JPH0242071A - セレンアゾリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアシル誘導体、すなわち、般式 式中、Ｒ′はセファロスポリン化学において有用な３−
置換基の１つを表わし、Ｒ２は水素、低級アルキルまた
ばＣ０ＯＲ”−低級アルキルを表わし、ここで几３は水
素、塩基の陽イオンまたは容易に加水分解しうるエステ
ル基を意味し、そしてＸはイオウ、酸素または基−８Ｏ
−および−ＳＯ，−の１つを表わす、 のセファロスポリン誘導体ならびにこれらの化合物の容
易に加水分解しうるエステル、容易に加水分解しうるエ
ーテルおよび塩および弐手の化合物またはそれらのエス
テル、エーテルおよび塩の水和物に関する。

セファロスポリン化学において有用な３−置換基はセフ
ァロスポリン化学において一般に知られている３−置換
基、たとえば、水素、メチル、メトキシ、塩素または基
−ＣＨ２Ｙであることができ、ここでＹは求核性化合物
の残基を意味する。Ｙの定義に包含される基の例は、ア
セトキシ、カルバモイルオキシまたは一般式 式中、Ｒ４は水素またはカルバモイルを表わす、 の基または一般式 式中、Ｒ５は１〜４個の異種原子（例、酸素、イオウ、
セレンおよび／または窒素）をもつ適宜置換されていて
もよい５員または６員の複素環式環を表わす、 の基である。Ｒ５の例はテトラゾリル、トリアゾリル、
チアジアゾリンおよびトリアジニルである。

これらの基も、たとえば、低級アルキル、たとえば、メ
チルまたはエチル、ハロゲン、たとえば、塩素または臭
素、ヒドロキシまたはオキソ基により置換されていても
よい。このような置換された基の例は、１−メチル−テ
トラゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾル−５−イル、１．４，５．６−テトラヒドロ−
４−メチル−５，６−シオキソーａｓ−トリアジンー３
−イル、２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキンーａｓ−）リアジン−３−イルおよび１
，２，５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シ
オキンーａ　ｓ　−トリアジン−３−イル基である。

水素に加えて、Ｒ２は低級アルキル（例１．Ｃ１゜アル
キルたとえばメチノペエチル、ｎ−プロピル、インプロ
ピルまたはｎ−ブチル）またさらにＣ００Ｒ３−低級ア
ルキルを意味することができ、ここでＲ３は水素、塩基
の陽イオンまたは容易に加水分解しうるエステル基を表
わす。これらの意味は以下により詳しく例示する。

基”Ｃ０ＯＲ”−低級アルキル″において、カルボキシ
基はアルキル残基の任意の位置に存在することができ、
たとえば、１−カルボキシ基チ／Ｌ／。

２−カルボキシエチル、１−カルボキン−１−メチル−
エチル、２−カルボキン−１−メｆルーエチル、１−カ
ルボキン−１−メチル−ｎ−プロピルおよびカルボキン
メチルである。１−カルボキシ−１−メチル−エチルが
好ましい。

式■の化合物の容易に加水分解しうるエステルとは、１
つまたはそれ以上のカルボキシ基（すなわち、３−カル
ボキシ基および／またはカルボキシ−低級アルキル基Ｒ
２のカルボキシ基）が容易に加水分解しうるエステル基
の形で存在する式Ｉの化合物と理解すべきである。普通
の種類であることができる、このようなエステルの例は
次のとオリである：低級アルカノイルオキシアルキルエ
ステル（例、アセトキシメチル、ビバロイルオキジメチ
ル、ｌ−アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシ
エチルエステル）、低級アルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステルＣ例、メトキシカルボニルオキシメチル
、１−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イン
プロポキシカルボニルオキシエチルエーテル）、ラクト
ニルエステル（例、フタリジルおよびチオフタリジルエ
ステル）、低級アルコキシメチルエステル（例、メトキ
シメチルエステル）および低級アルカノイルアミノメチ
ルエステル（例、アセトアミドメチルエステル）。他の
エステル（例、ベンジルおよびシアンメチルエステル）
も使用することができる。

式■の化合物の容易に加水分解しうるエーテルとは、Ｒ
１が基−ＣＨ，ＳＲ５を表わし、複素環Ｒ５がヒドロキ
シ基で置換されており、このヒドロキシ基が容易に加水
分解しうるエーテル基の形で存在する、式Ｉの化合物で
あると理解すべきである。

へこのようなヒドロキシ置換複素環Ｒ，５の例は、２．
５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ンーａｓ−トリアジンー３−イル基である。

エーテル基として、容易疋加水分解しうるエステル基に
ついてすでに前述した基と同じ基を考えることができる
。かくして、このようなエーテルの例は次のとおりであ
る：低級アルカノイルオキシアルキルエーテル（例、ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセト
キシエチルおよび１−ピバロイルオキシエチルエーテル
）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエーテル
Ｃ例、メトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチルおよびｌ−インプロポキシカル
ボニルオキシエチルエーテル、ラクトニルエーテルＣ例
、フタリジルおよびチオフタリジルエーテル）、低級ア
ルコキシメチルエーテル（例、メトキシメチルエーテル
）および低級アルカノイルアミノメチルエーテル（例、
アセトアミドメチルエーテル）。

式■の化合物の塩の例は次のとおりである：アルカリ金
属塩たとえばナトリウム塩およびカリウム塩、アンモニ
ウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばカルシウム塩、有
機塩基たとえばアミンとの塩（例、Ｎ−エチル−ピペリ
ジン、プロカイン、シヘンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、アルキルアミンまたはジアル
キルアミンとの塩）ならびにアミノ酸との塩たとえばア
ルギニンまたはリミンとの塩。塩はモノ塩、ジ塩または
トリ塩であることができる。それ以上の塩の形成は、ヒ
ドロキシ置換複素環Ｒ５のヒドロキシ基金もつ化合物ま
たはカルボキシ低級アルキル基のカルボキシ基金もつ化
合物において起こりうる。

また、弐■の化合物は有機酸または無機酸と付加塩を形
成する。このような塩の例は次のとおりである：ハロゲ
ン化水素酸塩ｃ例、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩および
ヨウ化水素酸塩）ならびに他の鉱酸塩たとえば硫酸塩、
硝酸塩、リン酸塩など、アルキルスルホン酸塩およびモ
ノアリールスルホン酸塩タトエハエタンスルホン酸Ｌ　
　）ルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸などおよ
びまた他の有機酸塩たとえば酢酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコ
ルビン酸塩など。

式■の化合物ならびにそれらの塩、容易に加水分解しう
るエステルおよびエーテルは水和物とすることができる
。水和は製造過程において行なうことができ、あるいは
初め無水の生成物の吸湿性の結果として徐々に起こりう
る。

本発明による生成物は、Ｓｙｎ異性体の形またはａｎｔ
ｉ異性体の形 Ｒ”０ またはこれらの２種の形の混合物として存在することが
できる。ｓｙｎ異性体の形またはｓｙｎ異性体の形が主
要比率を占める混合物が好ましい。

好ましい生成物は次のとおりである： （６几、　７ＲＩ　−７−［２−（２−アミノ−４−セ
レンアゾリル）−２−［（Ｚ）−メトキシイミノヨーア
セトアミド］−３−［：　Ｃ（２、５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキンーａＳ　−トリア
ジン−３−イル）チオ〕メチル〕−８−オキンー５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
アミノ−４−セレンアゾリル）−２−［（Ｚ）−メトキ
シイミノヨーアセトアミド］−３−［［［２，５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキンーａ　
Ｓ　−トリアジン−３−イル）チオ〕メチル〕−８−オ
キンー５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸５−オキシド、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−〔（Ｚ）−メトキシイミノヨーアセト
アミド〕−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０）−２−エン−２−カルボン酸
、 メチレン（６Ｒ，７Ｒ１−７−［２−（２−アミノ−４
−セレンアゾリル）−２−Ｃ（Ｚｌ−メ。

トキシイミノ〕アセトアミド〕−３−メチル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト
−２−エン−２−カルボキシレートビバレート、 ｆ６Ｊ７Ｒ）−７−［２−１２−アミノ−４−セレンア
ゾリル−２−［（Ｚｌ−メトキシイミノ］−アセトアミ
ド］−３−Ｃ［Ｉ５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ１−７−［２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−［（Ｚｌ−メトキシイミノヨーアセト
アミド］−３−［Ｃ（１−メチル−ＬＨ−テトラゾール
−５−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チア−
１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸、（６Ｒ，７几１−７−［２−（２−アミ
ノ−４−セレンアゾリル１−２−［（Ｚ）−メトキシイ
ミノヨーアセトアミド〕−８−オキンー３−〔〔＋１．
４，５．６−テトラヒドロ−４−メチル−５，６−シオ
キンーａ　ｓ　−）リアジン−３−イル〕チオ〕メチル
〕−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト
−２−エン−２−カルボン酸、１６　Ｒ、７几１−３−
Ｉアセトキシメチル）−７−（：２−（２−アミノ−４
−セレンアゾリル）−２−［（Ｚ）−メトキシイミノヨ
ーアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボン
酸、＋６Ｒ，７Ｒ１−３−（アセトキシメチル）−７−
［（Ｚ）　−２−（２−アミノ−４−セレンアゾリル１
−２−［［−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ
〕アセトアミド〕−８−オキン−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸、 １−［Ｃ（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノ−４−セレンアゾリル）−２−［（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセトアミド〕−２−
カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２，０］オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
ヒリジニウムヒドロキシド（内部塩）およびそれらの塩
ならびに対応する水和物。

