JPH0242052A - カルバモイル化ヒドロキサミン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒドロキサミン酸、具体的にはフェリオキサ
ミンという名前で知られているトリヒドロキサミン酸の
新規なカルバモイル誘導体、特に微生物、具体的には放
線菌の代謝物としてのデスフェリオキサミンに関する。

これらのうち、本発明は、詳細には次の一般式（Ｉ）： ０−八ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｏ−
Ａ２０−Ａ３ 〔式中、基Ａ１．Ａ２およびＡ３の少なくとも１個は部
分式−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ−ＣＯ−０−Ｒ５（Ｉｔ）（
イ旦し、Ｒ−はＣ３〜Ｃ４アルキル Ｃ，アルケニルであり、Ａｌｋは未置換であるかまたは
ヒドロキシ、Ｃ，〜Ｃ４アルカノイルオキシ、アミノ、
０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェ
ニル、ヒドロキシフェニル、メトキシルフェニルまたは
インドリルによって置換すれたＣ　Ｉ””　Ｃ　７アル
キレンである）を有するカルバモイル基であり、記号Ａ
Ｉ　、ＡＺおよびＡ３の残りのものはそれぞれ互いに独
立に水素であるかまたはカルボン酸から誘導されるアシ
ル基Ａｃであり、Ｂは水素であるかまたはアルキル−Ｏ
（ＣＨ．−ＣＨ２　−０−）Ｑ−（：Ｏ−　（但し、ｑ
は５より大きい整数である）以外のアシル基Ａｃである
〕で表わされるデスフェリオキサミンＢの〇ー力ルバモ
イル誘導体および塩形成性を有するこれらの化合物の塩
に関する。

本発明は、前記の化合物の製造法およびこれらの化合物
を含有する薬剤組成物並びにそれらの製造法にも関し、
且つこれらの化合物およびこれらの化合物を含有する薬
剤組成物のヒトを含む温血動物における治療目的での使
用にも関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題］本発
明のアシレートの基剤であるデスフェリオキサミンＢは
かなり以前に知られているものである〔エイチ・ピッケ
ル（Ｈ．Ｂｉｃｋｅｌ）、エイチ・ケーベル（Ｈ．Ｋｅ
ｂｅｒｌｅ）およびイー・ピノシャー（Ｅ。

Ｖｉｓｃｈｅｒ）、　ＩＩｃｌｖ．Ｃｈｉｍ．八ｃｔａ
，　　４６．　　１３８５−９（Ｉ９６３））　　。

その化学構造は、式 ％式％ に相当し、規則Ｃ−０６（正式のＩＩＪＰＡＣ命名法の
置換命名法）によれば、その系統的名称は６，１７。

２８−トリヒドロキシ−７　、１０，１８，２１．２９
−ペンタオキソ−６　、１１．１７，２２．２８−ペン
タアザトリアコンチルアミンである。しかしながら、簡
単にするため、これ以後はこれらのアシレートの名称を
慣用名から誘導し、それぞれの場合における個々のアシ
ル基の位置をアミノ窒素Ｎまたはそれぞれ６，１７およ
び２８位におけるヒドロキシ基の０、０′およびＯ″と
命名される酸素原子に関連付ける。

デスフェリオキサミンＢおよび１当屋の酸で形成される
その付加塩の最も顕著な特性のー・つば、クロム（■）
、アルミニウムおよび更には鉄（Ｉｒｅ）イオンのよう
な三価の金属イオンと結合して安定なキレート様金属錯
体を形成することができることである。これによって、
デスフェリオキサミンＢにＭｉ織での鉄含有色素の沈着
を防止し、生物体において鉄の沈着物が存在する場合に
は、例えば血色素症、ヘモジブリン沈着症、肝硬変およ
び三価鉄の化合物による中毒の場合に、鉄の排泄を引き
起こす重要な薬理学的作用が付与される。それ故、デス
フェリオキサミンＢおよびその塩（例えば、詳細にはメ
タンスルホネート）の広範な治療上の用途は、通常は生
物体に鉄（ＩＩＩ）イオン（ｐｃ＋＋＋イオン）の過剰
な負荷に関連する人体（および他の温血動物の体）の病
気および病理学的症状、例えば重症型地中海貧血、鎌状
赤血球貧血、鉄不応性貧血（ｓｉｄｅｒｏ−ａｃｈｒｅ
ｓｔｉｃ　ａｎｅｍｉａ）、再生不能性貧血およびヘモ
ジブリン沈着症（すなわち、その他の点では損傷されて
いない体組織の鉄水率の局所的または全体的増加）を含
む他の形態の貧血にまで拡がっている。これは、腎臓機
能が損なわれているまたは完全に失われている患者が輸
血を繰り返し受けるまたは透析処理を繰り返し受けた場
合に見られる病理学的症状をも含む。

デスフェリオキサミンＢの錯体形成特性のために、鉄（
ＩＩＩ）依存性微生物および寄生動物によって引き起こ
される病気、例えば特にマラリアの場合に、ヒトの医薬
のみならず獣医薬においても極めて重要な有意な活性を
有することが判っている。それ故、それは、潜伏期にお
いてさえ、マラリアのすなわちマラリア病原体の肝臓形
の治療のためのクロロキノンのような他のマラリア組成
物と組み合わせて好適に用いることができる。また、三
価金属との錯体の形成を用いて、生物体からこれらの金
属を排泄し、例えば透析エンセファロバシーおよび骨軟
化症の場合およびアルツハイマー症の場合にアルミニウ
ムを除去することができる。

デスフェリオキサミンＢは、例えばマラリアの治療のよ
うなある種の用途では活性の期間が極めて短く、且つ経
口投与ではデスフェリオキサミンＢとのそ塩は低く且つ
不十分な活性しか持たず且つ前記の総ての用途に用いる
ためには非経口的投与形態が必要となるという重要な不
利益も判、っている。それ故、特に有効な方法として准
奨されるものは、例えば時間のかかる（８時間から１２
時間）皮下輸液による活性成分の投与であるが、これに
は患者を入院させる必要があり、または歩行できる患者
の治療では電気的に操作される輸液注射器のような携帯
用機械装置を用いる必要がある。

それらが不便であるという事実は別としても、これらの
解決法では治療経費が高く、それらの用途が著しく制限
される。特に、地中海、中近東、インドおよび東南アジ
アにおける地中海貧血症、世界的なマラリア、およびア
フリカ諸国における鎌状赤血球貧血の包括的な治療は不
可能となっている。これらの広範囲に分布している病気
はこれらの国々における健康管理についての重要な問題
点を提起し続けており、経口的に有効な製剤によるおよ
び／または長時間の持続期間を有する製剤による一層簡
単でより廉価な治療法の研究がこの分野における優先的
な仕事となっている。

理論的な立場では、デスフェリオキサミンＢの遊離のヒ
ドロキシ基が金属イオンのキレート化および治療上有用
な金属錯体の形成に対して最も重要な構造上の寄与をす
るものと予想されよう。しかしながら、それらがカルバ
モイル化によってブロックされているときには、これら
のカルバモイル誘導体では錯体形成特性があったとして
も極めて限定されたものであり、それ故治療に使用する
ための本質的な要件を欠くと予想されるであろう。

〔課題を解決するための手段および作用〕これらの考察
とは反対に、例えば確立された商業的な製剤であるデス
フエラール（Ｄｅｓｆｅｒａｌ）　＠の形態でのデスフ
ェリオキサミンＢは非経口的投与形態でのみ有効である
のに対して、前記の新規の種類の式（Ｉ）のカルバモイ
ル誘導体は経口的に投与したときに同様な効果を有する
ことを見出した。

式（Ｉ）の化合物を約４から１００マイクロモル／ｋｇ
、特に約５から４０マイクロモル／ｋｇの投与量でヒト
を含む温血動物に非経口的に投与したときにもまたは経
口的に投与したときにも、これらの化合物は意外にも特
に鉄のような金属の排泄量を著しく増加する。これは、
例えば鉄を過剰負荷したサルであって鉄の尿中および糞
便中の排泄量を測定するものまたは過剰の水準の鉄を含
まない胆嚢フィステルを有するラットのような動物モデ
ルでの実験によって説明することができる。この場合に
は、これらの化合物の時間のかかる発現および長時間持
続する効果（貯蔵庫効果）は、この場合には特に顕著で
ある。体重が約７０ｋｇの温血動物に投与される活性成
分−日投与量は、約０．５ｇから約５ｇ、例えば２ｇで
ある。

本発明の式（Ｉ）の化合物において、記号ＡＩ。

Ａ２およびＡ３は意味が互いに異なっていてもよく、さ
らに一つの同じ範晴内にあってもよい。例えばこれらの
記号のそれぞれは異なるカルバモイル基（Ｉｆ）を表わ
してもよい。しかしながら、好ましくは、これらの３種
類の記号は総ての同し意味を有し、且つ式（ＩＩ）のカ
ルバモイル基を表わす。

Ｎ−Ｗ換カルバモイル基（ＩＩ）は下記のように詳細に
特徴付けられる。

０１〜Ｃ４アルキルＲ−は好ましくは直鎖状であり、具
体的にはメチルであるかまたは更に特に−はエチルであ
り、０２〜Ｃ４アルキレンＲ−は特にはアリルである。

ＣＩ””　Ｃ？アルキレンＡｌｋは好ましくはＣ９〜Ｃ
５アルキレンであり、所望ならば分枝状であってもよく
その２本の自由結合価は２個の異なる炭素原子から生じ
ていてもまたは同じ炭素原子から出ていてもよい。置換
アルキレンは、如何なる炭素原子においても最初にのべ
た置換基の１個を有することができる。２個の末端炭素
原子に自由結合価を有する直鎖状アルキレン基、例えば
トリー−ヘプタ−メチレンおよび特にエチレンが好まし
い。それらは、好ましくはそれらの末端炭素原子に特に
カルバモイルまたはＣ，−Ｃ４アルコキシカルボニル（
特にメトキシ−またはエトキシ−カルボニル）または第
一級アミノ基のような置換基を有していてもよく、前記
の最初の２個の置換基はアルキレン基のＮ−末端（すな
わち隣接アミノ基に結合している末端）に結合している
のが好ましく、前記の最後の置換基はＣ−末端、すなわ
ち次のカルボニル基に結合している末端）に配置されて
いる。直鎖状アルキレン基または多くても１つだけ分枝
したアルキレン基であってその２個の自由結合価が同じ
炭素原子、好ましくは末端炭素原子から出ているもの、
すなわち直鎖状のＣ〜Ｃｓｌ、１−アルキリデン基また
は１つだけ分枝した０１〜Ｃ３−１，１−アルキリデン
基、特にメチレンおよびエチリデン、１．１−プロピリ
デンも好ましい。ｒアルキレン」という用語の前記の定
義によれば、１．１−アルキリデン基は１．１−アルキ
レン基を表わすこともできる。これらは、好ましくは末
端炭素原子に最初ののべた置換基の一つ、例えば（特に
４−アミノ−１，１ブチリデンまたは５−アミノ−１，
１−ペンチリデンにおける）遊離アミン基、カルバモイ
ルまたはＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、例えば〔特
に２−力ルハモイル−１，１−エチリデン、２−（メト
キシ−もしくはエトシキー）−カルボニル−１，１−エ
チリデンまたは対応する３−置換１．１−プロピリデン
基における〕上記の０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基
、あるいはヒドロキシ、または２位における（特に２−
ヒドロキシ１．１−エチリデンおよび２−ヒドロキシ−
１゜１−プロピリデンおよび対応するアシル化した、特
にアセデル化した基における）Ｃ，−Ｃ，アルカノイル
オキシ（特にアセトキシ）基を有していてもよい。環状
置換基は、好ましくはメチレン基に、またはエチリデン
基の２位に配置される。

