JPH0416473B2 - - Google Patents
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- JPH0416473B2 JPH0416473B2 JP5073883A JP5073883A JPH0416473B2 JP H0416473 B2 JPH0416473 B2 JP H0416473B2 JP 5073883 A JP5073883 A JP 5073883A JP 5073883 A JP5073883 A JP 5073883A JP H0416473 B2 JPH0416473 B2 JP H0416473B2
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Description
本発明は、肝機能賦活作用を有する新規化合物
４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２
−イリデンマロン酸誘導体の製法に関するもので
ある。 更に詳しくは、本発明は、一般式（）： （式中、R1およびR2は同一かまたは異つて、ア
ルキル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、アル
ケニル基、アルキニル基またはアルコキシアルキ
ル基を表わし、 Ｍはアルカリ金属原子またはアンモニウム基を
表わす。） で表わされる化合物と次式： で表わされるグリオキサールとを酸の存在下で反
応させることを特徴とする一般式（）： （式中、R1およびR2は前記に同じ。） で表わされる４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデンマロン酸誘導体の製法を
提供するものである。 すなわち、本発明によれば、一般式（）で表
わされる４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデンマロン酸誘導体は、一般式
（）で表わされる化合物を酸の存在下、不活性
溶媒中でグリオキサールと反応させることによつ
て得ることができる。次に、本発明方法の反応経
路を図式的に示す。 （式中、R1およびR2は前記に同じ、Ｍはアルカ
リ金属原子またはアンモニウム基を表わす。） 本発明方法において、使用しうる酸としては例
えば硫酸、塩酸等の無機酸、酢酸等の有機酸を挙
げることができるが、特に酢酸が有利である。 溶媒としては水を使用することもできるが、一
般には不活性有機溶媒の使用が望ましい。 不活性有機溶媒としては、この種の反応に支障
を及ぼさないものであればよく、例えばベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；四塩化炭
素、クロロホルム、ジクロルメタン等のハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル
等のエステル類；アセトン等のケトン類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げ
ることができる。 反応温度は50℃以下が望ましく、特に15℃付近
の低温が好ましい。 反応モル比は一般式（）で表わされる化合物
に対し、グリオキサールを等モルないし、やや過
剰モルの範囲から適宜に選択することが望まし
い。 ここで本発明で用いる一般式（）で表わされ
る化合物は、次の図式に従つて合成することがで
きる。 （式中、R1、R2およびＭは前記に同じ。） すなわち、一般式（）で表わされるマロン酸
エステルと二硫化炭素とを塩基の存在下に反応さ
せることにより、一般式（）で表わされる化合
物を得ることができる。ここで塩基の種類として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、アンモニア水等を挙げることが
できる。 本発明によつて合成される一般式（）で表わ
される化合物は文献未記載の新規化合物で例えば
肝機能賦活作用を有するので人間または動物の肝
機能賦活剤、肝臓失患治療剤として有用である。 一般式（）で表わされる化合物の代表例を示
せば、次のようである。 一般式（）：
４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２
−イリデンマロン酸誘導体の製法に関するもので
ある。 更に詳しくは、本発明は、一般式（）： （式中、R1およびR2は同一かまたは異つて、ア
ルキル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、アル
ケニル基、アルキニル基またはアルコキシアルキ
ル基を表わし、 Ｍはアルカリ金属原子またはアンモニウム基を
表わす。） で表わされる化合物と次式： で表わされるグリオキサールとを酸の存在下で反
応させることを特徴とする一般式（）： （式中、R1およびR2は前記に同じ。） で表わされる４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデンマロン酸誘導体の製法を
提供するものである。 すなわち、本発明によれば、一般式（）で表
わされる４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオ
ラン−２−イリデンマロン酸誘導体は、一般式
（）で表わされる化合物を酸の存在下、不活性
溶媒中でグリオキサールと反応させることによつ
