MC1422A1 - Derives acyles - Google Patents

Description

1

La présente invention concerne de nouveaux dérivés acylés, à savoir des dérivés de céphalosporine de formule générale

10

H H

—CONH

COOH

-i

15 où R represente un substituant en 3 utilisable dans la

2

chimie des céphalosporines, R un hydrogène, un alcoyle

"Z ~Z

inférieur ou un COOR - alcoyle inférieur, où R représente un hydrogène, un cation d'une base ou un groupe ester facilement hydrolysable, et X représente un soufre, un oxy-20 gène ou l'un des groupes -S0- et -SO2-, ainsi que les esters facilement hydrolysables, les éthers et sels facilement hydrolysables de ces composés et les hydrates des composés de formule I ou de leurs esters, éthers et sels.

Le substituant en 3 utilisable en chimie des cé-25 phalosporines peut représenter un substituant en 3 habituellement connu en chimie des céphalosporines, par exemple un hydrogène, un méthyle, un méthoxy, un chlore ou un groupe -Cl^Y, où Y représente le radical d'un composé nu-cléophile. Comme radicaux Y il faut mentionner par exem-30 pie les radicaux acétoxy, carbamoyloxy ou les radicaux de formule générale

35

R

ou R represente un hydrogéné ou un carbamoyle; ou un 5 5

groupe -SR où R représente un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, comportant de 1 à 4 hétéro-atomes, par exemple d'oxygène, de soufre, de sélénium et/ou

5

d'azote. Comme exemples de radicaux R on peut citer le tétrazolyle, le triazolyle, le thiadiazolyle et le triazi-nyle. Ces radicaux peuvent également être substitués, par exemple par un alcoyle inférieur, comme le méthyle ou l'é-thyle, par un halogène, comme le chlore ou le brome, par des groupes hydroxy ou oxo. Comme exemples de tels radicaux substitués, on peut citer les groupes 1-méthyl-tétra-zol-5-yle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle, 1,4,5,6-tétra-hydro-4-méthyl, 5,6-dioxo-as-triazin-3-yle, 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yle et 1,2,5,6-tétrahy-dro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-2-yle.

R2 peut représenter, outre un hydrogène, également un alcoyle inférieur, par exemple un alcoyle en C^ à

C^, comme le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, 1'isopropyle,

3 3

le n-butyle, ou encore un COOR -alcoyle inférieur, où R

représente un hydrogène, un cation d'une base ou un groupe ester facilement hydrolysable. Ces significations sont précisées ci-dessous.

3

Dans le radical "COOR -alcoyle inférieur", le groupe carboxy peut se trouver à un endroit quelconque du radical alcoyle, comme par exemple dans 1-carboxyéthyle,

2-carboxyéthyle, 1-carboxy-1-méthyl-éthyle, 2-carboxy-1-méthyl-éthyle, 1-carboxy-1-méthyl-n-propyle, carboxyméthy-le. On préfère le 1-carboxyl-1-méthyl-éthyle.

Comme esters facilement hydrolysables des composés de formule I il faut comprendre les composés de formule I dont le(s) groupe(s) carboxy (c'est-à-dire le groupe

3-carboxy et/ou le groupe carboxy d'un groupe carboxy-al-coyle inférieur R ) se présente(nt) sous forme de groupe(s) ester facilement hydrolysable(s). Comme exemples de tels esters, qui peuvent être de type traditionnel, il faut citer les alcanoyloxyalcoylesters inférieurs, par exemple les

acétoxyméthyl-, pivaloyloxyméthyl-, 1-acétoxyéthyl- et 1-pivaloyloxyéthyl- esters; les alcoxycarbonyloxyalcoyl-esters inférieurs, par exemple les méthoxycarbonyloxymé-thyl-, 1-éthoxycarbonyloxyéthyl- et 1-isopropoxycarbonyl-oxyéthylester; les lactonylesters, par exemple le phtali-dylester et le thiophtalidylester; les alcoxyméthylesters inférieurs, par exemple le méthoxyméthylester; et les al-canoylaminométhylesters inférieurs, par exemple l'acétami-dométhylester. On peut également employer d'autres esters, par exemple le benzylester et le cyanométhylester.

