65％ない
し90％の収率で得ることができる。 前記したタイプの中間体３―エノールエーテ
ルの形成を検討しているもう１つの特許に米国
特許第3087927号がある。この反応機構では、
原料物質がたとえば16―ヒドロキシコルチゾル
或は16―ヒドロキシ―コルチゾンである。この
特許はこれらの物質を鉱酸の存在下に式 R3C（OR4）3 （式中R3はＨ或は低級アルキル（C1〜３）
であり、R4はメチルおよびエチルのごとき低
級アルキルである）のオルトエステルと反応さ
せ、式 のごとき反応生成物を得ることができること
を記載している。詳細に云えば、この例では反
応を少量のメタノールおよび硫酸とトリメチル
オルトホーメートとを用いジオキサン中で行な
つている。米国特許第3082224号で検討されて
いる脱水問題の特許の記載はない。 従つて、この従来技術は： (1) 大量のジオキサンのごとき溶媒および少量
の対応するアルカノールを使用しトリアルキル
オルトホーメートを用いる（すなわちメタノー
ルとトリメチルオルトホーメート或はエタノー
ルとトリエチルオルトホーメート）、 (2) 大量のジオキサンのごとき溶媒と少量のエタ
ノールとともにトリエチルオルトアセテートを
用いる、或は (3) 単独溶媒としてのエタノールとともにトリエ
チルオルトホーメートを用いる、 ことにより11―ヒドロキシ―Δ4―プレグネン
―３―オンを反応させ、対応するエノールエーテ
ルを形成できたことを示唆している。 これらの各場合においては反応を所望の程度に
進行させるために酸触媒を使用している。 第１の場合の主生成物はΔ9(11)脱水生成物であ
り、第２の場合には反応剤が反応せず、また第３
の場合には11位と９位との間でいくらかの脱水が
生起し、反応は完了しないことがわかつた。従つ
て、従来技術で知られる各反応では所望のエノー
ルエーテルの収率は低く、広範な処理経路にこの
収率が勿論持ち越され、所望の最終生成物の通算
製造量を減少させるだろう。 本発明の方法を使用し、３―オキソ―Δ4―11β
―ヒドロキシステロイドから３―エノールエーテ
ルを形成することにより次の利点が実現されるこ
とがここに見出された； １ ９(11)位の脱水を実質的に完全に排除する； ２ １）の理由から、保護の目的で11―ヒドロ
キシ基をオキソ基に先ず酸化させる必要がな
い； ３ エノール―エーテルの収率が増加する（これ
は前記１）および２）により、また本発明方法
の反応が完全に進行する傾向があることにもよ
る）； ４ グリム類のごとき安価な酸素化炭化水素
（oxygenated hydrocarbon）共溶媒をエタノ
ールとともに使用できる； ５ 17α，21―ヒドロキシ部分を有するステロイ
ドを反応させる場合に、これらの部分をBMD
或はその他の方法により保護する必要がない；
および ６ 上記５つの利点全部が従来公知の技術に比較
し一層単純な方法を提供する。 本発明の方法によるその他の利点は以下の記載
を読むことにより当業者にとつて明らかであろ
う。 本発明の主態様は治療学的に活性な６―ハロ―
Δ4,6―プレグナジエン―３―オン類および前記６
―ハロ―Δ1,4,6―プレグナトリエン―３―オン類
の特に効果的な総合的製造方法にある。 以下、本発明の方法を一般的により詳細に述べ
る。本発明の主要な工程は式 （式中ＲはＨ，OH，OR3或は【式】であ り； R1はＨ，OH，或は【式】であり； R2はＨ，α−CH3或はβ−CH3であり； R3は１ないし６個の炭素原子の低級アルキル
であり； R6は１ないし６個の炭素原子の低級アルキル
であり； ＸはＨ，Ｆ，Cl或はBrであり；またR1および
R2はR4とR5とが別々に１ないし４個の炭素原子
の炭化水素基である場合には【式】であ つてもよい） の化合物をトリエチルオルトアセテートと、強
酸の触媒量の存在下に少なくとも40重量％或はそ
れ以上のエタノールと60重量％或はそれより少な
い両立しうる酸素化炭化水素液体とからなる溶媒
中で反応させることよりなる方法である。溶媒は
エタノールとグリムとの50/50混合物が好ましく、
触媒はｐ―トルエンスルホン酸或は三フツ化酢酸
のごとき強有機酸が好ましい。この方法はコルチ
ゾルおよび21―アセテートのごときコルチゾル―
21―アルキルエステルに対し特に有用である。 生成する３―エノールエーテルは次にハロゲン
化、好ましくは塩素化させ、対応する6β―ハロ
―Δ4―プレグネン―３―オンを形成し、次に順
にこれを処理し、６―ハロ―３―エノールエーテ
ルを形成し、次いで後述するように６―ハロ―
Δ4,6（或はΔ1,4,6）―プレグナジエン（或は―トリ
エン）―３―オンに変換する。 ３―エノールエーテルの形成 本発明の方法において反応剤としてトリエチル
オルトアセテートを使用することは重要である。
トリエチルオルトアセテートは同類のトリエチル
オルトホーメートに優つて、区別される。トリエ
チルオルトアセテートは次の構造式で示され； CH3C（OCH2CH3）3 これに対しトリエチルオルトホーメートは次の
式 HC（OCH2CH3）3 を有するものとして一般に特徴づけられてい
る。脂肪族オルトエステル類の製造および一般的
反応のごとき化学はラインホールド（Rienhold）
により発行された「ザ ケミストリイ オブ ア
リフアテイツクオルトエステルズ」（The
Chemistry of Aliphatic Orthoesters）、アメリ
カン ケミカル ソサエテイ モノグラフ バイ
エイチ・ダブリユー・ポスト（American
Chemical Society Monograph by H.W.Post）
と題する本に記載されている。一般に、トリエチ
ルオルトアセテートは数種の方法により製造する
ことができ、最も慣用の２方法は次等式で示され
る。： さらに別の製法は前記論文の第40頁に見出すこ
とができる。前記第１式の反応剤を用いる製法は
ジヤーナル オブ ザ アメリカン カミカル
ソサエテイ（Journal of the American
Chemical Society）、50、516（1928）のピー・サ
ー（P.Sah.）による論文に見出すことができる。 理論的には、３―オキソ―Δ4―ステロイドと
の反応により３―エノールエーテルを形成するに
要するトリエチルオルトアセテートの量はステロ
イドの各モル当りオルトアセテート１モルである
が、反応の特別の形の故にステロイドの１モル当
りトリエチルオルトアセテートの少なくとも約２
モルが反応の進行に必要であるように思われ、ス
テロイド１モル当りオルトアセテート少なくとも
約３モルを使用するのが好ましいだろう。約５対
１割合以上は使用せず、これは高比率が反応程度
等に特別の利益を与えないからである。 本発明の方法の適当な目的に対し、使用する溶