て得ることができる。次に、本発明方法の反応経
路を図式的に示す。 （式中、R1およびR2は前記に同じ、Ｍはアルカ
リ金属原子またはアンモニウム基を表わす。） 本発明方法において、使用しうる酸としては例
えば硫酸、塩酸等の無機酸、酢酸等の有機酸を挙
げることができるが、特に酢酸が有利である。 溶媒としては水を使用することもできるが、一
般には不活性有機溶媒の使用が望ましい。 不活性有機溶媒としては、この種の反応に支障
を及ぼさないものであればよく、例えばベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；四塩化炭
素、クロロホルム、ジクロルメタン等のハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル
等のエステル類；アセトン等のケトン類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げ
ることができる。 反応温度は50℃以下が望ましく、特に15℃付近
の低温が好ましい。 反応モル比は一般式（）で表わされる化合物
に対し、グリオキサールを等モルないし、やや過
剰モルの範囲から適宜に選択することが望まし
い。 ここで本発明で用いる一般式（）で表わされ
る化合物は、次の図式に従つて合成することがで
きる。 （式中、R1、R2およびＭは前記に同じ。） すなわち、一般式（）で表わされるマロン酸
エステルと二硫化炭素とを塩基の存在下に反応さ
せることにより、一般式（）で表わされる化合
物を得ることができる。ここで塩基の種類として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、アンモニア水等を挙げることが
できる。 本発明によつて合成される一般式（）で表わ
される化合物は文献未記載の新規化合物で例えば
肝機能賦活作用を有するので人間または動物の肝
機能賦活剤、肝臓失患治療剤として有用である。 一般式（）で表わされる化合物の代表例を示
せば、次のようである。 一般式（）：
【式】
において
【表】
一般式（）で表わされる化合物は温血動物に
対する毒性が低く、ラツト（♂）急性経口毒性
LD50値は例えば化合物No.１で1000−3000mg／Kg、
化合物No.２で3000−5000mg／Kg、化合物No.３で
500mg／Kg以上、化合物No.８で5000mg／Kg以上、
化合物No.12で1000−3000mg／Kgである。 一般式（）で表わされる化合物はとりわけ肝
臓疾患治療剤として有用である。例えば四塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物
に肝障害を実験的に生じさせうることが知られて
いる（例えば特公昭56−18579号）。 またヒトの臨床でみられる胆汁ウツ滞の疾患モ
デルとしては、肝外性胆汁ウツ滞に対する総胆管
結紮術が、肝内性胆汁ウツ滞に対してはα−ナフ
チルイソチオシアネートによる胆管炎が確実に作
られることがよく知られており（日本臨牀30巻１
号216ページ（1972））、形態学的にもヒトでの胆
汁ウツ滞の肝の所見と極めて類似していると言わ
れている（薬物性肝障害の臨床山本祐夫編234ペ
ージ）。 従つてα−ナフチルイソチオシアネートによる
肝障害を病態のモデルとして用い抑制作用を有す
る化合物を探索することは、将来的にはヒト臨床
において使用しうる薬物の評価の一環となる。 一般式（）で表わされる化合物は、実験的に
つくられた種々病態モデルの肝障害をもつた被験
動物に対して経口的にまたは非経口的に（例えば
注射）投与することにより顕著な肝機能の低下抑
制或は改善効果をもたらすことが判明した。 従つて、一般式（）で表わされる化合物は肝
臓疾患の治療若しくは予防のための人間及び動物
用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によつて生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の
肝臓疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝
炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うつ滞性肝障
害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療剤
として使用することができる。一般式（）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療
剤となり得るしまた製薬上の慣例に従つて製薬的
に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作用
物質との混合物として組成することもできるし、
また投薬量単位形に組成することもよい。医薬と
して採りうる形態には次の形態が含まれる：散
剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁
剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液、な
ど。 特に本発明方法によつて得られる化合物は水溶
解度が高く、例えば化合物No.23は2000ppm（20
℃）、化合物No.12は2200ppm（20℃）、化合物No.１
は２％アラビアゴム溶液に２％溶けるので、注射