Comme éthers facilement hydrolysables des composés de formule I, il faut comprendre les composés de for-

1 5

mule I où R représente un radical -CH9SR avec un hétéro-5 *-

cycle R substitué par un groupe hydroxy, dont le groupe hydroxy se présente sous la forme d'un groupe éther facile-ment hydrolysable. Comme exemple d'un tel hétérocycle R hydroxy-substitué, on peut citer le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yle.

Comme groupes éther il faut mentionner les mêmes groupes que ceux qui ont déjà été mentionnés ci-dessus pour les groupes esters facilement hydrolysables. Les représentants de tels éthers sont donc par exemple les alcanoyl-oxyalcoyléthers inférieurs, par exemple 1'acétoxyméthylé-ther, le pivaloyloxyméthyléther, le 1-acétoxyéthyléther et le 1-pivaloyloxyéthyléther; les groupes alcoxycarbonyloxy-alcoyléthers inférieurs, par exemple le méthoxycarbonyloxy-méthyléther, le 1-éthoxycarbonyloxyéthyléther et le 1-iso-propoxycarbonyloxyéthyléther; les lactonyléthers, par e-xemple le phtalidyléther et le thiophtalidyléther; les al-coxyméthyléthers inférieurs, par exemple le méthoxyméthyl-éther; et les alcanoylaminométhyléthers inférieurs, par e-xemple 1'acétamidométhyléther.

Comme exemples de sels des composés de formule I, il faut citer les sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium ou de potassium; le sel d'ammonium; les sels de métaux alcalino-terreux, comme le sel de calcium; les sels

formés avec des bases organiques, comme les sels formés avec des bases organiques, comme les sels formés avec des aminés, par exemple les sels formés avec la N-éthyl-pipéridine, la procaïne, la dibenzylamine, le N,N'-dibenzyléthylènedia-mine, les alcoylamines ou les dialcoylamines, ainsi que les sels formés avec des acides aminés, comme par exemple les sels formés avec l'arginine ou la lysine. Les sels peuvent être des monosels ou encore des di- ou des tri-sels. Les autres salifications peuvent apparaître dans des composés avec le radical hydroxy d'un hétérocycle R hydroxy-substitué ou avec le groupe carboxy d'un groupe carboxy-alcoyle 2

inférieur R .

Les composés de formule I forment également des sels d'addition avec des acides organiques ou inorganiques. Comme exemples de tels sels on peut citer les halohydrates, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhy-drates, ainsi que d'autres sels d'acides minéraux, comme les sulfates, nitrates, phosphates, etc, les alcoyl- et mono-arylsulfonates, comme les éthanesulfonates, toluènesulfo-nates, benzènesulfonates, etc, ainsi que d'autres sels d'acides organiques, comme les acétates, tartrates, maléa-tes, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates, etc.

Les composés de formule I (y compris leurs sels, leurs esters et éthers facilement hydrolysables) peuvent être hydratés. L'hydratation peut s'effectuer au cours du procédé de préparation ou apparaître peu à peu comme conséquence des propriétés hygroscopiques d'un produit tout d'abord anhydre.

Les produits selon l'invention peuvent se présenter sous la forme isomérique syn

?

ou sous la forme isomérique anti

N

C CONH

ou sous forme de mélanges de ces deux formes. On préfère la fonne isomérique syn ou les mélanges dans lesquels la forme isomérique syn prédomine.

- L'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-J/"~(Z)-méthoxy-imino7-acétamido7-3-/~/"( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azaMcyclo_/ïï. 2.07oct-2-èn-2-car"boxylique

- Le 5-oxyde de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-séléna-zolyl )-2-/~( Z )-méthoxy-imin£7-acét amid£7-3-/~/~( 2,5-dihy-dro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thi£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique

- L'acide (6R, 7R)- 7-/S-<2 -amino-4-sélénazolyl)-2-/~(Z)-mé-thoxy-imin£7-acétamid£7-3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabi cyclo-

