JPH023615A - アミノ置換基を含有する第三カルビノールの製造方法 - Google Patents
アミノ置換基を含有する第三カルビノールの製造方法Info
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- JPH023615A JPH023615A JP1045549A JP4554989A JPH023615A JP H023615 A JPH023615 A JP H023615A JP 1045549 A JP1045549 A JP 1045549A JP 4554989 A JP4554989 A JP 4554989A JP H023615 A JPH023615 A JP H023615A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
の第三ジフェニルカルビノール及びそれらの酸付加塩の
製造方法に関するものであり、上式中で、Ｒは、そのア
ルキル部分が１〜６炭素原子の直鎖又は枝分れ脂肪族鎖
であり且つアミノ置換基はアルキル部分の炭素原子の一
つに結合した基ＮＨＲ３であるアミノ置換アルキルであ
り、ここでＲ３は水素、１〜６炭素原子の直鎖又は枝分
れアルキル、ベンジル、フェニルエチル、５〜８員の窒
素含有飽和複素環式環を形成するように第一のアルキル
部分の炭素の一つと窒素原子を結合する１〜６炭素原子
の直鎖又は枝分れアルキレン鎖を表わし、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、０１〜Ｃ４直
鎖又は枝分れアルキル、０１〜Ｃ２アルコキシ、フルオ
ル、クロルを表わし、又は、共同して、メチレンジオキ
シ基を表わす。
製造方法に関するものであり、上式中で、Ｒは、そのア
ルキル部分が１〜６炭素原子の直鎖又は枝分れ脂肪族鎖
であり且つアミノ置換基はアルキル部分の炭素原子の一
つに結合した基ＮＨＲ３であるアミノ置換アルキルであ
り、ここでＲ３は水素、１〜６炭素原子の直鎖又は枝分
れアルキル、ベンジル、フェニルエチル、５〜８員の窒
素含有飽和複素環式環を形成するように第一のアルキル
部分の炭素の一つと窒素原子を結合する１〜６炭素原子
の直鎖又は枝分れアルキレン鎖を表わし、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、０１〜Ｃ４直
鎖又は枝分れアルキル、０１〜Ｃ２アルコキシ、フルオ
ル、クロルを表わし、又は、共同して、メチレンジオキ
シ基を表わす。
アルキル部分の代表的な例は次のものである：メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第ニブチル
、第三ブチル、インペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペン
チル、１．２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキ
シル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３．
３−ジメチルブチル、ｌ、２．２−トリメチルプロピル
など。前記の定義に従って、該アルキル部分の炭素の一
つは置換基としてＮＨＲ３を有していなければならない
。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第ニブチル
、第三ブチル、インペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペン
チル、１．２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキ
シル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３．
３−ジメチルブチル、ｌ、２．２−トリメチルプロピル
など。前記の定義に従って、該アルキル部分の炭素の一
つは置換基としてＮＨＲ３を有していなければならない
。
基Ｒ３が前記ような第一のアルキル部分の炭素の一つに
結合した直鎖又は枝分れアルキレン鎖を表わすときは、
第一のアルキル部分は二つの置換を有しており且つアル
キレン鎖は窒素原子及び第一のアルキル部分の隣接部分
と共に、たとえば、ピロリドン、ピペリジン、ヘキサヒ
ドロアゼピン及びオクタヒドロアゾシンのような、５〜
８員の窒素含有飽和複素環式環を形成するが、それらの
複素環式環は、場合によっては、炭素骨格上にアルキル
置換基を有していてもよい。炭素骨格上のアルキル置換
基の長さと数は第一のアルキル部分又はアルキレン鎖の
部分の枝分れと関係する。
結合した直鎖又は枝分れアルキレン鎖を表わすときは、
第一のアルキル部分は二つの置換を有しており且つアル
キレン鎖は窒素原子及び第一のアルキル部分の隣接部分
と共に、たとえば、ピロリドン、ピペリジン、ヘキサヒ
ドロアゼピン及びオクタヒドロアゾシンのような、５〜
８員の窒素含有飽和複素環式環を形成するが、それらの
複素環式環は、場合によっては、炭素骨格上にアルキル
置換基を有していてもよい。炭素骨格上のアルキル置換
基の長さと数は第一のアルキル部分又はアルキレン鎖の
部分の枝分れと関係する。
かくして、前記の式Ｉ中におけるアミノ置換した基Ｒの
代表的な例は次のものであるニーＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ
２ＣＨｚＮＨ２、−ＣＨＣＨｚ −ＣＨｓ、ＮＨ。
代表的な例は次のものであるニーＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ
２ＣＨｚＮＨ２、−ＣＨＣＨｚ −ＣＨｓ、ＮＨ。
−ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨユ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＮＨ２、ＮＨ２ ＣＨ。