液、点滴の形態で使用する場合、有利である。 本発明方法によつて得られる化合物を医薬に調
製する場合に用いられる希釈剤は、製薬上許容し
得るものであるが、ここで希釈剤とは、一般式
（）で表わされる化合物以外の素材を意味し、
固体、半固体、液体あるいは摂取し得るカプセル
であつてもよく、種々のものが挙げられる：例え
ば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、
矯臭剤、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶
剤、被覆剤、糖衣剤などなど。しかしながらこれ
に限定されるものではない。又これらは１種叉は
これ以上の混合物として使用される。このような
製薬上許容し得る希釈剤は他の薬理作用物質との
混合物として使用される場合もある。 本発明方法によつて得られる化合物による医薬
は、既知のいかなる方法で製造してもよい。例え
ば、活性成分を希釈剤と混合して、例えば顆粒と
し、次いでその組成物を成形して、例えば錠剤と
する。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必
要な場合には血液と等張とすべきである。 一般式（）で表わされる化合物はそれ自体肝
臓疾患治療剤となり得るので、組成物中に活性成
分は一般に0.01〜100％（重量）含まれる。 投薬量単位の製薬とする場合、当該製剤を形成
する個々の製剤部分は互に異なつた形態にあつて
もよいし、同じであつてもよく、例えば次の形態
がしばしば採用される：錠剤、顆粒、ピル、散
剤、糖衣錠、カプセル、アンプルなど。 本発明方法によつて得られる化合物による肝臓
疾患治療剤は肝臓疾患の治療のために人間及び動
物に、その分野で通常の方法によつて適用され得
る。それは経口的に又は非経口的に投与される。
経口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与
は注射（例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含
む）による投与を包含する。 本発明方法によつて得られる化合物の医薬の投
与量は、対象が動物であるか、人間であるか感受
性差、年令、性別、体重、投与方法、投与の時
期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の
種類、有効成分の種類など種々の原因によつて変
動する。 従つて下記に示す薬量の最下量より少ない量で
十分な場合もあり、またある場合には、下記の上
限薬量を超えて投与する必要の生ずることもあ
る。 なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与す
るのが好ましい。 動物を対象として有効結果を得るためには、活
性成分として経口的投与の場合体重１Kg当り１日
に0.1〜500mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、非
経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に0.01〜
250mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲が有利であ
る。 人間を対象とする場合の有効結果を得るための
薬量は、動物での有効薬量から感受性差並びに安
全性等を考慮して、例えば次の薬量範囲が有利で
ある。経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に
0.1〜250mg、好ましくは0.5〜50mg、非経口的投
与の場合、体重１Kg当り、１日0.01〜100mg、好
ましくは0.1〜25mgである。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ジイソプロピル−４，５−ジヒドロキシ−１，
３−ジチオラン−２−イリデン−マロネート
（化合物No.23）の合成。 マロン酸ジイソプロピル56.8ｇ（0.3モル）と
二硫化炭素22.8ｇ（0.3モル）の混合物を冷水で
冷却し、撹拌する。別に調製した40％カ性カリ水
溶液84ｇ（KOH33.6ｇを水50.4ｇにとかした）を
温度が20℃を越えないように、この混合物に適下
し、ジポタツシユウム２，２−ビス（イソプロポ
キシカルボニル）エチレン−１，１−ジチオレー
トの水溶液を得る。このジチオレート水溶液を40
％グリオキサール44ｇ、酢酸36ｇ、ベンゼン200
mgから成る混合物に適下し反応させる。この間反
応内容物をよく撹拌し、反応温度を15℃以下に保
つよう適下を調製する。適下終了後室温で撹拌を
続けると反応混合物は赤褐色から淡黄色へと変化
し、１時間で反応が完結する。ベンゼン層を分液
し、水洗後ベンゼンを留去すると粗結晶を得る。
乾燥後エーテル、ｎ−ヘキサンの混合溶媒より再
結晶する。収量58ｇ（収率60％）、mp.132.6℃、
NMRδCDCl3 TMS ppm：2.25（12H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
3.80（2H、broad ｓ）、5.10（2H、ｍ、Ｊ＝７Hz）、
5.70（2H、ｓ）。 実施例 ２ ジエチル４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン−マロネート（化合物No.