媒系が溶媒の実質的量がエタノールであるもの、
すなわち溶媒系の少なくとも約40重量％、好まし
くは約50重量％がエタノールであるものであるこ
とは重要である。下述するごとき共溶媒を使用す
ることが好ましいけれども100％までのエタノー
ルを使用することができる。また、溶媒系は実質
的に無水である、すなわち水を含有しないもので
あるべきである。この溶媒系に使用できる別の両
立しうる溶媒は全割合でエタノールと自由に混和
できる溶媒である。これらの溶媒には酸素化炭化
水素、たとえばグリコールエーテル類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピラ
ンのごとき脂肪系エーテル類および環状エーテル
類が包含される。これについて特に有用なものは
式 CH3O（CH2CH2O）oCH3 （式中ｎは１ないし４の整数である）により示
されるジメチル化ポリエチレングリコールであ
る。これらの化合物は一般に「グリム類」
（glymes）と称される、すなわちグリム（１，２
―ジメトキシエタンｎ＝１：１，２―ジメトキシ
エタン）、ジグリム（ｎ＝２）、トリグリム（ｎ＝
３）およびテトラグリム（ｎ＝４）がある。これ
らの化合物のいずれかを単独で或は組合せて本発
明の方法にエタノールとともに両立しうる共―溶
媒として使用できる。特に有用な混合物は約50重
量％エタノールと約50重量％グリムである。 さらにまた、本発明の方法で触媒として触媒量
の強有機酸或は硫酸を含有する必要がある。適当
な有機酸触媒にはｐ―トルエンスルホン酸
（PTSA）；２，４―ジニトロベンゼンスルホン
酸、三フツ化酢酸等が包含される。PTSA或は三
フツ化酢酸が好適に用いられるだろう。触媒の触
媒量とは反応を妥当な速度で進行させるに必要な
量である。一般にこの量はステロイドの総重量の
約0.1ないし約20％であり、好適には約10重量％
である。 本反応方法が生起しうる反応条件は臨界的では
なく、当技術で一般に知られている。すなわち、
温度は０ないし100℃の範囲でありうるが、高温
は分解による損失に依存する通算収率を減少する
傾向があるために約20ないし40℃が好ましい。反
応混合物に加える圧力は大気圧、準大気圧或は超
大気圧でありうるが、一般に大気圧条件下に処理
する。本発明の方法を実質的に完結させるに要す
る時間は反応温度に関連し、反応は低温で一層ゆ
つくり進行する、一般に５分間ないし約３時間位
が必要でありうるが、20゜〜40℃では完全な反応
を生起させるのに約１時間半以上を要しないだろ
う。 本発明の方法に使用できる反応容器はバツチ式
容器或は連続容器のどちらかでありうる。慣用の
バツチ式容器が好ましく、この容器に本発明の方
法を実施するに要する種々の物質を入れ、これら
の物質を相互に反応性に接触させ、反応を生起さ
せることができる。 本発明の方法に利用できるステロイドにはステ
ロイド構造の11位と９位との間で脱水を受けうる
11―ヒドロキシ―Δ4―プレグネン―３―オン類
が包含され、従つて本発明の方法に有用なステロ
イドは次の構造式で示されるものである： （式中Ｒは−OH，Ｈ，OR3またはOCOR3であ
り、ここでR3は１ないし６炭素原子の低級アル
キルであり； R1は−Ｈ，OH或は【式】であり； R2は−Ｈ，β−CH3或はα−CH3であり； R6は１ないし６炭素原子を有し、直鎖状或は
分枝鎖状でありうる低級アルキルであり； R4およびR5が別々にＨ或は１ないし４炭素原
子の炭化水素である場合には、R1およびR2は一
緒になつて 【式】でありうる； ＸはＦ，Cl，Br或はＨである）。 本発明の方法は米国特許第3232965号に記載さ
れているもののごとき、抗炎症性、抗−アンドロ
ゲン性、エストロゲン性或はその他の活性を示す
活性ステロイド化合物形成のための３−エノール
エーテル中間体の形成に特に有用である。 従つて、本発明の方法がその対応する３―エノ
ールエチル―エーテルの形成に特に有用である化
合物には次のものが包含される： 11β―17α―ジヒドロキシプロゲステロン； 11β―17α―ジヒドロキシ―16β―メチルプロゲ
ステロン； 11β―17α―ジヒドロキシ―16α―メチルプロゲ
ステロン； 11β―17α―ジヒドロキシ―16α―メチル―プロ
ゲステロン―17―アセテート； コルチコステロン（11β，21―ジヒドロキシ―
３，20―ジオキソプレグネ―４―エン）； コルチコステロン―21―アセテート； コルチゾル（11β，17α，21―トリヒドロキシ
―３，20―ジオキソプレグネ―４―エン）； 16α―ヒドロキシ―コルチゾル―116，17―ア
セトニド； 16α―ヒドロキシ―コルチゾル―16，17―アセ
トニド―21―アセテート； コルチゾル―17α，21―ジアセテート； 16β―メチル―コルチゾル； 16α―メチル―コルチゾル； 16α―メチル―コルチゾル―21―アセテート； コルチゾル―21―メチルエーテル； 16α―メチル―コルチゾル―21―ヘキシルエー
テル； 16α―メチル―コルチゾル―21―アセテート； 16α―メチル―コルチゾル―21―ピバレート； コルチゾコルチゾル―21―アセテート； コルチゾル―21―メチルエーテル； 16α―メチル―コルチゾル―21―ヘキシルエー
テル； 16α―メチル―コルチゾル―21―アセテート； 16α―メチル―コルチゾル―21―ピバレート； コルチゾ 6α―フルオル―コルチゾル 6α―フルオル―コルチゾル 6α―フルオル―16α―ヒドロキシ―コルチゾル
―16，17―アセトニド 6α―クロル―16α―ヒドロキシ―コルチゾル―
16，17―アセトニド 6α―フルオル―16α―メチル―コルチゾル 6α―クロル―16α―メチル―コルチゾル 6α―フルオル―16α―メチル―コルチゾル―21
―アセテート 6α―クロル―16α―メチル―コルチゾル―21―
アセテート。 本発明による３―エノールエーテル形成方法が
たとえば6α位が非置換であるか或は6β―位がハ
ロ―置換されている３―オキソ―プレグネ―４―
エンを用い使用できることが指適されるべきであ
る。6β―位にハロ―置換されているものの場合、
この6β―ハロステロイドをほぼ室温で酸触媒の
存在下に、しかしトリエチルオルトアセテートの
非存在下に6α―ハロステロイドを形成させるに
十分な時間（一般に室温で約10分ないし１時間、
好ましくは約20〜40分間）溶媒中に入れる。次に
トリエチルオルトアセテートを溶媒中でこの6α
―ハロステロイドと反応性接触させ、３―エノー
ルエーテルを形成する。 原料ステロイドの構造が21位および17位の両方
にヒドロキシ基を示す場合には、式 （式中ＸおよびR2は前記定義のとおりである）
で示される３―エノールエーテルが生成するだろ
う。17，21―オルトエステルは後続の塩素化或は
