JPH0430946B2

JPH0430946B2 -

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Publication number: JPH0430946B2
Application number: JP18933384A
Authority: JP
Priority date: 1984-09-10
Filing date: 1984-09-10
Publication date: 1992-05-25
Also published as: JPS6168463A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）：（式中、R¹はハロゲン原子で置換されること
もあるアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基またはアルキルチオアルキル基を示し、 R²はアルケニル基、アルキニル基またはアル
キル基を示し、且つこれらはハロゲン原子で置換
されることもあり、 R³およびR⁴は同一もしくは異なるアルキル基
を示す。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−アセタ
ール誘導体およびその製法ならびに該化合物を有
効成分として含有する肝疾患治療剤に関するもの
である。本発明における一般式（）で表わされる化合
物は、例えば肝機能賦活作用を有するので、人間
または動物の肝機能賦活剤、肝疾患治療剤として
有用である。一般式（）で表わされる化合物および一般式
（）中に含まれる式（_b）、（_c）、（_e）、（

_ｆ）等の化合物は例えば次の図式的に示す反応経
路Ａ〜Ｅ法に従つて合成することができる。Ａ法：（上記式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記と同
じ意味を有する。）すなわち、一般式（）で表わされる化合物
は、一般式（）で表わされる化合物と、一般式
（）で表わされる化合物とを不活性溶媒中で塩
基の存在下に反応させることにより得ることがで
きる。Ｂ法：（上記式中、R¹は前記と同じ意味を有し、 R² _aは少くとも二重結合部分にハロゲン原子を
有するハロアルケニル基を示し、 R² _bはハロゲン原子を有することもあるアルキ
ニル基を示し、 R³およびR⁴は前記と同じ意味を有する。）すなわち、一般式（_c）で表わされる化合物
は、不活性溶媒中、塩基の存在下で一般式（_b）
で表わされる化合物を脱ハロゲン化水素反応させ
ることにより得ることができる。Ｃ法：（上記式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記と同
じ意味を有し、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウムを示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）すなわち、一般式（）で表わされる化合物
は、一般式（）および（）で表わされる化合
物を不活性溶媒中で反応させ、得られる一般式
（）で表わされる化合物を単離し、もしくは単
離せずに一般式（）で表わされる化合物と反応
させることにより得ることができる。Ｄ法：（上記式中、R¹は前記と同じ意味を有し、 R² _cはハロアルキル基を示し、 R² _dはハロゲン原子で置換されることもあるア
ルケニル基を示し、 R³，R⁴は前記と同じ意味を有する。すなわち、一般式（_e）で表わされる化合物
は一般式（_d）で表わされる化合物を不活性溶
媒中、塩基の存在下で脱ハロゲン化水素反応させ
ることにより得ることができる。塩基の使用量
は、一般式（_d）で表わされる化合物と当モル
程度であることが好ましい。Ｅ法：（上記式中、R¹は前記と同じ意味を有し、 R² _eはアルケニル基またはアルキニル基を示し、
且つこれらは、ハロゲン原子で置換されることも
あり、 R³，R⁴，ＭおよびＸは前記と同じ意味を有す
る。）すなわち、一般式（_f）で表わされる化合物
は、一般式（）と（）で表わされる化合物を
不活性溶媒中で反応させ、得られた一般式（）
で表わされる化合物を単離し、もしくは単離せず
に、一般式（）で表わされる化合物と反応させ
ることにより得ることができる。これらの反応で用いる不活性な溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればよ
く、例えばアセトン、メチルエチルケトン、シク
ロヘキサノン等のケトン類、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、グリコール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホロアミド、テトラメチレンスルホン等の非プロ
トン極性溶媒等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でまたは混合物として使用
することができるし、また水との混合溶媒系とし
ても使用することができる。この反応で使用することのできる塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ピ
リジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ジエチルアニリン、１，８−ジアザピシクロ−
〔５，４，０〕−７−ウンデセン等の有機塩基を挙
げることができる。本発明の反応は、溶媒の沸点以下で反応させる
のが好ましいが、特に室温付近から50℃ぐらいの
温度から適宜に定められた温度で反応を進行させ