２）の合成。 マロン酸ジエチル16ｇ（0.1モル）、二硫化炭素
7.6ｇの混合物を氷水で冷却し撹拌する。この混
合物に45％KOH水溶液24.9ｇを、反応温度が20
℃を越えないように注意しつつ滴下し反応させる
と、２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチレ
ン−１，１−ジチオレートのカリウム塩水溶液が
得られる。このジチオレート水溶液を40％グリオ
キサール14.5ｇ、酢酸12ｇ、ベンゼン60mlから成
る混合物に滴下し反応させる。この間反応内容物
をよく撹拌し、反応温度を15℃以下に保つよう滴
下を調節する。滴下終了後室温で撹拌を続けると
反応混合物は赤褐色から淡黄色へと変化し、１時
間反応が完結する。ベンゼン層を分液し、水洗後
ベンゼンを留去すると粗結晶を得る。乾燥後酢酸
エチル、ジクロロメタン、ｎ−ヘキサンより成る
混合溶媒より再結晶する。収量17.8ｇ、収率60.5
％。 m.p.87.3℃。 実施例 ３ ジアリル４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデンマロネート（化合物No.
12）の合成 マロン酸ジアリル6.14ｇより実施例２と同様に
して45％KOH水溶液を用いてジチオレート塩水
溶液を調製する。これを40％グリオキサール4.8
ｇ、酢酸4.0ｇ、ベンゼン30mlから成る混合物に
滴下し、実施例２と同様に反応させて、後処理を
行い、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンで再結晶す
るとmp.81.2℃の結晶5.22ｇ〔収率49％〕が得ら
れる。 実施例 ４ ビス（３−メトキシプロパン−２−イル）４，
５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−
イリデンマロネート（化合物No.15）の合成 マロン酸ビス（３−メトキシプロパン−２−イ
ル）8.28ｇより実施例２と同様にして合成すると
油状の目的物を得る。これをシリカゲルを用いる
乾式カラムクロマトで精製（展開溶媒：酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン＝１：１）しnD 20＝1.5490の油
状物3.5ｇを得る。収率27.4％。 以下の配合例で部はすべて重量部である。配合
成分の種類及び割合は種々変化させることができ
る。 配合例 １ 化合物22 10部 重質酸化マグネシウム 10部 乳 糖 80部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とす
る。 配合例 ２ 化合物10 10部 合成ケイ酸アルミニウム 10部 リン酸水素カルシウム ５部 乳 糖 75部 を用いて、配合例１に準じて散剤とする。 配合例 ３ 化合物３ 50部 澱 粉 10部 乳 糖 15部 結晶セルロース 20部 ポリビニルアルコール ５部 水 30部 を均一に混合〓和後、破砕造粒して乾燥し篩別し
て顆粒剤とする。 配合例 ４ 配合例３で得られた顆粒剤99部にステアリン酸
カルシウム１部を混合し、圧縮成形して直径10mm
の錠剤とする。 配合例 ５ 化合物２ 95部 ポリビニルアルコール ５部 水 30部 を用いて配合例３と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して、直径８mmの錠剤とする。更にこの
錠剤に適当量のシロツプゼラチン、沈降性炭酸カ
ルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠
とする。 配合例 ６ 化号物21 0.5部 非イオン界面活性剤 2.5部 生理食塩水 97部 を加温混合後減菌して注射剤とする。 配合例 ７ 配合例１で得た酸剤を市販のカプセル容器に充
填してカプセルとする。 試験例 １ 四塩化炭素肝障害抑制効果 試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６週間dd系♂）に250mg／Kgの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05
ml／Kgの割合で経口投与し、四塩化炭素投与の24
時間後に屠殺し、肉眼観察によつて肝障害の程度
を調べた。 一方屠殺時採血し、遠沈によつて血漿を得、血
漿グルタミツク−ピルビツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性をライトマン−フランケル
（Reitman−Frankel）法に従つて測定し、活性
をカーメン単位（K.U）で表わした。肝障害指数
は次の通りである。 肝障害指数 肝の症状 ０ 健全肝 ２ わずかに影響のあるもの ４ 明らかに障害を認めるもの ６ 激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示
す。又GPT活性は1000単位以上のものはそれ以