臭素化のごとき工程中で部分的に加水分解される
故に、このような構造の存在は有害ではなく、ト
ランスエステル化（transesterification）によ
り、或は塩基性条件下に17，21―ジヒドロキシに
十分変換させうる。 しかしながら、このような反応は追加のトリエ
チルオルトアセテートを消費し、経済的理由から
21位がアルキルエステル、たとえばアセテートで
あることが好ましい。 ３―エノールエーテルの反応 本発明の方法では先ずエノールエーテルを形成
し、次に６―位をハロゲン化することにより６―
ハロ―Δ4―プレグネン―３―オン中間体を形成
する。 ハロゲン化、すなわち臭素化、好ましくは塩素
化は６―位をハロゲン化するための当技術で知ら
れているいずれかのやり方で実施しうる。ハロゲ
ン化剤にはＮ―クロルコハク酸イミド、Ｎ―ブロ
モコハク酸イミド、Ｎ，N′―ジクロルヒダント
イン等が包含される。 このハロゲン化工程の実施に際し、３―エノー
ルエーテルを先ず第１工程の反応剤および溶媒か
ら単離し、次に適当な不活性溶媒中で６―ハロ―
Δ4―化合物の形成を生じさせるに十分な条件下
に、ハロゲン化剤と３―エノールエーテルとを反
応性接触させる。適当な不活性溶媒はこの反応に
対し好ましくない態様で３―エノールエーテル或
はハロゲン化剤と反応しないものである。有用な
溶媒にはテトラヒドロフラン、ジオキサンおよび
ジエチルエーテルのごとき酸素化炭化水素、アセ
トン、酢酸或はその混合物が包含される。この反
応は中性条件、すなわち約PH７で約−５℃ないし
約25℃の範囲の温度、好ましくは約０℃で実施す
ることが好ましい。 さらに詳細には、このハロゲン化を緩衝したア
セトン溶液中−５℃ないし約５℃の温度で60分間
エノールエーテルをジメチル―Ｎ，N′―ジクロ
ルヒダントインと反応させることにより実施する
ことができる。 本発明のさらにもう一つの態様は６―ハロ―
Δ4,6―プレグナジエン―11β，17α，21―トリオー
ル―３，20―ジオンおよび６―ハロ―Δ1,4,6―プ
レグナトリエン―11β，17α，21―トリオール―
３，20―ジオン、特にリンゴールド等に対する米
国特許第3232965号に記載のごとき６―クロル化
合物製造のための全合成にある。これらのジエン
類およびトリエン類は最少の塩―停滞（salt
retention）とともに抗―炎症活性を有する。こ
の方法はまた前記に列記した原料化合物を使用す
る16α，17α―アセトニド系化合物およびその他
の化合物の製造にも有用である。 概括的に、本発明による全合成は次の反応機構
および摘要を引用することにより描写できる。 (1) 第１工程は原料ステロイド（但しR1およ
びR2は前記定義のとおりである）の21―ヒド
ロキシをエステル化し、対応する21―アルキル
エステル（）を形成する処理を包含する。 (2) 21―アルキルエステル（）を次に本発明の
主態様に従いエタノール、好ましくはエタノー
ルおよびグリム中で酸触媒を用いトリエチルオ
ルトアセテートと反応させ、構造式で示され
るごとき３―エノールエーテルを形成する。 (3) 次に、３―エノールエーテル（）をハロゲ
ン化、すなわち塩素化或は臭素化し、たとえば
構造式XIの6β―クロル―Δ4―プレグネン―３
―オンを形成する。 (4) 構造式XIを次にエタノール、好ましくはエタ
ノールおよびグリム中で酸触媒の存在下にトリ
エチルオルトアセテートと反応させ、エノール
エーテルXIIを形成する。 (5a) ３エノールエーテル（XII）は直接に処理
し、Δ1,4,6―プレグナトリエン（）を形成
することができ、或は (5b) ３―エノールエーテル（XII）を先ず反応さ
せ、Δ4,6―プレグナジエン（）を形成する
こともできる。 (5c) Δ4,6―プレグナジエンは次に当技術で公知
のいずれかの方法によりその１位を脱水素さ
せ、対応するΔ1,4,6―プレグナエンを形成
する。 (6a) Δ1,4,6―プレグナトリエンは次にその21―ア
ルキルエステルを除去する処理を行なうことが
でき、Ｚが二重結合である対応する21―ヒドロ
キシ化合物（）を形成するか、或は (6b) を処理し、Ｚが単結合である化合物
（）を形成し、次にΔ1,4,6―プレグナトリエ
ンに変換することもできる。 この全合成の各工程について次に検討する： (1) 第１工程において、構造式で示される化
合物、好ましくはコルチゾルをエステル化し、
エステル基部分に約２ないし４炭素原子を有す
る21―低級アルキルエステルを形成させる。こ
れは21―位のエステル化に関し当技術で公知の
いずれか適当な方法で行なうことができる。一
般に、これは適当な溶媒中での低級アルキル酸
無水物の反応により、たとえばコルチゾルと無
水酢酸とを30℃より低い温度でピリジン中で反
応させることにより行なう。反応は純粋且つ完
全であり、構造式で示される好ましくはコル
チゾル―21―アセテートである化合物を形成す
る。無水酢酸の代りに、無水プロピオン酸或は
無水酪酸を使用することもできる。 (2) 第２工程において、第１工程から生成する21
―エステルを先ず単離し、次に前述ごとき本発
明の方法の主態様に従い、トリエチルオルトア
セテートと反応させ、構造式で示される対応
する３―エノールエチルエーテルを形成する。
構造式の化合物はコルチゾル―21―アセテー
トの３―エノールエーテルであることが好まし
い。 式で示されるごとき構造を有する化合物、
たとえばコルチゾルを先ず無水酢酸と反応さ
せ、対応する21―アセテートを形成することが
好ましいが、構造式で示される化合物をその
21―アセテートの中間的形成を経ることなく、
最初にトリエチルオルトアセテートと反応させ
てもよい。式により示される化合物をトリエ
チルオルトアセテートと反応させることによ
り、少量、すなわち10〜15％の中間体17，21―
オルトエステルがＲが水素である構造式で示
されるエノールエーテルとともに形成される。
この17，21―オルトエステルの存在は総反応に
対し有害ではない、何故ならば後続の塩素化工
程で酸性条件下に加水分解されるからである。
しかしながら、17，21―オルトエステルの形成
は追加量のトリエチルオルトアセテートとの実
質的は反応をともなう故に、またコルチゾルの
ごとき化合物のピリジン中での無水酢酸との反
応が非常に純粋であり、第２工程での対応する
３―エノールエチルエーテルの形成が完全且つ
急速であるが故に、トリエチルオルトアセテー
トと反応させる前に先ず21―エステルを形成す
ることが好ましい。従つて、反応機構にはこの
好適な経路を示す。 (3) ３―エノールエーテル（）を単離した後、
ハロゲン化し、構造XIで示されるごとき６―ハ
ロ化合物を形成する。このハロゲン化工程は前
述したように塩素化或は臭素化のどちらかであ
