JPH0237357B2 - - Google Patents
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- JPH0237357B2 JPH0237357B2 JP57111182A JP11118282A JPH0237357B2 JP H0237357 B2 JPH0237357 B2 JP H0237357B2 JP 57111182 A JP57111182 A JP 57111182A JP 11118282 A JP11118282 A JP 11118282A JP H0237357 B2 JPH0237357 B2 JP H0237357B2
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- liver
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
この発明は一般式（）
（式中、R1及びR2は同一でもまたは異つてもよ
く、低級アルキル基を示す。） で表わされる４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデンマロン酸誘導体に関す
る。 ここでR1及びR2の低級アルキル基とはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル
基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、sec.−ブチ
ル基、tert−ブチル基、iso−アミル基、ｎ−ア
ミル基等を意味する。 一般式（）で表わされる化合物は文献未記載
の新規化合物で例えば肝機能賦活作用を有するの
で人間または動物の肝機能賦活剤、肝臓疾患治療
剤として有用である。 一般式（）で表わされる化合物は例えば次に
図式的に示す反応経路に従つて合成することがで
きる： （式中、R1及びR2は前記に同じ。） すなわち、一般式（）で表わされる４，５−
ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ンマロン酸誘導体は一般式（）で表わされる化
合物を不活性溶媒中、塩基の存在下で二硫化炭素
と反応させ、得られた一般式（）で表わされる
化合物をクリオキザール及び酢酸と不活性溶媒中
で反応させて得ることができる。 一般式（）で表わされる化合物の代表的化合
物を示せば、式（）中R1およびR2がそれぞれ
iso−プロピル基で表わされる化合物〔融点：
132.6℃、NMR値：δTMS CDCl3ppm；2.25（12H、ｄ、
Ｊ＝７Hz）、3.80（2H、broad ｓ）、5.10（2H、ｍ、
Ｊ＝７PH）、5.70（2H、ｓ）〕である。 一般式（）で表わされる化合物はとりわけ肝
臓疾患治療剤として有用である。例えば四塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物
に肝障害を実験的に生じさせうることが知られて
いる（例えば特公昭56−18579号）が、一般式
（）で表わされる化合物は、実験的につくられ
た種々病態モデルの肝障害をもつた被験動物に対
して経口的にまたは非経口的に（例えば注射）投
与することにより顕著な肝機能の低下抑制或は改
善効果をもたらすことが判明した。 従つて、一般式（）で表わされる化合物は肝
臓疾患の治療若しくは予防のための人間及び動物
用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によつて生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の
肝臓疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝
炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うつ滞性肝障
害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療剤
として使用することができる。一般式（）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療
剤となり得るしまた製薬上の慣例に従つて製薬的
に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作用
物質との混合物として組成することもできるし、
また投薬量単位形に組成することもよい。医薬と
して採りうる形態には次の形態が含まれる：散
剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁
剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液、な
ど。 本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式
（）で表わされる化合物を製薬上許容し得る希
釈剤との混合物の形で含有させる態様を包含す
る。ここに希釈剤とは、一般式（）で表わされ
る化合物以外の素材を意味し、固体、半固体、液
体あるいは摂取し得るカプセルであつてもよく、
種々のものが挙げられる：例えば賦形剤、増量
剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑
沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色素、
香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣
剤などなど。しかしながらこれに限定されるもの
ではない。又これらは１種又はそれ以上の混合物
として使用される。このような製薬上許容し得る
希釈剤は他の薬理作用物質との混合物として使用
される場合もある。 本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方
法で製造してもよい。例えば、活性成分を希釈剤
と混合して、例えば顆粒とし、次いでその組成物
を成形して、例えば錠剤とする。非経口投与剤は
無菌とすべきである。又必要な場合には血液と等
張とすべきである。 本発明においては、上記一般式（）で表わさ
れる化合物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得る
ので、組成物中に活性成分は一般に0.01〜100％
（重量）含まれる。 投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成
する個々の製剤部分は互に異なつた形態にあつて
もよいし、同じであつてもよく、例えば次の形態
がしばしば採用される：錠剤、顆粒、ピル、散
剤、糖衣錠、カプセル、アンプルなど。 本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療
のために人間及び動物に、その分野で通常の方法
によつて適用され得る。それは経口的に又は非経
口的に投与される。経口的投与は舌下投与を包含
する。非経口的投与は注射（例えば皮下、筋肉、