２ＮＨ２、ＮＨ２ ＣＨ。
−ＣＨｚＣＨ２ＣＨｚＣＨｚＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨｚ、
−ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ
２Ｈ，Ｃ，Ｈ，、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ
２ＣｓＨ６、−ＣＨ２ＣＨｚＮＨＣ２Ｈｓ、−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＮＨ−ｍ−ｔ１１２ し１１４ Ｎ１１ −ＣＩ（−ＣＨ−Ｃ）［−ＣＨ。
−ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ
２Ｈ，Ｃ，Ｈ，、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ
２ＣｓＨ６、−ＣＨ２ＣＨｚＮＨＣ２Ｈｓ、−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＮＨ−ｍ−ｔ１１２ し１１４ Ｎ１１ −ＣＩ（−ＣＨ−Ｃ）［−ＣＨ。
１ ］ ｌ １
ＣＨ。
ＣＨ２Ｃｌ。
ｌ ＼
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３Ｃ１（’″”−ＣＨ２Ｃ復／ＮＨ
ＣＨ２
この方法によって得られる化合物は、薬物の有効成分と
して且つそれらの製造のための中間体として有用である
。
して且つそれらの製造のための中間体として有用である
。
本発明の方法によって得られる薬物の有効成分及びそれ
らの製造のための中間体の中には、中枢神経系に対して
及び抗ヒスタミン剤として作用する物質（又はそれらの
物質の製造のだめの中間体）かある。該物質及び中間体
の例は、米国特許第２６２４７３９号（Ｃ，Ａ、土ユ、
１１２５９）、英国特許第８０５５１１号（Ｃ，Ａ、５
３，１２２４９）及び米国特許第２８０４４２２号（Ｃ
，Ａ、５３．１５５８）中に記載されている。
らの製造のための中間体の中には、中枢神経系に対して
及び抗ヒスタミン剤として作用する物質（又はそれらの
物質の製造のだめの中間体）かある。該物質及び中間体
の例は、米国特許第２６２４７３９号（Ｃ，Ａ、土ユ、
１１２５９）、英国特許第８０５５１１号（Ｃ，Ａ、５
３，１２２４９）及び米国特許第２８０４４２２号（Ｃ
，Ａ、５３．１５５８）中に記載されている。
本発明の方法によって得られる化合物の酸付加塩は、ア
ミノ部分とのあらゆる種類の酸付加塩である。それ故、
このような塩の例は、アミノ基を有する中間体又は最終
有効物質の単離のための工業的合成方法において常用さ
れる酸との塩である。
ミノ部分とのあらゆる種類の酸付加塩である。それ故、
このような塩の例は、アミノ基を有する中間体又は最終
有効物質の単離のための工業的合成方法において常用さ
れる酸との塩である。
式■の化合物の代表的且つ適当な酸付加塩は、たとえば
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、酢酸、トリフルオ
ル酢酸、トリクロル酢酸、こはく酸、くえん酸、アスコ
ルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸
、コリン酸、パモン酸、粘液酸、グルタミン酸、しょう
のう酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸
、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソル
ビン酸、ピクリン酸、安息香酸、けい皮酸などのような
、有機及び無機酸の両者との標準的な反応によって形成
させた塩を包含する。
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、酢酸、トリフルオ
ル酢酸、トリクロル酢酸、こはく酸、くえん酸、アスコ
ルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸
、コリン酸、パモン酸、粘液酸、グルタミン酸、しょう
のう酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸
、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソル
ビン酸、ピクリン酸、安息香酸、けい皮酸などのような
、有機及び無機酸の両者との標準的な反応によって形成
させた塩を包含する。
式■の化合物の酸付加塩の好適なグループは、製薬的に
許容できる、すなわち、化合物の医薬としての使用にお
いて用いることができる陰イオンをもつ塩である。
許容できる、すなわち、化合物の医薬としての使用にお
いて用いることができる陰イオンをもつ塩である。
このような酸の代表的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、乳酸、マレイン酸、こはく酸、７マル酸、グルタル酸
、くえん酸、りんご酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、酒石酸などである。
、乳酸、マレイン酸、こはく酸、７マル酸、グルタル酸
、くえん酸、りんご酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、酒石酸などである。
本発明は、式Ｒ−ＣＯＯＨの遊離酸を式式中でＲ，Ｒ′
−及びＲ２は前記と同一の意味を有し且つＸはクロル又
はブロムを表わす、のグリニヤール試薬と、非プロトン
性不活性有機溶剤中で２０°Ｃと反応混合物の沸点の間
の温度において接触させることを特徴とする前記式■の
アミノ置換基を存する第三ジフェニルカルビノールの製
造方法を提供する。