特に好ましいアルキレン基は隣接アミノおよびカルボニ
ル基と一緒になって部分式−Ｎｉｌ−Ａｌｋ　−ＣＯ−
または記号−ＡＡＡ−によって示されそして一方では基
Ａｌｋの一般的定義に対応しそして他方では（それらの
個々の光学異性体または混合物、具体的にはラセミ混合
物の形態での）ある種の天然に存在する通常のα−アミ
ノ酸の構造に対応するものである。−船釣な約束によれ
ば、「通常のα−アミノ酸」はペプチドおよびタンパク
質の基礎的構成ブロックとして天然に規則的に存在し、
国際的な協定によればそれらは３個の文字から成る略号
によって示される。本発明の場合には、基Ａｌｋの一般
的な定義によって加えられる制限のために、この群から
の下記の酸は記号ＡＡＡの本発明による定義には包含さ
れない。アルギニン（八ｒｇ）　、システィン（Ｃｙｓ
）　、ヒスチジン（ｆｉｔｓ）およびメチオニン（Ｍｅ
ｔ）　。前記の基−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｃｏ　−はしたがっ
て例えばアミノ酸であるグリシン（Ｇｌｙ）、アラニン
（Ａｌａ）　、／Ｎリン（Ｖａｌ）　、ロイシン（Ｌｅ
ｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）　、フェニルアラニン（
Ｐｈｅ）、セリン（Ｓｅｔ）　、スレオニン（Ｔｈｒ）
　、）リプトファン（Ｔｒｐ）、斗ロジン（Ｔｙｒ）　
、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｉｎ）およ
びリジン（Ｌｙｓ）の２価の残基であってもよい。部分
式（ＩＩ）の対応する特に好ましい基は、したがって部
分式−Ｃｏ−ＡＡＡ−ＯＲ−（Ｉ［Ａ）（但し、Ｒｔは
前記の一船釣且つ好ましい意味を有し、−ＡＡＡ−はあ
る種の通常のα−アミノ酸の個々の光学異性体または混
合物の形態での残基であるが、Ａｌｋの上記の一般的定
義によって制限される）によって表わされる。好ましい
光学的に別個の形態はＬ−系の「天然」異性体であり、
生成物の好ましい混合物は２個の対掌体が等量で存在す
るもの、すなわちラセミ体である。

−ＡＡＡ−は特にグリシン残基（−ｃｔｙ−）であり、
弐（ＩＩ）の全体基は特に−Ｃｏ−Ｇｌｙ　−０−ＲＬ
　（但し、Ｒ−は就中メチルまたは特にエチル）である
。

Ａｌｋは工￥レンであるのが好ましく、すなわち−ＡＡ
Ａ−はβ−アラニンの２価の残基である。

アシル基Ａｃはヒドロカルビルカルボン酸からまたは炭
酸のモノエステルから誘導され、式Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）　−
（式中、Ｚは水素（でありホルミル基を形成する）であ
るかまたはヒドロカルビルＲ０（であり未置換または置
換の非環式、炭素環式、炭素環式−非環式、複素環式ま
たは複素環式−非環式モノカルボン酸を形成する）であ
る〕に対応し、またはジ低級アルキルアミノである（そ
してＮ−ジ低級アルキルカルバミン酸のアシル基を表わ
す）か、または好ましくはヒドロカルビルオキシＲ０−
０−である（そしてモノエステル化されたカルボン酸の
アシル基を表わす）。

ヒドロカルビル基（炭化水素基）ＲＯは、非環式（脂肪
族）、炭素環式または炭素環式−非環式炭化水素基であ
り、全体として好ましくは４０、特に最大２０、そして
特に最大９個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であ
っても、非置換でもよくまたは置換されていてもよい。

非環式および／または環式部分において、１個、２個又
はそれより多くの炭素原子の代わりに同一または異なる
ヘテロ原子、例えば特に酸素、硫黄および窒素を含んで
いてもよく、後者の場合にはこれは複素環式基（ヘテロ
サイクリル基）または複素環基−非環式基と呼ばれる。

不飽和基は１個以上の多重結合（二重および／または三
重結合）を存するものである。環式基であって少なくと
も１個の６員の炭素環式または５から８員の複素環式環
が最大数の非累積（ｎｏｎ−ｃｕｍｕ　Ｉａ　ｔｅｄ）
二重結合を有する該環式基は芳香族と呼ばれる。少なく
とも１個の環が６員の芳香族環（すなわちベンゼン環）
である炭素環式基はアリール基と呼ばれる。

特に断らないかぎり、本発明においては「低級」と表わ
された有機基は、最大７個、好ましくは最大４個の炭素
原子を有する。

非環式炭化水素基は、特にアルキル、アルケニル、アル
カジェニルまたはアルキニルであって、分岐枝であるか
または好ましくは直鎖状のものである。

炭化水素基は、特に単環式、二環式または多環式シクロ
アルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルカジェニ
ル基であるか、または芳香族環を有する対応するアリー
ル基、好ましくは最大１２個の環炭素原子を有し且つ５
から７員環、特に６−員環を有するものである。炭素環
式基は、特に、最大７個、好ましくは最大４個の炭素原
子を有する非環式基、例えばメチル、エチルまたはビニ
ルが１個以上の炭素環式基、場合によっては前記定義の
芳香族基を有するものである。

了り−ル基は、特にフェニル基またはナフチルチ基、例
えば１−または２−ナフチル、ビフェニリル基、例えば
特に４−ビフェニリル、そしてさらにアンスリル、フル
オレニルまたはアズレニル基であるかあるいは１個以上
の飽和環を有する類似体である。好ましいアリール−低
級アルキルおよび一低級アルケニル基は、例えば、末端
フェニル基を有するフェニル低級アルキルまたはフェニ
ル−低級アルケニル、例えば、それぞれベンジルおよび
フェネチル、並びにスチリルおよびシンナミル、そして
さらにｏ−、ｍ−およびｐ−トリルである。

複素環式−非環式基を含む複素環式基は、特に芳香族性
の単環式、または二環式もしくは多環式のアザ、チア、
オキサ、チアザ、オキサザ、ジアザ、トリアザまたはテ
トラザ基、並びに対応する部分的に又は完全に飽和して
いる複素環式基であり、これらの基は、場合によっては
前記の炭素環式またはアリール基と同様に、他の非環式
、炭素環式もしくは複素環式基を有していてもよくそし
て／または官能基により七ノー、ジーまたは多−置換さ
れていてもよい。複素環式−非環式基中の非環式部分は
、例えば対応する炭素環式−非環式基に対して与えられ
た意味を有する。記号Ｚにおける直接置換基Ｒ０として
の複素環式基は酸素原子に位置し、その自由原子価はそ
の炭素原子の一つから出てくるものでなければならない
。

前記のように、ヒドロカルビル基（複素ＦＪを含む）は
、同一または異なる種類の１個、２個又はそれより多数
の置換基（官能基）で置換されてもよく、次の置換基が
特に好適である。遊離の、エーテル化された又はエステ
ル化されたヒドロキシ基；メルカプトおよび低級アルキ
ルチオ基並びに場合によっては置換されたフェニルチオ
基；ハロゲン原子、例えば塩素およびフン素並びに臭素
およびヨウ素；ホルミル（すなわちアルデヒド）および
ケト基並びに対応するアセタールおよびケクールの形態
のオキソ基；アジドおよびニトロ基；第一級、第二級お
よび好ましくは第三級アミノ基、通常の保護基によって
保護された第一級または第二級アミノ基、アシルアミノ
基およびジアシルアミノ基、そしてさらに、場合によっ
ては官能的に修飾されたスルホ基例えばスルファモイル
基、または塩の形態で存在するスルホ基。これらの官能
基のいずれも、酸素原子への自由原子価が生じている炭
素原子に配置されていてはならず、好ましくはそれらは
２個以上の炭素原子によってこの自由原子価から（した
がって、ヘテロ原子から）＃れている。ヒドロカルビル
基はさらに、遊離および官能的に修飾されたカルボキシ
基、例えば塩の形態で存在するカルボキシ基またはエス
テル化されたカルボキシ基；カルバモイル、ウレイドカ
ルボニルまたはグアニジノカルボニル基であって１以上
の炭化水素基を有するもの；並びにシアノ基を有してい
てもよい。

ヒドロカルビル基に置換基として存在するエーテル化さ
れたヒドロキシ基は、例えばメトキシ、エトキシまたは
第三級ブトキシ基のような低級アルコキシ基であり、特
に２位でハロゲン原子によって置換されていてもよく、
または２−メトキシエトキシ基におけるように特に２位
において低級アルコキシ基で置換されていてもよい。エ
ーテル化されたヒドロキシ基の特に好ましい配置はオキ
サアルキル基中にありここで好ましい直鎖状アルキルが
好ましくは数個の炭素原子の代わりに互いに数個（特に
２個）の炭素原子によって離れている酸素原子を有する
ものである。好ましいオキサアルキル基は、式（ＯＣＨ
ｚＧＨｚ　　）＋１（但し、ｎは１〜４、特に１．２ま
たは３である）の基を有し、最大１９個までの、特に最
大１６個までの、好ましくは最大１３個までの鎖構成員
（総ての炭素および酸素原子の和）を有する。

ヒドロカルビル基中の置換基として存在するエステル化
されたヒドロキシ基は、最大１２個の炭素原子を有する
アシル基Ａｃ’を有していてもよく、炭素原子のこの合
計個数内で基Ａｃと同様に置換されていてもよく、また
はヒドロカルビル基に存在するカルボキシ基によってラ
クトン化されている。

ヒドロカルビル基中の置換基として存在するエステル化
されたカルボキシ基は、水素原子が前記に定義された炭
化水素基の−っ、好ましくは低級アルキルまたはフェニ
ル−低級アルキル基によって置き換えられているもので
あり、エステル化されたカルボキシ基の例は特にメトキ
シ−、エトギシー、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびベンジル
オキシ−カルボニル 基である。