上の測定を行わなかつたが平均値は便宜上1000単
位として計算した。 結果を第１表に示す。
対する毒性が低く、ラツト（♂）急性経口毒性
LD50値は例えば化合物No.１で1000−3000mg／Kg、
化合物No.２で3000−5000mg／Kg、化合物No.３で
500mg／Kg以上、化合物No.８で5000mg／Kg以上、
化合物No.12で1000−3000mg／Kgである。 一般式（）で表わされる化合物はとりわけ肝
臓疾患治療剤として有用である。例えば四塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物
に肝障害を実験的に生じさせうることが知られて
いる（例えば特公昭56−18579号）。 またヒトの臨床でみられる胆汁ウツ滞の疾患モ
デルとしては、肝外性胆汁ウツ滞に対する総胆管
結紮術が、肝内性胆汁ウツ滞に対してはα−ナフ
チルイソチオシアネートによる胆管炎が確実に作
られることがよく知られており（日本臨牀30巻１
号216ページ（1972））、形態学的にもヒトでの胆
汁ウツ滞の肝の所見と極めて類似していると言わ
れている（薬物性肝障害の臨床山本祐夫編234ペ
ージ）。 従つてα−ナフチルイソチオシアネートによる
肝障害を病態のモデルとして用い抑制作用を有す
る化合物を探索することは、将来的にはヒト臨床
において使用しうる薬物の評価の一環となる。 一般式（）で表わされる化合物は、実験的に
つくられた種々病態モデルの肝障害をもつた被験
動物に対して経口的にまたは非経口的に（例えば
注射）投与することにより顕著な肝機能の低下抑
制或は改善効果をもたらすことが判明した。 従つて、一般式（）で表わされる化合物は肝
臓疾患の治療若しくは予防のための人間及び動物
用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によつて生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の
肝臓疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝
炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うつ滞性肝障
害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療剤
として使用することができる。一般式（）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療
剤となり得るしまた製薬上の慣例に従つて製薬的
に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作用
物質との混合物として組成することもできるし、
また投薬量単位形に組成することもよい。医薬と
して採りうる形態には次の形態が含まれる：散
剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁
剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液、な
ど。 特に本発明方法によつて得られる化合物は水溶
解度が高く、例えば化合物No.23は2000ppm（20
℃）、化合物No.12は2200ppm（20℃）、化合物No.１
は２％アラビアゴム溶液に２％溶けるので、注射
液、点滴の形態で使用する場合、有利である。 本発明方法によつて得られる化合物を医薬に調
製する場合に用いられる希釈剤は、製薬上許容し
得るものであるが、ここで希釈剤とは、一般式
（）で表わされる化合物以外の素材を意味し、
固体、半固体、液体あるいは摂取し得るカプセル
であつてもよく、種々のものが挙げられる：例え
ば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、
矯臭剤、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶
剤、被覆剤、糖衣剤などなど。しかしながらこれ
に限定されるものではない。又これらは１種叉は
これ以上の混合物として使用される。このような
製薬上許容し得る希釈剤は他の薬理作用物質との
混合物として使用される場合もある。 本発明方法によつて得られる化合物による医薬
は、既知のいかなる方法で製造してもよい。例え
ば、活性成分を希釈剤と混合して、例えば顆粒と
し、次いでその組成物を成形して、例えば錠剤と
する。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必
要な場合には血液と等張とすべきである。 一般式（）で表わされる化合物はそれ自体肝
臓疾患治療剤となり得るので、組成物中に活性成
分は一般に0.01〜100％（重量）含まれる。 投薬量単位の製薬とする場合、当該製剤を形成
する個々の製剤部分は互に異なつた形態にあつて
もよいし、同じであつてもよく、例えば次の形態
がしばしば採用される：錠剤、顆粒、ピル、散