.2.07oct-2-èn-2-carboxylique

- Le méthylène (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/""( Z )-méthoxyimin£7acétamid£7-3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-az abi cy clo/ïï. 2.07o et - 2-èn-2-c arb o xy lat e-p i val at e

- L'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl-2-/~(Z)-mé-thoxyimino7-acét ami d£7-3-£~/" ( 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique

- L'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl-2-/-(Z)-mé-

thoxyimin£7-acétamid£7-3-/~Z~(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)-

thi£7-méthyl7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo /Jl. 2.07oct-2-èn-2-carboxylique

Les produits préférés sont:

6

- L'acide (6R, 7R)-7-,/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2->/— (Z)-méthoxyimino7 -acétamido7-8-oxo-3-/~[~( 1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5> 6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl7-5-thia-

1-azabicyclo/5.2. 07oct-2-èn-2-carboxylique

5 - L'acide (6R, 7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-/2-(2-amino-4-sé-

lénazolyl ) -2-/~ ( Z ) -méthoxyimin£7-acétamid£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique

- L'acide (6R, 7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-/~"(H)-2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-J/~( 1-carboxy-1-méthyléthoxy)imin£7acé-

10 tamido7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/5.2.07cot-2-èn-2-

carboxylique

- L'hydroxyde de 1 -T£"{ 6R, 7R)-7-/~(Z)-2-(2-amino-4-sé-lénazolyl )-2-/— ( 1 -carboxy-1 -méthyle thoxy ) imin£7acét amid£7-

2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2. 07oct-2-èn-3-yl7~ 15 méthyl7pyridinium (sel interne)

et leurs sels ainsi que les hydrates correspondants.

Selon l'invention, on prépare les dérivés acyles ci-dessus a) en faisant réagir un composé de formule géné-

20 raie

25

H H

cooh

II

30

35

1 2

où R , R et X ont la signification donnée ci-dessus, Hal un atome d'halogène et où le groupe carboxy peut se présenter sous forme protégée,

ou un sel de ce composé, avec de la sélénurée et éventuellement en séparant un groupe protecteur de carboxy présent au besoin, ou h

7

•>w

10

b) en séparant dans un composé de formule générale

RHN

H H

r ON=C—CONH—■

fi ✓

iii

COOH

12

où R , R et X ont la signification donnée ci-dessus, R représente un groupe protecteur séparable et où le groupe carboxy peut'se présenter sous forme protégée, ou à partir d'un sel de ce composé, le groupe protecteur R et éven-15 tuellement un groupe protecteur de carboxy présent au besoin, ou

>]

c) pour préparer des composés de formule I où R

5 5

représente le groupe -CHgSR , où R a la signification donnée ci-dessus, en faisant réagir un composé de formule gé-20 nérale

25

H H

—CONH-

•x<

-CH2—'

COOH

iv

30

o où R et X ont la signification donnée ci-dessus, Z represente un groupe sortant et le groupe carboxy peut être protégé par salification avec une base inorganique ou organique tertiaire,

35 ou un sel de ce composé en présence d'eau avec un thiol de formule générale

8

HS-R5 V

5

où R a la signification donnée ci-dessus, et éventuellement en séparant un groupe protecteur de carboxy présent au besoin, ou d) pour préparer des composés de formule I où X représente l'un des groupes -S0- et -S02-, en oxydant un composé de formule I où X représente ion soufre ou le groupe -S0-, ou un sel de ce composé, ou e) pour préparer un ester ou éther facilement hydrolysable d'un composé de formule I, en soumettant un acide carboxylique ou un énol de formule I à une estérifi-cation ou à line éthérification- correspondante, ou f) pour préparer des sels ou des hydrates d'un composé de formule I ou des hydrates de ces sels, en transformant un composé de formule I en un sel ou un hydrate ou un hydrate de ce sel.

Si on le désire, le groupe carboxy présent en position 3 dans les composés de départ de formules II et III peut être protégé, par exemple par estérification en un ester facilement séparable, comme le silylester, par exemple le triméthylsilylester„ Il faut également mentionner les esters facilement hydrolysables mentionnés ci-dessus. Le groupe carboxy peut également être protégé par salification avec une base inorganique ou organique tertiaire , comme la triéthylamine.