好ましいアミノ基は、式Ｒ’　−Ｎ−Ｒ２（式中、Ｒ１
およびＲ２はそれぞれ互いに独立に水素、非置換の非環
式Ｃ．−Ｃ，ヒドロカルビル（例えば、特にＣＩ”’　
Ｃ４アルキルまたは０１〜Ｃ４アルケニル）あるいは単
環式の非置換のまたは０１〜Ｃ４アルキル−１Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ、ハローおよび／またはニトロ−置換され
たアリール、アラールキルまたはアラールキルであって
最大１０個の炭素原子を存するものである）のアミノ基
であって、炭素含有基が炭素−炭素結合により、酸素も
しくは硫黄原子により、または非置換のもしくはヒドロ
カルビル−置換の窒素原子によって互いに結合されてい
てもよい。このような場合には、それらはアミノ基の窒
素原子と一緒になって窒素含有複素環式環を形成する。

アシル基Ｒ’　−Ｃ（＝０）−における好ましいヒドロ
カルビル基Ｒ０は、例えばＣ３〜Ｃ１９アルキルまたは
０１〜Ｃ＋ｑアルケニル、特に、５個より多くの炭素原
子があるときには、直鎖を有するこれらの基であり、そ
して次の置換基を有することができる：所望ならば塩の
形態またはシアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基も
しくは０１〜Ｃ４アルキルエステルの形態（Ｃ＋〜Ｃ４
アルコキシカルボニル基）で存在することができ且つ好
ましくはω−位にあるカルボキシ基、前記に定義された
式Ｒ’−Ｎ−Ｒ”を有するアミノ基、または１個もしく
はそれより多くのハロゲン原子、特にフッ素もしくは塩
素であって、好ましくはカルボニル基に隣接しているも
の。この種類の他の好ましいアシル基は、二環式のまた
は特に単環式アロイル基、特にベイジイルであって、１
又はそれより多くの次の置換基を有することができる：
ハロゲン原子特に塩素もしくはフッ素、ニトロ基、０１
〜Ｃ４アルキル基特にメチル、ヒドロキシ基、およびエ
ーテル化されたヒドロキシ基、特にメトキシのような０
１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシおよびメチレンジオキ
シ、並びに塩の形態またはシアノ基もしくは０１〜Ｃ４
アルキルエステルの形態（Ｃ，〜Ｃ４アルコキシカルボ
ニル）で存在していてもよいカルボキシル基。好ましく
は、アロイル基は２個以下の前記のような置換基を有し
、そして特に１個のみの置換基を有する。同様なヘテロ
アロイル基、特にピリジン、フラン、チオフェンおよび
イミダゾールに由来するものおよび融合ベンゾ環（例え
ばキノリン、イソキノリン、ベンゾフランおよびベンズ
イミダゾール）を有するその類似体に由来するものであ
って、非置換のまたは前記のように置換されているもの
も好ましい。

この種類の好ましいアシル基はまた、ベンジルおよびス
チリルに由来しくすなわちツェナチルおよびシンナモイ
ルであり）、前記と同様に置換されていてもよい。

式Ｒ’　−Ｃ（＝Ｏ）−の特に好ましいアシル基の基礎
を形成するカルボン酸は、例えば次のものである。最大
２０個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸、例え
ばアルカンカルボン酸、例えばプロピオン酸、酪酸、イ
ソ酪酸、バレリン酸、イソバレリン酸、カプロン酸、ト
リメチル酢酸、エナント酸、ジエチル酢酸、そして特に
酢酸およびラウリン酸、ミリスチン酸、バルミチン酸お
よびステアリン酸であり、オレイン酸、エライジン酸、
リノール酸およびリルン酸、および対応するハロゲン化
低級アルカンカルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、ク
ロロ酢酸、ブロモ酢酸またはα−ブロモイソバリン酸、
および炭素環式−非環式モノカルボン酸、例えばそれぞ
れシクロプロパン−シクロペンタン−および／またはシ
クロヘキサン−カルボン酸、並びにシクロペンタン−お
よびシクロヘキサン−酢酸または−プロピオン酸；芳香
族炭素環式カルボン酸、例えば安息香酸であって前記と
同様にモノ−または多置換されているもの；アリール−
またはアリールオキシ−低級アルカンカルボン酸および
鎖が不飽和の類似体、例えばフェニル酢酸、フェノキシ
酢酸、フェニルプロピオン酸、及びケイ皮酸、であって
それぞれ未置換であるかまたは安息香酸について前記し
たように置換されているもの；並びに複素環式酸、例え
ばフラン−２−カルボン酸、５−ｔｅｒｔ−ブチルフラ
ン−２−カルボン酸、チオフェン−２−カルボン酸、ニ
コチン酸またはイソニコチン酸、４−ピリジンプロピオ
ン酸、およびピロール−２−または−３−カルボン酸で
あって未置換または低級アルキル基で置換されているも
の；対応するα−アミノ酸、特に天然に存在するし一系
のα−アミノ酸、例えばグリシン、フェニルグリシン、
プロリン、ロイシン、バリン、チロシン、ヒスチジンお
よびアスパラギンであって、好ましくはＮが保護された
形態のもの、すなわちアミノ基が通常のアミノ保護基、
例えば前記のアミン保護基の一つによって置換されたち
の；およびジカルボン酸、・例えばシュウ酸、マロン酸
、モノ−またはジー低級アルキルマロン酸、コハク酸、
グルタミン酸、アジピン酸、エルシン酸、マレイン酸、
フタル酸、キノリン酸、イソキノリン酸またはフェニル
コハク酸であって、非置換であるかまたはフッ素、塩素
もしくは臭素のようなハロゲンおよび／または低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびニトロによっ
て置換されているもの、そしてさらにグルタミン酸およ
びアスパラギン酸であって好ましくは保護されたアミノ
基を有するものである。既述のように、第二のカルボキ
シ基は遊離であってもよくまたは官能的に修飾されて、
例えばＣ，−Ｃ４アルキルエステル、アミドまたは塩、
好ましくは塩形成性の塩基性成分を用いる生理学的に許
容される塩であってもよい。特に、金属またはアンモニ
ウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムま
たはカルシウム塩のようなアルカリ金属およびアルカリ
土類金属塩、並びにアンモニアまたは好適な有機アミン
を用いるアンモニウム塩が考えられる。

カルボン酸のモノエステルに由来するアシル基Ａｃは、
部分式Ｒ’−０−Ｃｏ−により特徴付けられる。かかる
アシル基は、例えばＲｏが下記のような非環式ヒドロカ
ルビル基の好ましい意味を有するものである６０１〜Ｃ
２゜アルキル、特にＣ０〜Ｃ１ｏアルキル、０２〜Ｃ２
゜ヒドロキシアル；トルであってヒドロキシ基が１位以
外の任意の位置にあり、好ましくは２位にあるもの、シ
アノ−ＣＣ。

〜Ｃ２，３アルキルであってシアン基が好ましくは１−
位またはω−位にあるもの、または好ましくはカルボキ
シ−ＣＣ＋〜Ｃ２゜〕アルキル特にカルボキシ−低級ア
ルキルであってカルボキシ基が好ましくは１−またはω
−位にあり所望ならば塩の形態またはカルバモイルの形
態であることができるもの、またはＣ１〜Ｃ４アルキル
エステル（Ｃ３〜Ｃ４アルコキシカルボニル）またはベ
ンジルエステル（ヘンシルオキシカルボニル）、更に詳
細には直鎖状の（モノ−またはジー−ヘキサ−）−オキ
サアルキルであって４〜２０、好ましくは４〜１０の鎖
構成員を有するものであって、線状Ｃ１〜Ｃｌ＋１アル
キルのＣ−３以後の炭素原子の１個以上が少なくとも２
個の炭素原子によって互いに離れており、好ましくは３
　、６　、９．１２．１５および１８位にある酸素原子
によって置き換えられているもの。最後に記載したオキ
サアルキル基の好ましい代表例は、例えば３−オキサ−
ｎ−ヘプチル、３．６−ジ−オキサ−ｎ−オクチルおよ
び３，６ジーオギサーｎ−デシルであり、接頭辞「ｎ」
は「ノルマル」を意味し、すなわち直鎖状基であること
を意味する。

前述のエステル化したカルボキシ〔Ｃ１〜Ｃ２゜〕アル
キル基の好ましい代表は、例えばエトキシカルボニルメ
チルである。

塩形成性を有する上記の式（Ｉ）の化合物の塩は、特に
、Ｂが水素でありそして／またはアシル基Ａｃおよび／
または式（ｎ）の基における置換基として遊離のアミノ
基が存在する化合物に由来し、そして酸付加塩、特に塩
酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸のような無機酸また
はスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−ｆ−ル
エンスルホン酸またはナフタレン−２−スルホン酸のよ
うな芳香族スルホン酸、または特にメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルポン酸お
よびエタン−１，２−ジスルホン酸のような脂肪族スル
ホン酸、およびカルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、マンゾリン酸
、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ
安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンポン酸、ニコ
チン酸またはイソニコチン酸を用いる薬剤学的に受容可
能な毒性のない酸付加塩である。

遊■の形態の新規化合物と例えば新規化合物の精製また
はその同定のための中間体として用いられる酸付加塩を
も包含するそれらの塩の形態での新規化合物との間には
密接な関連性があるため、遊離の化合物に対する前記お
よびこれ以後の言及は場合によっては対応する塩も包含
するものとする。

本発明の化合物はデスフェリオキサミンＢの作用に基本
的特徴において類似している生理作用を有するので、重
要な特性、特に薬理学的活性を有する。それ故、本発明
の化合物は、デスフェリオキサミンＢと同様な種類の治
療に用いることができるが、血色素症およびヘモジブリ
ン沈着症の場合のような例えば体細胞の三価鉄（ｐｅ＋
＋＋イオン）の濃度が異常に高いような機能異常の治療
に、経口または直腸経由で投与することができるという
利点を有している。更に、これらの化合物は、同様にア
ルミニウムイオンに結合するので、例えば透析製障害、
骨軟化症およびアルツハイマー症の場合に、これらは前
記の分野において良好に用いることもできる。

式（Ｉ）において、ＡＩ　、Ａ２およびＡ３がそれぞれ
１種類の同じ部分式（ｎ）のカルバモイル基であり、Ｂ
がアルキル−○−（ＣＨ２−ＣＨ２−０−）。

−ＣＯ−（但し、ｑは５より大きい整数である）以外の
アシル基である化合物が特に重要である。

式（Ｉ）において、Ｂが０２〜ＣＩ＋１−アルカノイル
、（０１〜Ｃ９アルコキシ）−カルボニル、ジー低級ア
ルキルアミノカルボニル、直鎖状モノ、ジーもしくはト
リーオキサ−アルコキシカルボニルであって最大１８個
までの鎖構成員を有するもの、またはω−（Ｃ，〜Ｃ４
アルコキシカルボニル）−低級アルコキシカルボニルで
ある化合物が注目される。