静脈注射、点滴を含む）による投与を包含する。 本発明の医薬の投与量は、対象が動物である
か、人間であるか、感受性差、年令、性別、体
重、投与方法、投与の時期、間隔、病状、体調、
医薬製剤の性質、調剤の種類、有効成分の種類な
ど種々の原因によつて変動する。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 マロン酸ジイソプロピル56.8ｇ（0.3モル）と
二硫化炭素22.8ｇ（0.3モル）の混合物を冷水で
冷却し、撹拌する。別に調製した40％カ性カリ水
溶液84ｇ（KOH33.6ｇを水50.4ｇにとかした）を
温度が20℃を越えないように、この混合物に滴下
し、ジボタツシユウム２，２−ビス（イソプロポ
キシカルボニル）エチレン−１，１−ジチオレー
トの水溶液を得る。このジチオレート水溶液を40
％グリオキサール44ｇ、酢酸36ｇ、ベンゼン200
mlから成る混合物に滴下し反応させる。この間反
応内容物をよく撹拌し、反応温度を15℃以下に保
つよう滴下を調製する。滴下終了後室温で撹拌を
続けると反応混合物は赤褐色から淡黄色へと変化
し、１時間で反応が完結する。ベンゼン層を分液
し、水洗後ベンゼンを留去すると粗結晶を得る。
乾燥後エーテル、ｎ−ヘキサンの混合溶媒より再
結晶する。収量58ｇ（収率60％）、mp.132.6℃、
NMRδTMS CDCl3ppm；2.25（12H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
3.80（2H、broadS）、5.10（2H、ｍ、Ｊ＝７Hz）、
5.70（2H、Ｓ）。 試験例 肝障害抑制効果 試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（４週令dd系〓）に250mg／Kgの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05
ml／Kgの割合で経口投与し、四塩化炭素投与24時
間後に屠殺し、肉眼観察によつて肝障害の程度を
調べた。 一方屠殺時採血し、遠沈によつて血漿を得、血
漿GPT活性をライトマン−フランケル
（Reitman−Frankel）法に従つて測定し、活性
をカーメン単位で表わした。肝障害指数は次の通
りである。 肝障害指数 肝の症状 ０ 健全肝 ２ わずかに影響のあるもの ４ 明らかに障害を認めるもの ６ 激しい障害 １群５〜６頭のマウスを使用したがその平均値
を示す。又GPT活性は1000単位以上のものはそ
れ以上の測定を行わなかつたが平均値は便宜上
1000単位として計算した。 結果を第１表に示す 本試験に使用した本発明化合物１は一般式
（）中R1およびR2がそれぞれiso−プロピル基
を表わす。
く、低級アルキル基を示す。） で表わされる４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデンマロン酸誘導体に関す
る。 ここでR1及びR2の低級アルキル基とはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル
基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、sec.−ブチ
ル基、tert−ブチル基、iso−アミル基、ｎ−ア
ミル基等を意味する。 一般式（）で表わされる化合物は文献未記載
の新規化合物で例えば肝機能賦活作用を有するの
で人間または動物の肝機能賦活剤、肝臓疾患治療
剤として有用である。 一般式（）で表わされる化合物は例えば次に
図式的に示す反応経路に従つて合成することがで
きる： （式中、R1及びR2は前記に同じ。） すなわち、一般式（）で表わされる４，５−
ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ンマロン酸誘導体は一般式（）で表わされる化
合物を不活性溶媒中、塩基の存在下で二硫化炭素
と反応させ、得られた一般式（）で表わされる
化合物をクリオキザール及び酢酸と不活性溶媒中
で反応させて得ることができる。 一般式（）で表わされる化合物の代表的化合
物を示せば、式（）中R1およびR2がそれぞれ
iso−プロピル基で表わされる化合物〔融点：
132.6℃、NMR値：δTMS CDCl3ppm；2.25（12H、ｄ、
Ｊ＝７Hz）、3.80（2H、broad ｓ）、5.10（2H、ｍ、
Ｊ＝７PH）、5.70（2H、ｓ）〕である。 一般式（）で表わされる化合物はとりわけ肝
臓疾患治療剤として有用である。例えば四塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物
に肝障害を実験的に生じさせうることが知られて
いる（例えば特公昭56−18579号）が、一般式
（）で表わされる化合物は、実験的につくられ
た種々病態モデルの肝障害をもつた被験動物に対
して経口的にまたは非経口的に（例えば注射）投
与することにより顕著な肝機能の低下抑制或は改
善効果をもたらすことが判明した。 従つて、一般式（）で表わされる化合物は肝
臓疾患の治療若しくは予防のための人間及び動物
用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によつて生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の
肝臓疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝
炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うつ滞性肝障
害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療剤
として使用することができる。一般式（）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療
剤となり得るしまた製薬上の慣例に従つて製薬的
に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作用
物質との混合物として組成することもできるし、
また投薬量単位形に組成することもよい。医薬と
して採りうる形態には次の形態が含まれる：散
剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁
剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液、な
ど。 本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式
（）で表わされる化合物を製薬上許容し得る希
釈剤との混合物の形で含有させる態様を包含す
る。ここに希釈剤とは、一般式（）で表わされ
る化合物以外の素材を意味し、固体、半固体、液
体あるいは摂取し得るカプセルであつてもよく、
種々のものが挙げられる：例えば賦形剤、増量
剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑
沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色素、
香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣
剤などなど。しかしながらこれに限定されるもの
ではない。又これらは１種又はそれ以上の混合物
として使用される。このような製薬上許容し得る
希釈剤は他の薬理作用物質との混合物として使用
される場合もある。 本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方
法で製造してもよい。例えば、活性成分を希釈剤
と混合して、例えば顆粒とし、次いでその組成物
を成形して、例えば錠剤とする。非経口投与剤は
無菌とすべきである。又必要な場合には血液と等
張とすべきである。 本発明においては、上記一般式（）で表わさ
れる化合物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得る
ので、組成物中に活性成分は一般に0.01〜100％
（重量）含まれる。 投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成
する個々の製剤部分は互に異なつた形態にあつて
もよいし、同じであつてもよく、例えば次の形態
がしばしば採用される：錠剤、顆粒、ピル、散
剤、糖衣錠、カプセル、アンプルなど。 本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療
のために人間及び動物に、その分野で通常の方法
によつて適用され得る。それは経口的に又は非経
口的に投与される。経口的投与は舌下投与を包含
する。非経口的投与は注射（例えば皮下、筋肉、
静脈注射、点滴を含む）による投与を包含する。 本発明の医薬の投与量は、対象が動物である
か、人間であるか、感受性差、年令、性別、体
重、投与方法、投与の時期、間隔、病状、体調、
医薬製剤の性質、調剤の種類、有効成分の種類な
ど種々の原因によつて変動する。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 マロン酸ジイソプロピル56.8ｇ（0.3モル）と
二硫化炭素22.8ｇ（0.3モル）の混合物を冷水で
冷却し、撹拌する。別に調製した40％カ性カリ水
溶液84ｇ（KOH33.6ｇを水50.4ｇにとかした）を
温度が20℃を越えないように、この混合物に滴下
し、ジボタツシユウム２，２−ビス（イソプロポ
キシカルボニル）エチレン−１，１−ジチオレー
トの水溶液を得る。このジチオレート水溶液を40
％グリオキサール44ｇ、酢酸36ｇ、ベンゼン200
mlから成る混合物に滴下し反応させる。この間反
応内容物をよく撹拌し、反応温度を15℃以下に保
つよう滴下を調製する。滴下終了後室温で撹拌を
続けると反応混合物は赤褐色から淡黄色へと変化
し、１時間で反応が完結する。ベンゼン層を分液
し、水洗後ベンゼンを留去すると粗結晶を得る。
乾燥後エーテル、ｎ−ヘキサンの混合溶媒より再
結晶する。収量58ｇ（収率60％）、mp.132.6℃、
NMRδTMS CDCl3ppm；2.25（12H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
3.80（2H、broadS）、5.10（2H、ｍ、Ｊ＝７Hz）、
5.70（2H、Ｓ）。 試験例 肝障害抑制効果 試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（４週令dd系〓）に250mg／Kgの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05
ml／Kgの割合で経口投与し、四塩化炭素投与24時
間後に屠殺し、肉眼観察によつて肝障害の程度を
調べた。 一方屠殺時採血し、遠沈によつて血漿を得、血
漿GPT活性をライトマン−フランケル
（Reitman−Frankel）法に従つて測定し、活性
をカーメン単位で表わした。肝障害指数は次の通
りである。 肝障害指数 肝の症状 ０ 健全肝 ２ わずかに影響のあるもの ４ 明らかに障害を認めるもの ６ 激しい障害 １群５〜６頭のマウスを使用したがその平均値
を示す。又GPT活性は1000単位以上のものはそ
れ以上の測定を行わなかつたが平均値は便宜上
1000単位として計算した。 結果を第１表に示す 本試験に使用した本発明化合物１は一般式
（）中R1およびR2がそれぞれiso−プロピル基
を表わす。
【表】
第１表に示すように、本発明化合物は四塩化炭
素単独投与群にくらべ、著しく肝障害指数及びｐ
−GPTを改善し、肝障害抑制効果を有すること
を示している。
素単独投与群にくらべ、著しく肝障害指数及びｐ
−GPTを改善し、肝障害抑制効果を有すること
を示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中R1及びR2は同一でもまたは異つてもよく、
低級アルキル基を示す。） で表わされる４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデンマロン酸誘導体。
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57111182A JPS591478A (ja) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | ４，５―ジヒドロキシ―１，３―ジチオラン―２―イリデンマロン酸誘導体 |
| SE8303588A SE454589B (sv) | 1982-06-28 | 1983-06-22 | Ditiolanderivat, forfarande for framstellning derav samt farmakologiska kompositioner innehallande nemnda derivat med verkan mot leverskador |
| US06/506,830 US4535075A (en) | 1982-06-28 | 1983-06-22 | Dithiolane derivative, process for producing the same and use thereof |
| ZA834598A ZA834598B (en) | 1982-06-28 | 1983-06-23 | Dithiolane derivative,process for producing the same and use thereof |
| CA000431171A CA1193609A (en) | 1982-06-28 | 1983-06-24 | Dithiolane derivative, process for producing the same and use thereof |
| AU16214/83A AU542453B2 (en) | 1982-06-28 | 1983-06-24 | 1, 3-dithiolane derivates |