りうる。 (4) 構造XIで示される化合物は6β―ハロ置換化
合物である。これをトリエチルオルトアセテー
トと反応させ、構造XIIで示されるような３―エ
ノールエーテルを効果的に形成できるが、その
前にハロゲンを6α―ハロゲンに変換せねばな
らない。これは6β―置換化合物（XI）を不活
性溶媒中にほゞ室温（20〜25℃）で入れ、少部
分の酸性触媒を加え、次に１時間或はそれ以
下、好ましくは30分間或はそれ以下の間この温
度を維持する。これは１重量％或はそれ以下の
三フツ化酢酸或はｐ―トルエンスルホン酸のご
とき強有機酸触媒の存在下にグリムのごとき溶
媒中で実施することが好ましい。6α―ハロ化
合物への変換は１時間より少ない時間内、好ま
しくは半時間より少ない時間内に完了する。そ
の後、エタノールおよびトリエチルオルトアセ
テートを反応混合物に加え、XIIに示されるごと
き３―エノールエーテルを形成するために本発
明の主態様に従い反応させる。 単離後に、中間体XIIを次に種々のやり方で所望
の最終生成物に変換することができる。 (5a) 構造で示される化合物は構造で示さ
れるΔ1,4,6―プレグナトリエンを直接形成する
ために反応させることができる。１工程法で
は、XIIで示される化合物を室温で、たとえば
２，３―ジクロル―４，５―ジシアノ―ベンゾ
キノン（DDQ）および実質的に無水のジオキ
サンのごとき適当な酸素化炭化水素溶媒と反応
させ、で示されるΔ1,4,6―プレグナトリエ
ン―21―エステルを形成し、次にこれは塩基性
条件下に或はトランスエステル化により加水分
解し、Ｚが二重結合であるで示される21―
ヒドロキシステロイドを形成することができ
る。 (5b) その高収率の故に、で示される構造を
先ず形成し、次にその１―位を脱水素させ、構
造を形成する２工程法を利用することが好
ましい。構造或はのどちらかの化合物
を次に加水分解することにより、それぞれＺが
単結合或は二重結合のどちらかでありうる
で示される構造を形成することができる。XIIを
適当な酸化剤（４置換１，４―ベンゾキノン）
と低温（すなわち約0゜〜10℃）で25容量％或は
それ以下の水を有するジオキサン或はアセトン
のごとき含水酸素化溶媒中で反応させ、で
示される化合物を先ず形成する。特に適当な酸
化剤は２，３―ジクロル―５，６―ジシアノベ
ンゾキノン（DDQ）である。一般に、この反
応は２時間或はそれ以下の時間内に完了するだ
ろう。 (5c) 構造により示される４，６―プレグナ
ジエンを単離し、次にその１位を脱水素させ、
で示される化合物を形成する。この脱水素
は当技術で公知の化学的或は微生物学的方法に
より行なうことができる。で示される４，
６―プレグナジエンは次の工程により脱水素さ
せる前に先ず単離する。１―位の選択的化学的
脱水素では、の化合物を実質的に無水の条
件下に酸素化炭化水素、たとえばアルコール、
ジオキサン或はアセトンのごとき適当な溶媒中
室温以上で還流温度までの温度で適当な酸化剤
と反応させる。適当な酸化剤はDDQであり、
一方適当な溶媒にはキシレン、トルエン、アミ
ルアルコール、ジオキサン或はアセトンが包含
される。処理物質を溶媒中で脱水素を生起させ
るに十分な時間還流することが好ましい。これ
は一般にクロラニルを用いアミルアルコール中
で１時間ないし約20時間或はキシレン中で約12
ないし16時間であろう。無水アセトン中で
DDQを用いる場合には、還流温度で約４時間
を要するだけであろう。 しかしながら、好ましくはその２位を臭素化
し、次に１位と２位との間で脱臭化水素化し、
二重結合を形成することにより、Δ1位の脱水
素を化学的方法で行なう。臭素化は適当な臭化
剤をΔ4,6―プレグナジエンと適当な溶媒中で反
応を完了させるに十分な時間反応させることに
より行なう。適当な臭素化剤には臭化水素と組
合せた臭素が包含され、これは約85％或はそれ
以上に良好な収率で反応生成物を生成する約10
分間の反応時間で室温において酢酸中で使用で
きる。 30℃或はそれ以下、好ましくは約20゜ないし
25℃の温度で行なう場合、２―臭素化に関し特
に有用な臭素化剤はテトラヒドロフラン中のピ
リジニウムヒドロブロミド過臭化物
（pridinium hydrobromide perbromide）或は
トリメチル―フエニル―アンモニウムトリブロ
ミドである。 生成する２―臭素化された生成物を次にこの
２―臭素生成物を脱臭化水素剤と反応させるこ
とにより脱臭化水素させる。代表的な脱臭化水
素化反応はカールジエラツシイ，ホールデン―
デイ（Carl Djerassi，Holden―Day）による
ステロイドリアクシヨンズ，アンアウトライ
ン，フオアオルガニツクケミスツ（Steroid
Reactions，An Outline.For Organic
Chemists），1963の213〜218頁に見出すことが
できる。これらの反応剤の多くが適当であり、
これを引用することにより本明細書に組み入れ
る。特に好適な方法は２―ブロモ―Δ4,6―プレ
グナジエンを炭酸リチウムおよび臭化リチウム
とともにDMF中で５時間或はそれ以下、好ま
しくは３時間より少ない時間、約100℃ないし
110℃の温度で還流させることを包含する。 (5d) 別法として、構造で示される化合物を
微生物学的手段を用い脱水素させることもでき
る。この場合には、化合物を(i)アルトバクテル
シムプレツクス（arthobacter simplex）のご
とき成育微生物或は(ii)水素受容体の存在下に細
胞―非含有酵素製剤（cell―free enzyme
preparation）或はまた低級アルカノール或は
アルカノン乾燥細胞（dryed cells）のどちら
かを使用しうる醗酵法により処理する。しかし
ながら、微生物および酵素製剤はまた幾分かの
エステラーゼ活性を有するが故に、加水分解或
はトランスエステル化させることにより21―ヒ
ドロキシ化合物を先ず形成し、次にこの化合物
を処理し、Δ1,4,6―化合物を形成することが好
ましい。 成育微生物（growing microorganism）を
使用する代表的な方法はノビル（Nobile）に
対する米国特許第2837464号に記載の方法であ
り、この方法はコリネバクテリアシムプレツク
ス（corynebacterium simplex）（これはまた
アルトバクテルシムプレツクスとも称される）
およびコリネバクテリアホアテイ
（corynebacterium hoatti）よりなる群の一員
の培養菌の作用をΔ4―３―ケトプレグネンに
受けさせることよりなる。この特許のほとんど
が適当であり、ここに引用して組み入れる。一
般に、Δ1―二重結合の導入は32゜ないし約37℃
の温度で7.6ないし約８のPHで満足に進行する。 水素受容体の存在下に細胞―非含有酵素製剤