−及びＲ２は前記と同一の意味を有し且つＸはクロル又
はブロムを表わす、のグリニヤール試薬と、非プロトン
性不活性有機溶剤中で２０°Ｃと反応混合物の沸点の間
の温度において接触させることを特徴とする前記式■の
アミノ置換基を存する第三ジフェニルカルビノールの製
造方法を提供する。
上記一般式■のカルビノールの製造のための種々の方法
が既に開示されいる。たとえば、米国特許第２６２４７
３９号（Ｃ，Ａ、土ヱ、１１２５９）、米国特許第２８
０４４２２号（Ｃ，Ａ、５２．１５５８）及び米国特許
第３０５２６８５号（Ｃ，Ａ。
が既に開示されいる。たとえば、米国特許第２６２４７
３９号（Ｃ，Ａ、土ヱ、１１２５９）、米国特許第２８
０４４２２号（Ｃ，Ａ、５２．１５５８）及び米国特許
第３０５２６８５号（Ｃ，Ａ。
５８．５１２号）は、相当するジフェニル−ピリミノア
ルカノールは、フェニルマグネシウムプロジル−カルビ
ノール誘導体の接触水素化に基づくジフェニル−ピペリ
ジル−カルビノール化合物の製造方法を開示している。
ルカノールは、フェニルマグネシウムプロジル−カルビ
ノール誘導体の接触水素化に基づくジフェニル−ピペリ
ジル−カルビノール化合物の製造方法を開示している。
オランダ特許第８６゜１３９号（Ｃ，Ａ、５３． ｌ
ｌ ４１５）は、ピリジン残基の水素化を電気分解に
よって行なう同種の方法を記載している。
ｌ ４１５）は、ピリジン残基の水素化を電気分解に
よって行なう同種の方法を記載している。
日本特許願第７６３０号１５８（ケミカル アブストラ
クツ、−ｊ」２．２３６５）は、フェニルマグネシウム
プロミドとＮ−ペンジルイソニコペチン酸エチルとの反
応及びそれに続く日本特許願第９３０号１５８に従う接
触的脱ベンジル化による同種の化合物の製造を教えてい
る。
クツ、−ｊ」２．２３６５）は、フェニルマグネシウム
プロミドとＮ−ペンジルイソニコペチン酸エチルとの反
応及びそれに続く日本特許願第９３０号１５８に従う接
触的脱ベンジル化による同種の化合物の製造を教えてい
る。
ジフェニル−ピペリジル−カルビノールは、Ｎ−保護イ
ンニペコチン酸の低級アルキルエステルとフェニルマグ
ネシウムプロミドとの反応及びその後の米国特許第３０
００８９６号（Ｃ，Ａ、５６．２４３９）に従うＮ−保
護基の加水分解によって製造することができる。
ンニペコチン酸の低級アルキルエステルとフェニルマグ
ネシウムプロミドとの反応及びその後の米国特許第３０
００８９６号（Ｃ，Ａ、５６．２４３９）に従うＮ−保
護基の加水分解によって製造することができる。
一般式Ｉ内に入る１、１−ジアリール−２−アミドと２
−アミノ−ヘキサン酸エチルエステルとの反応によって
製造することができる（英国特許第８０５，５１１号；
Ｃ，Ａ、５３．１２２４９）。
−アミノ−ヘキサン酸エチルエステルとの反応によって
製造することができる（英国特許第８０５，５１１号；
Ｃ，Ａ、５３．１２２４９）。
上記の文献から明らかなように、相当する酸からアミノ
置換基を含有する第三カルビノールを製造するためにグ
リニヤール試薬を用いる場合には、カルボン酸とアミノ
基の両官能基を活性水素原子の置換によって保護してい
る。
置換基を含有する第三カルビノールを製造するためにグ
リニヤール試薬を用いる場合には、カルボン酸とアミノ
基の両官能基を活性水素原子の置換によって保護してい
る。
本発明の方法の特別な一生要点は、この方法が高い収率
を与え且つ反応基質Ｒ−Ｃ○○Ｈのカルボン酸官能基及
び／又はアミノ部分の両者の活性プロトンを、保護基と
してのエステル又はアミド結合の形成によって置換する
必要がないということである。
を与え且つ反応基質Ｒ−Ｃ○○Ｈのカルボン酸官能基及
び／又はアミノ部分の両者の活性プロトンを、保護基と
してのエステル又はアミド結合の形成によって置換する
必要がないということである。
それ故、第三ジフェニルカルビノールの製造の経済上及
び操作上の両局面が、本発明の方法の典型的な特徴によ
って、有利な影響を受ける。実際に、アミノ及び／又は
カルボン酸部分を保護したアミノ酸のような出発物質の
調製は厄介であり且つ操作に費用がかかる。その上、反
応生成物からの最終ジフェニルカルビノールの分離及び
溶剤の回収は、最終反応混合物がエステル及び／又はア
ミド官能基の分解によって生じる副生物をも含有してい
る場合には、比較的複雑で費用がかかる手順の適用を必
要とする。
び操作上の両局面が、本発明の方法の典型的な特徴によ
って、有利な影響を受ける。実際に、アミノ及び／又は
カルボン酸部分を保護したアミノ酸のような出発物質の
調製は厄介であり且つ操作に費用がかかる。その上、反
応生成物からの最終ジフェニルカルビノールの分離及び
溶剤の回収は、最終反応混合物がエステル及び／又はア
ミド官能基の分解によって生じる副生物をも含有してい
る場合には、比較的複雑で費用がかかる手順の適用を必
要とする。
本発明の方法を遂行するための一般的な方法においては
、フェニルマグ不ンウム試薬を、たとえば、“メトーデ
ン デル オルガニツシエン ヒエミー 、第４班、第
Ｘ１ｌｌ／２ａ巻、ゲオルグチーメ フエルラーグ、シ
ュタ７トガルト、のような、一般的なテキストブック中
に記されている一般的な方法によって調製する。グリニ
ヤール試薬の調製のために用いる溶剤系は、従来から一
般的に用いられるものであって、低級アルキルエーテル
、ジメトキシメタン、１．１−ジメトキシエタン、ｌ、
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒ
ドロピラン又はジオキサンのような環状エーテノ呟及び
、たとえばベンゼン、トルエン及びキシレンのような不
活性芳香族炭化水素又はそれらの混合物を包含する。グ
リニヤール試薬は、通常は式Ｒ−ＣＯＯＨの酸１モル当
りに４〜６モルの割合の量で使用する。
、フェニルマグ不ンウム試薬を、たとえば、“メトーデ
ン デル オルガニツシエン ヒエミー 、第４班、第
Ｘ１ｌｌ／２ａ巻、ゲオルグチーメ フエルラーグ、シ
