JPH0237345B2 - - Google Patents
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- JPH0237345B2 JPH0237345B2 JP56216075A JP21607581A JPH0237345B2 JP H0237345 B2 JPH0237345 B2 JP H0237345B2 JP 56216075 A JP56216075 A JP 56216075A JP 21607581 A JP21607581 A JP 21607581A JP H0237345 B2 JPH0237345 B2 JP H0237345B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明はＮ−置換ジ酢酸類、更に詳しくは式、
〔式中、R1およびR4はそれぞれ独立して水素、
メチルまたはエチル、R2とR3の一方は炭素数１
〜４のアルキルで、他方は臭素またはヨウ素、お
よびｎは０である。〕 を有する化合物またはその医薬的に許容しうる水
溶性塩に関する。式［］の化合物またはその水
溶性塩は還元剤の存在下でテクネチウム−99ｍと
好適に複合する。式〔〕においておよび本明細
書を通じて、記号は前記と同意義である。 テクネチウム−99mと式〔〕の化合物との複
合体類は、肝胆管系の外的映像形成（imaging）
に有用である。かかる複合体は良好な特異性（即
ち、哺乳動物に注射した場合、複合体の多くは肝
臓を通つて胆汁に入る）を有しており、また十分
な胆管容量を考慮すれば肝臓から胆汁への急速な
輸送を示す。 脳を除いて肝臓は核医学手順により最も頻繁に
検査される器管である。これらの研究のほとんど
は、クツペル細胞により有効にトラツプされる
Tc−99m・イオウコロイドなどの標識粒子の静
脈内投与を付随的に伴う。このようにして得られ
る診断情報は、肝臓形態学やクツペル細胞機能の
研究に有用である。これらの研究に最適な作用剤
としては、健康なクツペル細胞への急速で排他的
な吸収（uptake）を有し、生体内分解性で非毒
性のものである。 放射性核種研究はまた、肝細胞（hepatocyte）
機能および胆管開存性（胆のう機能を含む）を測
定するのにも用いられる。これらの研究の最適作
用剤は、肝細胞による急速で排他的な吸収、急速
な肝内移行、および胆管系への迅速な排泄を有す
るものである。患者の放射線量を制限しながら、
最大限の診断情報を得るのに高度の特異性が要求
される。最大肝臓濃度への時間（tnax）および
tnax濃度の50％に低下する肝臓濃度の時間（t50）
はいずれも、研究に必要な時間を縮小するため短
かくなければならない。このことは、長時間の間
不動化しておくことができない患者にとつて重要
である。より短い研究時間は、映像形成機器の使
用を最大限にしながら一定期間内で処理できる患
者数の増大を意味する。短いt50もまた、胆汁内
の放射能と肝臓内の放射能との比の増大を意味
し、これによつて肝臓からの肝内管を分解して、
映像および結果的診断の質を改良する。 最近まで、核医学胆管機能研究のほとんどはＩ
−131ローズベンガルまたはＩ−131ブロモスルホ
フタレインを用いて遂行されていた。Ｉ−131ロ
ーズベンガルは通常、肝臓機能作用剤を比較する
ための標準であるが、その光子エネルギーはガン
マカメラ映像形成（gamma camera imaging）
に最適でなく、患者の非診断性ベータ放射線への
照射は、安全に投与しうる用量を制限する。従つ
て、映像分解（resolution）および診断情報は制
限される。1974年のチユビス（Tubis）らによる
Tc−99mペニシラミンの開発（サブラマニアン
（Subramanian）ら著「Radiopharmaceuticals」
（ザ・ソサイアテイ・オブ・ニユークリア・メデ
イスン・インコーポレイテツド、ニユーヨーク、
1975年、55〜62頁）参照）は、ヨウ素−131標識
（label）の制限を解消し、テクネチウム−99m標
識肝胆管作用剤の調査興味を活気づける重要なス
テツプであつた。今日までに開発されてきたテク
ネチウム−99m標識作用剤の最も有用なものは、
Ｎ−置換イミジノ酢酸類（ヘパトイミジノ酢酸
類：HIDA′s）である。ロベーグ（Loberg）らは
米国特許第4017596において、就中、外的器管映
像形成用のテクネチウム−99mのキレート薬およ
び置換イミノジ酢酸の使用を開示している。エツ
ケルマン（Eckelman）らは、米国特許第
3725295においてテクネチウム−99mによるジエ
チレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）の標識
法を開示している。 上記文献に開示された各種HIDA誘導体は、
式： で表わすことができる。 ここで討議される類似化合物としては、２，６
−ジメチル誘導体（ロベーグらの米国特許第
4017596参照）、２，６−ジエチル、２，６−ジイ
ソプロピル、２−ブトキシ、４−ブトキシ、４−
ブチル、４−イソプロピル、４−エトキシおよび
４−ヨード誘導体（ウイストウ（Wistow）ら著
「Radiology」（128巻、793〜794頁、1978年）参
照）、２，３−ジメチル、２，４−ジメチル、２，
５−ジメチル、３，４−ジメチルおよび３，５−
ジメチル誘導体（バン・ウイツク（Van Wyk）
ら著「Eur.J.Nucl.Med.」（４巻、445〜448頁、
1979年）参照）、および２，４，６−トリ置換誘
導体（ここで、置換基の少なくとも２つは炭素数
１〜４のアルキルで、３つ目の置換基は水素また
は炭素数１〜４のアルキルであり、また各置換基
を合わせると少なくとも３個の炭素を含有する。
ベルギー特許第855107参照）、並びに２，６−ジ
メチル、２，６−ジエチル、２，６−ジイソプロ
ピル、４−メチル、４−エチル、４−イソプロピ
ル、４−ｎ−ブチル、４−ｎ−ペンチル、４−ｔ
−ブチル、４−フエニル、４−メトキシ、３，５
−ジメチル、２，４，６−トリメチル、２，４，
５−トリメチル、４−フルオロ、２，４−ジフル
オロ、２，５−ジフルオロおよび２，３，４，
５，６−ペンタフルオロ誘導体（モルテン
（Molten）ら著「3rd Int.Symp.Radiopharm.