前述のアシル誘導体は、本発明によれば、（ａｌ　　一
般式 式中、Ｒ１’、Ｒ１２およびＸは上記の意味を有し、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を表わし、そしてカルボキシ基は保
護された形で存在することができる、 の化合物またはこの化合物の塩をセレノ尿素（ｓｅｌｅ
ｎｏｕｒｅａ）と反応させ、そして、必要に応じて、存
在しうるカルボキシ保護基を開裂させるか、あるいは （ｂ）　　一般式 式中、Ｒ’、Ｒ”およびＸは上記の意味を有し、Ｒは開
裂可能な保護基を表わし、そしてカルボキシ基は保護さ
れた形で存在することかできる、 の化合物またはこの化合物の塩の中の保護基Ｒを開裂さ
せ、そして、必要に応じて、存在しうるカルボキシ保護
基を開裂させるか、あるいは（ｄ　　Ｒ’が基−ＣＨ，
ＳＲ’ｆ、表し、ここで几５が上記の意味を有する式Ｉ
の化合物全製造するため、一般式 式中、Ｒ２およびＸは上記の意味を有し、２は離脱性基
Ｈｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｌ　ｆ表わし、そしてカル
ボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基との塩形成に
より保護されていてもよい、 の化合物またはこの化合物の塩を、水の存在下に、一般
式 ％式％ 式中、Ｒ５は上記の意味を有する、 のチオールと反応させ、そして、必要に応じて、存在し
うるカルボキシ保護基を開裂させるが、あるいは （ｄｌ　　Ｘが基−５Ｏ−および一８ｏ、−の１つを表
わす式Ｉの化合物を製造するため、Ｘがイオウまたは基
−８Ｏ−を表わす式■の化合物またはこの化合物の基音
酸化するか、あるいは （ｅｌ　　式■の化合物の容易だ加水分解しうるエステ
ルまたにエーテルを製造するため、式■のカルボン酸ま
たはエノールを対応するエステルまたはエーテルにそれ
ぞれエステル化またはエーテル化するか、あるいは （ｆｌ　　式■の化合物の塩または水和物またはこれら
の塩の水和物を製造するため、式Ｉの化合物を塩またに
水λ口吻にあるいは前記塩の水和物に変える、ことによ
って製造される。

必要に応じて、式■および■の出発物質の３−位置に存
在するカルボキシ基は、たとえば、エステル化して容易
に開裂しうるエステルたとえばシリルエステル、例、ト
リメチルシリルエステルを生成せしめることによって保
護することができる。

前述の容易に加水分解しうるエステルも考えられる。カ
ルボキシ基はまた無機塩基または第三級有機塩基たとえ
ばトリエチルアミンとの塩形成により保護することがで
きる。

本発明による方法の変法（ａｌに従う式１■のハライド
またはその塩とセレノ尿素との反応は、好ましくは不活
性溶媒たとえば低級アルカノール（例、エタノール）、
低級ケトンたとえばアセトン、エーテルたとえばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、水またはそれらの混合物中で
実施する。反応温度は一般に約０℃〜６０℃、好ましく
は室温である。塩化物、臭化物、フッ化物またはヨウ化
物を式■のハライドとして使用することができ、塩化物
−またけ臭化物を使用することが好ましい。

式■の遊離酸または、必要に応じて、その塩を使用する
ことができ、これにより前述の式Ｉの化合物の塩と同じ
塩が考えられる。

変法（ａｌの実施後、反応生成物中に存在することがで
きるカルボキシ基保護基を必要に応じて開裂させること
ができる。保護基がシリル基（シリルエステル）である
とき、この基は反応生成物を水で処理することによりこ
とに容易に開裂させることができる。低級アルカノイル
オキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル
、ラクトニル、アルコキシメチルおよびアルカノイルア
ミノメチルエステルは、好ましくは適当なエステラーゼ
の助けにより酵素で開裂させる（約２０〜４０℃におい
て）。カルボキシ基が塩形成（例、トリエチルアミンと
の）により保護されているとき、この塩形成保護基の開
裂は酸との処理により実施することができる。この目的
に使用することができる酸は、たとえば、塩酸、硫酸、
リン酸またはクエン酸であることができる。

本発明による方法の変法（ｂ）において使用する弐■の
出発物質中の保護基Ｒは、たとえば、酸加水分解により
開裂させることができる保護基、たとえば、ｔ−ブトキ
シカルボニルまたはトリチル、あるいは塩基加水分解に
より開裂させることができる保護基、たとえば、トリフ
ルオロアセチルである。好ましいＲ保護基はクロロアセ
チル、ブロモアセチルおよびヨウドアセチル、ことにク
ロロアセチルである。後者の保護基はチオ尿素での処理
により開裂させることができる。

式ＩＪＩの出発物質は、たとえば、対応する７−アミノ
化合物全Ｎ−アシル化することにより、すなわち、一般
式 式中、Ｘおよびｇｌは上記の意味金有し、そしてカルボ
キシ基および／捷たはアミノ基は保護された形で存在す
ることができる、の化合物音、一般式 式中、ＲおよびＲ２は上記の意味を有する、の酸または
この酸の反応性官能性誘導体と反応させ、そして、必要
に応じて、存在しうるカルボキシ保護基金開裂させるこ
とによって製造することができる。

必要に応じて、式■の７−アミノ化合物中に存在するカ
ルボキシ基は、製造すべき式■、■および■の出発物質
について前述した方法で保護することができる。弐■の
化合物のアミノ基ば、たとえば、シリル保護基たとえば
トリメチルシリル基により保護することができる。

弐■１の酸の反応性官能性誘導体として、次のものが考
えられる：たとえば、ノ・ライド（例、塩化物、臭化物
およびフッ化物）、アジド、無水物、ことに強酸との混
合無水物、反応性エステル（例、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル）およびアミド（例、イミダゾリド）
。

式■の７−アミノ化合物と式■の酸またはその反応性官
能性誘導体との反応セ、それ自体既知の方法で実施する
ことができる。こうして、たとえば、弐■１の遊離酸は
式■に相当する前述のエステルの１種と、カルボジイミ
ドたとえばジシクロ口へキシルカルボジイミドにより不
活性溶媒たとえば酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキ
サン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンまたはジ
メチルホルムアミド中で縮合させ、引き続いてエステル
基を開裂させることができる。オキサシリウム［（例、
Ｎ−エチル−５−フェニル−インキサゾリウム３′−ス
ルホネート）ヲ、カルボジイミドの代わりに縮合剤とし
て使用することもできる。

他の実施態様によれば、式■の酸の塩（例、トリエチル
アンモニウム塩のようなトリアルキルアンモニウム塩）
を前述の式Ｖｌｌの酸の反応性官能性誘導体と不活性溶
媒（例、前述の溶媒の１糧）と反応させる。

さらに他の実施態様によれば、弐■１の酸の酸ハライド
、好ましくは塩化物を式■のアミンと反応畑せる。この
反応は好捷しくに酸結合剤、たとえば、水性アルカリ、
好ましくは水酸化ナトリウムの存在下に、あるいはアル
カリ金属炭酸塩たとえば炭酸カリウムの存在下に、ある
いは低級アルキル化アミンたとえばトリエチルアミンの
存在下に実施される。溶媒として、好ましくは水を、必
要に応じて不活性有機溶媒たとえばテトラヒドロフラン
またはジオキサンと混合して使用する。また、この反応
は非プロトン性有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドまたはへキサメチルリン酸トリ
アミド中で実施することができる。式■のシリル化した
出発物質を使用するとき、反応は無水媒体中で実施され
る。

式■の７−アミン化合物と式Ｍ＋の酸またはその反応性
官能性誘導体との反応は、約−４０℃乃至室温間の温度
、たとえば約０〜１０℃において好適に実施することが
できる。

１１．１が基−ＣＨ２８Ｒ５を表わしそしてＲがモノハ
ロゲン化されている（ブロモアセチル、クロロアセチル
またはヨウドアセチルのように）ことがない弐■の出発
物質は、また、チオール化により、すなわち一般式 式中、ＸおよびＲ２は上記の意味を有し、ＲｏはＲと同
様であるが、モノハロゲン化されることはできず、２は
離脱性基を表わし、そしてカルボキシ基は無機塩基また
は第三級有機塩基との塩形成により保護することができ
る、 の化合物を、一般式 ％式％ 式中、几５は上記の意味を有する、 のチオールと反応させ、そして必要に応じて、存在しう
るカルボキシ保護基を開裂させることによって製造する
ことができる。

式Ｖ１１１の化合物中の離脱性基Ｚとして、たとえば、
ハロゲンＣ例、塩素、臭素またはヨウ素）、アシルオキ
シ基（例、低級アルカノイルオキシ基たとえばアセトキ
シ）、低級アルキルスルホニルオキシｉたＵアリールス
ルホニルオキシ基たとえばメシルオキシまたはトシルオ
キシ、またはアジド基が考えられる。

式Ｖｌｌｌの化合物と弐■のチオールとの反応は、それ
自体既知の方法で、たとえば、約４０℃〜８０℃の温度
、好適には約６０℃において、水中であるいはｐ）１約
６〜７、好ましくは６．５の緩衝溶液中で実施すること
ができる。弐■の生ずる化合物のカルボキシ基は、必要
に応じて（例、塩形成またはエステル化により）保護す
ることができる。

Ｒ１が基−ＣＨ，ＳＲ’を表わす式■の７−アミン化合
物は、式 式中、Ｘは上記の意味を有し、Ｚは離脱性基を表わし、
そしてカルボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基と
の塩形成により保護することができる、 の化合物と式■のチオールとから水の存在下に出発して
製造することができる。この反応は出発物質Ｖ１１１と
Ｖとの反応について説明した条件と同じ条件下に実施す
ることができる。別法として、式Ｖ１１の化合物は式■
の化合物および弐■１の酸またはその反応性官能性誘導
体から出発して、式■の化合物および式■の化合物の反
応について説明した条件と同じ条件下に製造することが
できる。

式■の生ずる化合物のカルボキシ基および／捷たはアミ
ノ基は、必要に応じて、たとえば、カルボキシ基金エス
テル化または塩形成反応に付すことＫより、あるいはシ
リル化することにより保護することができる。

式■の酸は、たとえば、一般式 Ｒ２０Ｎ＝Ｃ−Ｃ（ＪＯＢ’ Ｈ２ Ｈａｌ 式中、几２およびＨａｌは上記の意味を有し、そしてＲ
６は低級アルキル、ことにメチルまたはエチルを表わす
、 の化合物とセレノ尿素とを、式■の出発物質とセレノ尿
素との反応について前述した方法と同じ方法で反応させ
ることにより製造することができる。