La réaction selon l'invention de l'halogénure de formule II ou d'un de ses sels avec de la sélénurée selon la variante a) du procédé de l'invention s'effectue de préférence dans un solvant inerte, comme par exemple dans un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, dans une cétone inférieure, comme l'acétone, dans un éther, comme le tétra-hydrofuranne ou le dioxanne, dans le diméthylformamide, le diméthylacétamide, dans l'eau ou dans leurs mélanges. La température de la réaction se situe généralement dans un intervalle d'environ 0°C à 60°C, mais on travaille de préférence à la température ambiante. Comme halogénure de h

formule II on peut utiliser le chlorure, le bromure, le fluorure ou l'iodure, et on utilise de préférence le chlorure ou le bromure. On peut utiliser l'acide libre de formule II, mais aussi si on le désire un de ses sels, parmi lesquels il faut mentionner les mêmes sels que les sels des composés de formule I mentionnés ci-dessus.

Après avoir réalisé la variante a) du procédé on peut, si on le désire, séparer un groupe protecteur de carboxy présent au besoin dans le produit réactionnel. Lorsque le groupe protecteur représente un groupe silyle (silyl-ester), ce groupe peut être séparé particulièrement facilement par traitement du produit de réaction avec de l'eau. Les alcanoyloxyalcoylesters inférieurs, les alcoxycarbonyl-oxyalcoylesters, les lactonylesters, les alcoxyméthylesters et les alcanoylaminoéthylesters sont séparés de préférence de façon enzymatique à l'aide d'une estérase appropriée (à environ 20-40°C). Lorsque le groupe carboxyle est protégé par salification (par exemple avec la triéthylamine), la séparation de ce groupe protecteur salificateur peut s'effectuer par traitement avec un acide. Gomme acide on peut ici utiliser par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide citrique.

Les groupes protecteurs R dans les produits de départ de formule III utilisables pour la variante b) du procédé de l'invention sont par exemple des groupes protecteurs séparables par hydrolyse acide, comme par exemple le t-butoxy-carbonyle ou le trityle, ou encore des groupes protecteurs séparables par hydrolyse basique, comme par exemple le trifluoracétyle. Les groupes protecteurs R préférés sont le chlor-, le brom- et 1'iodacétyle, en particulier le chloracétyle. Ces derniers groupes protecteurs peuvent être séparés par traitement avec de la thiourée.

On peut préparer les composés de départ de formule III par exemple par N-acylation du composé 7-amino correspondant, et ceci en faisant réagir un composé de formule générale

10

H H

10

15

VI

COOH

>1

où X et R ont la signification donnée ci-dessus et où le groupe carboxy et/ou le groupe amino peut se présenter sous forme protégée,

avec un acide de formule générale r ON=C—COOH

RHN

VII

où R et R ont la signification donnée ci-dessus,

ou avec un dérivé fonctionnel réactif de cet acide et le cas échéant en séparant un groupe protecteur de carboxy 20 présent au besoin.

Le groupe carboxy présent dans le composé 7-ami-no de formule VI peut être protégé selon les besoins, et ceci de la manière décrite pour la préparation des produits de départ de formules II, III et IV. Le groupe amino du 25 composé de formule III peut être protégé par exemple par un groupe protecteur silyle, comme le triméthylsilyle.

Comme dérivés fonctionnels réactifs des acides de formule VII il faut mentionner par exemple les halogénures, c'est-à-dire les chlorures, bromures et fluorures; les azo-30 thydrures; les anhydrides, en particulier les anhydres mixtes avec des acides plus forts; les esters réactifs, par exemple le N-hydroxysuccinimidester, et les amides, par e-xemple les imidazolides.

La réaction du composé 7-amino de formule VI avec 35 l'acide de formule VII ou un de ses dérivés fonctionnels

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réactifs peut s'effectuer de façon classique. On peut ainsi par exemple condenser un acide libre de formule VII avec l'un des esters mentionnés correspondant à la formule VI au moyen d'un carbodiimide, comme le dicyclohexylcarbodiimide, 5 dans un solvant inerte, comme l'acétate d'éthyle, l'acéto-

nitrile, le dioxanne, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le diméthylformamide, puis séparer le groupe ester. A la place des carbodiimides on peut également utiliser comme agents de condensation des sels d'oxa-10 zolium, par exemple le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phényl-iso-xazolium.