式（＋）の化合物であってＡＩ　、Ａ！およびＡ３が同
じ意味を有し且つそれぞれ部分式（ＩＩ）の力Ｊレバモ
イル基（イ旦し、Ｒ１，はＣ，−Ｃ，アルキルであり、
ＡｌｋはＣｌ〜Ｃ５アルキレンである）であり、Ｂが水
素、Ｃ２〜Ｃ，ｏアルカノイル、最大１８個までの鎖構
成員を有する直鎖状モノジーもしくはトリーオキサ−ア
ルコキシカルボニル、またはω−（Ｃ．〜ｃ４アルコキ
シカルボニル）−低級アルコキシカルボニルである化合
物が好ましい。これらの化合物の内、Ａ　Ｉ　、　Ａ　
ｚおよびＡ３が同じ意味を持ち、それぞれω−エトキシ
カルボニル−（Ｃ＋−Ｃ２アルキルアミノ）−カルボニ
ルであり、Ｂが２−（ｃ２〜ｃ４アルコキシ）−エトキ
シカルボニル、２−Ｃ２−（Ｃｚ〜Ｃ４アルコキシ）−
エトキシ〕ーエトキシカルボニルまたはエトキシカルボ
ニルメトキシカルボニルであるものが特に注目される。

最も好ましいものは、実施例に説明した式（Ｉ）の化合
物である。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物または塩形成特性を
有するこれらの化合物の塩は、下記のような通常の工程
によって製造される。

（ａ）の次の式（Ｎ）： （ＩＶ） 〔式中、Ｂｏはアルキル−０　　（ＣＨｚ．ＣＨｚ　　
Ｏ　　）Ｑ−ＣＯ−　（但し、ｑは５より大きい整数で
ある）以外のアシル基Ａｃであるか、またはＢｏがアミ
ノ保ａ！基であり、記号Ａ　ｔ，　、　Ａ　’；，およ
びＡｊの少なくとも１個が水素であり、残りの記号Ａ　
′ｏ，　Ａ　２，。

およびＡＬは前記に定義したアシル基Ａｃである〕で表
わされるデスフェリオキサミンＢの誘導体を、次の式（
■）： ０＝Ｃ＝Ｎ−へｔｋ−ｃｏ−０−Ｒｔ（ＩＩＩ）（式中
、ＲｔおよびＡｌｋは前記と同様な意味を有し、但しＩ
Ａ　ｌ　ｋに存在するアミノまたはヒドロキシ基は容易
に脱離可能な保護基によって保護されている） で表わされるイソシアナトカルボン酸エステルと反応さ
せ、そして存在する保護基を除去し；あるいは （ｂ）式（Ｉ）〔式中、Ｂはアルキル−〇−（Ｃ１１□
−ＣＩ＋□−〇　−）、−ＣＯ−　（但し、ｑは５より
大きい整数である）以外のアシル基Ａｃである〕を有す
る化合物を製造するため、式（■）（式中、Ｂは水素ま
たはシリル基である）を有する化合物をアシル化し；そ
して所望により、 工程（ａ）または（ｂ）を行った後、生成する塩形成性
を存する式（Ｉ）の遊離化合物をその塩の一つに変換し
またはその塩の一つから式（Ｉ）の化合物へ遊離させる
。

本発明による方法および出発物質の製造を、下記におい
て詳細に説明する。

方迭Ａ互り 本発明は、式（ＩＩＩ）のイソシアナトカルボン酸エス
テルの代わりに、他の反応性カルバミン酸誘導体、例え
ばイソシアナトカルボン酸エステルの製造の中間体とし
て得られる弐Ｃ１−Ｃ（＝Ｏ）　−ＮＨ＾１に−Ｃｏ−
〇−Ｒ−の酸塩化物を用いる方法の態様にも関する。反
応性カルバミン酸エステルを用いることも可能であり、
例えば弐〇、Ｃ−Ｃｌ□−〇Ｃ（＝Ｏ）　−ＮＨ−Ａｌ
ｋ　−Ｇｏ　−０−Ｒ５のエステルは触媒量のナトリウ
ムメトキシドの存在下でアミノ酸エステルとジエチルカ
ーボネートとから得られる。

「保護基」という用語は、本発明の範囲において、所望
の特定の式（Ｉ）最終生成物の成分ではなく、それ故製
造工程中の適当な時点で再度除去される基を指す。

存在するアミノ基の本発明による反応中の一時的な保護
に好適な保護基は、ペプチド鎖の合成に用いられる通常
のアミノ保護基であり、それらを除去するための対応す
る方法と共に概要のレビューおよび文献、例えばホウベ
ン−ペイル（）ＩｏｕｂｅｎＷｅｙｌ）　　’有機化学
の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）　Ｊ　４版、第１５／Ｉおよび
■巻、イー・ブンシュ（Ｅ、Ｗｕｅｎｓｃｈ）　（監修
者）ペプチドの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｅ　ｖｏｎ　Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｎ）、（ゲオルクーティーメ（Ｇｅｏｒｇ−
Ｔｈｉｅｍｅ）出版、シュトッドガル！・、１９７４年
）に詳細に記載されている。アシドリシスまたは中性条
件下で除去することができるアミノ保護基を用いるのが
好ましい。

好適なアミノ保護基は、例えばメチル、メトキシ、ハロ
ゲンおよび／またはニトロによって置換されたトリチル
、または好ましくは非置換トリチル（トリチルフェニル
メチル）基であって極めて温和な条件下でソルボリシス
（アシドリシス）、例えば約５０％程度の酢酸を用いる
ことによって除去することができるものである。環中の
置換されたフェニルスルフェニル基、特に２−ニトロフ
ェニルスルフェニル基Ｑ　−０２Ｎ　−Ｃ６Ｈ４−Ｓ−
は例えば酸触媒ソルボリシスまたはアシドリシスにより
、例えばピリジン塩酸を用いるだけで外すことができる
。

しかしながら、最も重要なアミノ保護基は部分式Ｒ，−
０−ＣＯ−（式中、Ｒｏは中性条件下でおよび／または
アシドリシスによって除去することができるヒドロキシ
カルビル基である）を有するエステル化されたオキシカ
ルボニル基である。

かかるアミノ保護基は、例えば非置換のまたは芳香族環
がハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基もしくは低
級アルコール基によって置換されているベンジルオキシ
カルボニル基、例えば非置換のベンジルオキシカルボニ
ル（すなわちカルボベンズオキシ）、ｐ−ブロモまたは
ｐ−クロロ−ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ρ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルおよびρ−トリルオキシカルボニル、および
フルフリルオキシカルボニル、そしてさらに２−　（４
−ビフェニリル）−２−プロピルカルボニル、およびス
イス国特許第５０９，２６６号明細書に記載の類似のア
ミルオキシカルボニル基である。これらの基は、以下に
詳細に説明するように、中性条件下で水素化分解または
好ましくはアシドリシスによって除去することができる
。

もう一つのアシル基Ｒ，−０−ＣＯ〜は、特に、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルであるかまたは類似の基、例え
ばイソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミルオキシ
カルボニル（すなわち１．１−ジメチルプロポキシカル
ボニル）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、シクロ
ペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカル
ボニル、ｄ−イソボルニルオキシカルボニルおよびアダ
マンチンルオキシ力ルボニルである。これらの基は、以
下に詳細に説明するように、特に酸性条件下（アシドリ
シス）で除去することができる。

更にもう一つのアシル基Ｒ０−０−ＣＯ−は、β−（ト
リヒドロカルビルシリル）−エトキシカルボニル基、例
えばβ−（トリ低級アルキルシリル）−エトキシカルボ
ニル、特にβ−（トリメチルシリル）−エトキシカルボ
ニルである。かかる基は保護されるアミノ基と共に、対
応するβ−トリヒドロ力ルビルシリルエトキシ力ルポニ
ルアミノ基（例えば、β−トリメチルシリルエトキシカ
ルボニルアミノ基）を形成し、これは酸性加水分解およ
び水素化分解の条件下では安定であるがフッ化物イオン
の作用によって極めて特異的な極めて温和な条件下で除
去することができる。

アリルオキシカルボニルが特に注目されており、これは
アシルによって除去することができるだけでなく、特に
極めて温和な中性条件化でジメドンを用いて除去するこ
とができ、またはパラジウム（０）−テトラキス−（ト
リフェニルホスフィン）錯体で触媒されるトリブチルス
ズ水素化物の特異的な還元作用によっても除去すること
ができる。

次の本発明によるアミノ保護基の除去は、周知の方法で
行われ、個々の種類の構造に対する条件は関連文献に詳
細に記載されている（例えば、ホウペン−ペイル（Ｉｌ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）の前記文献を参照されたい）。

アシドリシス（酸性加水分解を含む）は、例えばトリフ
ルオロ酢酸、フッ化水素、臭化水素および塩化水素を用
いて、所望ならば塩酸と共に水の存在で行い、酸に敏感
な保護基の場合には、ギ酸および／または酢酸のような
低級脂肪族カルボン酸を用いて、所望ならば水の存在に
おいて行う。中性条件下で除去することができる基、特
にベンジル基を含む基は、水素化分解、例えばパラジウ
ムを触媒とした水素化によって好ましく除去される。β
−シリルエトキシカルボニル基はフッ化物イオンドナー
、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリドまたはテ
トラプチルアンモニウムフルオリドのような第四級有機
塩基のフッ化物を用いて中性有機溶媒中で好ましく除去
される。

ヒドロキシ基の一時的保護に用いられる基およびそれら
の除去法も、例えばペプチドの合成から周知である。ヒ
ドロキシ基は、特に低級アルカン酸のようなカルボン酸
または炭酸のモノエステル（例えば一方ではギ酸塩また
は酢酸塩であり、他方ではｔｅｒ　ｔ−ブトキシ−また
はベンジルオキシ−カーボネート）を用いてエステルの
形態で保護し、或いは特に第三級アルコール（例えばｔ
ｅｒ　ｔ−ブチルアルコール）のエーテルの形態または
アセタール（例えば特に２−テトラヒドロピラニルエー
テル）の形態で保護される。最初に記載した保護基は、
通常はエステル化したカルボキシ基と同様の方法で除去
されるが、後者の２つは特にアシドリシスによって除去
される。

反応条件を適当に選択することによって、反応を制御し
て、式（ＩＶ）の出発物質に存在するｒｉｍのヒドロキ
サミン酸基を総て置換することができる。このためには
、例えば式（Ｉｎ）のイソシアナトカルボン酸エステル
の過剰量を希釈せずにまたは塩素化炭化水素（例えばク
ロロホルムまたはジクロロメタン）または芳香族炭化水
素例えばトルエンのような不活性溶媒に溶解して用いる
ことができる。

基ＡＩ　、　Ａ１およびＡ３の１個または２個が水素で
ある式（Ｉ）の化合物を製造するためには、例えば式（
、Ｉ［Ｉ　）のイソシアネートの量を減少させ、そして
／または反応を早期に終了させることができる。これに
よって、式（Ｉ）の化合物の混合物が生成し、これらは
例えばクロマトグラフィによって分離することができる
。