を用いる代表的方法はシフおよびベネツト
（Sih and Bennett）に対する米国特許第
3047469号に記載の方法である。この特許の方
法では、１，２位が飽和されているステロイド
にコリンバクテリウムのごとき微生物の環Ａデ
ヒドロゲナーゼエキスの混合物の作用を受けさ
せる、而してこのエキスは生きている細胞を実
質的に含有しないものである。 抽出できる別の微生物にはノカルデイア
（nocardia）、コリンバクテリウム（coryn―
bacterium）、マイコバクテリウム（myco―
bacterium）、シリンドロカルポン（cylindro
―carpon）およびバクテリウム（bacterium）
が包含される。細胞―非含有抽出物とともに使
用しうる水素担持体は酸化―還元剤、たとえば
フエロシアン酸カリウム；メチレンブルー、フ
エナジンメトサルフエート等で代表されるごと
きチアジンおよびイミン誘導体；オルトキノ
ン、トルイレンブルークロリドで代表されるベ
ンゾキノンおよびイミン誘導体；クレシルブル
ー等のごときナフトキノンおよびインドフエノ
ール類、特に２，６―ジクロルインドフエノー
ルのごとき染料を包含する。 細胞―非含有抽出物法において、抽出物をステ
ロイド原料物質と直接に混合し、次に混合物に水
素担持体を加えることができ、或は抽出物を最初
に水素担持体と混合し、次にステロイドと接触さ
せることもできる。水素担持体の濃度は臨界的で
はなく、触媒量ないしステロイドの濃度に等しい
化学量論量のいずれも使用できる。脱水素中に広
く用いられるPHおよび温度は臨界的ではない。温
度は20゜ないし約45℃の範囲でありえ、最適温度
は25゜ないし約35℃附近である。PHは酸性、アル
カリ性或は中性であつてもよく、好ましくは6.0
ないし8.0の範囲内である。 或る値にPHを維持するために所望により、無機
リン酸塩、たとえばリン酸ナトリウムのごとき緩
衝物質を反応混合物に混入しうる。反応混合物を
環Ａ脱水素が完了するまでの適当な期間放置して
おく、これは通常１なし20時間の期間内である。 特に効果的な脱水素法は本出願と同一日付出願
の米国特許出願第550244号で検討されており、こ
の方法はＺが単結合であるのごときΔ4,6―化
合物をキノン類或はキノン誘導体のごとき水素受
容体の存在下にアルトバクテルシムプレツクス
（これはまたコリネバクテリウムシムプレツクス
とも称される）を使用し、選択的に脱水素させる
ものである。1975年２月18日出願の米国特許出願
第550244号の記載のほとんどが適当であり、ここ
に引用し、組み入れる。この方法は対応するΔ4,6
―プレグナジエンからの６―クロル―Δ1,4,6―プ
レグナトリエン―11β，17α，21―トリオール―
３，20―ジオンの製造に特に有用である。アルト
バクテルシムプレツクスの好適な株の１つである
NRRL.No.Ｖ―8055は公的に利用でき、ノーザー
ンレヂオナルリサーチラボラトリイ，1815ノース
ユニバーシイテイストリート，ピオリア，イリノ
イス（northern regional research laboratory，
1815North University Street，Peoria.lllinois）
から入手することができる。 その発明の方法に有用な水素受容体はキノン化
合物およびそ誘導体から選ばれ、テトラメチル―
ｐ―ベンゾキノンおよび２―イソプロピル―５―
メチル―ｐ―ベンゾキノンのごときベンゾキノ
ン；メナジオンおよび２―ヒドロキシ―１，４―
ナフトキノンのごときナフトキノン類；2.6―ジ
クロルインドフエノールのごときインドフエノー
ル類；およびメナジオン重亜硫酸ナトリウムを包
含する。Δ1―脱水素中PHを約7.5ないし約8.5の範
囲内に維持するのが有利であり、また温度は約23
ないし約33℃、好ましくは約28℃である。適当に
成育した培地が得られたならば、媒質に加えられ
る基質の量は媒質１当り0.7ｇのごとき高い量
でありうるが、基質の好適濃度は媒質１当り
0.5ｇである。水素受容体の量は広範囲にわたり
変えることができる、すなわち基質対水素受容体
のモル比は30：１ないし10：１に変えることがで
きる。水素受容体としてメナジオン重亜硫酸ナト
リウムを使用する場合に、基質対受容体の好適な
割合は15：１である。 ステロイドは水のごとき適当な溶媒中に入れた
懸濁液として、エタノール、アセトン或はジメチ
ルホルムアミドのごとき溶媒中に入れた溶液とし
て、或は微細固体粒のごとき細かく粉砕した形で
媒質に加えることができる。水素受容体はエタノ
ール或はジメチルホルムアミドのごとき溶媒中に
入れた溶液として、或はメナジオン重亜硫酸ナト
リウムの場合に水性溶液として媒質に加える。 基質および水素受容体を加えた後、媒質の撹拌
および通気を３ないし７時間或は脱水素が完了す
るまで続ける。醗酵反応期間中の脱水素の進行程
度は溶媒抽出試料のシリカゲル、薄層クロマトグ
ラフイにより追跡することができる。 脱水素が完了した時に、生成物、６―クロル―
Δ1,4,6―プレグナトリエン11β，17α，21―トリオ
ール―３，20―ジオンを醗酵媒質から、クロロホ
ルム、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン等
のごとき適当な溶媒で抽出することにより採取す
る。溶媒溶液を蒸発させ、準―結晶生成物を生成
させ、これをシリカゲル：クロマトグラフイによ
り精製する。生成物は酢酸イソプロピル、酢酸エ
チル、アセトンと水との混合物等のごとき適当な
溶媒から再結晶させさらに精製することもでき
る。 次に、本発明の方法並びに現在当技術で存在す
る公知方法に優る本発明方法の相違点を例示する
ために例を示す。これらの例は代表的な化合物お
よび条件を例示するものとして読まれるべきであ
り、制限する目的で読まれるべきではない。 例 １ コルチゾル―21―アセテート20ｇを無水エタノ
ール100mlおよびエチレングリコールジメチルエ
ーテル（グリム）100ml中に仕込んだ。この溶液
を40℃に加熱し、４―トルエンスルホン酸
（PTSA）２ｇ、次にトリエチルオルトアセテー
ト24ｇを加えた。反応混合物を溶液が生じるまで
40℃で撹拌した。反応混合物をさらに20分間40℃
で撹拌し、室温に冷却させ、次にピリジン２mlを
加える。反応混合物を水520mlとヘキサン52mlと
の混合物中に徐々に落下して加える。０〜５℃で
30分間後に、生成物を濾取し、水で、次にヘキサ
ン50mlで洗浄し、生成物を40℃で減圧乾燥させ
た。収率は90〜104重量／重量％であつた。これ
は収率がこの特別の方法に関し実質的に定量的で
あることを示す本発明の例である。 例 ２ 本例は本発明の方法と従来公知の方法との収率