Chem.」（ミズリー州セントロイス、1980年６月）
参照）が包含される。また、フイールズ
（Fields）ら著「Journal of Labelled
Compounds and Radiopharmaceuticals」（XV
巻、387〜399頁、1978年）には、Ｎ−（２−フエ
ネチルカルバモイルメメチル）イミノジ酢酸が開
示されている。 バン・ウイツクら著「Eur.Nucl.Med.」（４巻、
445〜448頁、1979年）によれば、ジメチルHIDA
誘導体を用いるその作用において、置換基の立体
効果は胆汁吸収（biliary uptake）に重要である
ことが示されている。チオテリス（Chiotellis）
ら著「Int.J.Nucl.Med.Biol.」（７巻、１〜７頁、
1980年）によれば、４−ブチルHIDA化合物を用
いる作用において、置換基の分子大きさは胆汁吸
収に重要であることが示されている。 本発明の式〔〕の化合物類およびそれらの塩
類は、テクネチウム−99mで標識することがで
き、次いで肝胆管系を映像形成する（imaging）
ため患者に静脈内投与することができる。式
〔〕の化合物類およびそれらの塩類の放射線標
識は、当該分野で周知の手順を用いて遂行するこ
とができる。好ましい手順において、過テクネチ
ウム酸ナトリウム水溶液（Na99mTcO4）の形状
のテクネチウム−99mを、還元剤および式〔〕
の化合物またはその塩とコンバインする。上記三
成分の混合順序は臨界的ではないが、最初に還元
剤と式〔〕の本発明化合物をコンバインするこ
とが最も好ましい。次に、この組成物（非放射性
組成物）を、放射化学者、技術者、放射製薬者、
医者およびその他に供給して、正に使用前のテク
ネチウム−99mで標識することができる。 第一錫イオンは、好ましい還元剤である。第一
錫還元剤の具体例は、塩化第一錫および弗化第一
錫である。 過テクネチウム酸ナトリウムの水溶液形状のテ
クネチウム−99mは、慣用的に塩水で溶出され
る、商業上入手可能なモリブデン−99／テクネチ
ウム−99m発生剤から容易に得ることができる。 式〔〕の本発明化合物は、出発物質としてニ
トリロトリ酢酸、無水酢酸、および式： を有するアミン誘導体を用いて製造することがで
きる。先ず、ニトリロトリ酢酸と無水酢酸を反応
させて無水ニトリロトリ酢酸を得、次いでこれを
式〔〕のアミンと反応させて式〔〕の対応化
合物を得る。反応体が化学量論量で存在する場
合、反応は最も容易に進行する。 式〔〕の化合物類は、当該分野で認められて
いる手順を用いて医薬的に許容しうる水溶性塩類
に変換することができる。好ましい塩類は、アル
カリ金属塩類およびアルカリ土類金属塩類であ
る。 テクネチウム−99mと複合する、式〔〕の化
合物類（およびその塩類）を含む組成物は、当該
分野で認められている手順を用いて製造すること
ができる。例えば、先ず式〔〕の化合物（また
はその塩）を塩基（例えば水酸化ナトリウム）に
溶解して、PH約６〜７溶液を得ることにより、
“ウエツト・キツト（wet kit）”を製造しうる。
この溶液に塩酸中の還元剤（例えば弗化第一錫）
の酸性溶液を加える。水を加えて所望容量にする
ことができる。この溶液にテクネチウム−99m
（好ましくは過テクネチウム酸ナトリウム水溶液）
を加えることができる。凍結乾燥キツトは、テク
ネチウム−99mの添加に先立ち溶液を凍結乾燥す
る以外は、上述の手順を用いて製造することがで
きる。凍結乾燥物質は、不活性雰囲気中で貯蔵さ
れてよい。 次に示す実施例は、本発明の特別な実施態様例
である。 実施例 １ ２，2′−〔〔２−〔（３−ブロモ−２，４，６−ト
リメチルフエニル）アミノ〕−２−オキソエチ
ル〕イミノ〕ビス酢酸の製造：− (A) ３−ブロモ−２，４，６−トリメチルアニリ
ンの製造：− 濃塩酸（80ml）を氷−水浴中で５℃に冷却す
る。激しく撹拌しながら、２，４，６−トリメ
チルアニリン（13.5ｇ）を20分間にわたつて添
加し、その間温度を15℃以下に保つ。かかる濃
厚スラリーを３℃に冷却し、80mlの濃塩酸中の
16.8ｇの臭素を25分間にわたつて添加する。ス
ラリーを水浴で１時間加熱し、次いで氷浴で１
時間冷却する。次に反応混合物を過し、塩を
50ml部の冷蒸留水で３回洗う。乾燥後、粗生成
物を600mlの蒸留水に溶解し、3.0ｇのダルコ
（Darco）で処理し、ハイフローベツド
（Hyflo−bed）にて過し、溶液を得る。濃水
酸化アンモニウムで中和して乳白色溶液を得、
これを10℃に冷却すると生成物が固化する。約
16時間冷却（refrigeration）後、黄褐色生成物
を取し、冷蒸留水で洗い、減圧下約16時間乾
燥して12.0ｇの表記化合物（融点34.0〜35.0℃）
を得る。 (B) ２，2′−〔〔２−〔（３−ブロモ−２，４，６−
トリメチルフエニル）アミノ〕−２−オキソエ
チル〕イミノ〕ビス酢酸の製造：− 水分を除去（CaSO4乾燥チユーブ）した、ピ
リジン（分子篩上で乾燥）中の9.56ｇのニトリ
ロトリ酢酸の懸濁液を調製し、50℃に加熱す
る。これに無水酢酸（5.11ｇ）を滴下する。反
応混合物は透明化し、これを100℃に加熱する。
この温度を40分間維持した後、反応混合物を55
℃に冷却し、25mlの乾燥ピリジン中の10.7ｇの
３−ブロモ−２，４，６−トリメチルアニリン
の溶液をゆつくりと加える。反応系を100℃に
加熱し、この温度で1.5時間後溶液を氷浴にて
冷却する。反応混合物を回転エバポレータで蒸
発させて半固体とし、これを10％Ｗ／Ｖ水酸化
ナトリウム125mlに溶解する。次いで、かかる
塩基性層を100ml部の塩化メチレンで２回抽出
する。塩基性層に蒸留水（100ml）を加え、次
いで濃塩酸でPH３とし沈殿物を得る。約16時間
冷却後、粗生成物を取し、冷蒸留水で洗い、
減圧下40℃で乾燥する。粗生成物を60％エタノ
ール水溶液100mlに溶解し、3.0ｇのダルコで処
理し、ハイフローベツドで予熱過して溶液を