こうして得られた式 式中、Ｒ２およびＲ６は上記の意味を有する、 の化合物を、引き続いてアミン基において、好ましくは
弐Ｒ−Ｈａ　ｌの対応するハライドとの反応により保護
し、そして式 式中、Ｒ，Ｒ”および′ｆＬ６は上記の意味を有する、 の生ずる化合物を酸性またはアルカリ性のけん化に付し
てエステル基Ｒ６を開裂させる。このようにして得られ
る酸の反応性誘導体は、それ自体既知の方法で製造され
る。

式Ｖのチオールは、対応するチオンとの互変異性平衡に
ある。６−位置でエーテル化されているチオール（チオ
ン）のエーテル基は、一般に、Ｓ保護されたチオールｃ
例、ベンズヒドリル）を、エーテル基を含有するハライ
ド、好ましくはヨウ化物と、不活性有機溶媒中で酸結合
剤ｃ例、炭酸カリウム）の存在下に、好ましくは約１０
〜５０℃において反応させ、そして保護基Ｃベンズヒド
リルはアニソールおよびトリフルオロ酢酸で室温におい
て開裂させることができる）を開裂させることによって
導入することができる。

より開裂させることができる保護基は、好ましくはハロ
ゲン化することができる低級アルカンカルボン酸の助け
によシ除去される。とくに、ギ酸またはトリフルオロ酢
酸を使用する。この開裂は一般に室温において実施され
るが、わずかに高い温度またはわずかに低い温度（例、
約Ｏ℃〜＋４０℃の範囲の温度）において実施すること
もできる。

アルカリ性条件下で開裂させることができる保護基は、
一般に希求性力性アルカリで０℃〜３０℃において加水
分解される。クロロアセチル、フロモアセチルおよびヨ
ウドアセチル保護基は、酸性、中性またはアルカリ性の
媒質中で約０〜３０℃においてチオ尿素によシ開裂させ
ることができる。

加水素分解による開裂（例、ベンジルの開裂）は、オキ
シム官能基が加水素分解の間アミノ基に還元されるので
不適当である。

存在しうるカルボキシ保護基は、変法（ａｌについて前
述した方法と同じ方法で、開裂させることができる。ま
た、カルボキシ保護基は、保護基孔の開裂の前に、同じ
方法で開裂させることができる。

本発明の方法の変法（ｃ）において使用する式■の出発
物質は、上記の式■の化合物からアミノ保護基Ｒを開裂
させることによって製造することができる。この開裂は
、弐■の化合物からのアミノ保護基孔の前述した開裂と
同じ方法で実施することができる。

式■の化合物中の離脱性基２として次のものが考えられ
る：たとえば、ハロゲン（例、塩素、臭素またはヨウ素
）、アシルオキシ基（例、低級アルカノイルオキシ基た
とえばアセトキシ）、低級アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシ基たとえばメシルオキシ
またはトシルオキシまたはアジド基。

式■の化合物と式Ｖのチオールとの反応は、それ自体既
知の方法で、たとえば、約４０℃〜８０℃の温度、好適
には約６０℃において、水中で、あるいはｐＨ約６〜７
、好ましくは６．５の緩衝溶液中で実施することができ
る。存在することができるカルボキシ保護基は、変法（
ａ）について前述した方法と同じ変法で開裂させること
ができる。

本発明の方法の変法（ｄ）、すなわちＸがイオウまたは
基−８〇−を表わす式Ｉの化合物またはその塩の酸化は
、有機または無機の酸化剤で処理することにより実施さ
れる。酸化剤として、酸素を容易に生ずる種々の化合物
、たとえば、モノ置換有機過酸化物、たとえば、Ｃ１−
Ｃ４アルキル　またはアルカノイルヒドロペルオキシド
（例、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過ギ酸および過
酢酸）ならびにこれらのヒドロペルオキシドのフェニル
置換誘導体たとえばクメンヒドロペルオキシドおよび過
安息香酸を使用することができる。フェニル置換基は、
必要に応じて、さらに低級基（例、Ｃ０〜Ｃ４アルキル
またはアルコキシ）、ハロゲンまたはカルボキシ基（例
、４−メチル過安息香酸、４−メトキシ過安息香酸、３
−クロロ過安息香酸およびモノ過フタル酸）を有するこ
とができる。

酸化剤として、また、種々の無機酸化剤、たとえば、過
酸化水素、オゾン、過マガン酸塩たとえば過塩素酸カリ
ウムまたは過塩素酸カリウム、次亜塩素酸塩たとえば次
亜塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウムまたは過塩素酸
アンモニウム、ペルオキシモノ硫酸およびベルオキシジ
硫酸を使用できる。３−クロロ過安息香酸を使用するこ
とが好ましい。酸化は有利には不活性溶媒中で、たとえ
ば、非プロトン性不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エ
チルまたはアセトン中で、あるいはプロトン性溶媒たと
えば水、低級アルカノール（例、メタノールまたはエタ
ノール）またはノ為ロゲン化されていてもよい低級アル
カンカルボン酸（例、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢
酸）中で実施される。酸化は好ましくは一２０℃〜＋５
０℃の範囲の温度において実施される。

Ｘがイオウを表わす式■の化合物またはその塩に関して
等モル量の酸化剤またはそのわずかに過剰量を使用する
と、Ｘが基−８Ｏ−を表わす式Ｉの対応するスルホキシ
ドが主として得られる。酸化剤の量が理論量の２倍以上
に増加すると、Ｘが基−８Ｏ□−を表わす弐■の対応す
るスルホンが生成する。対応するスルホキシドから等モ
ル以上の量の酸化剤で処理することにより、弐Ｉのスル
ホンを得ることが同様に可能である。この方法の条件は
、スルホキシドの製造における条件と本質的に同じであ
る。

変法（ｅ）に従い弐Ｉのカルボン酸の容易に加水分解し
うる（モノまたはジ）エステルを製造するために、カル
ボン酸を好ましくはエステル基を含有する対応するハラ
イド、好ましくはヨウ化物と反応させる。この反応は塩
基（例、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩または有機
アミンたとえばヒリエチルアミン）の助けにより促進す
ることができる。Ｒ１がヒドロキシ置換複素環をもつ基
−ＣＨ，ＳＲ５を表わすとき、ヒドロキシ基はエーテル
化されて、対応する容易に加水分解しうるエーテルを生
成する。この場合、過剰量の対応するノ・ライドを使用
することが好ましい。エステル化／エーテル化は好まし
くは不活性有機溶媒たとえばジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシドま
たは、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で実施する
。温度は好ましくは約０〜４０℃の範囲である。

式■の化合物の塩および水和物またはこれらの塩の水和
物の生成は、それ自体既知の方法で、たとえば、式■の
カルボン酸を当量の所望の塩基と、好ましくは水のよう
な溶媒中で、あるいはエタノール、メタノール、アセト
ンなどのような有機溶媒中で、反応させることによって
実施することができる。第２または第３の当量の塩基を
使用するとき、塩の形成をまた３−位置に存在しうるヒ
ドロキシ置換複素環について、あるいはカルボキン低級
アルキル基Ｒ２について行い、ジ塩またはトリ塩を生成
させることが可能である。塩形成を実施する温度は臨界
的でない。それは一般に室温で実施されるが、室温より
わずかに高いかあるいは低い温度（例、０℃〜＋５０℃
の範囲の温度）で実施することもできる。

水和物の製造は通常製造中にあるいは初め無水の生成物
の吸湿性の結果として、自動的に起こる。

水和物のコン゛トロールした製造のためには、完全にま
たは部分的に無水の生成物（式■のカルボン酸またはそ
のエステル、エーテルまたは塩）を湿った雰囲気（例、
約＋１０℃＋４０℃において）に暴露することができる
。

得ることができる式Ｉの化合物のｓｙｎ／αｎｔｉ混合
物は、常法で、たとえば、再結晶化により、あるいは適
当な溶媒または溶媒混合物を用いるクロマトグラフィー
により、対応する８１１４及びｃｏｌｉ型に分割するこ
とができる。

式ＩおよびＩの化合物ならびに対応する容易に加水分解
しうるエステル、容易加水分解しうるエーテルおよび塩
およびこれらの生成物の水和物は抗生物情性、ことに殺
菌活性を有する。それらは次のものを包含するダラム陽
性およびダラム陰性の微生物に対して広いスペクトルの
活性を有する：β−ラクタマーゼ生成ブドウ球菌属（Ｓ
ｔαｐｈｙｌｏ−ｃｏｅｃｉ）、連鎖法菌属（Ｓｔｒｇ
ｐｔｏｃｏｃｃｉ）および種々のβ−ラクタマーゼ生成
ダラム陰性バクテリア、たとえば、緑膿菌（Ｐｓｇｕｄ
ｏｍｏｎａｓ　ａｔｔｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ
ｓｅｈｓｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａ
ｔｉａｍａｒｃｇｓｃｓｎｓ）、グロテウス（ＰＩｒｏ
ｔｇｕｓ）およびクレー）シｘ５　（Ａｌｇｂｓｉｇｌ
ｌａ）＠０式■およびｍの化合物ならびに対応する容易
に加水分解しうるエステル、容易に加水分解しうるエー
テルおよび塩またはこれらの生成物の水和物を、伝染病
の処置および予防に使用することができる。約０，１９
〜約２．９の１日量が大人について考えられる。本発明
に従う化合物の非経口的投与がことに好ましい。

前述の生成物の抗微生物活性を証明するために、次の式
次的な化合物を試験した： 生成物Ａ （ｌｊ、７／’ｔ’）−７−（２−（２−アミノ−４−
セレンアゾリル）−２−（（１−メトキシイミノ〕−ア
セトアミド）−３−（（（１−メチル−ｔＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４゜ｚＯ〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム塩。

生成物Ｂ （６ｆｃ、７Ｒ）−７−（２ 一セレンアゾリルー〔（Ｚ） −アセトアミド）−３（［（ ４−チアジアゾール−２−イ ー８−オキソ−５−チア−１ ｚｏ〕オクト−２−エン−２ ラム塩。

生成物Ｃ （ａＲ，７Ｒ）−？−（ニ ーセレンアゾリル）−２ ミノ〕−アセトアミド〕− ヒドロ−６−ヒドロキシー ソーａ８−トリアジン−３ −８−オキソ−５−チア− ２０）オクト−２−エン− ２−（２−アミノ−４ 〔（Ｚ）−メトキシイ ３−　Ｃ（（２ｓ　ｓ−ジ ２−メチルー５−オキ イル）チオコメチル〕 ｌ−アザビシクロ〔４゜ ２−カルボン酸二ナト （２−アミノ−４ メトキシイミノ〕 一メチルー１，３゜ ）チオコメチル〕 アザビシクロ〔４゜ カルボン酸ナトリ リウム塩。