剤、糖衣錠、カプセル、アンプルなど。 本発明方法によつて得られる化合物による肝臓
疾患治療剤は肝臓疾患の治療のために人間及び動
物に、その分野で通常の方法によつて適用され得
る。それは経口的に又は非経口的に投与される。
経口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与
は注射（例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含
む）による投与を包含する。 本発明方法によつて得られる化合物の医薬の投
与量は、対象が動物であるか、人間であるか感受
性差、年令、性別、体重、投与方法、投与の時
期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の
種類、有効成分の種類など種々の原因によつて変
動する。 従つて下記に示す薬量の最下量より少ない量で
十分な場合もあり、またある場合には、下記の上
限薬量を超えて投与する必要の生ずることもあ
る。 なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与す
るのが好ましい。 動物を対象として有効結果を得るためには、活
性成分として経口的投与の場合体重１Kg当り１日
に0.1〜500mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、非
経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に0.01〜
250mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲が有利であ
る。 人間を対象とする場合の有効結果を得るための
薬量は、動物での有効薬量から感受性差並びに安
全性等を考慮して、例えば次の薬量範囲が有利で
ある。経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に
0.1〜250mg、好ましくは0.5〜50mg、非経口的投
与の場合、体重１Kg当り、１日0.01〜100mg、好
ましくは0.1〜25mgである。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ジイソプロピル−４，５−ジヒドロキシ−１，
３−ジチオラン−２−イリデン−マロネート
（化合物No.23）の合成。 マロン酸ジイソプロピル56.8ｇ（0.3モル）と
二硫化炭素22.8ｇ（0.3モル）の混合物を冷水で
冷却し、撹拌する。別に調製した40％カ性カリ水
溶液84ｇ（KOH33.6ｇを水50.4ｇにとかした）を
温度が20℃を越えないように、この混合物に適下
し、ジポタツシユウム２，２−ビス（イソプロポ
キシカルボニル）エチレン−１，１−ジチオレー
トの水溶液を得る。このジチオレート水溶液を40
％グリオキサール44ｇ、酢酸36ｇ、ベンゼン200
mgから成る混合物に適下し反応させる。この間反
応内容物をよく撹拌し、反応温度を15℃以下に保
つよう適下を調製する。適下終了後室温で撹拌を
続けると反応混合物は赤褐色から淡黄色へと変化
し、１時間で反応が完結する。ベンゼン層を分液
し、水洗後ベンゼンを留去すると粗結晶を得る。
乾燥後エーテル、ｎ−ヘキサンの混合溶媒より再
結晶する。収量58ｇ（収率60％）、mp.132.6℃、
NMRδCDCl3 TMS ppm：2.25（12H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
3.80（2H、broad ｓ）、5.10（2H、ｍ、Ｊ＝７Hz）、
5.70（2H、ｓ）。 実施例 ２ ジエチル４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン−マロネート（化合物No.
２）の合成。 マロン酸ジエチル16ｇ（0.1モル）、二硫化炭素
7.6ｇの混合物を氷水で冷却し撹拌する。この混
合物に45％KOH水溶液24.9ｇを、反応温度が20
℃を越えないように注意しつつ滴下し反応させる
と、２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチレ
ン−１，１−ジチオレートのカリウム塩水溶液が
得られる。このジチオレート水溶液を40％グリオ
キサール14.5ｇ、酢酸12ｇ、ベンゼン60mlから成
る混合物に滴下し反応させる。この間反応内容物
をよく撹拌し、反応温度を15℃以下に保つよう滴
下を調節する。滴下終了後室温で撹拌を続けると
反応混合物は赤褐色から淡黄色へと変化し、１時
間反応が完結する。ベンゼン層を分液し、水洗後
ベンゼンを留去すると粗結晶を得る。乾燥後酢酸
エチル、ジクロロメタン、ｎ−ヘキサンより成る
混合溶媒より再結晶する。収量17.8ｇ、収率60.5
％。 m.p.87.3℃。 実施例 ３ ジアリル４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデンマロネート（化合物No.