るのが好ましい。但し、Ｅ法の一般式（）と
（）で表わされる化合物を反応させて一般式
（）で表わされる化合物を得る反応は20℃以下
で行うのがのぞましい。各反応経路中の化合物の反応は等モル反応であ
るが、どちらか一方をやや過剰に加えてもよい。反応終了後、反応生成物を常法処理すれば目的
物を採取することができる。一般式（）で表わされる化合物の代表例を第
１表に示す。

【表】

【表】ここで出発原料として用いる一般式（）およ
び（）で表わされる化合物は、各々次の反応経
路により合成することができる。（上記式中、R³，R⁴およびＭは前記と同じ意
味を有する。）（上記式中、R²，R³，R⁴，ＸおよびＭは前記
と同じ意味を有する。）上記一般式（）で表わされる化合物は温血動
物に対する毒性が低い。一般式（）で表わされる化合物はとりわけ肝
臓疾患治療剤として有用である。例えば四塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物
に肝障害を実験的に生じさせうることが知られて
いる。一般式（）で表わされる化合物は、実験的に
つくられた種々病態モデルの肝障害をもつた被験
動物に対して経口的にまたは非経口的に（例え
ば、注射）投与することにより顕著な肝機能の低
下抑制或は改善効果をもたらすことが判明した。従つて、一般式（）で表わされる化合物は肝
臓疾患の治療若しくは予防のための人間及び動物
用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によつて生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の
肝臓疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝
炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うつ滞性肝障
害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療剤
として使用することができる。一般式（）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療
剤となり得るしまたは製薬上の慣例に従つて製薬
的に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作
用物質との混合物として組成することもできる
し、また投薬量単位形に組成することもよい。医
薬として採りうる形態には次の形態が含まれる：
散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸
濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液お
よび座薬など。本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式
（）で表わされる化合物を製薬上許容し得る希
釈剤との混合物の形で含有する態様を包含する。ここで希釈剤とは、一般式（）で表わされる
化合物以外の素材を意味し、固体、半固体、液体
あるいは摂取し得るカプセルであつてもよく、
種々のものが挙げられる：例えば賦形剤、増量
剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑
沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色素、
香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣
剤などである。しかしながらこれらに限定される
ものではない。又これらは１種又はそれ以上の混
合物として使用される。このような製薬上許容し
得る希釈剤は他の薬理作用物質との混合物として
使用される場合もある。本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方
法で製造してもよい。例えば、活性成分を希釈剤
と混合して、例えば顆粒とし、次いでその組成物
を成形して、例えば錠剤とする。非経口投与剤は
無菌とすべきである。又必要な場合には血液と等
張とすべきである。本発明においては、上記一般式（）で表わさ
れる化合物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得る
ので、組成物中に活性成分としては一般に0.01〜
100％（重量）含まれる。投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成
する個々の製剤部分は互に異なつた形態にあつて
もよいし、同じであつてもよく、例えば次の形態
がしばしば採用される：錠剤、顆粒、ピル、散
剤、糖衣錠、カプセル、アンプルなど。本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療
のために人間及び動物に、その分野で通常の方法
によつて適用され得る。それは経口的に又は非経
口的に投与される。経口的投与は舌下投与を包含
する。非経口的投与は注射（例えば皮下、筋肉、
静脈注射、点滴を含む）による投与を包含する。本発明の医薬の投与量は、対象が動物である
か、人間であるか、感受性差、年令、性別、体
重、投与方法、投与の時期、間隔、病状、体調医
薬製剤の性質、調剤の種類、有効成分の種類など
種々の原因によつて変動する。従つて下記に示す薬量の最下量より少ない量で
十分な場合もあり、またある場合には、下記の上
限薬量を超えて投与する必要の生ずることもあ
る。なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与す