生成物Ｄ （６＃、？Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−７−［：
２−（２−アミノ−４−セレンアゾリル）−２−［（１
−メトキシイミノツーアセトアミド〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ（４，ｚｏ〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸二ナトリウム塩。

生成物Ｅ （６＃、７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−（：（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセ
トアミド１）−ａ−（（（２＋５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−αｇ−トリアジンー
３−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チア−１
−アザビシクロ〔本ｚｏ〕オクトー２−エンー２−カル
ボン＃Ｉｔ５−オキシドニナトリウム塩。

生成物Ｆ （６ｈ、？Ａ）−７−［２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−〔（１−メトキシイミノツーアセトア
ミド〕−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ（４，ｚｏ〕−２−エン−２−カルボンばナト
リウム塩。

生成物Ｇ （６＃、？＃）−７−［２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−ＣＣＺ）−メトキシイミノ］−アセト
アミド〕−８−オキソ−３−〔〔（１，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチル−５，６−シオキンーαｓ−ト
リアジン−３−イル〕チオ〕メチル〕−５−チア−１−
アザビシクロ［ｔｚｏ］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩。

生成物Ｂ メチレン（６ｆｆ、？＃）−７−［２−（２−アミノ−
４−セレンアゾリル）−２−（（１−メトキシイミノ〕
アセトアミド〕−３−メチル−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ（４，ｚｏ’）オクト−２−エン−２
−カルボキシレートピバレート。

生成物Ｉ （６Ｒ，ＬＲ）−３−（アセトキシメチル）−７−［（
Ｚ）−２−（ｚ−アミノ−４−セレンアゾリル）−２−
（（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ］ア
セトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０３オクト−２−エン−２−カルボン酸二
ナトリウム塩。

生成物Ｋ ｔ−（［（ｓＲ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（２−ア
ミノ−４，−セレンアゾリル）−２−（（ｌ−〃ルボキ
シーｌ−メチルエトキシ）イミノ〕アセトアミド〕−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ（４，ＺＯ）オクト−２−エン−３−イルコメチル）
　ｌ　ＩＪ　ジニウムヒドロキシド（内部塩）。

生成物Ｌ （６Ａ、７Ｒ）−ａ−（アセトキシメチル）−７−（２
−（２−アミノ−４−セレンアゾリル）−２−Ｃ（Ｌ）
−メトキシイミノツーアセトアミド〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ（４，ＺＯ）オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム塩。

生成物Ｍ （６Ｒ，７７？）−７−［２−（２−アミノ−４−セレ
ンアゾリル）−２−［（Ｚ）−メトキシイミノツーアセ
トアミド〕−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ（４，ｚｏ）−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム塩。

生体内の活性 ５匹のマウスの群を、種々の病原体の水性懸濁液で腹腔
内に感染させる。生理的塩化す）　ＩＪウム溶液中の試
験物質を皮下に２回、すなわち、感染後１時間および３
時間に投与する。生き残った動物の数を第４白目に決定
する。種々の量を投与し、そして実験動物の５０チが生
き残る量（ＣＤ、、ｗｇ／／４　）を補間法により決定
する。

＊） ＊＊） 毒性、 皮下に３回：感染後１時間、３時間および５時間に投与
した。

皮下に２回：感染後１時間および４時間に投与した。

ＬＤ−１ｗ９／に９ 本発明に従う生成物は、薬物として、たとえば、製薬学
的調製物の形で使用することができる。製薬学的調製物
は経腸的または非細口的投与に適した製薬学的な有機ま
たは無機の不活性担体と混合して本発明の生成物を含有
することができる。このような不活性担体の例は、水、
ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、ワセリンなどである。該製薬学的調製物
は固体の形（例、錠剤、糖剤、生薬またはカプセル剤）
または液体の形（例、溶液、懸濁液または乳剤）Ｋ構成
することができる。必要に応じて、該製薬学的調製物は
滅珈されていることができ、かつ／または助剤、たとえ
ば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧変更剤、麻
酔剤または緩衝剤を含有することができる。また、該製
薬学的調製物は他の治療学的に価値ある物質をなお含有
することができる。弐■の化合物およびそれらの塩また
は水和物は好ましくは非経口的に投与し、そしてこの目
的に対して好ましくは凍結乾燥物質または乾燥粉末とし
て論製し、水または等張塩化ナトリウム溶液で希釈する
。式Ｉの化合物の容易に加水分解しうるエステルまたは
容易に加水分解しうるエステルおよびそれらの塩または
水和物は経腸的（例、経口的）ダ与に対して考慮するこ
とができる。

次の実施例により、本発明をさらに説明する。

実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−１：（Ｚ）−メトキシイミノ〕−アセ
トアミド）−３−（（（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−αＳ−）リアジン−３
−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チア−１−
アザビシクロ〔４゜ｚＯ〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸のニナトリウム埴の製造 １１．５５．ｌｉｌの（６＃、７Ｒ）−７−［４−ブロ
モ−２−［（１−メトキシイミノ］−３−オキソブチル
アミド）−３−（［（２＋５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−α８−トリアジン−３−
イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チア−１−ア
ザビシクロ（１２０）オクト−２−エン−２−カルボン
酸を、１６０ｍ１のエタノールに浴かし、２５℃におい
て２−ＴｉＯセレノ尿索で処理する。この混合物を２５
℃において１．５時間かきまぜ、その間窒素を通じかつ
光をしゃ断し、樹脂状物質がまず分離し、次いで結晶化
が起こる。結晶した臭化水素化物を吸引濾過し、エタノ
ールと低沸点石油エーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥
する。このようにして表題物質の赤味色の臭化水素化物
が得られ、これをニナトリウム塩にするため、まず４．
５ｇの酢酸ナトリウム三水和物と一緒に３５１Ｌｔの水
と３５１１７のアセトンとの混合物に溶かす。３５ｄの
アセトンをこの溶液に加えると、それは肉ってくる。少
量の不溶性の赤味色のセレンをひだ付ｐ紙により濾過す
る。

さらに１５ｍのアセトンをこのオレンジ黄色のＦ液に加
える。これにより分離する油状側脂質を、ひだ付濾紙で
分離し、廃棄する。黄色Ｆ液からの二ナトリウム塩の結
晶化を、ガラス棒でこするととによって誘発する。この
混合物を放置して１時１ＭＩ　Ｍ晶化させ、引き続いて
さらに５０ｗｔのアセトンを結晶化混合物にかきまぜな
がら、結晶化が完了するまで約１時間、満々加える。結
晶を吸引Ｆ遇し、５０ゴのアセトン／水（ｓｓ：ｔｓ）
、アセトンおよび低沸点の石油エーテルで加え、２５℃
で一夜乾燥する。淡ベージュ色のかさのある表題物質が
得られる、〔α）”＝−１３９°　（Ｃ＝０．５、水）
。核磁気共鳴スペクトルおよび微量分析は、所定の樗造
に相当する。この物質は１５モルの結晶水を含有する。

出発物質として使用した（６Ｒ，ＴＲ）−１−〔４−ブ
ロモ−２−Ｃ（２’　）−メトキシイミノ〕−３−オキ
ンプチルアミド）−３−（［（２，５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−α８−トリアジ
ン−３−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チア
−１−アザビシクロ（ｔｚｏ〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸は、次のようにして製造できる： ５！１ｌＬ１．９のアセト酢ｗ　ｔｔｔｒｔ−ブチルエ
ステルを、５６０ｄの氷酢酸に溶かす。この溶液に５〜
１０℃において２５時間かけて、６５５　ｍｌの水中の
２９０．６１１の亜硝殴ナトリウムの溶液を滴下する。

生ずる黄色１’ｄｇｉＸｋ２０℃において３０分間かき
まぜ、９４０ｍ（７ｄで処理し、さらに２時間かきまぜ
る。この混働を９００−の水および９００ｇの氷で処理
し、かきまぜた容器中で各回１１の酢酸エチルで３回抽
出する。合わせた酢酸エチルの抽出液を各回１ノの水で
３回洗浄し、次いで５１の水で処理し、ｐＨ値を炭酸水
素す）　ＩＪウムで６．８に調整する。水相を分離後、
有機相を水で１回洗う。その後、酢酸エチル溶液を硫は
ナトリウムで乾燥し、４０℃で真空蒸発する。（Ｚ）−
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸ｔｒｒｔ−ブ
チルエステルが黄色油として得られ、これを高真使中で
４０℃においてさらに９時間乾燥する。

６２６、６５．９の（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−３
−オキソ−酪酸ｔｒｔ−ブチルエステルを、２８６／の
アセトンに溶かす。この溶液を５℃に冷却し、７０Ｌ５
Ｉｌの炭酸カリウムで少しずつ処理する。次いで３２２
ｄの硫酸ジメチルを黄色懸濁液に冷却しながら１時間か
けて加え、ここでこの混合物の温度は２５℃を超えるべ
きでない。薄ヘーシュ色の懸濁液を２０〜２５℃におい
て約４時間かきまぜて、出発物質が薄層クロマトグラフ
ィーによシそれ以上検出できないようにする。その後、
この混合物を７！の水に注入し、各回ｌｌの酢酸エチル
で３回抽出する。合わせた酢酸エチルを各回ｌｌの水で
３回抽出し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、４０℃で蒸
発する。残留する黄色油を４０℃において高真空下にさ
らに６時間乾燥し、引き続き蒸留する。（Ｋ）−２−メ
トキシイミノ−３−オキソ−酪酸ｔｔｔｒｔ−ブチルエ
ステルが黄色油、沸点５７℃／　ｏ、　０２■Ｈ，、と
して得られる。

８６、ｉ９の（Ｚ）−２−メトキシイミノ−３−オキソ
−酪酸ｔ＃デｔ−ブチルエステルを、４００ｍｇのトリ
フルオロ酢酸中に溶かす。この浴液を２５℃で１時間放
置した後、３５℃で真２ｊ！蒸発する。