Selon une autre variante on fait réagir un sel d'un acide de formule VI, par exemple un sel de trialcoylam-monium, comme le sel de triéthylammonium, avec un dérivé 15 fonctionnel réactif d'un acide de formule VII comme mentionné ci-dessus dans ion solvant inerte, par exemple l'un de ceux qui sont mentionnés ci-dessus.

Selon une autre variante, on fait réagir un halo-génure d'acide, de préférence le chlorure d'un acide de for-20 mule VII avec 1'aminé de formule VI. La réaction s'effectue de préférence en présence d'un agent liant acide, par exemple en présence d'une base aqueuse, de préférence la lessive de soude, ou encore en présence d'un carbonate de métal alcalin, comme le carbonate de potassium, ou en présence 25 d'une alcoyle inférieur-amine, comme la triéthylamine. Comme solvant on utilise de préférence de l'eau, éventuellement mélangée avec un solvant organique inerte, comme le té-trahydrofuranne ou le dioxyde. On peut également travailler dans un solvant organique, aprotique, comme par exemple le 30 diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde ou le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique. Lorsqu'on utilise des composés de départ silylés de formule VI, on travaille en milieu anhydre.

La réaction du composé 7-amino de formule VI avec 35 l'acide de formule VII ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs peut être conduite en pratique à des températures

12

comprises entre environ -40°C et la température ambiante, par exemple à environ 0-10°C.

On peut également préparer les composés de départ

1 5

de formule III, où R représente le groupe -Cï^SR et où R

n'est pas monohalogéné, comme dans le brom-, chlor- ou ioda-cétyle, par thiolation, et cela en faisant réagir un composé de formule générale

H H

COOH

2

où X et R ont la signification donnée ci-dessus,

O

R est semblable à R, mais ne peut pas être monohalogéné, Z représente un groupe sortant et le groupe carboxy peut être protégé par salification avec une base inorganique ou organique tertiaire,

en présence d'eau avec un thiol de formule générale

HS-R5 V

5

où R a la signification donnée ci-dessus, et éventuellement en séparant un groupe protecteur de carboxy présent au besoin.

Comme groupe sortant Z il faut mentionner par exemple les halogènes, par exemple le chlore, le brome ou l'iode, les radicaux acyloxy, par exemple les radicaux al-canoyloxy inférieurs, comme acétoxy, les radicaux alcoyle inférieur- ou aryl-sulfonyloxy, comme le mésyloxy ou le tosyloxy, ou le radical azido.

La réaction du composé de formule VIII avec le thiol de formule V peut être conduite de façon classique, par exemple à une température comprise entre environ 40 et 80°C, en pratique à environ 60°C, dans l'eau ou dans une solution tampon avec un pH d'environ 6 à 7, de préférence

13

6,5. Le groupe carboxy du composé III obtenu peut si on le désire, être protégé, par exemple par salification ou estérification.

On peut préparer les composés 7-amino de formule

1 5

VI, où R représente le groupe -CHgSR , en partant d'un composé de formule

10

H H

CH2—'

COOH

IX

15 où X a la signification donnée ci-dessus, Z représente un groupe sortant et le groupe carboxy peut être protégé par salification avec une base inorganique ou organique tertiaire, en présence d'eau avec un thiol de formule V. La réaction peut être conduite dans les mêmes conditions que 20 celles qui ont été décrites pour la réaction des composés de départ VIII avec V. D'un autre côté on peut préparer les composés de formule VIII en partant d'un composé de formule IX et d'un acide de formule VII ou d'un de ses dérivés fonctionnels réactifs dans les mêmes conditions que 25 celles qui ont été décrites pour la réaction des composés de formules VI et VII.

Si on le désire on peut protéger le groupe carboxy et/ou le groupe amino du composé VI obtenu, par exemple par estérification ou salification du groupe carboxy ou par 30 silylation.