るのが好ましい。動物を対象として有効結果を得るためには、活
性成分として経口的投与の場合体重１Kg当り１日
に0.1〜500mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、非
経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に0.01〜
250mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、が有利であ
る。人間を対象とする場合の有効結果を得るための
薬量は、動物での有効薬量から感受性差並びに安
全性等を考慮して、例えば次の薬量範囲が有利で
ある。経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に
0.5〜250mg、好ましくは0.5〜50mg、非経口的投
与の場合、体重１Kg当り、１日に0.01〜100mg、
好ましくは0.1〜25mgである。次に本発明化合物の合成例を示す。合成例１：イソプロピル２−イソプロポキシカルボニル
−３−エチルチオ−３−〔（Ｚ）−2′−クロロビニ
ル〕チオアクリレート（化合物No.２）の合成２｛〔（Ｚ）−２−クロロビニルチオ〕チオカルボ
ニル｝マロン酸ジイソプロピルエステル6.4ｇを
アセトン25mlに溶解し、攪拌しつつ冷却し10℃で
ヨウ化エチル3.3ｇを添加する。同温度で30％
KOH水溶液4.1ｇを滴下し反応させる。反応後、
内容物に水20mlを加え、酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を水洗し乾燥（無水硫酸マグネシウ
ムを使用）後、減圧下で溶媒を留去すると粗製の
目的物が油状で得られる。これをシリカゲルを用
いるカラムクロマログラフイーに付し精製する。
収量5.4ｇ（收率77％）。n²⁰ _D＝1.5378。NMRδ^TMS _CDCl4
ppm：1.30（12H，ｄ），1.31（3H，ｔ），2.82（2H，
ｑ），5.0（2H，ｍ），6.22（1H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz），
6.83（1H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）。合成例２：エチル２−エトキシカルボニル−３−エチル
チオ−３−〔（Ｚ）−２−クロロビニル〕チオアク
リレート（化合物No.４）の合成 100mlの三ツ口フラスコにマロン酸ジエチル4.8
ｇ、二硫化炭素2.4ｇを取り、攪拌する。これを
冷却し、10℃で45％KOH水溶液8.6ｇを滴下し反
応させてジチオレート水溶液を調製する。別の容
器に調製した塩化ビニリデン2.9ｇのジメチルス
ルホキシド溶液72mlに、このジチオレート水溶液
を10℃で滴下し反応させる。滴下後20℃付近で30
分間攪拌を続けてからヨウ化エチル4.6ｇを滴下
し反応させる。反応終結後30分間攪拌を続けた
後、氷水20mlを添加し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンの１：１の混合溶媒で抽出し常法により後処理
を行い油状の粗製物を得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製する。収量
2.5ｇ（收率38.5％）。n²⁵ _D＝1.5538。合成例３：エチル２−エトキシカルボニル−３−エチニ
ルチオ−３−エチルチオアクリレート（化合物No.16）の合成エチル２−エトキシカルボニル−３−エチル
チオ−３−〔（Ｚ）−２−クロロビニル〕チオアク
リレート4.8ｇをジメチルスルホキシド20mlに溶
解し、これに30％水酸化カリウム水溶液3.2ｇを
加え40〜50℃で１時間攪拌し反応させる。反応終
了後室温まで冷却し、氷水50mlを加え攪拌すると
油状物が分離する。これを酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン（１：１）で抽出し有機層を分液後、よく水
洗し乾燥してから溶媒を留去すれば油状の目的物
が得られる。収量1.6ｇ（收率37.5％）。n²⁵ _D
1.5494。NMRδ^TMS _CDCl3ppm；1.3（9H，ｔ），3.04
（2H，ｑ），3.28（1H，ｓ），4.26（2H，ｑ），4.29
（2H，ｑ）。合成例４：イソプロピル２−イソプロピルオキシカルボ
ニル−３−エチニルチオ−３−ｎ−プロピルチオ
アクリレート（化合物No.10）の合成イソプロピル２−イソプロピルオキシカルボ
ニル−３−ｎ−プロピルチオ−３−〔（Ｅ）−２−
ブロモビニル〕チオアクリレート2.3ｇ、ジメチ
ルスルホキシド50mlの溶液に５％水酸化カリウム
水溶液6.7ｇを室温で滴下し反応させる。滴下終
了後、１時間撹拌し、実施例３と同様に処理する
と0.7ｇの油状物が得られる。收率37.9％、n¹⁸ _D1.5386 NMR^TMS _CDCl3δppm：1.0（3H，ｔ），1.3（12H，ｄ，−
ｄ），1.6（2H，ｔ），2.9（2H，ｔ），3.2（1H，Ｓ）
，
5.1（2H，ｍ）。合成例５：イソプロピル２−イソプロピルオキシカルボ
ニル−３−ｎ−プロピルチオ−３−（２，２−ジ
ブロモエチル）チオアクリレート（化合物No.32）の合成マロン酸ジイソプロピル6.2ｇ、二硫化炭素2.6
ｇ、ジメチルスルホキシド20mlから成る混合物を
10℃まで冷却し、撹拌する。これに45％水酸化カ
リウム水溶液8.6ｇを滴下し30分間撹拌するとジ
チオレート水溶液が得られる。ヨウ化ｎ−プロピ
ル5.1ｇをジメチルスルホキシド５mlに溶かした
