JPH0236191A

JPH0236191A - アミノ安息香酸誘導体よりなる抗心疾患剤

Info

Publication number: JPH0236191A
Application number: JP15362589A
Authority: JP
Inventors: Chikao Yoshikumi; 吉汲　親雄; Fumio Hirose; 広瀬　文夫; Yoshio Omura; 大村　嘉男; Takami Fujii; 藤井　孝美; Masanori Ubusawa; 生沢　政則; Kenichi Matsunaga; 謙一松永; Minoru Ohara; 稔大原; Takao Ando; 安藤　隆雄
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1989-06-16
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1990-02-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は下記−綴代（Ｉ）で表わされるアミノ安息香Ｒ
誘導体を活性成分とするプロスタグランジンの調節剤、
特に抗心疾患剤に関するものである。

プロスタグランジン（以下ＰＧｓと称す）は体内で各種
の生理作用を示し最近重要視されている。

しかるに種類によってはその半減期が短く純粋に取り出
すことが困難であったり又他のものは得ても安定性が悪
く薬として用いるのに問題が多かった。

一方調節剤により体内で出来るプロスタグランジンを調
節する方法がある。この例としてアスピリンがあげられ
る（　Ｎ　ａｔｕｒｅ　２３９．　３３〜３４゜１９７
２）。しかるにアスピリンはＰＧｓ代謝の初期に関与す
るシクロオキシゲナーゼのインヒビターであり、従って
すべてのＰＧｓのブロッカ−として位置づけられるもの
である。つまりあらゆるＰＧｓの産生抑制剤と云うべき
ものであり、ある種のＰ　Ｇ　Ｓの産生を高める作用は
なく、ＰＧｓ調節剤としておのずから限度がある。更に
アスピリンはその副作用として胃腸障害があり長期間投
与するのに問題があった。

そこで本発明者等は副作用の少ない又プロスタグランジ
ンの調節作用特に抗心疾患作用の強い化合物を鋭意検討
した結果、−綴代（Ｉ）で示されるアミノ安息香酸誘導
体が有効であることを見い出し本発明に至った。

（ただし式中Ｒは単糖残基を、Ｒ２は水素原子又は医薬
上許容される金属又はＣ−Ｃ４の低級アルキル基を表わ
す）。

本発明における上記−綴代（Ｉ）で示される化合物（以
下「本物質」と称する）はｆ！ｌＩ単な構造でありなが
ら、極めて低毒性であり、かつ抗菌活性がないので腸内
菌叢撹乱などの心配もなく、長期連用が可能である。ま
た、本物質は変異原性や細胞性及び体液性免疫にも影響
を与えず、したがって健康な人に対する催奇形性やアレ
ルギー反応などの危険もなく、橿めて安全性の高い薬剤
である。

前記式（Ｉ＞中Ｒ１は単糖類を表わすがこれらの糖は０
体又はＬ体もしくはα型又はβ型又はそれらの混合物の
形をとることができる。

したがって、本物質はα型又はβ型もしくはこれらの混
合物であることができる。

ここでいう糖について１例を示すと次のようなものがあ
げられる。アラビノース、キシロース、マンノース、グ
ルコース、ガラクトース、フラクトース及びラムノース
等である。

前記−綴代（Ｉ）中Ｒ１は特に、還元末端より１個の水
酸基の除かれた単糖残基であることが好ましい。

又前記−綴代（Ｉ）中Ｒ２は水素原子、医薬上許容され
る金属、例えばＮａ、にのごときアルカリ金属、Ｃａ、
Ｍｃ＋のごときアルカリ土類金属ならびにアルミニウム
金属、又はメチル、エチル。

プロピル、ブチルのごとき低級アルキル基を示す。

本物質の製造方法、その物質の物理化学的特性は特開昭
５４−１３２２３９号公報、特開昭５５−９２３２０＠
公報及び特開昭５６−５５３９７号公報に開示されてい
る。

次に本物質の毒性学的特性を示す。

（１）急性毒性ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて強制経口投与による急
性毒性を調べた。本物質は蒸溜水に溶解又は懸濁し、こ
れを胃ゾンデを用いて所定の量に調整して与えた。