On peut préparer les acides de formule VII, par exemple par réaction d'un composé de formule générale h

14

R20N=C-C00R6 X

CO l

CE0 I 2

Hal p

où R et Hal ont la signification donnée ci-dessus et où R^ représente un alcoyle inférieur, en particulier un méthyle ou un éthyle,

avec de la sélénurée, de la même manière que la réaction ci-dessus des composés de départ de formule II avec la sélénurée. Le composé de formule

R2ON=C—COOR6

xi

2 6

ainsi obtenu, où R et R ont la signification donnée ci-dessus, est ensuite protégé sur le groupe amino, de préférence par réaction avec l'halogénure correspondant de formule R-Hal, et le composé de formule

R2ON=C—COOR6

rhn xii

2 6

obtenu, où R, R et R ont la signification donnée ci-des sus, subi une saponification acide ou alcaline pour séparer le groupe ester R^. Les dérivés réactifs des acides de formule VII ainsi obtenus sont préparés de façon classi que .

Les thiols de formule V sont en équilibre tautomé-rique avec les thiones correspondantes. Le radical éther des thiols (thiones) éthérifié(e)s en position 6 est généralement introduit de manière à faire réagir un thiol S-

«

15

■w protégé (par exemple par un benzhydryle) avec l'halogénure contenant le groupe éther, de préférence l'iodure, dans un solvant organique inerte en présence d'un agent liant acide, par exemple le carbonate de potassium, de préférence 5 à environ 10°-50°C, et à séparer le groupe protecteur (le benzhydryle peut être séparé avec de l'anisol et de l'acide trifluoracétique à la température ambiante).

Selon la variante b) du procédé de l'invention, on sépare le groupe protecteur d'amino R d'un composé de 10 départ de formule III. Les groupes protecteurs séparables par hydrolyse acide sont retirés de préférence à l'aide d'un acide alcane-inférieur-carboxvlique, qui peut le cas échéant être halogéné. En particulier on utilise l'acide fornique ou l'acide trifluoracétique. La température est 15 en règle générale la température ambiante, bien qu'on puisse également avoir recours à des températures légèrement augmentées ou légèrement abaissées, par exemple dans un intervalle d'environ 0°C à +40°C. Les groupes protecteurs séparables de façon alcaline sont généralement hydrolysés 20 avec de la lessive aqueuse diluée à 0° à 30°C. Les groupes protecteurs chloracétyle, bromacétyle et iodacétyle peuvent être séparés au moyen de thiourée dans un milieu acide, neutre ou alcalin à environ 0-30°C. La séparation par hydro-génolyse (par exemple la séparation du benzyle) est peu 25 recommandée, étant donné que dans 1'hydrogénolyse la fonction oxime est réduite en groupe amino.

Le groupe protecteur de carboxy présent au besoin peut être séparé de la même manière que ce qui est dit ci-dessus pour la variante a) du procédé. Le groupe protecteur 30 de carboxy peut également être séparé de la même manière a-vant séparation du groupe protecteur R.

Les composés de départ de formule générale IV utilisables pour la variante c) du procédé de l'invention peuvent être obtenus par séparation du groupe protecteur d'a-35 mino R des composés de formule VIII décrits ci-dessus. Cette séparation peut s'effectuer de la même manière que la s

16

séparation, décrite ci-dessus, du groupe protecteur d'amino R des composés de départ de formule III.

Comme groupe sortant Z d'un composé de formule IV il faut mentionner par exemple les halogènes, par exemple le chlore, le brome ou l'iode, les radicaux acyloxy, par exemple les radicaux alcanoyloxy inférieurs, comme acétoxy, les radicaux alcoyle inférieurs- ou aryl-sulfonyloxy, comme mésyloxy ou tosyloxy, ou le radical azido.

La réaction du composé de formule IV avec le thiol de formule V peut être conduite de'façon classique, par exemple à une température comprise entre environ 40 et 80°C, en pratique à environ 60°C, dans l'eau ou dans une solution tampon d'un pH d'environ 6 à 7, de préférence 6,5. Le groupe protecteur de carboxy présent au besoin peut être séparé de la même manière que ce qui est dit ci-dessus pour la variante a) du procédé.