油状残留物をエーテル／石油エーテルから結晶する。黄
味色の水溶性（ｚ）−２−メトキシイミノ−３−オキソ
−酪酸、融点８０〜８５℃、が得られる。

１４５．９の（Ｚ）−２−メトキシイミノ−３−オキソ
−酪酸を、１０００ｉｚ／のアルコール不含無水ジクロ
ロメタンに溶かす。氷匪酸中の３０％臭化水素酸の１０
ｍを、この溶液に加える。次いで、１１２５−のジクロ
ロメタン中の３７．５　ａｇの溶液を、２時間の間に滴
下し、この混合物の温度をわずかな冷却によシ２０〜２
５℃に保持する。ここで、この混合物から臭化水素を除
去するために、窒素を激しく吹込む。引き続いて、２５
０１の氷、２５０ｄの水および２１のエーテルを連続的
に加える。水相を分離し、廃棄する。有機相を２５０履
ｊの水および２５０＋７の飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、真空蒸発する。かっ色油が残り、辷れを四塩化炭
素から結晶化する。はとんど無色の■−４−プロモー２
−メトキシイミノ−３−オキソ−酪酸が得られる。

３７、１．９の（７７（）−７−アミノ゛−３−デスア
セトキシ−３−（（２１５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−α８−トリアジン−３−イ
ル）チオ〕セファロスポラン酸を、８００ｄの酢酸エチ
ル中に懸濁し、１００履ｊのＮ。

Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドで処理
する。この混合物を湿気を排除しながら２５℃で３０分
間かきまぜ、薄黄色の溶液が生ずる。この溶液に、−１
０℃に冷却して、３００ｓｌのアルコール不含無水ジク
ロロメタン中の２２−４９の（Ｚ）−４−プロモー２−
メトキシイミノ−３−オキソ−酪酸および２０．８　Ｎ
の五塩化リンから８〜１０℃において２１！！ｌ遺した
、＜Ｚ＞−４−プロモー２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ−酪酸りロライドの溶液を、−１０℃〜０℃において
３０分間かけて滴々加える。この混合物をＯ，Ｓ℃で３
０分間かきまぜ、次いで２５℃で１時間かきまぜる。ｌ
ｌの師はエチルおよび５００１１ｊの水を、かきまぜな
がら、加える。水相と樹脂質中間層を廃棄する。有佃相
を各回ＳＯＯ―の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、４０℃で２００−の体積に真空濃縮する。このオレン
ジ色の濃縮物をかきまぜながら１．８１のエーテルに滴
々加え、生成物は非結晶質の形で沈澱する。この沈澱を
吸引濾過し、連続的ＫＩｌのエーテルと１１の低沸点の
石油エーテルで況浄し、−夜３５℃で真空乾燥する。（
６７Ｇ、７ｍ）−７−（４−プロモー２−（（Ｚ）−メ
トキシイミノ〕−３−オキソブチルアζド）−３−（［
”（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−６８−トリアジン−３−イル）チオ〕メチル〕−８
−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン−がベージュ色の非結
晶質生成物、（ａ）”＝−２２１１＠　（ｃ＝１．ｉｌ
ｌ／−ル）、として得られる。

実施例２ （６Ｒ，？Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ〕−アセト
アミド）　−３−（（（２ｓ　ｓ−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−α８−トリアジン−
３−イル）チオ〕メチル〕−８−オキンー５−チア−１
−アザビシクロ〔表２０〕オクトー２−エンー２−カル
ボン酸５−オキシドのニナトリウム塩の構造 ＆９３Ｎの（６／ｊ、’ｌ：）−７−（４−プロモー２
−（（Ｚ）−メトキシイミノツー３−オキソブチルアミ
ド）−３−（（（１５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−α８−トリアジ／−３−イル〕
チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ（１２０）オクト−２−工／−２−カルボン酸５−
オキシドを、３０ゴの水と３０１１４のアセトンとの混
合物中に懸濁し、４．５１の酢酸ナトリウム三水和物な
らびに１．３５．９のセレノ尿素で処理する。この混合
物を２５℃で３０分間かきまぜる。わずかの不溶性の赤
味色物質をひだ付Ｆ紙で分離する。オレンジ黄色のＦ液
を１５ｍのアセトンで、それかにごるまで、処理し、生
成物は直ちに結晶化する。仁の混合物をさらに１５分間
かきまぜ、次いで結晶を吸引Ｐｂし、５０ｍのアセトン
／水（８５：１５）、アセトンおよび低沸点の石油エー
テルで況浄し、２５℃で真壁乾燥する。ベージュ色の粗
製の表題１質が得られ、これを、再結晶化のため、３０
−の水にまず溶かす。少量の不溶性セレンをひだ付Ｐ紙
によシ除去する。Ｆ液をアセトンでＫごるまで処理し、
ニナトリウム塩が直ちに結晶化する。この混合物をさら
に１５分間かきまぜる。

このニナトリウム塩を吸引濾過し、５０ｄの７七トン／
水（８１１５）、アセトンおよび低沸点の石油エーテル
で洗浄し、−夜４０〜４５℃において高真空乾燥する。

その後、この物質を空気中で１時間平衡にさせて一定の
水分にする。薄ベージュ色の純粋な表題物質、〔α］、
：＝−１１７．５゜（Ｃ＝０．８、水）、が得られる。

核磁気共鳴ス４クトルおよび微量分析は、所定の構造に
相当する。

この物質は６モルの水を含有する。

出発物質として使用した（　６Ｒ，？７ｔ）−７−〔４
−プロモー２−（（７）−メトキシイミノツー３−オキ
ソブチルアミド）−３−（（（１５−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−オキソ−α８−トリアジン
−３−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソ−チア−１−
アザビシクロ（４，Ｚ　Ｏ）オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸５オキシドは、次のようにして製造できる：１
７、３１　Ｎの（ｓＲ，ｒＲ）−ｔ−Ｃ４−プロモー２
−［（１−メトキシイミノツー３−オキソブチルアミド
）−３−（（（２１５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−α８−トリアジン−３−イル）
チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チア−１−アザビシ
クロ（４，２０）オクト−２−エン−２−カルボン酸を
、１７９ｉｙｊのエタノールに溶かし、ａｌｇの３−ク
ロロ過安息香酸（８５％）で４５分間かけて処理する。

生成物は沈澱し、この反応はわずかに発熱性であり、温
度は２５℃から３０℃に上昇することが観測される。酸
化剤を加えた後、この混合物を約２５℃でさらに１５分
間かきまぜる。この物質を吸引濾過し、少量のエタノー
ル、エーテルおよび低沸点の石油エーテルで洗浄し、４
０℃で真壁乾燥する。

こうして所望生成物のフラクションＩが得られる。

母液を４０℃で強く真空濃縮する。これにより結晶する
物質を吸引濾過し、少量のエタノール、エーテルおよび
低沸点の石油エーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥する
。こうして所望生成物のフラクション璽が得られる。精
製のため、合わせたフラクション１およびｎを、まず１
００１１１のメタノールに溶かす。この溶液を９００ｍ
のエタノールで希釈する。少量の不溶性物質を濾過し、
黄色のＰ液を４０℃で強く真空濃縮する。沈澱した物質
を吸引濾過し、少量のエタノール、エーテルおよび低沸
点の石油エーテルで洗浄する。ベージュ色の表題物質、
〔α）、、’＝−２４４°　（６＝０．９、メタノール
）、が得られる。再結晶および高純度の物質の調製のた
め、このようにし得られた物質の１（ｌを５０ｍ１のア
セトンに溶かす。この物質はこの溶液から再び直ちに結
晶化する。それを吸引濾過し、アセトンおよび低沸点の
石油エーテルで洗浄し、４０〜４５℃で高真空乾燥する
。ベージュ色の純粋な物質、〔Ｃ１，５’＝−２４９，
２°　（Ｃ＝１、メタノール）、が得られる。核磁気共
鳴ス４クトルおよび微量分析は、所定の構造に相当する
。

実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４セレンア
ゾリル）−２−［（Ｌ）−メトキシイミノ〕−アセトア
ミド〕−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ（４，ＬＯ）−２−ニンー２−カルボン酸のナ
トリウム塩の製造＆４ｇの（ｓＲ，７Ｒ）−７−［４−
プロモー２−［（Ｚ）−メトキシイミノツー３−オキソ
ブチルアミド〕−３−メチル−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［ｔｚｏ：ｌオクト−２−工７−２−
カルボン酸を１６（）履ｌのエタノールに溶かし、！？
、９のセレノ尿素で処理する。この混合物を２５℃にお
いて１時間かきまぜ、その間蓋累を吹込みかつ光をしゃ
断する。生ずる溶液をひだ付ｐ紙で濾過して、少量の不
溶性セレンを分離する。黄色のＦ液を酢翫エチル中の２
−エチルカプロン酸ナトリウムの２Ｎ溶液の２２ｄで処
理する。

−ング色のセファロスポリンのナトリウム塩が沈澱する
。１６０ｍＪのメタノールを加えた後、再びオレンジ色
溶液が形成し、これをひだ付Ｆ紙で濾過して、少量の微
細な赤色セレンを除去する。黄色ｐ液を１６０−のエタ
ノールで処理し、４０℃で約１００ｄの体積に真空濃縮
する。これにより結晶する物質を吸引濾過し、エタノー
ルおよび低沸点の石油エーテルで洗浄する。表題物質の
７ラクシヨン■が得られる。母液とエタノールの洗浄液
をさらに磯縮し、物質が再び結晶化する。この物質を吸
引濾過し、エタノールおよび低沸点の石油エーテルで洗
浄する。表題物質のフラクション皿が得られる。精製の
ため、合わせたフラクション璽および璽をまず１０Ｇ−
のメタノールに溶かす。この溶液を４００ｄのエタノー
ルで希釈し、少量の微細な赤色のセレンをひだ付Ｆ紙で
濾過し、ｆ液を４０℃で強く真空濃縮する。これにより
結晶する物質を吸引濾過し、エタノールおよび低沸点の
石油エーテルで洗浄し、−夜４０〜４５℃で高真空乾燥
する。ベージュ色の純粋な物質、〔α〕Ｈ＝＋８７°　
（Ｃ＝１、水）、が得られる。核磁気共鳴吸収スペクト
ルおよび微量分析は、所定の構造に相当する。