式（Ｉ）の化合物であってｉＡ’　、Ａ”およびＡ３の
１個または２個がアシル基であるものを製造するために
は、例えば基ＡＩ　、Ａ２およびＡ３の１個または２個
が水素である式（Ｉ）の化合物をアシル化することがで
きる。

式（Ｉ）の化合物であって、Ｂが水素であるものを製造
するには、式（ＩＶ）の化合物であってＢｏがアミノ保
護基であるものを出発物質として用いて、反応が完結し
たときこの基を除去する。このために特に好適なアミノ
保護基は、例えばｔｅｒ　ｔ　−ブトキシカルボニル基
であって、これは例えば２℃〜１０°Ｃでトルエン−ア
ニソール混合物中でトリフルオロ酢酸を用いて除去する
ことができる。

式（ＩＩＩ）のイソシアネートを用いる反応は、水及び
プロトン性溶媒（例えば、特に低級アルカノール）を厳
密に排除して行う。反応温度は通常は約Ｏ″Ｃから約８
０°Ｃであるが、室温またはそれより若干高い温度の範
囲が好ましい。反応は、例えばピリジン中で少量のトリ
エチルアミンを添加することにより塩基性条件下で行い
、触媒として特に強有機塩基、例えば特に１．８−ジア
ザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エンおよび同
様な環状塩基または４−ジアルキルアミノピリジン、例
えば４−ジメチルアミノ−または４−ジエチルアミノ−
ピリジンによって促進することができる。

通常は、反応は、不活性な非プロトン性有機溶媒または
適当なそれらの混合物、例えば環式エーテル（例えばジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン）、第三級アミド（
例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセタミド、Ｎメチルピロリドンおよびヘキサメチル
リントリアミド）、ジメチルスルホキシド、または好ま
しくは第三級アミノ例えばトリエチルアミン、エチルジ
イソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメチル−およびＮ、Ｎ−ジエチル−アニリン、Ｎ
−メチル−およびＮ−エチル−ピペリジンまたは一モル
ホリンおよびＮ、Ｎ’−ジメチルピペラジン、および窒
素含有複素芳香族塩基、例えばピリジン、コリジンおよ
びキノリンまたはアセトニトリルまたは同様な低級アル
キルシアニドの溶液または懸濁液中で行われる。反応は
、好ましくは激しく撹拌して、互いに余り溶解しないま
たは混和しない成分を良好に混合させながら行う。

式（ｒＶ）の出発物質であって、Ａ’、、Ａ”、、およ
びＡ％が水素であるものは、式（ＴＶ）の化合物であっ
て、Ｂｏおよび記号Ａ′ｏ、Ａ％およびＡＬがそれぞれ
式 ％式％（） （式中、Ｒ１，及びＲ％はそれぞれ互いに独立に非ｉ換
ｃ、〜Ｃ，ヒドロカルビルであり、そしてＲ１は非置換
のｃ、−Ｃｍヒドロカルビルまたは塩素である） で表わされる有機シリル基（Ｓｉｔ）であるものから開
始して有利に製造することができる。

有機シリル基に存在するヒドロカルビル基Ｒ□及びＲ％
は、特にＣ７〜Ｃ１１アルキル、例えばヘキシル、４−
メチル−ペンチル、ペンチル、エチルそして特にメチル
、およびアリールおよびアラールキル基、例えばそれぞ
れフェニルまたはｐトリルおよびベンジルまたはフェネ
チルであり、２個の基が同じであるのが好ましい。記号
Ｒ′ｓは塩素を表わすかまたはＲ−及びＲ％について記
載した意味の一つを有し、３個の記号は総て同じ意味を
有するのが好ましく、Ｒ１は特にメチルであである。

好適な有機シリル基Ｓｉｌは、例えばトリメチルシリル
、トリベンゾイルシリル、フェニル−ジメチルシリル、
ベンジル−ジメチルシリル、ヘキシル−ジメチルシリル
、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ジエチル−クロロシリル、そして特にジメチル−ク
ロロシリルであり、特にトリメチルシリルである。

このようなＮ−およびＯ−シリル化出発物質のＮ−アシ
ル化はアミン基のアシル化について知られている条件下
で行われ、Ｎ−シリル化されたアミン基のみがアシル化
され、０に結合したシリル基はそのまま残り、そして次
のソルボリシスにおいてヒドロキサミン酸基が遊離する
まで除去されない。ソルボリシスは、同時に溶媒として
も作用する（水を包含する）プロトン性試薬を用いて、
好ましくは酸触媒を用いて通常の方法で行うことができ
る。Ｎ−アシル化の後に、エタノールまたは特にメタノ
ール（および適宜、塩酸のような強酸）を反応混合物に
加えることによって、除去されたシリル基が容易に揮発
性の低級脂肪族シリルエーテルに変換され、これは蒸留
によって除去することができる。

Ｎ−アシル化のための上記のＮ−および０−シリル化出
発物質は、前記のような非プロトン性有機塩基、特にピ
リジン（これは同時に溶媒としても作用することができ
る）の存在でデスフェリオキサミンＢまたはその酸付加
塩（または部分的にＯ−アシル化した類似体）を、シリ
ル化剤、特に式５ｉｌ−１１ａｌを有するハロゲン化シ
リルであってＳｉｌが前記と同様な意味を有し且つＨａ
ｌが臭素または特に塩素であるものと反応させることに
より反応媒質中にその場で直接に形成させることができ
る。特に好ましいシリル化剤は、例えばトリメチルシリ
ルクロリドのようなトリー低級アルキルシリルクロリド
であるかまたはジメチルジクロロシランのようなジ低級
アルキルジクロロシランである。このシリル化剤は特に
過剰量で加えられ、それが存在しても次のＮ−アシル化
をまったく干渉したり損なったりせず、むしろ好ましく
ない効果を有する痕跡量の水分を除去することができる
。それ故、Ｎ−アシル化をシリル化の後に同じ反応媒質
中で行い、次のソルボリシスによるシリル基の除去とさ
え一緒にすることができ、３段階総て（Ｎ−およびＯ−
シリル化出発物質の製造、Ｎ−アシル化および０−シリ
ル基の除去）を１種類の同じ反応媒質中で行うことがで
きる。過剰のシリル化試薬と過剰のアシル化剤はソルボ
リシス条件下で有利に分解して揮発性の生成物に変換さ
れ、この経過中にハロゲン化シリルが塩化水素を生成し
、これがソルボリシスを有利に触媒する。

出発物質として用いられる式（Ｉｎ）のイソシアナトカ
ルビルエステルおよび他の反応性カルバミン酸誘導体は
既知であるか、または自体公知の通常の方法、例えば非
アシル化性アミン（例えば前記のもの）の非存在下また
は存在下で、酸付加塩の形態のアミノ酸エステルを少な
くとも等量の、好ましくは過剰量のホスゲンで処理し、
所望ならば反応させてはならない置換基として存在する
アミノまたはヒドロキシ基を保護することによって得る
ことができる。保護されたアミノまたはヒドロキシ基を
有する生成する式（ＩＩＩ）の化合物は、主反応におい
てそのまま有利に用いられ、保護基は後まで除去されな
い。

方ＡしＵ卜と アシル基Ａｃを導入するのに用いられる薬剤はこの目的
に一般的に用いられるアシル化剤であり、特に式ＡｃＹ
（Ａｃは前記の一般的で好ましい意味を有し、Ｙは反応
性の官能的に変性されたヒドロキシ基または基Ａｃへの
追加の単結合であり、その他方の末端は基Ａｃにおける
水素原子を置換する）のアシル化剤が用いられる。

前記に定義されたアシル基Ａｃに由来するアシル化剤は
、特にＹがエステル化したヒドロキシ基であるものであ
り、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸
またはヨウ化水素酸）、（Ｉ−Ｎ−原子から水素原子を
除去したアゾイミドまたはイミダゾールのような疑似ハ
ロゲン化水素酸、強無機酸、例えばリン酸および特に硫
酸のような酸素含有無機酸あるいは脂肪族または芳香族
性のスルホン酸（例えばメタン−およびエタン−スルホ
ン酸またはベンゼン−１ｐ〜トルエン−ｐ−ニトロベン
ゼン−およびｐ−クロロベンゼン−スルホン酸）でエス
テル化されたものである。

このようにしてエステル化された基は、次いでアシル基
と共に混合無水物を形成する。それぞれ式Ｒ’Ｃ０−１
１ａｌおよびＲ’　−０−ＣＯ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌ
は臭素またはアジドであるか好ましくは塩素または１−
イミダゾリルであり、そしてＲｏは前記と同じ意味を有
する）の酸臭素化物、酸塩化物、酸アジド及び１−イミ
ダゾリル誘導体のようなハロゲン化水素酸および疑似ハ
ロゲン化水素酸との混合無水物が特に注目される。

工程変法（ｂ）の出発物質の製造に特に重要なこの種類
の好適な試薬はホスゲンおよびその毒性の余り高くない
類似体ビス−（Ｉ−イミダゾリル）カルボニル（および
同様な試薬）である。それらは原則的には等量で用いら
れ、このため第二の反応性基Ｙが生成物に保持され、そ
れを後で変形することができる。

ジー低級アルキルアミノカルボニル基、例えばジエチル
アミノカルボニル基を導入するためのアシル化剤の例は
、ジ低級アルキルカルバモイルクロリド、例えばジエチ
ルカルバモイルクロリドである。

しかしながら、反応性のエステル化されたヒドロキシ基
は別のカルボン酸、特にギ酸、クロロ酢酸または特にト
リフルオロ酢酸のような一層強いカルボン酸の基によっ
てエステル化して、混合無水物の基礎を形成させること
もでき、または同じアシル基によってエステル化させ、
式Ａｃ’−０−Ａｃ’　、特に式Ｒ’−Ｃｏ−０−Ｃｏ
−Ｒ’またはＲ’−０−Ｃｏ〜０−ＣＯ−０−Ｒｏの対
称カルボン酸無水物を形成させることができる。

式ＡｃＹ　（但し、Ｙは基Ａｃへの追加の結合である）
のアシル化剤は、特に、カルボキシ基に隣接する炭素原
子に水素原子を有するカルボン酸のアシル基から誘導さ
れ、それらは式Ｒｇ　＝ｃ＝。

（式中、Ｒ１はヒドロカルビリデン、すなわち基Ｒ’に
対応する脂肪族性の２価の基であり、そして官能化され
た炭素原子が隣接の炭素原子および／または水素原子に
単結合によって結合している）のケトンの範晴に属する
。