ュタ７トガルト、のような、一般的なテキストブック中
に記されている一般的な方法によって調製する。グリニ
ヤール試薬の調製のために用いる溶剤系は、従来から一
般的に用いられるものであって、低級アルキルエーテル
、ジメトキシメタン、１．１−ジメトキシエタン、ｌ、
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒ
ドロピラン又はジオキサンのような環状エーテノ呟及び
、たとえばベンゼン、トルエン及びキシレンのような不
活性芳香族炭化水素又はそれらの混合物を包含する。グ
リニヤール試薬は、通常は式Ｒ−ＣＯＯＨの酸１モル当
りに４〜６モルの割合の量で使用する。
アミノ酸Ｒ−ＣＯＯＨは、そのままで、又は、それが固
体である場合は、好ましくは粉砕した粉末として、ある
いはグリニヤール試薬の製造のために用いたものと相溶
する不活性非プロトン溶剤中の懸濁液として、グリニヤ
ール試薬の溶液又は懸濁液に添加する。通常は、アミノ
酸Ｒ−Ｃｏ。
体である場合は、好ましくは粉砕した粉末として、ある
いはグリニヤール試薬の製造のために用いたものと相溶
する不活性非プロトン溶剤中の懸濁液として、グリニヤ
ール試薬の溶液又は懸濁液に添加する。通常は、アミノ
酸Ｒ−Ｃｏ。
Ｈを懸濁させるための溶剤は、グリニヤール試薬の調製
に対して先に挙げたものの中から選ぶ。テトラヒドロフ
ラン又はテトラヒドロフランとトルエンの混合物は、本
発明の反応方法のためのグリニヤール試薬とアミノ酸懸
濁液の調製に対して適する好適溶剤である。
に対して先に挙げたものの中から選ぶ。テトラヒドロフ
ラン又はテトラヒドロフランとトルエンの混合物は、本
発明の反応方法のためのグリニヤール試薬とアミノ酸懸
濁液の調製に対して適する好適溶剤である。
アミノ酸の添加は、一般に反応混合物の温度を２０〜１
００°Ｃに保ちながら行なう。添加の完了後に、混合物
を撹拌下に、７０°Ｃから混合物の沸とう温度に至る範
囲の温度、好ましくは８０〜１２０°Ｃ１において１２
〜２５時間加熱する。
００°Ｃに保ちながら行なう。添加の完了後に、混合物
を撹拌下に、７０°Ｃから混合物の沸とう温度に至る範
囲の温度、好ましくは８０〜１２０°Ｃ１において１２
〜２５時間加熱する。
場合によっては、反応温度を上記の好適範囲の最高値に
保つために、たとえば、反応容器中に不活性ガス（たと
えば窒素）を導入することによって、０．２〜２．０気
圧の加圧を与える。反応を大気圧よりも高い圧力で行な
う場合は、反応時間を前記の時間よりも短い時間、たと
えば６〜１２時間とすることができる。
保つために、たとえば、反応容器中に不活性ガス（たと
えば窒素）を導入することによって、０．２〜２．０気
圧の加圧を与える。反応を大気圧よりも高い圧力で行な
う場合は、反応時間を前記の時間よりも短い時間、たと
えば６〜１２時間とすることができる。
本発明の方法を遂行するために用いる溶剤又は溶剤の混
合物の量（及び、後者の場合に、それらの相互の割合）
は、一般に、使用する反応条件に依存する。グリニヤー
ル試薬の調製とアミノ酸の懸濁の両方に対して同一の溶
剤又は溶剤混合物を用いる場合には、１ｇのアミノ酸当
りに約５乃至約２０ｍｆｆの容量の溶剤又は溶剤混合物
に相当する反応溶剤量を用いることが好ましく、反応を
前記のような加圧下に行なう場合には、通常は、上記の
反応の中で比較的少ない量を使用する。
合物の量（及び、後者の場合に、それらの相互の割合）
は、一般に、使用する反応条件に依存する。グリニヤー
ル試薬の調製とアミノ酸の懸濁の両方に対して同一の溶
剤又は溶剤混合物を用いる場合には、１ｇのアミノ酸当
りに約５乃至約２０ｍｆｆの容量の溶剤又は溶剤混合物
に相当する反応溶剤量を用いることが好ましく、反応を
前記のような加圧下に行なう場合には、通常は、上記の
反応の中で比較的少ない量を使用する。
溶剤混合物を用いるときの溶剤相互の割合に関しては、
一般に、各溶剤の特定の性質に応じて広い範囲内で変え
ることができる。一般に、前記のテトラヒドロフラン：
トルエン混合物においては、その割合はｌｏ二１乃至ｌ
：１０、好ましくは３：１乃至ｌ：３の範囲で変えるこ
とができる。
一般に、各溶剤の特定の性質に応じて広い範囲内で変え
ることができる。一般に、前記のテトラヒドロフラン：
トルエン混合物においては、その割合はｌｏ二１乃至ｌ
：１０、好ましくは３：１乃至ｌ：３の範囲で変えるこ
とができる。
反応の完了後に、ｐＨを１〜２．５に保つために濃鉱酸
（たとえば、塩酸）を添加しながら、過剰の水中に反応
混合物を注下する。・添加の間に温度を０〜６０°Ｃに
保つ。式（１）のアミノ置換カルビノールの鉱酸付加塩
は、大部分の場合に、沈澱した鉱酸付加塩の濾過又は遠
心分離から成る通常の分離方法を用いて、飽和反応混合
物から分離することができる。
（たとえば、塩酸）を添加しながら、過剰の水中に反応
混合物を注下する。・添加の間に温度を０〜６０°Ｃに
保つ。式（１）のアミノ置換カルビノールの鉱酸付加塩
は、大部分の場合に、沈澱した鉱酸付加塩の濾過又は遠
心分離から成る通常の分離方法を用いて、飽和反応混合
物から分離することができる。
回収した生成物を、さらに水で洗浄するか、又は一般的
な手順によって非塩形態あるいは別の酸との酸付加塩の
形態に変換する。
な手順によって非塩形態あるいは別の酸との酸付加塩の
形態に変換する。
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく、そ
れを例証するものである。
れを例証するものである。
実施例１
ジフェニル−４−ピペリジルカルビノール塩酸塩の調製
油浴上の、機械的撹拌機を備えた６０００ｍＩ２の丸底
フラスコ中に、マグネシウム削り屑（１８８ｇ）、テト
ラヒドロフラン（８６３ｍＱ）、クロルベンゼン（５６
，８ｇ）及び以前に調製した少量のフェニルマグネシウ
ムクロリド試薬（３７ｇ）を仕込む。
フラスコ中に、マグネシウム削り屑（１８８ｇ）、テト