出発物質として使用した（６Ｒ，７Ｒ）−？−〔４−ブ
ロモ−２−（（Ｌ）−メトキシイミノツー３−オキソブ
チルアミド〕−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ（４，１１０１オクト−２−エン−２−
カルボン酸は、次のようにして構造できる： （α）　？−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸
のシリル化： ６．７ｇの７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン
酸を４００１１１の酢酸馬チル中に懸濁し、５０１１Ｉ
ｌのＮ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミ
ドで処理する。この混合物を３５〜４０℃で約４５分間
、湿気をしゃ断しながらかきまぜる。

淡黄色の溶液が生ずる。この溶液を一１θ℃〜１５℃に
冷却し、アシル化に使用するまで湿気をしゃ断して貯蔵
する。

（６）（１−４−ブロモー２−メトキシイミノ−３−オ
キソ−酪酸クロライド： １１．２Ｉｉの（Ｚ）−４−ブロモー２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−酪酸を、１５０麿ｊの塩化メチレン中
で０〜５℃において、五塩化リンで処理する。仁の溶液
を１５分間Ｏ〜５℃で、次いで冷却しないで４５分間か
きまぜる。

（６）　　アシル化および仕上げ： （６）に従って調製した酸クロライドの溶液を、前記（
α）のシリル化した７−アミノデスアセトキシセフアロ
スポラン酸に、−１０℃で約３０分間かけて滴々加える
。この混合物を一り０℃〜Ｏ’Ｃにおいて３０分間、そ
して２５℃において約１．５時間かきまぜる。その後、
それを５００１１４の水と１０１００Ｏの酢ｒ：ψエチ
ルとの混合物に注入する。有機相を各回５００−の水で
４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃で強く真
空濃縮すると、生成物は結晶化する。この生成物を吸引
濾過し、酢酸エチル、エーテルおよび低沸点の石油エー
テルで洗浄し、４０℃で一夜真空乾燥する。純粋な白色
の静電的に帯電した、結晶質の純粋な物質、〔α〕甘せ
＝＋８ａ８’　　Ｃｃ＝ｌｓジメチルホルムアミド）、
が得られる。核磁気共鳴スペクトルは、所定の構実施例
４ メチレン（６Ｒ，’ｌ’）−７−（２−（２−アミノ−
４−セレンアゾリル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ
〕アセトアミド〕−３−メチル−８−オキツニ５−チア
−１−アザビシクロ［４，２０〕オクト−２−エン−２
−カルボキシレートピバレートの調造 ２．３３ｔ（Ｄ（６Ｒ，ＩＲ）−７−［２−（２−アミ
ノ−４−セレンアゾリル）−２−（（Ｚ）−メトキシイ
ミノ〕−アセトアミド］−３−メチル−３−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４，２，ｏ）オクト−２−
エン−２−カルボン酸のナトリウム塩を、２５　ｍｌの
ジメチルホルムアミドに溶かす。この溶液を０〜５℃に
冷却し、窒素を吹込みながら、ｚ２４・ｔのヨウ化ピパ
ロイルオキシメチルで処理する。この混合物を０〜５℃
で３０分間かきまぜ、次いで５００ｄの水に注入する。

水相を各回２５０ｄの酢酸エチルで２回抽出する。合わ
せた有機相ｋ　ｌ　００　ｍｌの水で２回、１００ｄの
５−の炭酸水素ナトリウム溶液で２回、そして１００　
ｄの水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
４０℃で強く真空乾燥する。

生成物は、低沸点の石油エーテルを加えると、非結晶質
の形で沈殿する。この生成物を吸引濾過し。

低沸点の石油エーテルで洗浄する。黄色味の非結晶質の
粗生成物が得られる。精製の几め、この粗生成物をシリ
カゲルのカラムでクロマトグラフし、酢酸エチルを溶離
剤として使用する。表題化合物を含有するフラクション
を合わせ、４０℃で真空蒸発する。酢酸エチル／低沸点
の石油エーテルから再結晶後、最終的に淡ベージュ色の
非結晶質の純粋す物質、Ｃｒｔ　）”、５＝−１−ｓ　
４．８ｃｈ（Ｃ＝１．ｏ　７゜酢酸エチル］、が得られ
る。核磁気共鳴スペクトルおよび微量分析は、所定の構
造に相当する。

実施例５ Ｂ、Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ〕−アセトア
ミド］−３−（［（５−メチル−１゜３．４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸のす）　ＩＪウム塩の製造 ５．５２の（ｅＡ’、７７？）−７−［＋−プロモー２
−Ｃ（Ｚ）−メトキシイミノ〕−３−オキソブチルアミ
ド］−３−（（（５−メチル−１，３゜４−チアジアゾ
ール−２−イルンチオ〕メチルー８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エン−
１２−カルボン酸をｆ３０ｄのエタノールに溶かし、１
．３５ｆのセレノ尿素で処理する。この混合物ｔ−２５
℃において１．５時間、窒素を吹込みかつ光を遮断しな
がら、かきまぜる。樹脂質の物質が分離する。３０Ｏａ
ｊのメタノールを加えた後、酢酸エチル中の２−エチル
カブロン酸ナトリウム塩の２Ｎ溶液の１ｌａｊ全前記溶
液に加える。少量のかつ色のスラッジ様物質Ｔｈ濾過す
る。黄色味かつ色の濾過を、脱色炭とともに２５℃にお
いて３０分間かきまぜ、濾過する。淡黄色のＦ液を５０
０ａＪのエタノールで希釈し、４０℃で強く真空濃縮す
ると、物質が晶出する。この物質を吸引濾過し、エタノ
ールと低沸点の石油エーテルで洗浄し、−夜４０℃で高
真空乾燥する。ベージュ色の純粋な物質、〔α〕ｙ＝−
５３，４°　（ｃ＝１、水）、が得られる。核磁気共鳴
スペクトルと微量分析は、所定の構造に相当する。

出発物質として使用した（６Ｒ，ＴＲ）−７−〔４−プ
ロモー２−〔（Ｚ）−メトキシイミノ〕３−オキソブチ
ルアミド］−３−（〔（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾル−２−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５
−チア−１−アザビシクロ（４，２，Ｏｌオクト−２−
エン−２−カルボンｒＲは、実施ｆｆ１Ｊ　１における
ようにして製造し、そしてベージュ色の非結晶質の酸と
して得られ、核磁気共鳴スペクトルにその構造に相当す
る。

実施例６ （６Ｒ，ＴＲ）−７−〔２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−［：（ｉ−メトキシイミノ〕−アセト
アミド］−３−（（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チア−
１−アザビシクロ〔４，２，０）オクト−２−エン−２
−カルボン酸のナトリウム塩の製造 １０．７Ｆの（６Ｒ，７Ｒ）−７−［４−プロモー２−
（１）−メトキシイミノ］−３−オキソブチルアミド）
−３−［（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２゜０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸を１６０社のエタノールに溶かし、２５℃で２７２
のセレノ尿素で処理する。この混合物を１時間２５℃で
、窒素を吹込みかつ光全遮断しながら、かきまぜ、樹脂
質物質が分離する。２００ｍ１のメタノールを加えた後
、溶液が生じ、これに酢酸エチル中の２−エチルカグロ
ン酸ナトリウムの２Ｎ溶液を加える。これにより、所望
化合物は部分的に沈殿する。

さらに２００　ｍｌのメタノールを加え、この混合物を
少量の不溶性赤色セレンから濾過する。Ｆ液を２００　
ａｔのエタノールで、わずかににごるまで、処理し、４
０℃で真空濃縮する。２００　ｍｌの蒸留物が得られた
後、沈殿した物質を吸引濾過し、エタノールと低沸点の
石油エーテルで洗浄する。フラクション■が得られ、こ
れを廃棄する。母液をさらに４０℃で真空濃縮する。さ
らに２５０ｄの蒸留物が得られた後、沈殿し友物質を吸
引濾過し、エタノールと低沸点の石油エーテルで洗浄し
、−夜４５℃で高真空乾燥する。ベージュ色のフラクシ
ョン■、〔α〕”＝−２２に１°　（Ｃ＝１．水）、が
得られ、これは表題物質である。核磁気共鳴スペクトル
と微量分析は、所定の構造に相当する。

出発物質として使用し７７！−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔
４−ブロモ−２−［（Ｚ）−メトキシイミノツー３−オ
キソブチルアミド）−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０）オクト−２
−エン−２−カルボン酸は、実施例１におけるようにし
て製造し、そしてベージュ色の非結晶質の酸、〔α〕Ｖ
＝−２７．３（Ｃ＝１、メタノール）、として得られ、
核磁気共鳴スペクトルはその構造に相当する。

実施例７ （６８，？Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ〕−アセト
アミド〕−８−オキソ−３−〔［（１，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチル−５゜６−シオキソーα８−ト
リアジン−３−イル）チオ〕メチル〕−５−チアー１−
アザビシクロ〔４，２，０）オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸のナトリウム塩の製造 ＆６６ｆの（６Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ブロモー２−Ｃ
（Ｚ）−メトキシイミノツー３−オキソブチルアミド］
−８−オキソ−３−［［（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチル−５，６−シオキソーα８−トリアジン
−８−イル）チオ］メチル〕−５−チアー１−アザ−ビ
シクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸を１２０　ｍｌ（１：）：Ｌ　ｐ　／−ル中ＶＣ懸濁
し、！０３９（７）セレノ尿素で処理する。約１０分間
かきまぜ友後、濃厚な懸濁がなお存在する。結局、１２
０ｍ１のメタノールを加え、これにより部分的に溶液が
生じ。

しかし、これから物質が再び分離する。この混合物を４
０℃で真空蒸発する。赤味色残留物を３００ｄのメタノ
ールに溶かし、少量の不溶性セレンｅ濾過する。ｐ液を
酢酸エチル中の２−エチルカブロン酸ナトリウムの２Ｎ
溶液の２０Ｉｌｊで処理シ、セファロスポリンのナトリ
ウム塩が沈殿する。ここで、混合物をメタノールでｌｔ
の希釈し、少量の不溶性物質’ｔＦ遇する。黄色のＦ液
を２５０ｍ１のエタノールで処理し、４０℃で強く真空
濃縮する。これによる沈殿する物質全吸引濾過し、エタ
ノールと低沸点の石油エーテルで洗浄し、４０℃で真空
乾燥する。ベージュ色の粗生成物が得られ、これを、精
製の交め、５００ｄのメタノールに溶かし、２５０ｍの
エタノールで処理する。