式ＡｃＹのアシル化剤との反応は、アミンのアシル化に
ついて有機化学において一般的な既知の工程条件下で行
われ、通常は温度は反応混合物の氷点から沸点、例えば
約−１０°から約＋１６０゜特に約＋２０゛から約＋５
０°で大気圧または高い圧で、（懸濁液のような）不均
一相中では撹拌または混合を行いながら、または特に過
剰の液体試薬中でまたは特に有機溶媒のような溶媒の存
在において、そして所望ならば酸結合性の無機または有
機の薬剤の存在で行われる。好適な溶媒は、例えば極性
の低い非プロトン性溶媒、例えばクロロホルムおよびジ
クロロメタンのようなハロゲン化された、特に塩素化さ
れた脂肪族炭化水素、および特に脂肪族のおよび環式の
エーテル、例えばそれぞれジエチルエーテル、１．２−
ジメトキシエタンおよびジイソプロピルエーテル並びに
ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、低級脂肪族エス
テルおよびアミド、例えばそれぞれ酢酸エチルおよびホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミドおよびジメチ
ルホルムアミド、並びにアセトニトリル、ジメチルスル
ホキシドおよびヘキサメチルリントリアミドのような極
性の非プロトン性溶媒であり、これらの溶媒は適当に組
み合わせて用いて、例えば成分の溶解度を増加させるよ
うにしてもよい。

用いられる酸結合剤は原則としては、任意の塩基性化合
物であることができ、一方においてトリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルピペリジン股Ｎ、Ｎ
’−ジメチルピペラジン型の有機含窒素塩基またはピリ
ジン、コリジン、キノリンまたは４−ジメチルアミンピ
リジン型の芳香族複素環式塩基であり、他方ではアルカ
リ金属ヒドロオキシド、炭酸塩および炭酸水素塩のよう
な塩基反応を有する無機化合物および酢酸ナトリウムま
たはカリウムのようなカルボン酸の塩である。最後に、
この作用は、中性反応を有する含窒素化合物であって、
同時に有利な溶媒でもあることがあるカルボン酸アミド
、特に前記のような低級脂肪族カルボン酸アミドおよび
Ｎ−メチルピロリドンのような環式アミドおよびウレタ
ンおよび尿素のようなカルボン酸のアミド誘導体によっ
て行うこともできる。

反対に、前記の塩基、特にピリジン型のものは溶媒とし
ても作用する アシル化中に反応することがある官能基、例えば遊離の
カルボキシ、ヒドロキシそして特にアミノ基によってヒ
ドロカルビル基Ｒ０が置換されているときには、これら
の基は通常は一時的に保護され、または好ましくは予め
用いられるアシル化剤中で保護された形態になっており
、アシル化が完了したときにこれらの保護基が除去され
る。

例えばエステル化は、カルボキシ基を保護するための最
も一般的な方法の一つである。エステル化されたカルボ
キシ基は一般的には通常の加水分解、特に塩基（特にア
ルカリ金属水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩のような
）の作用によって、または（第三級ブチルアルコールの
ような）第三酸によるアシドリシスによって遊離の形に
する。

ベンジルアルコールとのエステルも、通常の水素化分解
によって除去することができる。

ヒドロキシ基および第一級および第二級アミノ基の一時
的保護に用いられる保護基は、前記において詳細に説明
したものに相当する。

工程（ｂ）の出発物質は、式（ＩＶ）（式中、Ｂｏはア
ミノ保護基である）の化合物を工程（ａ）に準じて反応
させることによって得られる。

本発明の工程に用いられる出発物質は、好ましくは特に
重要なものとして最初に記載された化合物を生じさせる
ものである。本発明は、新規な出発物質およびその製造
法にも関する。

本発明は、出発物質が反応性誘導体または塩の形態で用
いられる方法の態様にも関する。

本発明は、式（Ｉ）の新規な薬剤学的に活性な化合物の
一つであって特にその使用に関して前に具体的に記載し
たものを活性成分として含む非経口または腸内投与用の
薬剤組成物にも関する。経腸投与、特に経口投与用の製
剤および組成物が特に好ましい。経口投与の後、活性成
分の吸収は、腸、特に小腸で起こるので、胃液から保護
するためのコーティングを施した経口的に投与可能な製
剤および組成物が好ましい。これらの製剤はそれ自体活
性成分を含み、または好ましくは薬剤学的に受容可能な
キャリヤーと共に、特にヒトを含む温血動物の病理学的
状態であって、体内の過剰な鉄（ＩＩＩ）またはアルミ
ニウムに関連しまたは鉄ＣＩ［［）依存性病原生物によ
って引き起こされる状態を治療するのに有効な量で含ん
でいる。活性成分の投与量は治療される病気および種、
年齢、体重および個々の状態によって変化し、かつ投与
の方式によっても変わるが、−船釣にはこの投与量はモ
ルベースで非経口投与されるデスフェリオキサミンＢま
たはその塩の投与量に概略相当する。

薬剤組成物は、好ましくは約５％から約９５％の活性成
分を含み、単回投与形態は好ましくは約２０％から約９
０％の活性成分を含み、非単回投与形態では約５％から
約２０％の活性成分を含み、糖衣錠、錠剤またはカプセ
ルおよび座薬のような投与単位形態での製剤は約０．１
　ｇから約３．０ｇ、好ましくは約０．３ｇから約１．
０ｇの活性成分を含んでいる。

本発明の薬剤組成物は、自体公知の方法で、例えば通常
の混合、造粒、糖剤化、溶解または凍結乾燥法によって
製造される。例えば、経口投与用の薬剤組成物は、活性
成分を１種類以上の固形物キャリヤーと結合させ、所望
ならば生成する混合物を造粒し、混合物または顆粒を加
工し、所望ならばおよび／または適当であるならば追加
の添加剤を加えた後、錠剤または糖衣錠のコアを形成さ
せる事によって得ることができる。

好適なキャリヤーは、ラクトース、サッカロース、マン
ニトールまたはソルビトールのような糖、セルロース製
剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カ
ルシウムまたはリン酸水素カルシウムのような充填剤、
およびスターチ、例えばコーン、小麦、米またはジャガ
イモスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムおよび／またはポリビニルピロリドンおよび／また
は所望ならば前記のスターチおよびカルボキシメチルス
ターチ、架橋したポリビニルピロリドンまたはアルギン
酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムのような
崩壊剤である。その他の添加剤は、具体的には流量調整
剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸
またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたは
カルシウム、および／またはポリエチレングリコールで
ある。

糖衣錠は適当なコーティングであって好ましくは胃液に
対して耐性を有するものを施してあり、就中、アラビア
ゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコールおよび／または二酸化チタンを含んでもよい濃
厚な１！溶液、または適当な有機溶媒または溶媒混合物
のラッカー溶液が用いられ、または胃液に対する耐性を
有するコーティングを製造するためには適当なセルロー
ス製剤、例えばアセチルセルロースフタレートマタはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが用いら
れる。着色物質または含量を錠剤または糖衣錠コーティ
ングに加えて、例えば同一物の確認または活性成分の異
なる投与量を示すようにしてもよい。

他の経口投与可能な薬剤組成物は、ゼラチン製の乾燥時
充填カプセルおよびゼラチンとグリセリンまたはソルビ
トールのような可塑剤とからなる軟質のシールされたカ
プセルである。乾燥時充填カプセルは、活性成分をコー
ンスターチのような充填剤、結合剤および／またはタル
クまたはステアリン酸マグネシウムのような潤剤剤およ
び所望により安定剤と混合した顆粒の形態で含んでいて
もよい。軟質カプセルでは、活性成分は好ましくは適当
な液体またはワックス様物質、例えば脂肪性油、パラフ
ィン油またはポリエチレングリコール中に溶解または懸
濁されており、安定剤を加えることも可能である。

経口投与の他の形態は、例えば通常の方法で製造したシ
ロップであって、活性成分を懸濁した形態でかつ約５％
から２０％、好ましくは約１０％の濃度で、または例え
ば５または１０ｒｌｄｌの量で投与したとき適当な単回
投与量を提供するのと同様な濃度で含むものである。粉
末にしたまたは液体′ａｗ１物も、ミルク中でシェーク
を製造するのに好適である。かかる濃縮物は、単回投与
量に包装することもできる。

本発明は、前記のように、体内に過剰の鉄（Ｉ［ｒ）ま
たはアルミニウムが存在する病気の治療法であって、式
（Ｉ）の化合物の予防上または治療上に有効な量、詳細
にはヒトを含む温血動物の病理学的状態であって体内に
おける過剰量の鉄（ＩＩＩ）またはアルミニウムと関連
しまたは鉄（Ｉ［Ｉ）依存性病原生物によって引き起こ
される状態の治療に有効な量を、好ましくは経口的に投
与することからなる方法にも関する。このために、具体
的に前記した薬剤組成物を、体重が約７０ｋｇの温血動
物に対して、投与される本発明の化合物を約０．５ｇか
ら約１５ｇ、好ましくは約１．５ｇから約７．５ｇの一
日投与量で用いる。

下記の実施例において本発明を説明するが、温度は摂氏
温度である。

カラムクロマトグラフィによる式（Ｉ）の化合物の精製
は、特に断らないかぎり、最大５容量％のイソプロパツ
ールを含むジクロロメタン／イソプロパツール中で行う
。特に断らないかぎり、分画量は１５０ｄである。

Ｒ７値は、特に断らないかぎり、下記の溶媒系（容量／
容Ｎ）でのシリカゲル薄層プレート上で確認する。

（Ｉ）塩化メチレン／アセトン（７：３）、（２）　塩
化メチレン／イソプロパツール（９：ｌ）、（３）塩化
メチレン／メタノール（９：１）、（４）塩化メチレン
／メタノール（４：１）。

例えばＲ，（Ｉ）は系（Ｉ）において確認したＲ。

値を示す。

特に断らないかぎり、高圧液体クロマトグラフィは、下
記の系で行う。カラム：ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉ
ｌ）　ＯＤ　Ｓ　（Ｃ、ｓ炭化水素鎖を有する修飾され
た球状の多孔性シリカゲルキャリヤー）、粒度（直径）
５趨、長さ１２０ｍｍ、直径４．６胴、溶液Ａ　＝　２
．５　ｍＭ酸緩衝液（ｐｌ（３，０）　、溶液Ｂ＝２０
％の溶ン＆、Ａと８０％のアセトニトリＩし、グラデイ
エンド： 分　　％Ａ　　％Ｂ　　流量（ｄ／分）０　　　１００
　　　　０　　　　２．３１２　　　　０　　　１００
　　　　２．３１４　　　１００　　　　０　　　　２
．３１５　　　１００　　　　０　　　　２．３高圧液
体クロマトグラフィによって得られるＲ、値はＲ，（Ｉ
ＩＰＬＣ）によって下記に示す。