得る。結晶が沈殿し、これを過し、25ml部の
エタノール50％水溶液で３回洗い、減圧下40℃
で乾燥する。かかる反応によつて9.1ｇの表記
化合物が収得される。融点198〜200℃（分解）。 実施例 ２ ２，2′−〔〔２−〔（３−ブロモ−２，６−ジエチ
ル−４−メチルフエニル）アミノ〕−２−オキ
ソエチル〕イミノ〕ビス酢酸の製造：− (A) ３−ブロモ−２，６−ジエチル−４−メチル
アニリンの製造：− 濃HCl（10ml）を氷−水浴で５℃に冷却し、
1.63ｇの２，６−ジエチル−４−メチルアニリ
ンを滴下してスラリーを得る。10mlの濃HClと
共に臭素（1.59ｇ）を30分にわたつて滴下す
る。反応系を3.75時間撹拌せしめ、25mlの蒸留
水を加える。1.0時間冷却後、反応混合物を
過し、25mlの冷蒸留水で２回洗う。減圧下で約
16時間乾燥後、粗固体（2.3ｇ）を100mlの10％
NaOHに溶解し、150ml部および100ml部の塩
化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾
燥後、塩化メチレン溶液を回転エバポレータで
蒸発させて1.9ｇの粗生成物とする。 (B) ２，2′−〔〔２−〔（３−ブロモ−２，６−ジエ
チル−４−メチルフエニル）アミノ〕−２−オ
キソエチル〕イミノ〕ビス酢酸の製造：− 15mlの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
1.34ｇのニトリロトリ酢酸のスラリーを調製
し、46℃に加熱する。無水酢酸（0.72ｇ）を加
え（１mlピリジンリンス）、溶液を100℃に加熱
する。0.5時間加熱後、溶液を46℃に冷却せし
め、６mlのピリジン中の1.7ｇの粗３−ブロモ
−２，６−ジエチル−４−メチルアニリンの溶
液をゆつくりと加える。溶液を100℃で２時間
加熱し、冷却し、回転エバポレータで蒸発させ
てペースト生成物とする。生成物を２mlの10％
水酸化ナトリウムに溶解し、得られる溶液を25
ml部の塩化メチレンで２回抽出する。水溶液を
50mlの蒸留水で希釈し、濃HClでPH3.0に中和
し、約16時間冷却する。過して固体を得、こ
れを減圧下60℃で３時間乾燥して1.4ｇの粗生
成物を得る。25mlの50％エタノールより再結晶
して1.04ｇの針状結晶（融点194.5〜195.5℃）
を得る。 実施例 ３ ２，2′−〔〔２−〔（３−ヨード−４−メチルフエ
ニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕イミノ〕
ビス酢酸の製造：− 40mlの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
4.78ｇのニトリロトリ酢酸のスラリーを60℃に加
熱する。無水酢酸（2.55ｇ）をゆつくりと加え、
溶液を100℃に加熱する。0.5時間加熱後、溶液を
40℃に冷却し、20mlの乾燥ピリジン中の5.8ｇの
３−ヨード−４−メチルアニリンの溶液を25分に
わたつて加える。溶液を100℃で1.0時間加熱す
る。反応系を冷却し、回転エバポレータで蒸発さ
せて残留物とし、これを65mlの水酸化ナトリウム
に溶解する。この溶液を50ml部の塩化メチレンで
２回抽出し、100mlの蒸留水で希釈し、濃HClで
PH3.2に中和する。粗生成物を約16時間冷却し、
過し、50ml部の蒸留水で２回洗い、減圧下40℃
で乾燥する。粗生成物（8.0ｇ）をダルコ処理後
再結晶して、5.7ｇの生成物を収得する。融点
213.5〜215.0℃（分解） 実施例 ４ ２，2′−〔〔２−〔（４−ブロモ−３−メチルフエ
ニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕イミノ〕
ビス酢酸の製造：− 80mlの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
9.56ｇのニトリロトリ酢酸のスラリーを55℃に加
熱する。無水酢酸（7.66ｇ）を加え、溶液を100
℃に加熱する。0.5時間加熱後、溶液を55℃に冷
却し、9.30ｇの４−ブロモ−３−メチルアニリン
を５mlピリジンリンスと共に加える。溶液を100
℃で1.0時間加熱する。反応系を冷却し、回転エ
バポレータで蒸発させてペースト固体とし、これ
を120mlの水酸化アンモニウム水溶液（濃水酸化
アンモニウム30ml／蒸留水90ml）に溶解する。透
明褐色溶液を100ml部の塩化メチレンで２回抽出
し、35mlの濃HClでPH３に中和する。白色固体を
取し、25ml部の冷蒸留水で３回洗い、減圧下60
℃で2.75時間乾燥する。粗生成物（12.9ｇ）を
360mlの50％エタノールより再結晶して、9.85ｇ
の生成物（融点206.5〜209.0℃）を得る。 実施例 ５ ２，2′−〔〔２−〔（３−ブロモ−４−メチルフエ
ニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕イミノ〕
ビス酢酸の製造：− 40ml中の乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
4.78ｇのニトリロトリ酢酸のスラリーを調製し、
50℃に加熱する。無水酢酸（2.55ｇ）をゆつくり
と加え、溶液を100℃に加熱する。0.5時間加熱
後、溶液を42℃に冷却し、５mlのピリジン中の
4.81ｇの３−ブロモ−４−メチルアニリンをゆつ
くりと加える。溶液を100℃に加熱する。2.0時間
加熱後、反応系を冷却し、回転エバポレータで蒸
発させる。この物質を75mlの10％水酸化ナトリウ
ムに溶解し、50ml部の塩化メチレンで２回抽出す
る。水性部を100mlの蒸留水で希釈し、濃HClで
PH3.2に中和し、一夜約16時間冷却する。反応系
を過し、冷蒸留水で洗う。減圧下60℃で３時間
乾燥後、7.14ｇの粗生成物を得る（融点206.0〜
208.0℃）。150mlの75％エタノールより再結晶し