にごった溶液をひだ付Ｆ紙で濾過し、淡黄色の炉液を４
０℃で強く真空濃縮する。沈殿した物質を吸引濾過し、
４０℃で高真空乾燥する。ベージュ色の純粋な物質、〔
α］”＝−３７，６°（Ｃ＝ｌ。

水）、が得られる。核磁気共鳴スＲントルこ微量分析は
、所定の構造に相当する。

出発物質として使用した（６Ｒ，ＴＲ）−７−〔４−ブ
ロモー２−Ｌ（Ｚ）−メトキシイミノ〕−３−オキソブ
チルアミド〕−８−オキソ−３−［［（１，４，５，６
−テトラヒドロ−４−メチル−５，６−シオキソーα８
−トリアジン−３−イル）チオ〕メチル〕−５−チアー
１−アザビシクロ［４，２，０）オクト−２−エン−２
−カルボン酸は、実施例ＩＶＣおけるように製造し、そ
してベージュ色の結晶質酸、〔α］”＝−１４１，７゜
（Ｃ＝０．９％、ジメチルホルムアミトン、として得ら
れ、核磁気共鳴スペクトルはその構造に相当するＯ 実施例８ （６Ｒ，ＴＲ）−３−（アセトキシメチル）−７−（２
−（２−アミノ−４−セレンアゾリル）−２−Ｃ（Ｚ）
−メトキシイミノ〕−アセトアミド〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸のナトリウム塩の製造 ４．８ｆの（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル）−
７−［４−ブロモ−２−〔（Ｚ）−メトキシイミノ〕−
３−オキソブチルアミド〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ（４，２，０］オク）−２−エン−２−
カルボン酸１２５１１７のメタノールに溶かし、ｉ、３
ｓｙのセレノ尿素で処理する。この混合物を２５℃で１
時間かきまぜ、その間窒素を通人しかつ光を遮断する。

次いで、酢酸エチル中の２−エチルカブロン酸の２Ｎ溶
ｆｌの１Ｑａｊを加える。少量の不溶性赤色セレンを、
ひだ付Ｆ紙で濾過する。黄色の炉液を約１５０ｊｌｊの
エタノールで、わずかににごるまで、希釈する。

ひだ付ｐ紙で濾過した後、黄色炉液を４０℃で強く真空
濃縮すると、セファロスポリンのナトリウム塩は結晶化
する。この塩を吸引濾過し、エタノールと低沸点の石油
エーテルで洗浄し、−夜４０℃で高真空乾燥する。ベー
ジュ色の純粋な物質、〔α）”＝＋５３．４°（Ｃ＝１
、水）、が得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析
は、所定の構造に相当する。

出発物質として使用した（６Ａ’、？ＲＪ−３−アセト
キシメチル）−７−（４−ブロモー２−［１）−メトキ
シイミノ〕−３−オキソブチルアミド〕−８−オキソ−
５−チア−１−フザビシクロ（４，２，Ｑｌオクト−２
−エン−２−カルボン酸は、実施例１におけるようにし
で製造し、そしてベージュ色結晶質酸、〔α〕〃＝＋５
９．１０（Ｃ＝１、メタノール）、として得られ、核磁
気共鳴スペクトルと微量分析はその構造に相当する。

実施例９ （６Ｒ，ＴＲ）−３−（アセトキシメチル）−７−ＣＣ
Ｚ）−２−＜２−アミノ−４−セレンアゾリル）−２−
（（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕ア
セトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カルボン酸の
ニナトリウム塩の製造 ３９２の（（ＨＲ，７Ｒ）−ａ−（アセトキシメチＡｎ
−７−［２−（Ｚ）−［１−ｔｇｒｊ−ブトキシカルボ
ニルツー１−メチルエトキシ］イミノ〕−２−［２（）
リチルアミノ）−４−セレンアゾリル〕アセトアミド〕
−８−オキソ−５−千了−ｌ−アザビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エノー２−カルボン酸１（３ｒｔ　−
フチルエステルを、４００ｄのトリフルオロ酢酸中で３
０分間２５°Ｃでかきまぜる。この溶液を４０℃で真空
蒸発する。

残留樹脂を低沸点の石油エーテルで処理する。生ずる固
体を吸引濾過し、低沸点の石油エーテルで洗浄し、−夜
４０℃で真空乾燥する。非結晶質の黄色味混合物が得ら
れ、これはまだ完全に切り離されていない物質を含有す
る。保護基を完全に切り離すために、単離した物質’ｅ
　１６０　ｍｌのトリフルオロ酢酸と１６０１１ｊの１
００％ギ酸との混合物に溶かし、２５℃で１，５時間か
きまぜる。この溶液を４０℃で真空蒸発する。残留物を
５００　ｄのエーテルでかきまぜ、吸引濾過し、ｐ過物
質をエーテルと低沸点の石油エーテルで洗浄し、４０℃
で真空乾燥する。表題物質の黄色味トリフルオロアセテ
ートが得られる。ニナトリウム塩に変えるため、この溶
液を酢酸エチル中の２−エチルカブロン酸ナトリウムの
２Ｎ溶液の７Ｑａｊと、５００ｄのエタノールで処理し
、少量の沈殿した物質を濾過し、廃棄する。オレンジ色
のｐ液全４０℃で強く真空濃縮する。これにより結晶す
る物質を吸引濾過し、エタノールと低沸点の石油エーテ
ルで洗浄し、４０℃で２日間高真空乾燥する。黄色味の
表題物質、〔α）”　＝−１−３６，５°　（ｃ’＝１
、水）が得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析は
。

所定の構造に相当する。

出発物質として使用し／′ｃ（６Ｒ，ＴＲ）　−３−（
アセトキシメチル）−７４２−（（ｉ　−［ｌ−ｔａｒ
ｔ−ブトキシカルボニル１−１−メチルエトキシコイミ
ノ）−ｚ−（２−（トリチルアミノ）−４−セレンアゾ
リル〕アセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、次のように製造で
きる： （α）　２−アミノ−４−セレンアゾリル酢酸エチルエ
ステル（Ｚ）−オキシムの製造： ４６．１３ｆのセレノ尿素を７２６ｄのエタノールと３
６３　ｍｌの水との混合物に溶かす。窒素を通人し、２
０〜２５℃でわずかに冷却しながら、この溶液を７２６
２の４−クロ１＝ｌ−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−
２−オキシ−酪酸エチルエステルで約１５分間中しずつ
処理する。この溶液金２０〜２５℃で１．５時間、窒素
全通人しながら。

かきまぜ、次いで少量の分離した赤色セレンを濾過する
。淡黄色ｐ過全２５℃において７２６ｄの水中の６８ｆ
の酢酸す）　ＩＪウム三水和物の溶液で処理し、ｐＨは
２８から５．３に上昇し、生成物は結晶化する。生成物
を吸引濾過し、２５０　ａｊのエタノールと低沸点の石
油エーテルで洗浄し、４５℃で一夜真空乾燥する。純粋
な表題物質、融点１９３〜１９５℃（分解）、が得られ
る。核磁気共鳴スＲクトルと微量物質は、所定の構造に
相当する。

（ｂ）２−）クチルアミノ−４−セレン了ゾリルぎルピ
ン酸エチルエステル（Ｚ）−オキシム塩酸塩の製造ニ ア２１２の２−アミ７−４−セレンアゾリル酢酸エチル
エステルｌ）−オキシムｅ１５０ａ＃のジメチルホルム
アミドに溶かす。この溶液ｔｒ過して、微量のセレンを
分離する。黄色Ｆ液を３＆２５−のトリエチルアミンで
処理し、−３０℃に冷却し、かきまぜなぜながら７６．
２５９の塩化トリチルで一３０℃において約１．５時間
処理する。この混合物の温度を約１時間で２０〜２５℃
に上昇させ、仄いてこの混合物を２５℃でさらに３時間
かきまぜる。この混合物（ｉ−１ｔの酢酸に注入し、各
回１１の水で２回洗浄する。得られたかつ色味有機相ｉ
１ｔのＩＮ水性塩酸で処理し、よく振とうし、塩酸塩は
沈殿する。この塩酸塩全吸引濾過し、連続して４００ｄ
の水と６００ｄの酢酸エチルとの混合物、２ｔのエーテ
ルおよび１ｔの低沸点の石油エーテルで洗浄し、４５℃
で一夜真空乾燥する。白色の結晶質の純粋な表題物質、
虫点１９３〜１９５℃（分解）、が得られる。核磁気共
鳴スペクトルと微量分析は、所定の構造に相当する。

（ｃ）２−）ジチルアミノ−４−セレンアゾリルピルビ
ン酸エチルエステルｏ−（ｔ−（ｔｇｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１−メチルエチル〕オキシムの製造： １０８．２Ｓ’の２−トリチルアミノ−４−セレンアゾ
リルピルビン酸エチルエステルＣＺ）−オキシム塩酸塩
１４ＱＱａｊのジメチルスルホキシドに溶かし、４００
　ｍｌのアセトン、１３＆３ｆの粒状炭酸カリウムおよ
び４９２のα−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルで処理する。２５℃で２時曲かきまぜた後、さらｖｃ
７０９の粉末状炭酸カリウムをこの混合物に加える。こ
の混合物をさらに２２時間２５℃でかきまぜ、その間窒
素を通人する。生ずる暗色の懸濁液からアセトンを４５
℃で真空除去し、これｆ２ｔの水と２ｔの酢酸エチルと
の混合物に注入する。水相をｌｔの酢酸エチルでもう一
度抽出し１次いで廃棄する。合わせた暗色の有機相を各
回１ｔの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、４
０℃で真空蒸発する。蒸発残留物の黒かつ色の樹脂を高
沸点の石油エーテルから再結晶する。表題物質はベージ
ュ色の結晶、融点〉１２３℃、として得られる。核磁気
共鳴スペクトルから、この化合物Ｌｄｓｙｎ／αｎｔｉ
混合物（約７０：３Ｇ）として存在することが明らかで
ある。微量分析は、所定の構造に相当する。