12）の合成 マロン酸ジアリル6.14ｇより実施例２と同様に
して45％KOH水溶液を用いてジチオレート塩水
溶液を調製する。これを40％グリオキサール4.8
ｇ、酢酸4.0ｇ、ベンゼン30mlから成る混合物に
滴下し、実施例２と同様に反応させて、後処理を
行い、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンで再結晶す
るとmp.81.2℃の結晶5.22ｇ〔収率49％〕が得ら
れる。 実施例 ４ ビス（３−メトキシプロパン−２−イル）４，
５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−
イリデンマロネート（化合物No.15）の合成 マロン酸ビス（３−メトキシプロパン−２−イ
ル）8.28ｇより実施例２と同様にして合成すると
油状の目的物を得る。これをシリカゲルを用いる
乾式カラムクロマトで精製（展開溶媒：酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン＝１：１）しnD 20＝1.5490の油
状物3.5ｇを得る。収率27.4％。 以下の配合例で部はすべて重量部である。配合
成分の種類及び割合は種々変化させることができ
る。 配合例 １ 化合物22 10部 重質酸化マグネシウム 10部 乳 糖 80部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とす
る。 配合例 ２ 化合物10 10部 合成ケイ酸アルミニウム 10部 リン酸水素カルシウム ５部 乳 糖 75部 を用いて、配合例１に準じて散剤とする。 配合例 ３ 化合物３ 50部 澱 粉 10部 乳 糖 15部 結晶セルロース 20部 ポリビニルアルコール ５部 水 30部 を均一に混合〓和後、破砕造粒して乾燥し篩別し
て顆粒剤とする。 配合例 ４ 配合例３で得られた顆粒剤99部にステアリン酸
カルシウム１部を混合し、圧縮成形して直径10mm
の錠剤とする。 配合例 ５ 化合物２ 95部 ポリビニルアルコール ５部 水 30部 を用いて配合例３と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して、直径８mmの錠剤とする。更にこの
錠剤に適当量のシロツプゼラチン、沈降性炭酸カ
ルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠
とする。 配合例 ６ 化号物21 0.5部 非イオン界面活性剤 2.5部 生理食塩水 97部 を加温混合後減菌して注射剤とする。 配合例 ７ 配合例１で得た酸剤を市販のカプセル容器に充
填してカプセルとする。 試験例 １ 四塩化炭素肝障害抑制効果 試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６週間dd系♂）に250mg／Kgの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05
ml／Kgの割合で経口投与し、四塩化炭素投与の24
時間後に屠殺し、肉眼観察によつて肝障害の程度
を調べた。 一方屠殺時採血し、遠沈によつて血漿を得、血
漿グルタミツク−ピルビツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性をライトマン−フランケル
（Reitman−Frankel）法に従つて測定し、活性
をカーメン単位（K.U）で表わした。肝障害指数
は次の通りである。 肝障害指数 肝の症状 ０ 健全肝 ２ わずかに影響のあるもの ４ 明らかに障害を認めるもの ６ 激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示
す。又GPT活性は1000単位以上のものはそれ以
上の測定を行わなかつたが平均値は便宜上1000単
位として計算した。 結果を第１表に示す。
【表】
第１表に示すように、本発明によつて得られる
化合物は四塩化炭素単独投与群にくらべ、著しく
肝障害指数及びｐ−GTPを改善し、肝障害抑制
効果を有することを示している。 試験例 ２ α−ナフチルイソチオシアネート肝障害抑制 効 果 α−ナフチルイソチオシアネート（以下、α−
NITという。）を健康な被験動物に投与して胆汁
うつ滞型肝障害を実験的に生じさせうることは知
られており、人間の病態モデルとしても用いられ
ている。 本試験例でのα−NIT肝障害モデルおよび試
験例１での四塩化炭素肝障害モデルについては、
いずれの場合も血漿GPT活性の上昇を伴うが、
その程度にはかなりの差がみられ、またその原因
となる肝臓の壊死についても前者の場合がグリソ
ン鞘周囲の肝実質内に小壊死巣を形成するのに対
して、後者では小葉中心帯の肝細胞凝固壊死が認
められるとの報告がある（日本臨牀30巻１号216
ページ（1972））。 これらのことからもわかるように、両病態モデ
ルでの血漿GPTの上昇は異つた性質のものであ
ることがわかる。 α−NITによつて起つた肝障害の程度や薬剤
によるその障害の予防作用を知る指標として、血
漿グルタミツク−ピルビツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性および血漿アルカリ性フオスフアタ
ーゼ活性の測定は適当な方法である。 試験方法： 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６〜７週令、dd系♂）に250mg／Kgの
割合で３時間間隔で２回経口投与し、２回目の投
与から３時間後にα−ナフチルイソチオシアネー
ト（以下、α−NITと記す。）を35mg／Kg経口投