て6.4ｇの固体（融点209.0〜210.0℃）を得る。 実施例 ６ テクネチウム−99mと複合する配合物の調製：
− 下記表に、式〔〕の化合物と弗化第一錫還元
剤の模範配合例を示す。リガンド（配位子）を
0.46M−水酸化ナトリウムに溶解して最終PH約６
〜7.5の溶液を得ることにより、各種配合物を調
製する。これに6M−塩酸中の弗化第一錫の70
mg／ml溶液0.01mlを加え、注射用水で容量をmlと
する。以下に示す表の配合物は、リガンド：錫＝
150：１の好ましいモル比を有する。
メチルまたはエチル、R2とR3の一方は炭素数１
〜４のアルキルで、他方は臭素またはヨウ素、お
よびｎは０である。〕 を有する化合物またはその医薬的に許容しうる水
溶性塩に関する。式［］の化合物またはその水
溶性塩は還元剤の存在下でテクネチウム−99ｍと
好適に複合する。式〔〕においておよび本明細
書を通じて、記号は前記と同意義である。 テクネチウム−99mと式〔〕の化合物との複
合体類は、肝胆管系の外的映像形成（imaging）
に有用である。かかる複合体は良好な特異性（即
ち、哺乳動物に注射した場合、複合体の多くは肝
臓を通つて胆汁に入る）を有しており、また十分
な胆管容量を考慮すれば肝臓から胆汁への急速な
輸送を示す。 脳を除いて肝臓は核医学手順により最も頻繁に
検査される器管である。これらの研究のほとんど
は、クツペル細胞により有効にトラツプされる
Tc−99m・イオウコロイドなどの標識粒子の静
脈内投与を付随的に伴う。このようにして得られ
る診断情報は、肝臓形態学やクツペル細胞機能の
研究に有用である。これらの研究に最適な作用剤
としては、健康なクツペル細胞への急速で排他的
な吸収（uptake）を有し、生体内分解性で非毒
性のものである。 放射性核種研究はまた、肝細胞（hepatocyte）
機能および胆管開存性（胆のう機能を含む）を測
定するのにも用いられる。これらの研究の最適作
用剤は、肝細胞による急速で排他的な吸収、急速
な肝内移行、および胆管系への迅速な排泄を有す
るものである。患者の放射線量を制限しながら、
最大限の診断情報を得るのに高度の特異性が要求
される。最大肝臓濃度への時間（tnax）および
tnax濃度の50％に低下する肝臓濃度の時間（t50）
はいずれも、研究に必要な時間を縮小するため短
かくなければならない。このことは、長時間の間
不動化しておくことができない患者にとつて重要
である。より短い研究時間は、映像形成機器の使
用を最大限にしながら一定期間内で処理できる患
者数の増大を意味する。短いt50もまた、胆汁内
の放射能と肝臓内の放射能との比の増大を意味
し、これによつて肝臓からの肝内管を分解して、
映像および結果的診断の質を改良する。 最近まで、核医学胆管機能研究のほとんどはＩ
−131ローズベンガルまたはＩ−131ブロモスルホ
フタレインを用いて遂行されていた。Ｉ−131ロ
ーズベンガルは通常、肝臓機能作用剤を比較する
ための標準であるが、その光子エネルギーはガン
マカメラ映像形成（gamma camera imaging）
に最適でなく、患者の非診断性ベータ放射線への
照射は、安全に投与しうる用量を制限する。従つ
て、映像分解（resolution）および診断情報は制
限される。1974年のチユビス（Tubis）らによる
Tc−99mペニシラミンの開発（サブラマニアン
（Subramanian）ら著「Radiopharmaceuticals」
（ザ・ソサイアテイ・オブ・ニユークリア・メデ
イスン・インコーポレイテツド、ニユーヨーク、
1975年、55〜62頁）参照）は、ヨウ素−131標識
（label）の制限を解消し、テクネチウム−99m標
識肝胆管作用剤の調査興味を活気づける重要なス
テツプであつた。今日までに開発されてきたテク
ネチウム−99m標識作用剤の最も有用なものは、
Ｎ−置換イミジノ酢酸類（ヘパトイミジノ酢酸
類：HIDA′s）である。ロベーグ（Loberg）らは
米国特許第4017596において、就中、外的器管映
像形成用のテクネチウム−99mのキレート薬およ
び置換イミノジ酢酸の使用を開示している。エツ
ケルマン（Eckelman）らは、米国特許第
3725295においてテクネチウム−99mによるジエ
チレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）の標識
法を開示している。 上記文献に開示された各種HIDA誘導体は、
式： で表わすことができる。 ここで討議される類似化合物としては、２，６
−ジメチル誘導体（ロベーグらの米国特許第
4017596参照）、２，６−ジエチル、２，６−ジイ
ソプロピル、２−ブトキシ、４−ブトキシ、４−
ブチル、４−イソプロピル、４−エトキシおよび
４−ヨード誘導体（ウイストウ（Wistow）ら著
「Radiology」（128巻、793〜794頁、1978年）参
照）、２，３−ジメチル、２，４−ジメチル、２，
５−ジメチル、３，４−ジメチルおよび３，５−
ジメチル誘導体（バン・ウイツク（Van Wyk）
ら著「Eur.J.Nucl.Med.」（４巻、445〜448頁、
1979年）参照）、および２，４，６−トリ置換誘
導体（ここで、置換基の少なくとも２つは炭素数
１〜４のアルキルで、３つ目の置換基は水素また
は炭素数１〜４のアルキルであり、また各置換基
を合わせると少なくとも３個の炭素を含有する。
ベルギー特許第855107参照）、並びに２，６−ジ
メチル、２，６−ジエチル、２，６−ジイソプロ
ピル、４−メチル、４−エチル、４−イソプロピ
ル、４−ｎ−ブチル、４−ｎ−ペンチル、４−ｔ
−ブチル、４−フエニル、４−メトキシ、３，５
−ジメチル、２，４，６−トリメチル、２，４，
５−トリメチル、４−フルオロ、２，４−ジフル
オロ、２，５−ジフルオロおよび２，３，４，
５，６−ペンタフルオロ誘導体（モルテン
（Molten）ら著「3rd Int.Symp.Radiopharm.