ラヒドロフラン（８６３ｍＱ）、クロルベンゼン（５６
，８ｇ）及び以前に調製した少量のフェニルマグネシウ
ムクロリド試薬（３７ｇ）を仕込む。
混合物を撹拌しながら還流するまで加熱し、反応が開始
するや否や、還流を保つような速度でクロルベンゼン（
８２１，１ｇ）とトルエン（９６１ｍ１２）を徐々に加
える。添加の完了後に、マグネシウムがほとんど完全に
溶解するまで混合物を還流する。次いで、２０〜１００
℃の温度に保ったこのグリニヤール試薬にイソベコチン
酸（２００ｇ）とトルエン（４００ｍ１２）を加える。
するや否や、還流を保つような速度でクロルベンゼン（
８２１，１ｇ）とトルエン（９６１ｍ１２）を徐々に加
える。添加の完了後に、マグネシウムがほとんど完全に
溶解するまで混合物を還流する。次いで、２０〜１００
℃の温度に保ったこのグリニヤール試薬にイソベコチン
酸（２００ｇ）とトルエン（４００ｍ１２）を加える。
混合物を還流下に１５〜１７時間加熱し、次いでそれを
６〜８αの冷水中に徐々に注下する。同時ニ、ｐＨを１
．５〜２．５に保つために、濃塩酸（３３〜３６％）を
徐々に水に加える。
６〜８αの冷水中に徐々に注下する。同時ニ、ｐＨを１
．５〜２．５に保つために、濃塩酸（３３〜３６％）を
徐々に水に加える。
添加の間の温度は０〜２０°Ｃに保つ。
添加が完了したのち、懸濁物を１５〜２０°Ｃで２〜４
時間撹拌し、次いでそれを濾過し、表題の生成物を水で
洗浄し、８０〜９０℃で真空（約Ｏ９ｌ ａｔｍ）乾燥
する。収量４０８ｇ（モル収率８７％）。
時間撹拌し、次いでそれを濾過し、表題の生成物を水で
洗浄し、８０〜９０℃で真空（約Ｏ９ｌ ａｔｍ）乾燥
する。収量４０８ｇ（モル収率８７％）。
実施例２
ジー（ｐ−トリル）−４−ピペリジルカルビノール塩酸
塩の調製 油浴上の、機械的撹拌機を備えた３Ｑの丸底フラスコ中
に、マグネシウム削り屑（４８，６４ｇ）、テトラヒド
ロ７ラン（２２６ｍ１２）及び小さなよう素の結晶を入
れる。次いで４−クロルトルエン（２５３，１８ｇ）と
トルエン（４５３ｍｆ２）の混合物を徐々に２時間以内
で加えながら、混合物を加熱する。７０°Ｃでグリニヤ
ール反応が開始し、クロルトルエンの添加終了時には１
０５°Ｃに達する。次いで混合物をマグネシウムがほと
んど溶解するまで還流温度に加熱する。１００°Ｃに冷
却したのち、イソベコチン酸（５，１，６８ｇ）を加え
、その懸濁液を１６時間還流する。次いで撹拌しながら
水（１３３３ｍ（２）中に混合物を徐々に注下する。
塩の調製 油浴上の、機械的撹拌機を備えた３Ｑの丸底フラスコ中
に、マグネシウム削り屑（４８，６４ｇ）、テトラヒド
ロ７ラン（２２６ｍ１２）及び小さなよう素の結晶を入
れる。次いで４−クロルトルエン（２５３，１８ｇ）と
トルエン（４５３ｍｆ２）の混合物を徐々に２時間以内
で加えながら、混合物を加熱する。７０°Ｃでグリニヤ
ール反応が開始し、クロルトルエンの添加終了時には１
０５°Ｃに達する。次いで混合物をマグネシウムがほと
んど溶解するまで還流温度に加熱する。１００°Ｃに冷
却したのち、イソベコチン酸（５，１，６８ｇ）を加え
、その懸濁液を１６時間還流する。次いで撹拌しながら
水（１３３３ｍ（２）中に混合物を徐々に注下する。
ｐＨを１〜２に保つために濃塩酸をも徐々に加える。外
部的な冷却によって温度を２０°Ｃ以下に保つ。
部的な冷却によって温度を２０°Ｃ以下に保つ。
次いで混合物を３時間撹拌し、吸引濾過によって不溶解
物質を集め、水（３Ｘ２５０ｍ１２）で洗浄したのち、
９０°Ｃで真空乾燥する。収量：１１３ｇ（モル収率８
５％）。
物質を集め、水（３Ｘ２５０ｍ１２）で洗浄したのち、
９０°Ｃで真空乾燥する。収量：１１３ｇ（モル収率８
５％）。
実施例３
ジフェニル−４−ピペリジニルカルビノール・塩酸塩の
調製 機械的撹拌機及び蒸気浴を伴なう８Ｑのステンレス鋼反
応器中に、マグネシウム削り屑（１８８ｇ＞ 、テトラ
ヒドロ７ラン（８６３ｍＩ２）、クロルベンゼン（５６
，８ｇ）及び以前に調製した小量のフェニルマグネシウ
ムクロリド試薬（３７ｇ）を入れる。その混合物を撹拌
しながら、還流まで加熱し、反応が開始したとき直ちに
クロルベンゼン（８２１，１ｇ）を還流を保つような速
度で徐々に加える。添加が完了したのち、マグネシウム
がほとんど完全に溶解するまで還流を続ける。次いで５
０℃に保ったグリニヤール試薬にイソニペコチン酸（２
００ｇ）とトルエン（３００ｍ（２）を加える。混合物
を常圧において還流温度で約１時間加熱する。次いで、
反応混合物を窒素により加圧（０，４−１，５ａｔｍ）
下に置き、１０５−１２０°Ｃに１０時間加熱する。そ
の後に、反応混合物を冷却し、反応の圧力を徐々に低下
させ、次いで混合物を徐々に４αの冷水中に注下する。
調製 機械的撹拌機及び蒸気浴を伴なう８Ｑのステンレス鋼反
応器中に、マグネシウム削り屑（１８８ｇ＞ 、テトラ
ヒドロ７ラン（８６３ｍＩ２）、クロルベンゼン（５６
，８ｇ）及び以前に調製した小量のフェニルマグネシウ
ムクロリド試薬（３７ｇ）を入れる。その混合物を撹拌
しながら、還流まで加熱し、反応が開始したとき直ちに
クロルベンゼン（８２１，１ｇ）を還流を保つような速
度で徐々に加える。添加が完了したのち、マグネシウム
がほとんど完全に溶解するまで還流を続ける。次いで５
０℃に保ったグリニヤール試薬にイソニペコチン酸（２
００ｇ）とトルエン（３００ｍ（２）を加える。混合物
を常圧において還流温度で約１時間加熱する。次いで、
反応混合物を窒素により加圧（０，４−１，５ａｔｍ）
下に置き、１０５−１２０°Ｃに１０時間加熱する。そ
の後に、反応混合物を冷却し、反応の圧力を徐々に低下
させ、次いで混合物を徐々に４αの冷水中に注下する。
次いでそれを実施例１の最後の部分に記したように処理
する。
する。
収量４１５ｇの標題の化合物を得る。
本発明の主な特徴及び態様を記すと次のとおりである。
■０式Ｒ−ＣＯＯＨ
式中で
Ｒは、そのアルキル部分が１〜６炭素深子の直鎖又は枝