投与優中毒症状の観察を続け、７日日までの経時的死亡
率からＬＤ５ｏ値を求めた。生存例、死亡例とも解剖し
て所見を得た。ＬＤ５ｏ値はリッチフィールド・ウィル
コクソン（Ｌ　１ｔｃｈｆｉｅｌｄ　−Ｗ　ｉ　１ｃＯ
ＸＯｎ）図計算法により求めた。結果を表１に示す。い
ずれもＬＤ５ｏ値が大ぎく、いずれも極めて低毒性の物
質であることが明らかである。

（２）胃腸に対する影響体重９〜１２Ｋｇのピーグル大に本物質又はアスピリン
をｐ１１３のサスペンションとしたものを５７／四量投
与して９０分俊の胃の出血状況を調べた。アスピリンで
は出血がみられたが本物質はみられなかった。

本物質は、低Ｎ性物質であり極めて安全性の高い薬剤で
ある。

次に本物質の薬理学的特性を示す。

（１）血小板凝集は主としてＰＧＧ　　、ＰＧＨ２゜Ｔ
ＸＡ２により誘発されることが知られており、本物質は
血小板凝集抑制作用を有することが確認された。（実施
例１．３参照）（２）　　ＰＧｓ代謝産物の一つとして知られているマ
ロンジアルデヒド（ＭＤＡ）に関して、本物質が血小板
ＭＤＡの産生を抑制する作用をもつことが確認された。

（実施例２参照）（３）インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）培養細胞による
ＰＧ　Ｉ２産生に対して本物質は促進的に作用すること
が確認された。（実施例３参照）一般にＰＧｓは全身の各種の臓器に見い出され、その臓
器の機能と密接に関係する作用を有する。

更にＰＧｓの生理作用、薬理作用もすでに現在までに、
極めて幅広いものを有することが判明している。

すなわち、循環系の薬理作用としては血管の拡張、収縮
に主として作用し、ＰＧＥ、ＰＧＩでは拡張作用が大き
く、ＴＸＡは逆に動脈を収縮させる。これらの作用は血
圧のＬ界、降下を結果としてもたらすものであり、更に
は狭心症、不整脈に対する治療作用を有することとなる
。又血小板凝集作用はそれが過度に進めば動脈硬化、脳
梗塞。

心筋梗塞、脳卒中を発症することとなるがＰＧＳはこの
血小板に対して大きな作用を有している。

即ちＰＧＤ、ＰＧＩ、ＰＧＥはこの血小板凝集作用ニ拮
抗作用ヲ示し、ＴＸＡ２．ＰＧＧ２．　ＰＧＨ２，ＰＧ
Ｅ２は誘発又は促進缶用を有する。従ってこれらの調整
をすることにより上記の疾患に対する治療並びに予防が
可能となることは明らかである。

本物質は急性毒性も少なく又他の副作用も少ないので動
物、更に入用の医薬として有用である。

医薬としては抗心疾患剤として、入用に用いられる。

次に本物質の製剤化について述べる。

本物質を抗心疾患剤として使用する場合、疾患の種類及
び症状に応じて薬効を得るのに都合のよい形状で使用で
き、そして単独又は＄１薬上許容し得る希釈剤及び他の
薬剤との混合物として使用できる。

本物質は投薬単位形で提供することができる。

有効薬量のｈ効成分が含有され、その形態としては経口
用として散剤、顆粒剤１錠剤、糖衣錠剤。

カプセル剤、シロップ剤、火剤、懸濁剤、液剤。

乳剤等である。非経口用として注射液としてのアンプル
、ビン形態等をとり得る。又層剤もとり得る。希釈剤と
して固体、液体、半固体でもよく、例えば次のものがあ
げられる。すなわち、賦形剤。

増員剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤１表面活性剤。

滑沢剤２分散剤、緩衝剤、香料、保存料、溶解補助剤、
溶剤等である。

具体的な例としてあげると乳糖、しよ糖、ソルビット、
マンニット、でん粉、沈降性炭酸カルシウム、重質酸化
マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、セルロース又はその誘導体、ア
ミロベクヂン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、界面
活性剤、水。

生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリ
コール、カカオ脂、ラウリン脂、ワセリン。

パラフィン、高級アルコール等である。

本発明の生理活性剤は既知のいかなる方法でも製造し得
る。本発明において用いられる組成物中の活性成分は一
般に０．０１％から１００ｗｔ、％、好ましくは０．０
５％から８０Ｗ［、％含まれる。