および生成物の差異を示すために行なう。この特
別の例では、コルチゾル―21―アセテート10ｇを
無水エタノール100ml、トリエチルオルトホーメ
ート10mlおよび２，４―ジニトロベンゼンスルホ
ン酸0.300ｇ中に仕込む。混合物を溶液が生じる
まで室温で撹拌する。反応混合物をさらに15分間
撹拌し、次にピリジン１mlを加える。溶液を半分
の容量に濃縮し、次に水10mlを加える。結晶化が
生じるまで濃縮を続ける。水約100mlを加え、生
成物を濾取し、水で良く洗浄し、乾燥させ、対応
する３―エノールエーテルを生成する。この特別
の場合には例１では完全に存在しなかつたいくつ
かの脱水生成物があることが明らかであり、この
方法によれば薄層クロマトグラフイ（TLC）測
定により未反応物質の残存が少ない例１に比較
し、約10％の未反応物質並びに少量の別の望まし
くない生成物が残る。 例 ３ 本例は本発明の方法に関し、トリエチルオルト
アセテートの存在下に処理する必要があることを
示すものである。この例では、例１の正確な技術
および量を使用する、但しトリエチルオルトアセ
テートの代りにトリエチルオルトホーメートを用
いる。薄層クロマトグラフイ（TLC）による最
終生成物の分析は少量の原料物質が依然として存
在し、実質的量の中間体および約10ないし15％の
Δ11,(9)―脱水生成物が存在した。 例 ４ 本例では、コルチゾル20ｇを例１のとおりに無
水エタノール100mlおよびエチレングリコールジ
メチルエーテル100mlに仕込んだ。この例では２，
４―ジニトロベンゼンスルホン酸0.3ｇおよびト
リエチルオルトアセテート10ｇを使用した以外は
例１に記載の残りの方法に従つた。その結果は３
―エノールエーテルの17，21―オルトエステル約
15％が形成されるとともに実質的に完全な反応を
示した。この生成物の存在は本発明の方法におい
て有害ではない。何故ならばこの生成物はさらに
反応させることができ、反応系の最後に17，21―
オルトエステルを容易に加水分解させ、所望の対
応する11β，17α，21―トリヒドロキシステロイ
ドを形成することができる。 例 ５ エチレングリコールジメチルエーテルを使用し
ない以外は例３と同じ方法に従つた。この反応機
構の終りに、実質的量、すなわちもとの原料物質
の約10％が未反応のまゝ残存していた。従つてこ
の例はまた本発明の方法を完了させるためにはト
リエチルオルトアセテートの存在を必要とするこ
とを指適している。 例 ６ 本例は米国特許第3087927号が所望の生成物を
与えることを示すものである。 トリエチルオルトアセテートの存在の重要性お
よび大部分の溶媒がエーテルであることの重要性
を確認するために、この例ではコルチゾル―21―
アセテート30ｇをジオキサン300ml、トリメチル
オルトホーメート30.0mlおよび無水メタノール
1.20mlから作つた溶液中に懸濁させる。急速に撹
拌した懸濁液に濃硫酸0.60mlを滴加する。懸濁液
は最初の数分間で連続的に薄くなり、６分間以内
で完全溶液が生じる。ピリジン1.80mlを加え、そ
れにより薄いピンク色が直ちに消失し、生成する
溶液は明黄色になる。この時点までの全処理は室
温で行なう。冷却した反応溶液を分離したトンネ
ル中におき、この軸を水―氷混合物300mlを入れ
た大型ビーカーの水面下に沈める。反応混合物を
激しく撹拌した水―氷混合物に２〜３時間にわた
り徐々に加える。形成される固形物を５℃で一夜
この溶液中で放置し、次に濾取する。生成物を水
で良く洗い、空気乾燥させ、生成物28.7ｇを得
る。生成物のTLC分析は全生成物がΔ9(11)―21―
アセテートであることを示した。 例 ７ 本例ではメタノールの代りに無水エタノールを
用い、且つトリメチルオルトホーメートの代りに
トリエチルオルトアセテートを用いる以外は例６
と同じ処理に従つた。例６の処理に続き、実質的
な反応は行なわなかつた。これは大量のエタノー
ルを用いる重要性および米国特許第3086927号が
実施不能であることを示している。 ステロイドを主要量のエタノールと少量のグリ
ムのごとき酸素化炭化水素溶媒よりなる溶媒中で
トリエチルオルトアセテートと反応させる本発明
の方法が従来技術に優り且つ予期されない結果を
与えることは前記諸例および第１表の記載から見
ることができる。 【表】 【表】 例 ８ 次の一連の反応はコルチゾルからの６―クロル
―Δ1,4,6―プレグナトリエン―11β，17α，21―ト
リオール―３，20―ジオンの特に効果的な製造方
法を示す。 反応条件は本発明の方法の狭義のおよび広義の
態様の両方で使用するに適し、好適であることが
見出されている代表的なものである。しかしなが
ら、本例で示した代表的な反応条件は好適なもの
であるが、制限する意味を有するものではない。
コルチゾル―21―アセテートの形成 反応： 製法： １―フラスコにピリジン400mlを導入し、ヒ
ドロコルチゾン（コルチゾル）100ｇ（0.276モ
ル）をコルチゾルが部分的に溶解するまで加え
る。温度を30℃以下に10分間維持しつつ、無水酢
酸163.3ｇ（1.59モル）を加える。混合物を反応
が完了するまで室温で１時間撹拌する。反応混合
物に40℃以下に温度を維持しつつ水300mlを徐々
に加える。反応混合物を20分間撹拌し、３―フ
ラスコに移す。20分間にわたり、塩化ナトリウム
飽和水溶液を加える。混合物を10℃に冷却させ、
１時間撹拌し、次に濾過する。生成物を水で洗
い、減圧オーブン中50〜60℃で乾燥させる。収
量：110.4ｇ（110.4重量／重量；理論量の99.2
％）。 トリエチルオルトアセテートとの反応による３
―エノールエーテルの形成および後続の6β―
塩素化。 反応： 製法： ２−フラスコにエタノール550ml、１，２―
ジメトキシエタン（グリム）330mlおよびコルチ
ゾル―21―アセテート110.4ｇ（0.272モル）を仕
込む。混合物を40〜42℃に加熱し、１，２―ジメ
トキシエタン200ml中のｐ―トルエン―スルホン
酸９ｇの溶液を、次にトリエチルオルトアセテー
ト116ｇを加える。温度は38〜42℃に維持する。
20分後に、ｐ―トルエンスルホン酸2.5ｇを加え
る。混合物を30分間38〜42℃で撹拌し、次に８〜
10℃に冷却させ、ピリジン12mlを加え、次に酢酸
ナトリウム2.7ｇの水50ml溶液を加える。この淡
黄色溶液を水2450mlおよびヘキサン288ml中の酢
酸ナトリウム14ｇの混合物中に導入し、次に10℃
に冷却させ、20分間撹拌し、濾過し、酢酸ナトリ
ウム１ｇを含有する水880mlで洗い、次にヘキサ
ン220mlで洗浄する。 含水ケーキ（約200ｇ）を水184mlおよびアセト
ン440ml中の酢酸ナトリウム13.7ｇの冷（10℃）