与した。 α−NIT投与24時間後にマウスを屠殺し、採
血した。血液を遠沈することにより血漿を得、血
漿GPT活性をライトマン・フランケル法、同ア
ルカリ性フオスフアターゼ活性をベツセイ・ロー
リー法に従つて測定し、活性をカーメン単位およ
びベツセイ・ローリー単位で表した。 結果を第２表に示す。
化合物は四塩化炭素単独投与群にくらべ、著しく
肝障害指数及びｐ−GTPを改善し、肝障害抑制
効果を有することを示している。 試験例 ２ α−ナフチルイソチオシアネート肝障害抑制 効 果 α−ナフチルイソチオシアネート（以下、α−
NITという。）を健康な被験動物に投与して胆汁
うつ滞型肝障害を実験的に生じさせうることは知
られており、人間の病態モデルとしても用いられ
ている。 本試験例でのα−NIT肝障害モデルおよび試
験例１での四塩化炭素肝障害モデルについては、
いずれの場合も血漿GPT活性の上昇を伴うが、
その程度にはかなりの差がみられ、またその原因
となる肝臓の壊死についても前者の場合がグリソ
ン鞘周囲の肝実質内に小壊死巣を形成するのに対
して、後者では小葉中心帯の肝細胞凝固壊死が認
められるとの報告がある（日本臨牀30巻１号216
ページ（1972））。 これらのことからもわかるように、両病態モデ
ルでの血漿GPTの上昇は異つた性質のものであ
ることがわかる。 α−NITによつて起つた肝障害の程度や薬剤
によるその障害の予防作用を知る指標として、血
漿グルタミツク−ピルビツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性および血漿アルカリ性フオスフアタ
ーゼ活性の測定は適当な方法である。 試験方法： 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６〜７週令、dd系♂）に250mg／Kgの
割合で３時間間隔で２回経口投与し、２回目の投
与から３時間後にα−ナフチルイソチオシアネー
ト（以下、α−NITと記す。）を35mg／Kg経口投
与した。 α−NIT投与24時間後にマウスを屠殺し、採
血した。血液を遠沈することにより血漿を得、血
漿GPT活性をライトマン・フランケル法、同ア
ルカリ性フオスフアターゼ活性をベツセイ・ロー
リー法に従つて測定し、活性をカーメン単位およ
びベツセイ・ローリー単位で表した。 結果を第２表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
｜
C＝C
／ ＼
CH−S
COC３H７−i
‖
O
第２表−１，２に示すように、本発明によつて
得られる化合物はα−NIT単独投与群（α−
NIT対照）にくらべ、著しく血漿GPT活性およ
び血漿アルカリ性フオスフアターゼ活性を改善
し、肝障害抑制効果を有することを示している。
C＝C
／ ＼
CH−S
COC３H７−i
‖
O
第２表−１，２に示すように、本発明によつて
得られる化合物はα−NIT単独投与群（α−
NIT対照）にくらべ、著しく血漿GPT活性およ
び血漿アルカリ性フオスフアターゼ活性を改善
し、肝障害抑制効果を有することを示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、 R1およびR2は同一かまたは異つて、アルキル
基、シクロヘキシル基、ベンジル基、アルケニル
基、アルキニル基またはアルコキシアルキル基を
表わし、 Ｍはアルカリ金属原子またはアンモニウム基を
表わす。） で表わされる化合物と次式： で表わされるグリオキサールとを酸の存在下で反
応させることを特徴とする一般式（）： （式中、R1およびR2は前記に同じ。） で表わされる４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデンマロン酸誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5073883A JPS59175485A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | ４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5073883A JPS59175485A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | ４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59175485A JPS59175485A (ja) | 1984-10-04 |
| JPH0416473B2 true JPH0416473B2 (ja) | 1992-03-24 |
Family
ID=12867176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5073883A Granted JPS59175485A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | ４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59175485A (ja) |
-
1983
- 1983-03-26 JP JP5073883A patent/JPS59175485A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59175485A (ja) | 1984-10-04 |
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