Chem.」（ミズリー州セントロイス、1980年６月）
参照）が包含される。また、フイールズ
（Fields）ら著「Journal of Labelled
Compounds and Radiopharmaceuticals」（XV
巻、387〜399頁、1978年）には、Ｎ−（２−フエ
ネチルカルバモイルメメチル）イミノジ酢酸が開
示されている。 バン・ウイツクら著「Eur.Nucl.Med.」（４巻、
445〜448頁、1979年）によれば、ジメチルHIDA
誘導体を用いるその作用において、置換基の立体
効果は胆汁吸収（biliary uptake）に重要である
ことが示されている。チオテリス（Chiotellis）
ら著「Int.J.Nucl.Med.Biol.」（７巻、１〜７頁、
1980年）によれば、４−ブチルHIDA化合物を用
いる作用において、置換基の分子大きさは胆汁吸
収に重要であることが示されている。 本発明の式〔〕の化合物類およびそれらの塩
類は、テクネチウム−99mで標識することがで
き、次いで肝胆管系を映像形成する（imaging）
ため患者に静脈内投与することができる。式
〔〕の化合物類およびそれらの塩類の放射線標
識は、当該分野で周知の手順を用いて遂行するこ
とができる。好ましい手順において、過テクネチ
ウム酸ナトリウム水溶液（Na99mTcO4）の形状
のテクネチウム−99mを、還元剤および式〔〕
の化合物またはその塩とコンバインする。上記三
成分の混合順序は臨界的ではないが、最初に還元
剤と式〔〕の本発明化合物をコンバインするこ
とが最も好ましい。次に、この組成物（非放射性
組成物）を、放射化学者、技術者、放射製薬者、
医者およびその他に供給して、正に使用前のテク
ネチウム−99mで標識することができる。 第一錫イオンは、好ましい還元剤である。第一
錫還元剤の具体例は、塩化第一錫および弗化第一
錫である。 過テクネチウム酸ナトリウムの水溶液形状のテ
クネチウム−99mは、慣用的に塩水で溶出され
る、商業上入手可能なモリブデン−99／テクネチ
ウム−99m発生剤から容易に得ることができる。 式〔〕の本発明化合物は、出発物質としてニ
トリロトリ酢酸、無水酢酸、および式： を有するアミン誘導体を用いて製造することがで
きる。先ず、ニトリロトリ酢酸と無水酢酸を反応
させて無水ニトリロトリ酢酸を得、次いでこれを
式〔〕のアミンと反応させて式〔〕の対応化
合物を得る。反応体が化学量論量で存在する場
合、反応は最も容易に進行する。 式〔〕の化合物類は、当該分野で認められて
いる手順を用いて医薬的に許容しうる水溶性塩類
に変換することができる。好ましい塩類は、アル
カリ金属塩類およびアルカリ土類金属塩類であ
る。 テクネチウム−99mと複合する、式〔〕の化
合物類（およびその塩類）を含む組成物は、当該
分野で認められている手順を用いて製造すること
ができる。例えば、先ず式〔〕の化合物（また
はその塩）を塩基（例えば水酸化ナトリウム）に
溶解して、PH約６〜７溶液を得ることにより、
“ウエツト・キツト（wet kit）”を製造しうる。
この溶液に塩酸中の還元剤（例えば弗化第一錫）
の酸性溶液を加える。水を加えて所望容量にする
ことができる。この溶液にテクネチウム−99m
（好ましくは過テクネチウム酸ナトリウム水溶液）
を加えることができる。凍結乾燥キツトは、テク
ネチウム−99mの添加に先立ち溶液を凍結乾燥す
る以外は、上述の手順を用いて製造することがで
きる。凍結乾燥物質は、不活性雰囲気中で貯蔵さ
れてよい。 次に示す実施例は、本発明の特別な実施態様例
である。 実施例 １ ２，2′−〔〔２−〔（３−ブロモ−２，４，６−ト
リメチルフエニル）アミノ〕−２−オキソエチ
ル〕イミノ〕ビス酢酸の製造：− (A) ３−ブロモ−２，４，６−トリメチルアニリ
ンの製造：− 濃塩酸（80ml）を氷−水浴中で５℃に冷却す
る。激しく撹拌しながら、２，４，６−トリメ
チルアニリン（13.5ｇ）を20分間にわたつて添
加し、その間温度を15℃以下に保つ。かかる濃
厚スラリーを３℃に冷却し、80mlの濃塩酸中の
16.8ｇの臭素を25分間にわたつて添加する。ス
ラリーを水浴で１時間加熱し、次いで氷浴で１
時間冷却する。次に反応混合物を過し、塩を
50ml部の冷蒸留水で３回洗う。乾燥後、粗生成
物を600mlの蒸留水に溶解し、3.0ｇのダルコ
（Darco）で処理し、ハイフローベツド
（Hyflo−bed）にて過し、溶液を得る。濃水
酸化アンモニウムで中和して乳白色溶液を得、
これを10℃に冷却すると生成物が固化する。約
16時間冷却（refrigeration）後、黄褐色生成物
を取し、冷蒸留水で洗い、減圧下約16時間乾
燥して12.0ｇの表記化合物（融点34.0〜35.0℃）
を得る。 (B) ２，2′−〔〔２−〔（３−ブロモ−２，４，６−
トリメチルフエニル）アミノ〕−２−オキソエ
チル〕イミノ〕ビス酢酸の製造：− 水分を除去（CaSO4乾燥チユーブ）した、ピ
リジン（分子篩上で乾燥）中の9.56ｇのニトリ
ロトリ酢酸の懸濁液を調製し、50℃に加熱す
る。これに無水酢酸（5.11ｇ）を滴下する。反
応混合物は透明化し、これを100℃に加熱する。
この温度を40分間維持した後、反応混合物を55
℃に冷却し、25mlの乾燥ピリジン中の10.7ｇの
３−ブロモ−２，４，６−トリメチルアニリン
の溶液をゆつくりと加える。反応系を100℃に
加熱し、この温度で1.5時間後溶液を氷浴にて
冷却する。反応混合物を回転エバポレータで蒸
発させて半固体とし、これを10％Ｗ／Ｖ水酸化
ナトリウム125mlに溶解する。次いで、かかる
塩基性層を100ml部の塩化メチレンで２回抽出
する。塩基性層に蒸留水（100ml）を加え、次
いで濃塩酸でPH３とし沈殿物を得る。約16時間
冷却後、粗生成物を取し、冷蒸留水で洗い、
減圧下40℃で乾燥する。粗生成物を60％エタノ
ール水溶液100mlに溶解し、3.0ｇのダルコで処
理し、ハイフローベツドで予熱過して溶液を
得る。結晶が沈殿し、これを過し、25ml部の
エタノール50％水溶液で３回洗い、減圧下40℃
で乾燥する。かかる反応によつて9.1ｇの表記
化合物が収得される。融点198〜200℃（分解）。 実施例 ２ ２，2′−〔〔２−〔（３−ブロモ−２，６−ジエチ
ル−４−メチルフエニル）アミノ〕−２−オキ
ソエチル〕イミノ〕ビス酢酸の製造：− (A) ３−ブロモ−２，６−ジエチル−４−メチル