混合物に加え、０〜５℃に冷却させる。ハラン
（Halane）（１，３―ジクロル―５，５―ジメチ
ルヒダントインの登録商品名）27ｇのアセトン
120ml溶液を温度を５℃以下に維持しつつ加える。
混合物を０〜５℃で45分間撹拌し次に重亜硫酸ナ
トリウムの水132ml溶液を加え、混合物を30分間
にわたり水2200ml中に落し入れ、０〜５℃に冷却
させ、１時間撹拌し、濾過し、次に減圧オーブン
中45〜50℃で乾燥させる。収量：107.2ｇ（97.1
重量／重量；理論量の89.5％）。 トリエチルオルトアセテートとの反応による３
―エノールエーテルの形成および後続のΔ4,6―
形成 反応： 製法： ２―フラスコに6β―クロル―11β，17α，21
―トリヒドロキシ―プレグネ―４―エン―３，20
―ジオン―21―アセテート（前記工程から）104
ｇ（0.237モル）１，２―ジメトキシエタン500ml
およびｐ―トルエンスルホン酸3.03ｇを仕込み、
20〜25℃で30分間撹拌する。エタノール500mlを
加え、次にトリエチルオルトアセテート91.4ｇ
（0.563モル）を加える。反応混合物は暗赤色にな
る。反応混合物を40分間20〜25℃で撹拌し、次に
15℃に冷却させ、酢酸ナトリウム13ｇの水640ml
溶液を加える。温度を20℃以下に維持し、塩化メ
チレン220ml、次に水1000mlを温度を25℃以下に
維持しつつ徐々に加える。混合物を15分間撹拌
し、下層の有機相を分離する。上層の水性相を塩
化メチレン各75mlで３回抽出する。この有機留分
を集め、酢酸ナトリウム1.3ｇの水260ml溶液で洗
浄する。塩化メチレン抽出液（合計約900ml）を
分離し、減圧下に約400mlに濃縮し、蒸留しなが
ら約400〜450mlの容量を維持しつつ、ジオキサン
850mlとピリジン1.3mlとの混合物を加える。混合
物を最終容量400mlに蒸留し（この時点で塩化メ
チレンは存在すべきではない）、水65mlを加え、
次に０〜５℃に冷却させる。０〜５℃に温度を維
持しつつ１時間にわたりDDQ75ｇのジオキサン
300ml溶液を加える。添加ロートをジオキサン30
mlで洗い、混合物を０〜５℃で30分間撹拌する。
重亜硫酸ナトリウム30.4ｇの水87ml溶液を温度を
10℃以下に維持しつつ加える。このスラリーを減
圧下に600mlに濃縮する。スラリーを水3000ml中
に激しく撹拌しながら徐々に加え、次に10℃に冷
却させ、３時間撹拌する。生成する混合物を濾過
し、水で洗浄する。含水固形物を塩化メチレン
1500mlに加え、１時間かきまぜ、濾過し、次に塩
化メチレン100mlで洗浄する。塩化メチレン溶液
を集め、水1000mlとともにかきまぜる。有機相を
分離し、水相を塩化メチレン50mlで抽出する。塩
化メチレン抽出液を400mlに濃縮し、蒸留しなが
ら約360〜400mlの容量を維持しつつ、アセトン
1000mlを加える。このスラリーを最終容量300ml
に蒸留し、０〜５℃に冷却させ、30分間撹拌し、
濾過し、次に冷（０〜５℃）アセトン82mlで洗浄
する。生成物を減圧下50℃で乾燥させる。収量：
80.3ｇ（77.2重量／重量；理論量の77.5％）。 Δ1形成および後続の加水分解 反応： 製法： RS―4232アセテート（約10％のアセトンを含
有する前記工程からのもの）50ｇを塩化メチレン
350ml中に仕込む。中性アルミナ30ｇを加え、混
合物を１時間かきまぜる。アルミナを濾去し、溶
液を50mlの容量に濃縮する。テトラヒドロフラン
（400ml）を加え、約65℃の沸点に達するまで蒸留
をつづける。混合物を25℃に冷却させ、ピリジニ
ウムヒドロブロミド過臭化物34ｇのテトラヒドロ
フラン130ml溶液を加える。反応混合物を20分間
25℃で撹拌し、アセトン３mlを加える。反応混合
物を濾過し、濾液を50mlの容量に濃縮する。ジメ
チルホルムアミド（400ml）を加え、次に炭酸リ
チウム22.5ｇおよび臭化リチウム8.1ｇを加える。
この反応系に窒素を満たし、反応混合物を2.5時
間105℃に加熱し、減圧下に200mlに濃縮し、60℃
に冷却させ、酢酸50mlを加え、次に水70mlを加え
る。反応混合物を水1600ml中に徐々に落し入れ
る。25℃で１時間後に、生成物を濾取し、水で洗
浄する。生成物を60℃で減圧下に乾燥させる。収
量：41.5ｇ（83重量／重量）。この生成物をアセ
トンから２回晶出させる。 精製収率：78.8重量／重量。 少量の炭酸カリウムの存在下に無水メタノール
中でトランスエステル化を行なうことにより、６
―クロル―11β，17α，21―トリヒドロキシ―プ
レグナ―１，４，６―トリエン―３，20―ジオン
を形成する。 例 ９ 例８の方法に従い、少量の炭酸カリウムの存在
下に無水メタノールと反応させることにより対応
する21―ヒドロキシ化合物にトランスエステル化
される、６―クロル―11β，17α，21―トリヒド
ロキシ―プレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジ
オン―21―アセテートを得る。 例 10 本例は微生物学的手段（すなわち、水素受容体
とともに成育細胞を用いる）を使用するΔ1形成
方法を示す。 Ａ 醗 酵 アルトバクテルシムプレツクスNRRLB―8055
の培養物を次の組成の寒天傾斜培地上で28℃にお
いて６日間成育させる。 (A)： 栄養寒天（デイフコ）（Difco） 20ｇ グルコース 10ｇ イーストエキス（デイフコ） 10ｇ 蒸留水 １ この培地の表面成育の白金耳量を使用し、次の
滅菌栄養培地50mlを各々含有する２個の300mlの
曇り―培養フラスコ（nephlo―culture flasks）
（ベルコ社）（Bellco Inc.）にそれぞれ接種す
る： (B)： トウモロコシ浸出液 ５ｇ （corn steep liqur） イーストエキス（デイフコ） １ｇ セレロース（Cerelose） 0.5ｇ （グルコース１水和物） 蒸留水 １ PH７ フラスコを回転振盪器上１インチストロークを
用いる280r.p.mで28℃において培養する。24時間
で培養が完了するか、或は培養混濁が66号フイル
ターを備えたケレツト―サマーソン（Klett―
Summerson）電子比色計で測定し165〜180ケレ
ツト単位に達した時、殺菌培地を０にする。その
後、両フラスコの全内容物を使用し、２―ガラ
ス製醗酵ジヤー中に含有されている新たに殺菌し
た培地B900mlに接種する。通気を1/2空気容量／
培地容量／分に維持し、また撹拌を300r.p.mに保
持しつつ醗酵ジヤーの培養を28℃で続ける。24時
間後、この醗酵液に６―クロル―11β，17α，21
―トリヒドロキシ―プレグナ―４，６―ジエン―
３，20―ジオン（例８および９に示したごとく製