（ｄ）２−トリチルアミノ−４−セレンアゾリルピルビ
ン酸（Ｚ）−０−［１−（ｔｇｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−メチルエチル］オキシムの裏、造： ９０、５　ｔの２−トリチルアミノ−４−セレンアゾリ
ルピルビン酸エチルエステル０−［１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−１−メチルエチル〕オキシムヲ還
流条件下［８５（１４のメタノール中で１４０■ｌの２
Ｎの水酸化ナトリウムとともＩ’（１，５時間処理する
。暗色溶液を４０℃で真空蒸発する。

固体の蒸発残留物をｌｔの水と、１ｔの酢酸エチルおよ
び５００　ａｌの塩化メチレンの混合物との間に分配し
、１４０ａｊの３Ｎ水性塩酸で醒性とする。

緑色の有機相を分離し、濾過して少量の分離し友セレン
を除去し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃で
強く真空濃縮する。結晶する物質を吸引濾過し、酢酸エ
チルと低沸点の石油エーテルで洗浄し、４５℃で一夜真
空乾燥する。純粋な表題物質（純粋なＺ型）、融点１６
７−１６８℃（分解］、が得られる。核磁気共鳴ス被り
トルと微量分析は、所定の構造に相当する。

（ｇ）　　（，６７？　、　７７ｉり　−３−（７−４
＝）キシメチル）−７−１：２−［：（Ｚ）−［１−（
ｔｅｒｓ−ブトキシカルボニル）−１−メチルエトキシ
コイミノ〕−２−１ｍ２−（）リチルアミノ）−４−セ
レンアゾリル〕アセトアミド〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ（４，２，０３オクト−２−エン−
カルボン酸ｔｅｒｔ−７’チルエステルの製造＝３７、
１　ｔの２−トリチルアミノ−４−セレンアゾリルピル
ビン酸（Ｚ）−０−［１−（ｔｅｒｓ　−ブトキシカル
ボニル）−１−メチルエチル］オキシムｉ１９．７．ｆ
の７−アミノセファロスポラン＃Ｒｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルと一緒に、６００ｄの塩化メチレン中の５−のピ
リジンの溶液に加える。

１３．６２ｆのジシクロへキシルカーポジイミドをこの
溶液に加え、この混合物音２５℃で２時間かき１ぜる。

結晶するジシクロヘキシル尿素ｋＷ過し、黄色ｐ液を４
０℃で真空蒸発する。蒸発残留物をｌｔの酢酸エチルに
溶かす。この溶液を連続的１ｃ　５００　ａｔのｌＮ塩
酸、５００真ｌの希塩化ナトリウム水溶液および５００
　ａｔの５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、４０
℃で真空蒸発する。

オレンジかつ色の泡が蒸発残留物として得られる。

結晶化のため、この泡ｋ　２００　ｍｌのエーテルに溶
かし、少量の不溶性物質全濾過する。ｒｌｐｉｗ　３０
分間かきまぜ、物質は部分的に結晶する。３００ｄのイ
ソグロビルエーテルを加えた後、この混合物をさらに３
０分間かきまぜて、結晶化を完結する。この物質を吸引
濾過し、イングロビルエーテルと低沸点の石油エーテル
で洗浄し、４０℃で一夜真空乾燥する。はとんど無色の
純粋な表題物質〔α］　Ｂ　＝　＋５°（Ｃ＝２２、ジ
メチルスルホキシド）、が得られる。核磁気共鳴スペク
トルと微量分析に、所定の構造に相当する。

実施例１０ １−［［（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｌ）−２１２−ア
ミノ−４−セレンアゾリル）−２−（（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ］イミノ〕アセトアミド〕−２−
カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
（４，２，０）オクト−２−エン−３−イルコメチル・
〕ヒリジニウムヒドロキシド（内部塩）のナトリウム塩
の製造＆４４ｔの（ｓＲ，７Ｒ）−３−（アセトキシメ
チル）−７−〔（Ｚ）−２−（ｚ−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−（（１−カルボキシ−１−メチルエト
キシ）イミノ〕アセト了ミド〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４゜２、ｏ）オクト−２−エン−
２−カルボン酸の二ナトリウム塩を、８．８　ｄの水と
８ｍｌのピリジンとの混合物中の２＆４８ｆの溶液に８
０℃において加える。この混合物を８０℃で約１時間か
きまぜる。この暗色溶液’ｔ４００ａｊの水に注入し、
４５℃で真空蒸発する。蒸発残留物ｋ　４５０　ｍｌの
水に溶かし、３Ｎ水性塩酸でｐＨ１に調整する。沈殿し
た分解生成物を吸引濾過し、ｌ　Ｑ　Ｑ　ｍｌの水で洗
浄し、廃棄する。淡黄色のＦ液全酢酸エチルで２回洗浄
し、ｐ　Ｈ２３Ｎ水性水酸化ナトリウムで６に調整する
。次いで、それｆｔ４０℃で強く真空濃縮し、最後に一
夜凍結乾燥する。無機塩を除去するために、凍結乾燥物
ｆｔ１００　ｍｌの水に溶かし、ｌ　Ｋ９のアンバーラ
イトＸＡＤ−ｚ２含有するカラムに加える。有機塩ｆ３
ｔの水でカラムから洗浄する。次いで、カラムｆ２ｔの
水／エタノール（８：２３で溶離する。物質を含有する
フラクションを４０℃で真空濃縮し、−夜凍結乾燥する
。

純粋な表題物質はベージュ色のかさのあル凍結乾燥物、
（α）　２１　＝：＋３８　（Ｃ＝　０．８、水）、ト
シて得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析は、所
定の構造に相当する。

実施％Ｊ１１ （６Ｒ，ＴＲ）　−３−（アセトキシメチル）−７−〔
２−アミノ−４−セレンアゾリル）−２−（１）−メト
キシイミノ〕−アセトアミド〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４゜２．０）オクト−２−エン−
２−カルボン酸のナトリウムの製造 ９、２８　ｆの（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセトキシメチ
ル）−７−［４−ブロモ−２−［１）−ヒドロキシイミ
ノ］アセトアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，３ｏｌオクト−２−エン−２−カ
ルボン酸ｆ　２０９　ｍｌのメタノールに溶かし、２．
７Ｆのセレノ尿素で処理する。この混合物を２５℃で１
時間かきまぜ、次いで酢酸エチル中の２−エチルカプロ
ン酸ナトリウムの２Ｎ溶液の２２１１１７ならびに１０
０ａＪの水を加える。少量の分離したセレンを溶液から
濾過する。黄色Ｐ液をエタノールで１００　ｄに、わず
かのにごりが生ずるまで、希釈し、この混合物を３０分
間かきまぜると、ナトリウム塩が結晶化する。この塩を
吸引濾過し、エタノールと低沸点の石油エーテルで洗浄
し、４０℃で一夜高真空乾燥する。純粋な黄色味表題物
質、〔α）”＝−１−７０，８゜（Ｃ＝１．水］、が得
られる。核磁気共鳴ス４クトルは、所定の構造に相当す
る。

実施例１２ （６Ｒ，７Ｒ１−７−［２−（２−アミノ−４−セレン
アゾリル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ」−アセト
アミド］−３−メチルー８−オキンー５−チア−１−ア
ザビシクロ［＜、３ｏｌ−２−エン−２−カルボン酸の
ナトリウム塩の製造１２−２９の（６Ｒ，？Ｒ）−７−
［４−プロモー２−［ＩＺ）−ヒドロキシイミノ−アセ
トアセトアミド］−３−メチル−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−
２−カルボンａｔ、２５０　ｍｌのエタノール中で４，
０６２のセレノ尿素と一緒Ｙｃ２５℃で２時間かきまぜ
る。黄色ｐ液を酢酸エチル中の２−エチルカプロン酸ナ
トリウムの２Ｎ溶液の３５ｄで処理し、この混合物全３
０分間かきまぜる。沈殿したナトリウム塩を吸引濾過し
、エタノールと低沸点の石油エーテルで洗浄し、４０℃
で一夜高真空乾燥する。純粋なベージュ色の非結晶質の
表題物質、〔α〕２ｈ＝＋ｌｏ６°（Ｃ＝１．水）、カ
得られる。核磁気共鳴スにクトルは、所定の構造に相当
する。

実施例１３ 筋肉内投与用の乾燥アングルの製造： （６７ｉ’、７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−セ
レンアゾリル）−２−Ｃ（Ｚ）−メトキシイミノ〕−ア
セトアミド］−３−［［（２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−αＳ−トリアジン−
３−イルＪチオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４，２，０１オクト−２−エン−２−
カルボン酸の二ナトリウム塩の０．５２の凍結乾燥物を
、常法で製遺し、アングルに充填する。投与前に、この
凍結乾燥物を１７〜Ｚ　５　ｍｌの１％のりドカイン塩
酸塩水溶液で処理する。

実施例１４ 次の成分を含有する組み合つ友ゼラチンカグセルを、常
法で製造する： メチレン（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−
４−セレンアゾリル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ
〕アセトアミＦ〕−３−メチル−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−
２−カルボキシレートぎバレート　　　　　　　　　　
　　５００〜ルピス：ｌ−Ａ／　（Ｌｕｖｉｓｋｏｌ　
）　（水溶性ポリビニルピロリドン）　　　　　　　２
０■マンニトール　　　　　　　　　　　　２０〜タル
ク　　　　　　　　　　　　　　　　　１５！ｑステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　２キ５５７η

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素または開裂可能な基を表わし、Ｒ＾２は
   水素、低級アルキルまたはＣＯＯＲ＾３−低級アルキル
   を表わし、ここでＲ＾３は水素、塩基の陽イオンまたは
   容易に加水分解しうるエステル基を意味し、そしてＲ＾
   ６は水素または低級アルキルを表わし、ただしＲ＾６が
   水素である場合、Ｒは開裂可能な基である、 の化合物。 ２、Ｒ＾６が水素である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３、Ｒ＾６が低級アルキルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４、ｐ−トリチルアミノ−４−セレンアゾリル−ピルビ
   ン酸（Ｚ）−Ｏ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
   ル）−１−メチルエチル］オキシムである特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ５、２−トリチルアミノ−４−セレンアゾリル−ピルビ
   ン酸エチルエステルＯ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
   ルボニル）−１−メチルエチル］オキシムである特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。