分れ脂肪族鎖であり且つアミノ置換基はアルキル部分の
炭素原子の一つに結合した基ＮＨＲ３である、アミノ置
換したアルキルであり、ここでＲ３は水素、１〜６炭素
原子の直鎖又は枝分れアルキル、ベンジル、フェニルエ
チル、５〜８員の窒素含有飽和複素環式環を形成するよ
うに窒素原子を最初のアルキル部分の炭素の一つと結合
する１〜６炭素原子の直鎖又は枝分れアルキレン鎖であ
る、 の遊離酸を式 式中で Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１直鎖又
は枝分れアルキル、Ｃｌ−Ｃ２アルコキシ、フルオル、
クロルを表わし、あるいは、共同してメチレンジオキシ
基を表わし且つＸはクロル又はブロムを表わす、 のグリニヤール試薬と、非プロトン不活性有機溶剤又は
それらの混合物中で、２０°Ｃと反応混合物の沸点の間
の温度において、接触させることを特徴とする、式 ％式％ 式中でＲ，Ｒ’及びＲ２は前記と同様の意味を有する、 の第三ジフェニルカルビノール及びそれらの酸付加塩の
製造方法。
分れ脂肪族鎖であり且つアミノ置換基はアルキル部分の
炭素原子の一つに結合した基ＮＨＲ３である、アミノ置
換したアルキルであり、ここでＲ３は水素、１〜６炭素
原子の直鎖又は枝分れアルキル、ベンジル、フェニルエ
チル、５〜８員の窒素含有飽和複素環式環を形成するよ
うに窒素原子を最初のアルキル部分の炭素の一つと結合
する１〜６炭素原子の直鎖又は枝分れアルキレン鎖であ
る、 の遊離酸を式 式中で Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１直鎖又
は枝分れアルキル、Ｃｌ−Ｃ２アルコキシ、フルオル、
クロルを表わし、あるいは、共同してメチレンジオキシ
基を表わし且つＸはクロル又はブロムを表わす、 のグリニヤール試薬と、非プロトン不活性有機溶剤又は
それらの混合物中で、２０°Ｃと反応混合物の沸点の間
の温度において、接触させることを特徴とする、式 ％式％ 式中でＲ，Ｒ’及びＲ２は前記と同様の意味を有する、 の第三ジフェニルカルビノール及びそれらの酸付加塩の
製造方法。
２、酸付加塩は製薬学的に許容できる酸付加塩であり且
つ好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、乳酸、マイレ
ン酸、こはく酸、フマル酸、グルタル酸、くえン酸、り
んご酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及
び酒石酸の中の一つによる塩である、上記ｌに記載の方
法。
つ好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、乳酸、マイレ
ン酸、こはく酸、フマル酸、グルタル酸、くえン酸、り
んご酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及
び酒石酸の中の一つによる塩である、上記ｌに記載の方
法。
３、不活性非プロトン溶剤は低級アルキルエーテル、ジ
メトキシメタン、■、■−ジメトキシエタン、■、２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン及
びそれらの混合物から選択する、上記ｌ及び２に記載の
方法。
メトキシメタン、■、■−ジメトキシエタン、■、２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン及
びそれらの混合物から選択する、上記ｌ及び２に記載の
方法。
４．グリニヤール試薬は式Ｒ−ＣＯＯＨの酸の１モル当
りに４〜６モルの割合の量で使用する、上記１〜３に記
載の方法。
りに４〜６モルの割合の量で使用する、上記１〜３に記
載の方法。
５、Ｒは４−ピペリジルであり、Ｒ１及びＲ２は共に水
素であり、且つ酸付加塩は塩酸塩である上記１〜４に記
載の方法。
素であり、且つ酸付加塩は塩酸塩である上記１〜４に記
載の方法。
６、Ｒは４−ピペリジルであり、Ｒ１は水素であり且つ
Ｒ２はフェニル環のパラ位にあるメチルであり且つ酸付
加塩は塩酸塩である、上記１〜４番こ記載の方法。
Ｒ２はフェニル環のパラ位にあるメチルであり且つ酸付
加塩は塩酸塩である、上記１〜４番こ記載の方法。
７、非プロトン性不活性有機溶剤はテトラヒドロフラン
又はテトラヒドロ７ランとトルエンの混合物である、上
記１〜６に記載の方法。
又はテトラヒドロ７ランとトルエンの混合物である、上
記１〜６に記載の方法。
８ 式Ｒ−ＣＯＯＨの酸の添加の間に、反応混合物の温
度を２０〜１００°Ｃに保ち、且つ添加が完了しｔ；の
ちに、反応混合物を７０°Ｃと混合物の沸とう温度の間
の温度、好ましくは８０〜１２０°Ｃで還流する、上記
１〜７に記載の方法。
度を２０〜１００°Ｃに保ち、且つ添加が完了しｔ；の
ちに、反応混合物を７０°Ｃと混合物の沸とう温度の間
の温度、好ましくは８０〜１２０°Ｃで還流する、上記
１〜７に記載の方法。
９、非プロトン性不活性有機溶剤はテトラヒドロフラン
又はテトラヒドロフランとトルエンの混合物であり且つ
反応混合物を常圧において１２〜２５時間にわたって還
流する、上記１〜８に記載の方法。
又はテトラヒドロフランとトルエンの混合物であり且つ
反応混合物を常圧において１２〜２５時間にわたって還
流する、上記１〜８に記載の方法。
１０、非プロトン性不活性有機溶剤はテトラヒドロ７ラ
ン又はテトラヒドロ７ランとトルエンの混合物であり且
つ反応混合物を０．２〜２．０気圧の加圧下に６〜１２
時間にわたって還流する、上記１〜８に記載の方法。
ン又はテトラヒドロ７ランとトルエンの混合物であり且
つ反応混合物を０．２〜２．０気圧の加圧下に６〜１２
時間にわたって還流する、上記１〜８に記載の方法。
１１、溶剤はテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラ
ンとトルエンの混合物であり且つその量はＩｇのアミノ