造したもの）500mgをエタノール性溶液（25mg／
0.4mlエタノール）として加える。同時に、メナ
ジオン重亜硫酸ナトリウム26.4mgを醗酵液に濾過
し、殺菌した水性溶液（26.4mg／10ml）として加
える。前述のとおりに培養をつづける。反応は３
ないし５時間で完了する。 Ｂ 単離および特徴付け 醗酵ブロースを各500mlのクロロホルムで３回
抽出する。集めたクロロホルム抽出液を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮乾燥させ
る。生成する準―結晶残留物をシリカゲル上のク
ロマトグラフイにより精製する。生成物をクロロ
ホルムとアセトンとの混合物により溶離させる。
所望の生成物を含有する留分を集め、蒸発乾燥さ
せ、６―クロル―Δ1,4,6―プレグナトリエン―
11β，17α，21―トリオール―３，20―ジオン475
mg（収率：理論量の95％）を得る。これを次に酢
酸イソプロピルから結晶化させる。 同様のやり方で、メナジオン重亜硫酸ナトリウ
ムの代りにメナドンおよびテトラメチル―ｐ―ベ
ンゾキノンを使用し、６―クロル―Δ4,6―プレグ
ナジエン―11β，17α，21―トリオール―３，20
―ジオンの６―クロル―Δ1,4,6―プレグナトリエ
ン11β，17α，21―トリオール―３，30ージオン
への同様の変換が生じる。 例 11 アルトバクテルシムプレツクスの培養物を例10
のとおりに製造する。 次に接種後24時間の培養物５mlを使用し、各各
培地Ｂ（例１）50mlを含有する４個の250mlエーレ
ンメイヤーフラスコに接種する。各フラスコを１
インチストロークを使用し280r.p.mで回転振盪器
上において28℃で培養する。24時間後に、エーテ
ル0.4mlに溶解した６―クロル―Δ4,6―プレグナジ
エン―11β，17α，21―トリオール―３，20―ジ
オン（例８および９で製造した）25mgを各フラス
コに加える。同時に、第１のフラスコにはエタノ
ール0.2ml中の２―イソプロピル―５―メチル―
ｐ―ベンゾキノン0.78mgを加える。第２のフラス
コには２―ヒドロキシ―１，４―ナフトキノン
0.83mgを加え、第３のフラスコにはH2O0.5ml中
の２，６―ジクロルインドフエノールのナトリウ
ム塩を加える。第４のフラスコは対照として用い
るため水素受容体を加えない。７時間および24時
間の接触時間の後の溶媒抽出した試料の薄層クロ
マトグラフイ分析は未処理対照に比較し、生成物
６―クロル―Δ1,4,6―プレグナトリエン―11β，
17α，21―トリオール―３，20―ジオンの形成割
合および百分率の増加を示す。 例 12 この処理では、酸触媒としてPTSAの代りに三
フツ化酢酸２ｇを使用する以外は例１の方法に従
う。同様の収率を得る。 例 13 この例では、酸触媒としてPTSAの代りに硫酸
２ｇを使用する以外は例１の方法に従う。同様の
収率を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ６―ハロ―11β，17α，21―トリヒドロキシ
プレグナ―１，４，６―トリエン―３，20―ジオ
ン化合物の製造方法であつて、 (a) コルチゾル―21―アセテートをトリエチルオ
ルトアセテートと触媒量の強酸触媒の存在下に
約40重量％或はそれ以上のエタノールおよび約
60重量％或はそれ以下の式 CH3O（CH2CH2O）oCH3（式中ｎは１〜４で
ある） を有する少なくとも１種のグリコールの存在中
で反応させ、相当する３―エノールエーテルを
生成させ； (b) 工程(a)で得られた３―エノールエーテルをハ
ロゲン化剤と反応させ、6β―ハロ―コルチゾ
ル―21―アセテートを生成させ； (c) 工程(b)の6β―ハロ―コルチゾル―21―アセ
テートを触媒量の強酸触媒と適当な溶媒中で反
応させ、6α―ハロ―コルチゾル―21―アセテ
ートを生成させ； (d) この6α―ハロ―コルチゾル―21―アセテー
トをトリエチルオルトアセテートと約40重量％
或はそれ以上のエタノールおよび60重量％或は
それ以下の式CH3O（CH2CH2O）oCH3）（式中
ｎは１〜４である）のグリコールの少なくとも
一種の混合物である溶媒中で触媒量の強酸触媒
の存在下に反応させ、相当する３―エノールエ
ーテルを生成させ； (e) 工程(d)で得られた３―エノールエーテル化合
物を酸化して直接６―ハロ―11β，17α，21―
トリヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリエ
ン―３，20―ジオン―21―アセテートとし、あ
るいは工程(d)で得られた３―エノールエーテル
を酸化して６―ハロ―11β，17α，21―トリヒ
ドロキシプレグナ―４，６―ジエン―３，20―
ジオン―21―アセテートとし、次いでこの化合
物を脱水素して６―ハロ―11β，17α，21―ト
リヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリエン
―３，20―ジオン―21―アセテートとし、そし
て (f) 得られた化合物を６―ハロ―11β，17α，21
―トリヒドロキシプレグナ―１，４，６―トリ
エン―３，20―ジオンに変換することを特徴と
する方法。 ２ (a)，(c)および(d)工程における強酸触媒がトリ
フルオル酢酸或はｐ―トルエンスルホン酸であ
り； (b)工程におけるハロゲン化剤が塩素化剤であ
り； (a)および(d)工程におけるグリコールおよび(c)工
程における適当な溶媒が１，２―ジメトキシエタ
ンであり；および (e)工程の生成物を(d)工程の３―エノールエーテル
を２，３―ジクロル―４，５―ジシアノベンゾキ
ノンとジオキサン中で反応させることにより生成
させる特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 塩素化剤がＮ―クロルコハク酸イミド或は
１，３―ジクロル―５，５―ジメチルヒダントイ
ンである特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４ (e)工程の４，６―ジエン化合物をその２―位
で先ず臭素化し、次に１―位と２―位との間で脱
臭化水素することにより行なう特許請求の範囲第
１項に記載の方法。 ５ 臭素化を、ピリジニウムヒドロブロミド過臭
化物およびテトラヒドロフランを用い、２―臭素
化生成物を形成させることにより行ない、そして
脱臭化水素を、２―臭素化生成物を炭酸リチウム
および臭化リチウムとジメチルホルムアミド中で
反応させることにより行なう特許請求の範囲第４
項に記載の方法。
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