下記の実施例において朝のイソシアネートとの反応およ
びイソシアネートの製造は水分を排除して、すなわち絶
対条件下で行う。

（実施例〕 次崖炎上 ピリジン５００ｄ中Ｎ−（２−ブトキシ−エトキシカル
ボニル）−デスフェリオキサミン８７．０４ｇ（Ｉ０ミ
リモル）に、最初にトリエチルアミン２．８ｄ（２０ミ
リモル）、次いでイソシアナト酢酸エチルエステル４．
５ｄ（４０ミリモル）を加え、全量を室温で１．５時間
撹拌する。過剰の試薬をメタノールで不活性化し、全量
を蒸発によって濃縮し、残渣を塩化メチレン３００Ｉｎ
１に溶解し、水で数回洗浄し、シリカゲル（Ｉ５〜２５
−）のカラムでクロマトグラフィを行った。分画５〜１
１からＮ−（２−ブトキシエトキシ−カルボニル）−Ｏ
，、Ｏ”−トリー（エトキシカルボニルメチレンカルバ
モイル）−デスフェリオキサミンＢが無色の吸湿性樹脂
の形態で得られる。Ｒ，（Ｉ）　＝０．１０．　　Ｒ１
（２）＝０．７０．　　Ｒ，（３）、＝０．８５．、　
Ｒ，（４）　＝０．９０．　　Ｒｅ（ＨＰＬＣ）　＝８
．８０分（遊離体：　６．７１分）。

３個のカルバモイル基の代わりに２個だけを含む対応す
る化合物が、分画１２〜１７から得られる。

出発物質は次のようにして得られる。

段階１．１：）ルエン中２０％ホスゲン７５戚（Ｉ５０
ミリモル）をトルエン３００１ｄ中２−ブトキシエタノ
・−ル１９．６ｄ　（Ｉ５０ミリモル）に加え、全体を
１００°Ｃで３時間撹拌する。クロロギ酸（２−ブトキ
シエチル）エステルを含む反応溶液を冷却して、段階１
，２において更に使用する。

段ｔｌｌ　１．　２　：　トリメチルりロロシラ７　Ｌ
Ｏ６ｍ１（８４０ミリモル）を、ピリジン８００ｄ中デ
スフエリオキサミンＢ−メタンスルホネート４５．９２
　ｇ　　（７０ミリモル）に加える。室温で２時間撹拌
した後、Ｎ、Ｏ，Ｏ’、Ｏ”−テトラ（トリメチレンシ
リル）−デスフェリオキサミンＢを含む生成する溶液に
段階１．１によって得られる反応溶液２４０ｄ（９０ミ
リモル）を３０分間以内で滴下して加える。

室温で２時間撹拌の後、過剰の試薬をメタノール４００
ｄを加えて失活させ、全量を蒸発して濃縮する。残渣を
水５００ｓｆｆｉから結晶させる。この結晶を酢酸エチ
ルに入れ、撹拌して、そして濾過する。

Ｎ−（２−ブトキシエトキシカルボニル）−デスフェリ
オキサミンＢが得られる。融点１４３〜１４４℃。

１１貫１ 実施例１と同様にして、Ｎ−（２−ブトキシエトキシカ
ルボニル）−デスフェリオキサミン８７．０４　ｇ　　
（Ｉ０ミリモル）（段階１．２参照）と段階２゜１から
の３−イソシアナトプロピオン酸エチルエステルを含む
反応混合物１２０ｄ　（４０ミリモル）とから、Ｎ−（
２−ブトキシエトキシカルボニル）−Ｏ，、Ｏ”−）リ
ー（Ｎ−（２−エトキシカルボニルメチレンカルバモイ
ル）−デスフェリオキサミンＢが吸湿性の油状樹脂の形
態で得られる。Ｒ，（Ｉ）　　＝０．１０．　　Ｒ，（
２）　　＝０．７０．　　Ｒｅ　（３）＝０．ｌｌ？Ｏ
，Ｒｅ　（４）　＝０．９５．　　Ｒｒ　（Ｉ（Ｐ［、
Ｃ）＝９．０２分く遊離体：　６．７１分）。

３個のカルバモイル基の代わりに２個だけを含む対応す
る化合物が、分画１３〜１７から得られる。

出発物質は次のようにして得られる。

段階２．１：ｌ−ルエン中２０％ホスゲン１２０ｚＪ（
２４０ミリモル）をトルエン４５０ｍ１中β−アラニン
−エチルエステル塩酸塩３０．７２　ｇ　（２００ミリ
モル）に加え、全体を１２０℃で６時間撹拌した後、冷
却する。反応混合物の一部を更に前記と同様にして反応
させる。

実隻炭ユ 実施例１と同様にして、Ｎ−（２−（２−エトキシエト
キシ）−エトキシカルボニル〕−デスフェリオキサミン
ＢＴ、２０ｇ（Ｉ０ミリモル）とイソシアナト酢酸エチ
ルエステルとから、Ｎ−（２〜（２−エトキシエトキシ
）−エトキシカルボニル〕−０，０″　　Ｏ″−トリ＝
（Ｎ−〔エトキシカルボニルメチレンカルバモイル）−
デスフェリオキサミンＢが油状の吸湿性樹脂の形態で得
られる。

Ｒｒ　（Ｉ）　＝０．１０．　Ｒ，（２）　＝０．７０
．　Ｒ，（３）　＝０．８０．　Ｒｔ　（４）　＝０．
９０．　Ｒｆ　（ＨＰＬＣ）＝８．０５分（遊離体：　
５．７０分）。

出発物質は次のようにして得られる。

ＩｎＩ３．１ニジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル１３．６１ｄ、（Ｉ００ミリモル）を段階１．１と同
様に反応させて、クロロギ酸［２−（２−エトキシエト
キシ）−エチル〕エステルを形成させ、その一部を冷却
した後更に段階３．２で用いる。

段階３．２：段階１．２と同様にして、最初にトリメチ
ルクロロシラン６１ｎ１（４８０ミリモル）を、次いで
段階３．１によって得られる反応溶液１５〇−（５０ミ
リモル）をデスフェリオキサミンＢ−メタンスルホネー
ト２６．２４　ｇ　　（４０ミリモル）に加え、全量を
室温で段階１．２におけるように２時間ではなく２０時
間撹拌した後、段階１．２と同様に処理して、Ｎ−（２
−（２−エトキシエトキシ）−エトキシカルボニルツー
デスフェリオキサミンＢ、融点１３８〜１３９°Ｃを得
る。

尖茄側ユ 実施例２と同様にして、Ｎ−Ｃ２−（２−エトキシエト
キシ）−エトキシカルボニルツーデスフェリオキサミン
Ｂ、（段階３，２参照）３．６０ｇ（５ミリモル）から
Ｎ−（２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシカルボ
ニル）−ｏ、ｏ’、　　○″−トリーＮ−（２−工ｌ・
キシ力ルポニルエヂル〕−カルバモイル）−デスフェリ
オキサミンＢが吸湿性の油状樹脂の形態で得られる。Ｒ
ｔ　（Ｉ）　＝０．１０．　Ｒｒ　（２）・＝０．７０
．　　Ｒ，（３）　＝０．８０．　　Ｒｒ　（４）−〇
、９５．　　Ｒｆ　（ＩＩＰＬＣ）＝８．３２分（遊離
体：　５．７０分）。

Ｘ施拠立 実施例２と同様にして、Ｎ−（２−（２−ブトキシエト
キシ）−エトキシカルボニルツーデスフェリオキサミン
Ｂ７．４８ｇ（Ｉ０ミリモル）か°らＮ−（２−（２−
ブトキシエトキシ）−エトキシカルボニル〕−Ｏ，、Ｏ
”−）リー（Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル〕−
カルバモイル）−デスフェリオキサミンＢが吸湿性の油
状樹脂の形態で得られる。Ｒ，（Ｉ）　＝０．１０．　
　Ｒ，（２）　＝０．７０゜Ｒｒ　（３）　−０，８０
，Ｒｔ　（４）　−０，９５，Ｒｅ　（ＩＩＰＬｃ）＝
９．０３分（遊離体：　６．７４分）。

３個のカルバモイル基の代わりに２個だけを含む対応す
る化合物が、カラムクロマトグラフィの後の方の分画か
ら得られる 出発物質は次のようにして得られる。

段階５．１ニジエチレングリコールモノブチルエーテル
２５．５緘（Ｉ５０ミリモル）を、段階１．１と同様に
して反応させる。反応溶液は、クロロギ酸（２−（２−
ブトキシエトキシ）エチル〕エステルを含む。

段階５．２二段階１．　２と同様にして、ピリジン８０
０ｄ中デスフエリオキサミンＢ−メタンスルホネート４
５．９２　ｇ　　（７０ミリモル）を最初にトリメチル
クロロシラン５３　ｍｌ　（４２０ミリモル）と反応さ
せ、次いで段階５．１によって得られる反応溶液２５０
ｄ　（９０ミリモル）と反応させ、全量を段階１．２と
は異なり２時間ではなく６時間撹拌し、段階１゜２と同
様に処理し、５００ｄの水の代わりに８００ｄから結晶
させる。Ｎ−（２−（２−ブトキシエトキシ）−エトキ
シカルボニルツーデスフェリオキサミンＢ、融点１４０
〜１４１　’Ｃが得られる。Ｒｒ（ＨＰＬＣ）　＝　９
．０３分。

夫施桝立 実施例２と同様にして、Ｎ−［２−（２−ブトキシエト
キシ）−エトキシカルボニル］−デスフェリオキサミン
Ｂ（段階５．　２　）　７．４８ｇ　　（Ｉ０ミリモル
）からＮ−（２−（２−ブトキシエトキシ）−エトキシ
カルボニル）−ｏ、ｏ’　、Ｏ″−）す（Ｎ−（エトキ
シカルボニルメチルツー力ルパモイル）−デスフェリオ
キサミンＢが吸湿性の高い白色泡状物の形態で得られる
。Ｒ，（Ｉ）　−０，１５゜Ｒ，（２）　＝０．７５．
　　Ｒｆ　（３）　−０，８５，Ｒ，（／Ｉ）　−〇、
９０．　　Ｒｔ　０１ｐｔ、ｃ）＝８．８５分（遊離体
：　６．７４分）。

災施拠ユ 実施例２と同様にして、Ｎ−（エトキシカルボニルメト
キシカルボニル）−デスフェリオキサミン８６．９０ｇ
　　（Ｉ０ミリモル）からＮ−（エトキシカルボニルメ
トキシカルボニル）−ｏ、ｏ’、ｏ”トリー（Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル〕−カルハモイル）−デス
フェリオキサミンＢが吸湿性の油状樹脂の形態で得られ
る。Ｒｔ　（Ｉ）　＝０．０５．　　Ｒ，（２）　＝０
．７０．　　Ｒ，（３）　＝０．８０．　　Ｒ，（４）
−〇、９５．　　Ｒｒ　（ｕｐｔ、ｃ）＝８．２９分（
遊離体：　５．８９分）。