| FR8310491A FR2541276B1 (fr) | 1982-06-28 | 1983-06-24 | Derives du dithiolane, leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives |
| PH29120A PH18935A (en) | 1982-06-28 | 1983-06-24 | Dithiolane derivative and process for producing the same |
| GB08317284A GB2124213B (en) | 1982-06-28 | 1983-06-24 | Dithiolane derivatives |
| AT0235083A AT380248B (de) | 1982-06-28 | 1983-06-27 | Verfahren zur herstellung von neuen dithiolanderivaten |
| IL69089A IL69089A0 (en) | 1982-06-28 | 1983-06-27 | Dithiolane derivatives,process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same |
| DE3323105A DE3323105C2 (de) | 1982-06-28 | 1983-06-27 | Dithiolan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| CH3519/83A CH664756A5 (de) | 1982-06-28 | 1983-06-27 | Dithiolanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| KR1019830002893A KR840005127A (ko) | 1982-06-28 | 1983-06-27 | 디티올란 유도체와 그의 제조 및 사용방법 |
| NL8302271A NL8302271A (nl) | 1982-06-28 | 1983-06-27 | Dithiolaanderivaat, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede farmaceutisch preparaat dat dit derivaat bevat. |
| BE0/211076A BE897156A (fr) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | Derives du dithioiane, leur preparation et leur utilisation |
| ES523665A ES8504170A1 (es) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | Un aparato para la preparacion de un derivado de ditiolano. |
| IT67706/83A IT1203675B (it) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | Derivato del ditiolano procedimento per produrlo e sua utilizzazione |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57111182A JPS591478A (ja) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | ４，５―ジヒドロキシ―１，３―ジチオラン―２―イリデンマロン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS591478A JPS591478A (ja) | 1984-01-06 |
| JPH0237357B2 true JPH0237357B2 (ja) | 1990-08-23 |
Family
ID=14554567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57111182A Granted JPS591478A (ja) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | ４，５―ジヒドロキシ―１，３―ジチオラン―２―イリデンマロン酸誘導体 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4535075A (ja) |
| JP (1) | JPS591478A (ja) |
| KR (1) | KR840005127A (ja) |
| AT (1) | AT380248B (ja) |
| AU (1) | AU542453B2 (ja) |
| BE (1) | BE897156A (ja) |
| CA (1) | CA1193609A (ja) |
| CH (1) | CH664756A5 (ja) |
| DE (1) | DE3323105C2 (ja) |
| ES (1) | ES8504170A1 (ja) |
| FR (1) | FR2541276B1 (ja) |
| GB (1) | GB2124213B (ja) |
| IT (1) | IT1203675B (ja) |
| NL (1) | NL8302271A (ja) |
| PH (1) | PH18935A (ja) |
| SE (1) | SE454589B (ja) |
| ZA (1) | ZA834598B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051110A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-03-22 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 家畜のケト−ジス治療剤 |
| JPS635520Y2 (ja) * | 1985-02-09 | 1988-02-15 | ||
| JPH01221375A (ja) * | 1988-02-27 | 1989-09-04 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ジチオラン誘導体 |
| US4970228A (en) * | 1989-10-23 | 1990-11-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds |
| CN113788814B (zh) * | 2021-10-15 | 2022-07-01 | 云南省烟草质量监督检测站 | 稻瘟灵含量检测用半抗原、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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