本発明の生理活性剤は人間及び動物に経口的又は非経口
的に投与されるが経口投与が好ましい。

経口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射
投与（例えば皮下、筋肉、静脈注射２点滴）、直腸投与
等を含む。

本発明の生理活性剤の投与量は動物か人間により、また
年令１個人差、病状等に影響されるので場合によっては
下記範囲外項を投与する場合も生ずるが、−・般に人間
を対象とする場合、本物質の経口的投与量は体す１Ｋｇ
、１Ｆ］当り０，１〜５００　Ｉ！ｇ、好ましくは　１
〜２５０■、非経口的投与量は同じく、０．０１〜２０
０　Ｉｎｇ、好ましくは０．１〜１００　＋１１９を１
回〜４回に分けて投与する。

以下、本発明物質の製剤化例並びに製造例を示し本発明
をより詳細に説明する。下記例中の部は重量を示す。

見立■ユ本物質のＰＧｓ調節作用による血小板′ａ集抑制効果血小板の凝集は主としてアラキドン酸の代謝物であるＰ
ＧＧ　　、ＰＧＨ、丁ＸΔ２により誘発されることが判
明している。そこで本物質の血小板Ｕ束に対する作用を
以下の如く検討した。

抗凝固剤として血沈用ヂトラート液を用い、これの１に
対して、血液９を採取した。これを４００×７．６分間
遠心分離し、に澄を採取し、ヒトＰＲＰ　（Ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ　Ｒｉｃｈ　Ｐｌａｓｎ＋ａ）を調製した。上澄
採取後の残渣を、更に７００Ｘ　ｇ、２０分間遠心分離
し、上澄をＰ　Ｐ　Ｐ　（Ｐｌａｔｅｌｃｔ　Ｐｏｏｒ
　Ｐｌａｓｍａ）とした、このＰＰＰの透過率の変化を
アブリボメーター（バイオデータ社製ＰＡＰ−３型）に
より測定し、血小板凝集の度合を測定した。凝集剤とし
てアラキドン１９　（１，６４ｍＭ　＞　、アデノシン
・ジホスフェート（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｄｉｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ）　（Ｓｏｕ　Ｍ　）、コラーゲン（０，２
６４／ｄ）　、エビネ゛ノリン（０，１１ｍＭ）、リス
トセチン（２，０Ｒｇ／ｄり　、トロンビン（０，５Ｕ
／ａｔりを用い、本物質（サンプルＮα１〜８）をそれ
ぞれ凝集剤添加２分前にＰＲＰに添加した。

結果は第１図〜第６図の如くで、いずれの凝集剤に対し
ても本物質は血小板凝集抑制効果を示した。このことは
本物質がＰＧｓ特に１）ＧＧ２゜ＰＧＨ２，ＴＸＡ２の
産生を調整していることを示す。

実施例２本物質のＰＧｓ調節作用による血小板ＭＤＡ産生抑制効
果ヒト血液よりＰ　ＲＰ　（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ｒｉｃｈ
　Ｐｌａｓｍａ）を採取し、このＰＰＰを更に遠心分離
後洗浄操作により洗浄血小板を調製する。この洗浄血小
板に所定用の本物質（サンプル１１Ｇ４，７．８）を加
えた後、Ｃａ　−１ｏｎｏｐｈｏｒｅ　Ａ　−２３１８
７を加え３７℃５分間培養し、この培養液に発色剤チオ
バルビッール酸（ＴｈｉＯｂａｒｂｉｔｌｌｒｉＣＡｃ
１ｄ）を加え、これをメタノール−ブタノール混合溶液
にて抽出分離したものを５３５ｒ＋ｍにて比色定置した
。

結果は第７図の如くで本物質はＭ［）Ａの産生を抑制し
た。このことからも本物質のＰＧｓ代謝への関与が伺わ
れる。

実施例３３Ｔ３細胞のＰＧＩ２産生における本物質のＰＧｓ調節
作用ＰＧＩ２産生能を有するマウス３７３線雑芽細胞を用い
てその産生能に及ぼす本物質の影響を検討した。

３Ｔ３線維芽細胞培養液中にＰＧｓの前駆物質であるア
ラキドン酸を加えて３７℃で５分培養しＰＧＩ２を産生
させこれを対照とした。

一方、３０ｍ　Ｍの本物質（サンプル１ｌｋ１１．３．
４゜７−１１）を、３Ｔ３培養液４ｍに加え２分間培養
後アラキドン酸を加え、対照と同様に培養しＰＧＩ２を
産生させたものを本物質処理群とした。