３個のカルバモイル基の代わりに２個だけを含む対応す
る化合物が、カラムクロマトグラフィの後の方の分画か
ら得られる 出発物質は次のようにして得られる。

段階７．１：トルエン中２０％ホスゲン１５ｍ１（Ｉ５
０ミリモル）をトルエン３００ｄ中クリコール酸エチル
エステル１４　ｍｌ！（Ｉ５０ミリモル）に加え、全量
を１００°Ｃで３時間撹拌した後、冷却する。反応溶液
はクロロギ酸（エトキシカルボニルメチル）エステルを
含む。

段階７．２−段階５．２と同様にして、デスフェリオキ
サミンＢ−メタンスルホネート４５．９２　ｇ（７０ミ
リモル）を最初にトリメチルクロロシランと反応させた
後、段階７．１によって得られる反応溶液２４０ｄ　（
９０ミリモル）を３０分間の期間内で滴下して加え、全
体を室温で５時間撹拌し、段階７．１により得られる溶
液を更に５０ｄ（２０ミリモル）加え、全体を一晩撹拌
し、溶液５０／ｄ（２０ミリモル）を再度加え、全体を
室温で２時間撹拌し、メタノールで失活させ、蒸発によ
り濃縮し、残渣を水３００ｍ１から結晶させ、結晶を酢
酸エチル１０００　ａｌ！に入れ、撹拌し、そして濾過
する。Ｎ−（エトキシカルボニルメトキシカルボニル）
デスフェリオキサミンＢが得られる。融点１１１〜１１
２°ｃ、Ｒ，（ＨＰＬＣ）＝５．８９分。

実施旌ｌ 実施例１と同様にして、Ｎ−（エトキシカルボニルメト
キシカルボニル）デスフェリオキサミンＢ（段階７．２
参照）　７．４８　ｇ　　（Ｉ０ミリモル）から、Ｎ−
（エトキシカルボニルメトキシカルボニル）−Ｏ，　、
Ｏ”−）リー（Ｎ−〔エトキシカルボニルメチル〕−力
ルバモイル）−デスフェリオキサミンＢ（カラムクロマ
トグラフィの分画７〜１２から単離）が吸湿性の白色泡
状物の形態で得られる。Ｒｆ　（Ｉ）　　−０，０５，
Ｒｆ　（２）　　＝０．７０．　　Ｒｆ（３）　＝０．
８５．　　Ｒｆ　（４）　＝０．９０．　Ｒｅ　（ｆ（
ＰＬＣ）−８，０９分（遊離体：　５．８９分）。

３個のカルバモイル基の代わりに２個だけを含む対応す
る化合物が、分画１３〜１７から得られる。

１施Ｍ■ 実施例２と同様にして、Ｎ　　ｔｅｒｔ−プ１−キシカ
ルボニル）−デスフェリオキサミンＢから、Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−ｏ、ｏ’　　ｏ”トリ＝（
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル〕カルバモイル）
−デスフェリオキサミンＢが非晶質泡状物の形態で得ら
れ、これは崩壊してガラス様外観を有する生成物となる
。Ｒ、（ＨＰｌ、Ｃ）　−９，０５分（遊離体：　６．
６６分）。

出発物質は次のようにして得られる 段階９．１　：Ｎ、０．０’　、Ｏ”−テトラ−（トリ
メチルシリル）−デスフェリオキサミンＢ（段階１．２
にしたがって得られるもの）と無水ｔｅｒ　を−酪酸と
からＮ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−デスフ
ェリオキサミンＢが得られる。融点１３６〜１３７°ｃ
、　Ｒｔ（３）　＝０．２０゜実施±±主 実施例１〜９に記載の式（Ｉ）の化合物の一つである活
性成分０．２５ｇを含むカプセルを、下記のようにして
製造することができる。

組成（Ｉ００カプセル当たり） 活性成分　　　　　　　　　　２５０　ｇタルク　　　
　　　　　　　　　３６ｇ小麦スターチ　　　　　　　
　　２４ｇステアリン酸マグネシウム　　　１６ｇラク
トース　　　　　　　　　　　４ｇ粉末状物質をメツシ
ュ幅が０．６　ｍｍの篩を通して、混合した。混合物０
．３３ｇを、胃液に対して耐性を有するコーティングを
施したゼラチンカプセル中にカプセル充填装置を用いて
導入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、基Ａ＾１、Ａ＾２およびＡ＾３の少なくとも１
   個は部分式−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ＾１＿
   ａ（II）（但し、Ｒ＾１＿ａはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   またはＣ＿２〜Ｃ＿４アルケニルであり、Ａｌｋは未置
   換のまたはヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルオ
   キシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル、
   カルバモイル、フェニル、ヒドロキシフェニル、メトキ
   シルフェニルもしくはインドリルによって置換されたＣ
   ＿１〜Ｃ＿７アルキレンである）を有するカルバモイル
   基であり、記号Ａ＾１、Ａ＾２およびＡ＾３の残りのも
   のはそれぞれ互いに独立に水素であるかまたはカルボン
   酸から誘導されるアシル基Ａｃであり、Ｂは水素である
   かまたはアルキル−Ｏ−（ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−）
   ＿ｑ−ＣＯ−（但し、ｑは５より大きい整数である）以
   外のアシル基Ａｃである〕で表わされる化合物、または
   塩形成性を有するこれらの化合物の塩。 ２、Ａ＾１、Ａ＾２およびＡ＾３のそれぞれが、部分式
   （II）（但し、Ｒ＾１＿ａは直鎖状Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル基であり、Ａｌｋは直鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿７アルキ
   レン基でありその自由原子価は２個の末端炭素原子から
   生じる）を有する１個の同じカルバモイル基であり、Ｂ
   がＣ＿２〜Ｃ＿１＿０アルカノイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿９
   アルコキシ）−カルボニル、ジ−低級アルキルアミノカ
   ルボニル、最大１８個までの鎖構成原子を有する直鎖状
   モノ−、ジ−またはトリ−オキサ−アルコキシカルボニ
   ルまたはω−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル）
   −低級アルコキシカルボニルである式（ I ）を有する
   請求項１に記載の化合物。 ３、Ａ＾１、Ａ＾２およびＡ＾３が同じ意味を有し、そ
   れぞれが部分式（II）（但し、Ｒ＾１＿ａはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル基であり、Ａｌｋはメチレンまたはエチレ
   ンである）を有するカルバモイル基であり、Ｂが２−（
   Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルコキシ）−エトキシカルボニル、２
   −〔２−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルコキシ）−エトキシ〕−
   エトキシカルボニル、エトキシカルボニルメトキシカル
   ボニルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ）カルボニル
   である式（ I ）を有する請求項１に記載の化合物。 ４、Ｎ−（２−ブトキシエトキシカルボニル）−Ｏ，Ｏ
   ’，Ｏ”−トリ−（Ｎ−〔エトキシカルボニルメチル〕
   −カルバモイル）−デスフェリオキサミンＢ、 Ｎ−（２−ブトキシエトキシカルボニル）−Ｏ，Ｏ’，
   Ｏ”−トリ−（Ｎ−〔２−エトキシカルボニルエチル〕
   −カルバモイル）−デスフェリオキサミンＢ、 Ｎ−〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシカルボ
   ニル〕−Ｏ，Ｏ’，Ｏ”−トリ−（Ｎ−〔エトキシカル
   ボニルメチル〕−カルバモイル）−デスフェリオキサミ
   ンＢ、 Ｎ−〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシカルボ
   ニル〕−Ｏ，Ｏ’，Ｏ”−トリ−（Ｎ−〔２−エトキシ
   カルボニルエチル〕−カルバモイル）−デスフェリオキ
   サミンＢ、 Ｎ−〔２−（２−ブトキシエトキシ）−エトキシカルボ
   ニル〕−Ｏ，Ｏ’，Ｏ”−トリ−（Ｎ−〔２−エトキシ
   カルボニルエチル〕−カルバモイル）−デスフェリオキ
   サミンＢ、 Ｎ−〔２−（２−ブトキシエトキシ）−エトキシカルボ
   ニル〕−Ｏ，Ｏ’，Ｏ”−トリ−（Ｎ−〔エトキシカル
   ボニルメチル〕−カルバモイル）−デスフェリオキサミ
   ンＢ、 Ｎ−（エトキシカルボニルメトキシカルボニル）−Ｏ，
   Ｏ’，Ｏ”−トリ−（Ｎ−〔２−エトキシカルボニルエ
   チル〕−カルバモイル）−デスフェリオキサミンＢ、 Ｎ−（エトキシカルボニルメトキシカルボニル）−Ｏ，
   Ｏ’，Ｏ”−トリ−（Ｎ−〔エトキシカルボニルメチル
   〕−カルバモイル）−デスフェリオキサミンＢ、および Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ，Ｏ’，Ｏ
   ”−トリ−（Ｎ−〔２−エトキシカルボニルエチル〕−
   カルバモイル）−デスフェリオキサミンＢから成る群か
   ら選択される、式（ I ）を有する請求項１に記載の化
   合物。 ５、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（ I ）
   の化合物または塩形成性を有する前記の化合物の医薬と
   して許容される塩を、体内において鉄（III）またはア
   ルミニウムの過剰量と関連しまたは鉄（III）依存性病
   原生物によって引き起こされるヒトを包含する温血動物
   における病理学的症状の治療に有効な量で、活性成分と
   して製薬担体と共に含有する薬剤組成物。 ６、請求項１に記載の式（ I ）により表わされる化合
   物または塩形成性を有する該化合物の塩の製造法であっ
   て、 （ａ）次の式（IV）； ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） 〔式中、Ｂ＿ｏはアルキル−Ｏ−（ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
   −Ｏ−）＿ｑ−ＣＯ−（但し、ｑは５より大きい整数で
   ある）以外のアシル基Ａｃであり、またはアミノ保護基
   であり、そして記号Ａ＾１、Ａ＾２およびＡ＾３の少な
   くとも１個は水素であり、残りの記号Ａ＾１、Ａ＾２お
   よびＡ＾３は前記に定義したアシル基Ａｃである〕 で表わされるデスフェリオキサミンＢの誘導体を、次の
   式（III）：Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａｌｋ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ＾１＿
   ａ（III）（式中、Ｒ＾１＿ａおよびＡｌｋは前記と同
   じ意味を有し、但し基Ａｌｋに存在するアミノまたはヒ
   ドロキシ基は容易に脱離可能な保護基によって保護され
   ている） により表わされるイソシアナトカルボン酸エステルと反
   応させて、存在する保護基を除去し；または （ｂ）式（ I ）〔式中、Ｂはアルキル−Ｏ−（ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＿２−Ｏ−）＿ｑ−ＣＯ−（但し、ｑは５より
   大きい整数である）以外のアシル基Ａｃである〕で表わ
   される化合物を製造するため、式（ I ）（式中、Ｂは
   水素またはシリル基である）を有する化合物をアシル化
   し；そして所望により、 工程（ａ）または（ｂ）を行った後、生成する塩形成特
   性を有する式（ I ）の遊離化合物をその塩の一つに変
   換しまたはその塩の一つから式（ I ）の化合物へ遊離
   させることから成る、方法。