アニリンの製造：− 濃HCl（10ml）を氷−水浴で５℃に冷却し、
1.63ｇの２，６−ジエチル−４−メチルアニリ
ンを滴下してスラリーを得る。10mlの濃HClと
共に臭素（1.59ｇ）を30分にわたつて滴下す
る。反応系を3.75時間撹拌せしめ、25mlの蒸留
水を加える。1.0時間冷却後、反応混合物を
過し、25mlの冷蒸留水で２回洗う。減圧下で約
16時間乾燥後、粗固体（2.3ｇ）を100mlの10％
NaOHに溶解し、150ml部および100ml部の塩
化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾
燥後、塩化メチレン溶液を回転エバポレータで
蒸発させて1.9ｇの粗生成物とする。 (B) ２，2′−〔〔２−〔（３−ブロモ−２，６−ジエ
チル−４−メチルフエニル）アミノ〕−２−オ
キソエチル〕イミノ〕ビス酢酸の製造：− 15mlの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
1.34ｇのニトリロトリ酢酸のスラリーを調製
し、46℃に加熱する。無水酢酸（0.72ｇ）を加
え（１mlピリジンリンス）、溶液を100℃に加熱
する。0.5時間加熱後、溶液を46℃に冷却せし
め、６mlのピリジン中の1.7ｇの粗３−ブロモ
−２，６−ジエチル−４−メチルアニリンの溶
液をゆつくりと加える。溶液を100℃で２時間
加熱し、冷却し、回転エバポレータで蒸発させ
てペースト生成物とする。生成物を２mlの10％
水酸化ナトリウムに溶解し、得られる溶液を25
ml部の塩化メチレンで２回抽出する。水溶液を
50mlの蒸留水で希釈し、濃HClでPH3.0に中和
し、約16時間冷却する。過して固体を得、こ
れを減圧下60℃で３時間乾燥して1.4ｇの粗生
成物を得る。25mlの50％エタノールより再結晶
して1.04ｇの針状結晶（融点194.5〜195.5℃）
を得る。 実施例 ３ ２，2′−〔〔２−〔（３−ヨード−４−メチルフエ
ニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕イミノ〕
ビス酢酸の製造：− 40mlの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
4.78ｇのニトリロトリ酢酸のスラリーを60℃に加
熱する。無水酢酸（2.55ｇ）をゆつくりと加え、
溶液を100℃に加熱する。0.5時間加熱後、溶液を
40℃に冷却し、20mlの乾燥ピリジン中の5.8ｇの
３−ヨード−４−メチルアニリンの溶液を25分に
わたつて加える。溶液を100℃で1.0時間加熱す
る。反応系を冷却し、回転エバポレータで蒸発さ
せて残留物とし、これを65mlの水酸化ナトリウム
に溶解する。この溶液を50ml部の塩化メチレンで
２回抽出し、100mlの蒸留水で希釈し、濃HClで
PH3.2に中和する。粗生成物を約16時間冷却し、
過し、50ml部の蒸留水で２回洗い、減圧下40℃
で乾燥する。粗生成物（8.0ｇ）をダルコ処理後
再結晶して、5.7ｇの生成物を収得する。融点
213.5〜215.0℃（分解） 実施例 ４ ２，2′−〔〔２−〔（４−ブロモ−３−メチルフエ
ニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕イミノ〕
ビス酢酸の製造：− 80mlの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
9.56ｇのニトリロトリ酢酸のスラリーを55℃に加
熱する。無水酢酸（7.66ｇ）を加え、溶液を100
℃に加熱する。0.5時間加熱後、溶液を55℃に冷
却し、9.30ｇの４−ブロモ−３−メチルアニリン
を５mlピリジンリンスと共に加える。溶液を100
℃で1.0時間加熱する。反応系を冷却し、回転エ
バポレータで蒸発させてペースト固体とし、これ
を120mlの水酸化アンモニウム水溶液（濃水酸化
アンモニウム30ml／蒸留水90ml）に溶解する。透
明褐色溶液を100ml部の塩化メチレンで２回抽出
し、35mlの濃HClでPH３に中和する。白色固体を
取し、25ml部の冷蒸留水で３回洗い、減圧下60
℃で2.75時間乾燥する。粗生成物（12.9ｇ）を
360mlの50％エタノールより再結晶して、9.85ｇ
の生成物（融点206.5〜209.0℃）を得る。 実施例 ５ ２，2′−〔〔２−〔（３−ブロモ−４−メチルフエ
ニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕イミノ〕
ビス酢酸の製造：− 40ml中の乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
4.78ｇのニトリロトリ酢酸のスラリーを調製し、
50℃に加熱する。無水酢酸（2.55ｇ）をゆつくり
と加え、溶液を100℃に加熱する。0.5時間加熱
後、溶液を42℃に冷却し、５mlのピリジン中の
4.81ｇの３−ブロモ−４−メチルアニリンをゆつ
くりと加える。溶液を100℃に加熱する。2.0時間
加熱後、反応系を冷却し、回転エバポレータで蒸
発させる。この物質を75mlの10％水酸化ナトリウ
ムに溶解し、50ml部の塩化メチレンで２回抽出す
る。水性部を100mlの蒸留水で希釈し、濃HClで
PH3.2に中和し、一夜約16時間冷却する。反応系
を過し、冷蒸留水で洗う。減圧下60℃で３時間
乾燥後、7.14ｇの粗生成物を得る（融点206.0〜
208.0℃）。150mlの75％エタノールより再結晶し
て6.4ｇの固体（融点209.0〜210.0℃）を得る。 実施例 ６ テクネチウム−99mと複合する配合物の調製：
− 下記表に、式〔〕の化合物と弗化第一錫還元
剤の模範配合例を示す。リガンド（配位子）を
0.46M−水酸化ナトリウムに溶解して最終PH約６
〜7.5の溶液を得ることにより、各種配合物を調
製する。これに6M−塩酸中の弗化第一錫の70
mg／ml溶液0.01mlを加え、注射用水で容量をmlと
する。以下に示す表の配合物は、リガンド：錫＝
150：１の好ましいモル比を有する。
【表】
オキソエチル〓イミノ〓ビス
酢酸
次に本発明化合物［］と従来の公知化合物の
肝胆管活性についての比較実験を例示する。な
お、本実験で用いた化合物は、以下の通りであ
る。 本発明化合物［］
酢酸
次に本発明化合物［］と従来の公知化合物の