両群の培養液上澄を用いＩ、そのＰＧＩ２産生能を血小
板凝集抑制作用を指標として比較検討した。

血小板凝集剤としてはアラキドンｌｊｌ　（２，４３ｍ
　Ｍ　）を用いた。

結果は第８図の如くでＰＧＳの前駆物質としての７ラキ
ドン酸添加後５分間の培養液中では、対照にも血小板凝
集抑制が認められるものの本物質群では著しい抑制が認
められ、本物質によりＰＧＩ２の産生が高められている
ことが判明した。

実施例４本物質のＰＧｓ　ＦＪＪ節作用による血小板凝集抑制効
果（冠面流量増加効果）各群３匹の正常ピーグル犬を用いて心肺標本を作製した
。冠血流量は右心房より冠状静脈洞に挿入したＭｏｒａ
ｗｉｔｙのカニユーレにより電磁流指針（スタサムＳ　
Ｐ　−２２０２）を用いて記録した。本物質は生理食塩
水に溶解後、１００ａｙ／都を上大静脈より注入した。

結果は表−２に示す如く、投与前平均血流量に対する投
与後平均血流量の増加パーセントで表わした。

試験に供した化合物はすべて冠面流量増加作用がみられ
たが、特にｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ　−Ｄ−
マンノシド、ｐ−アミン安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−
ラムノシト及びｐ−７ミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ
−キシロシドが返血流量増加率でそれぞれ５０．２％、
　４９．４％及び３８．３％を示しすぐれた効果を示す
点が注目された。

表−２本物質の冠血流巾増加作用賢遣」Ｊ九互本物質（ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−ガラクトシド−
Ｎａ塩）１０（部）重質酸化マグネシウム　　　　　　１５乳　　　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５を均一に混
合して粉末又は細粒状として３５０μ以下の散剤とする
。又この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした
。

１１立■ユ本物質（ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−キシロシドＮａ
塩）４５（部）澱　　　　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１６結晶セルロース　　　　　　　　　２１ポ
リビニルアルコール　　　　　　３水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３０を均一に混合混和後、破砕造粒し乾燥し、ついで
篩別して１４１０μ〜１７１μの大きさの顆粒剤とする
。

製剤化例３製剤化例２にお【プるｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄマン
ノシドＮａ塩のかわりにＯ−アミノ安息香酸エステル−
Ｎ−Ｌ−ラムノシトを用いて同様の方法で顆粒剤を作り
、この顆粒剤９６部にステアリン酸カルシウム４部を加
えて圧縮成形して直径１０ａｍの錠剤とする。

製剤化例４製剤化例２の方法で得られた顆粒の９０部に結品セルロ
ース１０部、ステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮
成形して直径３姻の錠剤とし、これにシロップゼラチン
、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠とす
る。

覧１」」１互本物質（ｍ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−ラムノシトＮａ
塩）　　　　　　０．６（部）非イオン系界面活性剤　
　　　　２，４生理食塩水　　　　　　　　　　９７を加温混合後アンプルに入れ滅菌して注射剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図は、アラキドンＲ’＋Ｕ集に及ぼす本物質の影響
を示し、第２図は、アデノシンジホスフェート（＾ｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）凝集
に及ぼす本物質の影響をボし、第３図は、コラーゲン凝集に及ぼす本物質の影響を示し
、第４図は、エピネフリン凝集に及ぼす本物質の影響を示
し、第５図は、リストセヂン凝集に及ぼす本物質の影響を示し、第６図は、トロンビン凝集に及ぼす本物質の影響を示し、第７図は、血小板ＭＤＡ産生に及ばず本物質の影響を示し、第８図は、３Ｔ３細胞のＰＧＩ２産生に及ぼす本物質のＦ？、響を示す図である。時間（８）時間（句第１図第２図時間（今〕第５図゛ε１向−ＦＩＪｌ（るミーン第６図騎Ｍ（ｌｄ−）第８図 ′＠聞（今）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（ただしＲ＿１は単糖残基を、Ｒ＿２は水素原子、医薬
上許容される金属又はＣ＿１〜Ｃ＿４低級アルキル基を
示す）で表わされるアミノ安息香酸誘導体を含有することを特
徴とする抗心疾患剤。
（２）抗虚血性心疾患剤であることを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載の抗心疾患剤。