ものを、このジチオレート溶液に滴下し反応させ
る。滴下終了後30分間撹拌してから、１，１，２
−トリブロモエタン8.8ｇを添加し、70℃まで
徐々に加温する。同温度で１時間撹拌後室温まで
放冷し、内容物を50mlの氷水中に注入し、酢酸エ
チルで抽出する。水洗、乾燥後溶媒を留去すると
粗製の油状物が得られ、これをカラムクロマトグ
ラフイーに付し精製する。収量5.6ｇ（收率37.9
％）、n²⁵ _D1.5426。NMRδ^TMS _CDCl3ppm：1.0（3H，ｔ）
，
1.3（12H，ｄ），1.6（2H，ｍ），2.9（2H，ｔ），3.9
（2H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），5.1（2H，ｍ），5.7（1H，
ｔ，Ｊ＝6.3Hz）。合成例６：イソプロピル２−イソプロピルオキシカルボ
ニル−３−ｎ−プロピルチオ−３−〔（Ｅ）−２−
ブロモビニル〕チオアクリレート（化合物No.38）の合成イソプロピル２−イソプロピルオキシカルボ
ニル−３−ｎ−プロピルチオ−３−（２，２−ジ
ブロモエチル）チオアクリレート5.6ｇ、テトラ
ヒドロフラン20ml、１，８−ジアザビシクロ−
〔５，４，０〕−７−ウンデセン2.1ｇの混合物を
室温で１時間撹拌し反応させる。反応終了後、減
圧下にテトラヒドロフランを留去し、残渣に水を
加え酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を希塩
酸、水で洗浄してから乾燥後溶媒を留去すると粗
製の目的物が得られる。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し精製する。油状物の収
量2.3ｇ（收率49.2％）。 NMRδ^TMS _CDCl3ppm：1.0（3H，ｔ），1.3（12H，ｄ−
ｄ），1.6（2H，ｔ）、2.8（2H，ｔ），5.1（2H，ｍ）
，
6.5（1H，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），7.1（1H，ｄ，Ｊ＝
14.2Hz）。以下に製剤の実施例を示す。この実施例中の部
はすべて重量部である。配合成分の種類および割
合は種々変化させることができる。実施例１化合物22 10部重質酸化マグネシウム 10部乳糖 80部を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とす
る。実施例２化合物26 10部合成ケイ酸アルミニウム 10部リン酸水素カルシウム５部乳糖 75部を用いて、実施例１に準じて散剤とする。実施例３化合物３ 50部澱粉 10部乳糖 15部結晶セルロース 20部ポリビニルアルコール５部水 30部を均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別し
て顆粒剤とする。実施例４実施例３で得られた顆粒剤99部にステアリソ酸
カルシウム１部を混合し、圧縮成形して直径10mm
の錠剤とする。実施例５化合物６ 95部ポリビニルアルコール５部水 30部を用いて実施例３と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して、直径８mmの錠剤とする。更にこの
錠剤に適当量のシロツプゼラチン、沈降性炭酸カ
ルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠
とする。実施例６化合物12 0.5部非イオン界面活性剤 2.5部生理食塩水 97部を加温混合後滅菌して注射剤とする。実施例７実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充
填してカプセルとする。以下に生物試験例を示す。試験例１四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６週令dd系♂）に250mg／Kgの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05
ml／Kgの割合で経口投与し、四塩化炭素投与24時
間後に屠殺し、肉眼観察によつて肝障害の程度を
調べた。一方屠殺時採血し、遠沈によつて血漿を得、血
漿グルタミツク−ピルピツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性をライトマン−フランケル（Rei
tman−Frankel）法に従つて測定し、活性をカ
ーメン単位（K.U.）で表わした。肝障害指数は
次の通りである。肝障害指数肝の症状０健全肝２わずかに影響のあるもの４明らかに障害を認めるもの６激しい障害１群５頭のマウスを使用したがその平均値を示
す。結果を第２表に示す。

【表】

【表】第２表に示すように、本発明化合物は四塩化炭
素単独投与群にくらべ、肝障害指数およびｐ−
GPTを改善し、肝障害抑制効果を有することが
判る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、R¹はハロゲン原子で置換されること
もあるアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基またはアルキルチオアルキル基を示し、 R²はアルケニル基、アルキニル基またはアル
キル基を示し、且つこれらの基はハロゲン原子で
置換されることもあり、 R³およびR⁴は同一もしくは異なるアルキル基
を示す。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−アセタ
ール誘導体。２一般式（）：（式中、R¹はハロゲン原子で置換されること
もあるアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基またはアルキルチオアルキル基を示し、 R²はアルケニル基、アルキニル基またはアル
キル基を示し、且つこれらの基はハロゲン原子で
置換されることもあり、 R³およびR⁴は同一もしくは異なるアルキル基
を示す。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−アセタ
ール誘導体を有効成分として含有することを特徴
とする肝疾患治療剤。３一般式（）：（式中、R²はアルケニル基、アルキニル基ま
たはアルキル基を示し、且つこれらの基はハロゲ
ン原子で置換されることもあり、 R³およびR⁴は同一もしくは異なるアルキル基
を示す。）で表わされる化合物と一般式（）： R¹Ｘ（）（式中、R¹はハロゲン原子で置換されること
もあるアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基またはアルキルチオアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合
物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とす
る一般式（）：（式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記と同じ意
味を有する。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−ア
セタール誘導体の製造方法。４一般式（_b）：（式中、R¹はハロゲン原子で置換されること
もあるアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基またはアルキルチオアルキル基を示し、 R² _aは少くとも二重結合部分にハロゲン原子を
有するハロアルケニル基を示し、 R³およびR⁴は同一もしくは異なるアルキル基
を示す。）で表わされる化合物を塩基の存在下で
脱ハロゲン化水素反応させることを特徴とする一
般式（_c）：（式中、R¹，R³およびR⁴は前記と同じ意味を
有し、 R² _bはハロゲン原子を有することもあるアルキ
ニル基を示す。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−
アセタール誘導体の製造方法。５一般式（）：（式中、R³，R⁴は同一もしくは異なるアルキ
ル基を示し、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム基を示
す。）で表わされる化合物と一般式（）： R¹
Ｘ（）（式中、R¹はハロゲン原子で置換されること
もあるアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基またはアルキルチオアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合
物とを反応させ、得られた一般式（）：（式中、R¹，R³，R⁴およびＭは前記と同じ意
味を有する。）で表わされる化合物を単離し、も
しくは単離せずに一般式（）： R²Ｘ（）（式中、R²はアルケニル基、アルキニル基ま
たはアルキル基を示し、且つこれらの基は、ハロ
ゲン原子で置換されることもあり、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合
物と反応させることを特徴とする一般式（）：（式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記と同じ意
味を有する。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−ア
セタール誘導体の製造方法。６一般式（_d）：（式中、R¹はハロゲン原子で置換されること
もあるアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基またはアルキルチオアルキル基を示し、 R² _cはハロアルキル基を示し、 R³およびR⁴は同一もしくは異なるアルキル基
を示す。）で表わされる化合物を塩基の存在下で
脱ハロゲン化水素反応させることを特徴とする一
般式（_e）：（式中、R¹，R³およびR⁴は前記と同じ意味を
有し、 R² _dはハロゲン原子で置換されることもあるア
ルケニル基を示す。）で表わされるケテン−Ｓ，
Ｓ−アセタール誘導体の製造方法。７一般式（）：（式中、R³，R⁴は同一もしくは異なるアルキ
ル基を示し、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム基を示
す。）で表わされる化合物を一般式（）： R² _eＸ（）（式中、R² _eは各々ハロゲン原子で置換される
こともあるアルケニル基、アルキニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合
物と反応させて得られる一般式（）：（式中、R² _e，R³，R⁴およびＭは前記と同じ意
味を有する。）で表わされる化合物を単離し、も
しくは単離せずに一般式（）： R¹Ｘ（）（式中、R¹はハロゲン原子で置換されること
もあるアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基またはアルキルチオアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合
物と反応させることを特徴とする一般式（_f）：（式中、R¹，R² _e，R³およびR⁴は前記と同じ意
味を有する。）で表わされるケテン−Ｓ，Ｓ−ア
セタール誘導体の製造方法。