肝胆管活性についての比較実験を例示する。な
お、本実験で用いた化合物は、以下の通りであ
る。 本発明化合物［］
【式】
２，2′−［［２−［（４−ブロモ−３−メチルフエ
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、３−メチル−４−ブロモ−HIDA
と称す）
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、３−メチル−４−ブロモ−HIDA
と称す）
【式】
２，2′−［［２−［（３−ブロモ−２，４，６−ト
リメチルフエニル）アミノ］−２−オキソエチル］
イミノ］ビス酢酸（以下、２，４，６−トリメチ
ル−６−ブロモ−HIDAと称す）
リメチルフエニル）アミノ］−２−オキソエチル］
イミノ］ビス酢酸（以下、２，４，６−トリメチ
ル−６−ブロモ−HIDAと称す）
【式】
２，2′−［［２−［（４−ブロモ−２，３，６−ト
リメチルフエニル）アミノ］−２−オキソエチル］
イミノ］ビス酢酸（以下、２，３，６−トリメチ
ル−４−ブロモ−HIDAと称す） 従来公知化合物
リメチルフエニル）アミノ］−２−オキソエチル］
イミノ］ビス酢酸（以下、２，３，６−トリメチ
ル−４−ブロモ−HIDAと称す） 従来公知化合物
【式】
２，2′−［［２−［（２，６−ジメチルフエニル）
アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸
（以下、ジメチル−HIDAと称す）
アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸
（以下、ジメチル−HIDAと称す）
【式】
２，2′−［［２−［（２，６−ジエチルフエニル）
アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸
（以下、ジエチル−HIDAと称す）
アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸
（以下、ジエチル−HIDAと称す）
【式】
２，2′−［［２−［（２，６−ジイソプロピルフエ
ニル］アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、ジイソプロピル−HIDAと称す）
ニル］アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、ジイソプロピル−HIDAと称す）
【式】
２，2′−［［２−［（２，４，６−トリメチルフエ
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、２，４，６−トリメチル−HIDA
と称す）
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、２，４，６−トリメチル−HIDA
と称す）
【式】
２，2′−［［２−［（２，４，５−トリメチルフエ
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、２，４，５−トリメチル−HIDA
と称す）
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、２，４，５−トリメチル−HIDA
と称す）
【式】
２，2′−［［２−［（４−ヨードフエニル）アミ
ノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸（以
下、４−ヨード−HIDAと称す）
ノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸（以
下、４−ヨード−HIDAと称す）
【式】
２，2′−［［２−［（４−ヨード−２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミ
ノ］ビス酢酸（以下、２，６−ジメチル−４−ヨ
ード−HIDAと称す） 但し、上記式において、Ｒは である。 比較実験 (1) ラビツトの動態−ガンマカメラによる実験雄
ラビツト（４Kg±10％）を用いて、映像形成を
行つた。ラビツトには食物と水を任意に与え、
各ラビツトに特別にデザインしたジヤケツトに
拘束し、その間映像を観察した。麻酔剤あるい
は鎮静剤は全く使用せず、耳をアイスパツクに
15秒間適用して麻痺させた後、耳縁の静脈に、
適当なテクネチウム−99m錯体／0.9％NaClの
4mCi／ml溶液（0.25ml）を注射した。ラビツ
トのガンマカメラに面する所定位置に注射し、
腹部側からラビツトを映像形成した。 使用したガンマカメラは、MDSコンピユー
タに接続したサール（Searle）HP phoガンマ
である。140Kevピークのテクネチウム−
99mのまわりの中心に25％窓（window）があ
る。試料をラビツトの静脈に注射すると同時
に、コンピユーターの管理下でカメラを始動さ
せた。最高30分間にわたり30秒間隔で、データ
を絶えず記録した。すべての情報が得られた
後、関係領域（regions of interest）（ROI）
を映像化した。これらのROIを心臓、肝臓およ
び胆のうおよび場合によつては膀胱、賢臓およ
び腸にわたつて描いた。それが後の血液分析で
得られるものと同一形状の曲線を与えることを
確認した後、心臓のROIを血液の時間／活性曲
線を得るために用いた。 各種ROIの時間／活性曲線を用いて、異なる
錯体の比較パラメータを得た。これらのパラメ
ータは、肝臓の最大活性に対する時間
（Tnax）、およびTnaxと肝臓の活性がそのTnax
値の50％に低下する時間（T50）との時間的間
隔である。 (2) ラツトの肝胆管特異性 各テクネチウム−99m／HIDA誘導体の肝胆
管特異性を、少なくとも６匹の雄スプラーグ−
ダウレイ（Sprague−Dawley）ラツト（体重
200〜375ｇ）のグループで評価した。テクネチ
ウム−99m／HIDA誘導体錯体溶液を作成する
が、この場合、注射容量に約1mCi／mlのテク
ネチウム−99mおよび約１mg／mlのリガンドが
含まれるようにする。 ラツトは使用前24時間絶食させ、エーテルの
麻酔下で陰茎結紮を行つた後、各ラツトの外部
頚静脈に0.25ml用量を注射した。注射30分後に
殺し、対側性頚静脈から採血（1.0ml）し、肝
臓、大腸および小腸、賢臓、胃および膀胱（内