酸に対して約５乃至約２０ｍ４の溶剤又は溶剤混合物に
相当する、上記１〜１０に記載の方法。
ンとトルエンの混合物であり且つその量はＩｇのアミノ
酸に対して約５乃至約２０ｍ４の溶剤又は溶剤混合物に
相当する、上記１〜１０に記載の方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式Ｒ−ＣＯＯＨ 式中で Ｒは、そのアルキル部分が１〜６炭素原子の直鎖又は枝
分れ脂肪族鎖であり且つアミノ基はアルキル部分の炭素
原子の一つに結合した基ＮＨＲ＾３である、アミノ置換
したアルキルであり、ここでＲ＾３は水素、１〜６炭素
原子の直鎖又は枝分れアルキル、ベンジル、フェニルエ
チル、５〜８員の窒素含有飽和複素環式環を形成するよ
うに窒素原子を最初のアルキル部分の炭素の一つと結合
する１〜６炭素原子の直鎖又は枝分れアルキレン鎖であ
る、の遊離酸を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中で Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
４直鎖又は枝分れアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルコキシ
、フルオル、クロルを表わし、あるいは、共同してメチ
レンジオキシ基を表わし且つＸはクロル又はブロムを表
わす、 のグリニヤール試薬と、非プロトン不活性有機溶剤又は
それらの混合物中で、２０℃と反応混合物の沸点の間の
温度において、接触させることを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同様の意味を有す
る、 の第三ジフェニルカルビノール及びそれらの酸付加塩の
製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8805113 | 1988-03-03 | ||
| GB888805113A GB8805113D0 (en) | 1988-03-03 | 1988-03-03 | Process for preparation of tertiary carbinols containing aminic substituent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH023615A true JPH023615A (ja) | 1990-01-09 |
Family
ID=10632804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1045549A Pending JPH023615A (ja) | 1988-03-03 | 1989-02-28 | アミノ置換基を含有する第三カルビノールの製造方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5777125A (ja) |
| EP (1) | EP0330875B1 (ja) |
| JP (1) | JPH023615A (ja) |
| KR (1) | KR960009681B1 (ja) |
| AT (1) | ATE126507T1 (ja) |
| CA (1) | CA1340055C (ja) |
| DE (1) | DE68923808T2 (ja) |
| DK (1) | DK174888B1 (ja) |
| ES (1) | ES2075000T3 (ja) |
| GB (1) | GB8805113D0 (ja) |
| GR (1) | GR3017284T3 (ja) |
| HU (1) | HU209295B (ja) |
| IE (1) | IE67632B1 (ja) |
| IL (1) | IL89403A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA891134B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0859576A (ja) * | 1994-08-18 | 1996-03-05 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 光学活性アミノケトン及びアミノアルコールの製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5665847A (en) * | 1979-10-31 | 1981-06-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Production of optically active aminoalcohol |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3000896A (en) * | 1961-09-19 | Process for the manufacture of second- | ||
| US2624739A (en) * | 1949-11-23 | 1953-01-06 | Wm S Merrell Co | Alpha, alpha diaryl piperidino methanols |
| US2833775A (en) * | 1951-08-17 | 1958-05-06 | Schering Corp | Substituted piperidines |
| US2804422A (en) * | 1954-12-29 | 1957-08-27 | Wm S Merrell Co | Tranquilizing composition comprising alpha phenyl, alpha-(4-piperidyl)-benzyl alcohol and method of using same |