容物とともに）を取り出した。注射後30分の段
ソ時間は、肝排泄が平衡に達したことが示され
る時間での活性の分布を考慮して選択した。こ
れらの組識の放射能の注射量の割合は、自動式
ガンマ計数装置を用い、標準との直接比較から
決定した。 結 果 本発明化合物と従来公知化合物の比較結果を、次
表に示す。
ルフエニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミ
ノ］ビス酢酸（以下、２，６−ジメチル−４−ヨ
ード−HIDAと称す） 但し、上記式において、Ｒは である。 比較実験 (1) ラビツトの動態−ガンマカメラによる実験雄
ラビツト（４Kg±10％）を用いて、映像形成を
行つた。ラビツトには食物と水を任意に与え、
各ラビツトに特別にデザインしたジヤケツトに
拘束し、その間映像を観察した。麻酔剤あるい
は鎮静剤は全く使用せず、耳をアイスパツクに
15秒間適用して麻痺させた後、耳縁の静脈に、
適当なテクネチウム−99m錯体／0.9％NaClの
4mCi／ml溶液（0.25ml）を注射した。ラビツ
トのガンマカメラに面する所定位置に注射し、
腹部側からラビツトを映像形成した。 使用したガンマカメラは、MDSコンピユー
タに接続したサール（Searle）HP phoガンマ
である。140Kevピークのテクネチウム−
99mのまわりの中心に25％窓（window）があ
る。試料をラビツトの静脈に注射すると同時
に、コンピユーターの管理下でカメラを始動さ
せた。最高30分間にわたり30秒間隔で、データ
を絶えず記録した。すべての情報が得られた
後、関係領域（regions of interest）（ROI）
を映像化した。これらのROIを心臓、肝臓およ
び胆のうおよび場合によつては膀胱、賢臓およ
び腸にわたつて描いた。それが後の血液分析で
得られるものと同一形状の曲線を与えることを
確認した後、心臓のROIを血液の時間／活性曲
線を得るために用いた。 各種ROIの時間／活性曲線を用いて、異なる
錯体の比較パラメータを得た。これらのパラメ
ータは、肝臓の最大活性に対する時間
（Tnax）、およびTnaxと肝臓の活性がそのTnax
値の50％に低下する時間（T50）との時間的間
隔である。 (2) ラツトの肝胆管特異性 各テクネチウム−99m／HIDA誘導体の肝胆
管特異性を、少なくとも６匹の雄スプラーグ−
ダウレイ（Sprague−Dawley）ラツト（体重
200〜375ｇ）のグループで評価した。テクネチ
ウム−99m／HIDA誘導体錯体溶液を作成する
が、この場合、注射容量に約1mCi／mlのテク
ネチウム−99mおよび約１mg／mlのリガンドが
含まれるようにする。 ラツトは使用前24時間絶食させ、エーテルの
麻酔下で陰茎結紮を行つた後、各ラツトの外部
頚静脈に0.25ml用量を注射した。注射30分後に
殺し、対側性頚静脈から採血（1.0ml）し、肝
臓、大腸および小腸、賢臓、胃および膀胱（内
容物とともに）を取り出した。注射後30分の段
ソ時間は、肝排泄が平衡に達したことが示され
る時間での活性の分布を考慮して選択した。こ
れらの組識の放射能の注射量の割合は、自動式
ガンマ計数装置を用い、標準との直接比較から
決定した。 結 果 本発明化合物と従来公知化合物の比較結果を、次
表に示す。
【表】
結 論
肝胆管系の良好な映像形成剤は、短い腎性抽出
（extraction）時間、長い肝抽出時間および短い
肝胆管移行時間を有しなければならない。これら
の条件は、本発明化合物によつて十分満足される
が、従来公知化合物では満足されないことが認め
られる。すなわち、本発明化合物は、従来公知化
合物と比較して、肝胆管映像形成剤として優れて
いることが明らかである。
（extraction）時間、長い肝抽出時間および短い
肝胆管移行時間を有しなければならない。これら
の条件は、本発明化合物によつて十分満足される
が、従来公知化合物では満足されないことが認め
られる。すなわち、本発明化合物は、従来公知化
合物と比較して、肝胆管映像形成剤として優れて
いることが明らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式、 ［式中、R1およびR4はそれぞれ独立して水素、
メチルまたはエチル、 R2とR3の一方は炭素数１〜４のアルキルで、
他方は臭素またはヨウ素、および ｎは０である］ を有する化合物またはその医薬的に許容しうる水
溶性塩。 ２ R1とR4が共にメチルである前記第１項記載
の化合物。 ３ R2とR3の一方がメチルまたはエチルである
前記第１項または第２項記載の化合物またはその
医薬的に許容しうる水溶性塩。 ４ ２，2′−［［２−［（３−ブロモ−２，４，６−
トリメチルフエニル）アミノ］−２−オキソエチ
ル］イミノ］ビス酢酸である前記第１項記載の化
合物。 ５ ２，2′−［［２−［（３−ブロモ−２，６−ジエ
チル−４−メチルフエニル）アミノ］−２−オキ
ソエチル］イミノ］ビス酢酸である前記第１項記
載の化合物。 ６ ２，2′−［［２−［（３−ヨ−ド−４−メチルフ
エニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］
ビス酢酸である前記第１項記載の化合物。 ７ ２，2′−［［２−［（４−ブロモ−３−メチルフ
エニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］
ビス酢酸である前記第１項記載の化合物。 ８ ２，2′−［［２−［（３−ブロモ−４−メチルフ
エニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］
ビス酢酸である前記第１項記載の化合物。
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|---|---|---|---|
| US22115580A | 1980-12-29 | 1980-12-29 | |
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Publications (2)
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Family Applications (2)
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