| US2879294A (en) * | 1956-01-25 | 1959-03-24 | Mead Johnson & Co | 1, 1-diaryl-2-aminoalkanols |
| GB805511A (en) * | 1956-01-25 | 1958-12-10 | Mead Johnson & Co | 1,1-diaryl-2-aminoalkanols |
| US2832786A (en) * | 1956-02-27 | 1958-04-29 | Wm S Merrell Co | Phosphoramides |
| US3052685A (en) * | 1961-12-05 | 1962-09-04 | Abbott Lab | Diphenyl 4-piperidyl carbinol andits acid-addition salts |
-
1988
- 1988-03-03 GB GB888805113A patent/GB8805113D0/en active Pending
-
1989
- 1989-02-06 IE IE37689A patent/IE67632B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-08 EP EP89102130A patent/EP0330875B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-08 DE DE68923808T patent/DE68923808T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-08 ES ES89102130T patent/ES2075000T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-08 AT AT89102130T patent/ATE126507T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1989-02-24 IL IL89403A patent/IL89403A0/xx unknown
- 1989-02-27 DK DK198900912A patent/DK174888B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-28 JP JP1045549A patent/JPH023615A/ja active Pending
- 1989-03-01 CA CA000592387A patent/CA1340055C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-02 HU HU891013A patent/HU209295B/hu unknown
- 1989-03-02 KR KR89002557A patent/KR960009681B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-24 US US08/449,027 patent/US5777125A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 GR GR950402402T patent/GR3017284T3/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5665847A (en) * | 1979-10-31 | 1981-06-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Production of optically active aminoalcohol |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0859576A (ja) * | 1994-08-18 | 1996-03-05 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 光学活性アミノケトン及びアミノアルコールの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0330875A3 (en) | 1990-10-10 |
| CA1340055C (en) | 1998-09-22 |
| GR3017284T3 (en) | 1995-11-30 |
| DE68923808T2 (de) | 1995-12-21 |
| DE68923808D1 (de) | 1995-09-21 |
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| DK91289A (da) | 1989-09-04 |
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| IL89403A0 (en) | 1989-09-10 |
| IE890376L (en) | 1989-09-03 |
| US5777125A (en) | 1998-07-07 |
| IE67632B1 (en) | 1996-04-17 |
| KR960009681B1 (en) | 1996-07-23 |
| EP0330875A2 (en) | 1989-09-06 |
| DK91289D0 (da) | 1989-02-27 |
| ATE126507T1 (de) | 1995-09-15 |
| HU209295B (en) | 1994-04-28 |
| GB8805113D0 (en) | 1988-03-30 |
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