La variante d) du procédé de l'invention, l'oxydation des composés de formule I où X représente un soufre ou le groupe -S0-, ou d'un de leurs sels, s'effectue par traitement avec un oxydant organique ou inorganique. Comme oxydant on utilise divers composés facilement donneurs d'oxygène, comme par exemple des peroxydes organiques, par exemple des peroxydes organiques monosubstitués, comme des alcoyle en C^ à C^ - ou alcanoyl-hydro-peroxydes, comme le t-butylhydroperoxyde, l'acide performique, l'acide peracé-tique; ainsi que les dérivés phényl-substitués de ces hydroperoxydes, comme 1'hydroperoxyde de cumène, l'acide per-benzolque. Le substituant phényle peut éventuellement porter un autre groupe inférieur, par exemple un alcoyle ou un alcoxy en C^ à C^, un halogène ou un groupe carboxy, par exemple l'acide 4-méthylperbenzoïque, l'acide 4-méthoxyper-benzoïque, 1'acide 3-chloroperbenzoïque, 1'acide monoper-phtalique. Comme oxydant on peut également utiliser divers oxydants inorganiques, par exemple le peroxyde d'hydrogène; l'ozone; les permanganates, comme le permanganate de potassium ou le permanganate de sodium; les hypochlorites,

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comme 1'hypochlorite de sodium, de potassium ou d'ammonium; l'acide peroximonosuifurique et l'acide peroxydisulfurique. On préfère utiliser l'acide 3-chloroperbenzoi'que. L'oxydation s'effectue de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans un solvant inerte aprotique, comme le tétra-^ hydrofuranne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'acétone; ou dans un solvant protique, comme l'eau, un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol, ou un acide alcane infé-rieur-carboxylique, éventuellement halogéné, par exemple l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide trifluoracétique . La température de la réaction varie surtout dans un intervalle de -20 à +50°C.

Lorsqu'on utilise des quantités équimolaires d'oxydant ou un léger excès par rapport au composé de départ de formule I, où X représente un soufre, ou un de ses sels, on obtient surtout le suifoxyde de formule I correspondant, où X représente le groupe -S0-. Si l'on élève la quantité d'oxydant au double du rapport stoechiométri-que ou au-delà, il se forme la sulfone de formule I correspondante, où X représente le groupe -S02-. Il est également possible d'obtenir la sulfone de formule I à partir du suifoxyde correspondant par traitement avec l'oxydant en quantité équimolaire ou plus. Les conditions du procédé sont pour l'essentiel les mêmes que dans la préparation du suifoxyde.

Pour préparer les (mono- ou di-)esters facilement hydrolysables des acides carboxyliques de formule I selon la variante e), on fait réagir l'acide carboxylique de préférence avec l'halogénure correspondant, contenant le groupe ester, de préférence avec l'iodure. On peut accélérer la réaction à l'aide d'une base, par exemple d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou d'une aminé organique, comme la triéthylamine.

5

Lorsqu'un radical -CÏÏUSR est présent pour repré-senter R avec un héterocycle hydroxy-substitué, les grou-

h

18

pes hydroxy sont éthérifiées avec formation d'éthers facilement hydrolysables correspondants. On utilise de préférence alors un excès de l'halogénure correspondant. La réaction d'estérification/éthérification est conduite de préférence dans un solvant organique inerte, comme le di-méthylacétamide, le triamide de l'acide hexaméthylphospho-rique, le diméthylsuifoxyde, ou, de préférence, le diméthyl-formamide. La température se situe de préférence dans un intervalle d'environ 0-40°C.

La préparation des sels et hydrates des composés de formule I ou des hydrates de ces sels peut s'effectuer de façon classique, par exemple par réaction d'un acide carboxylique de formule I avec une quantité équivalente de la base désirée, en pratique dans un solvant, comme l'eau ou dans ion solvant organique, comme 1 ' éthanol, le méthanol, l'acétone et d'autres encore. Lorsqu'on utilise un deuxième ou troisième équivalent de base, il se produit une salification également sur ion hétérocycle hydroxy-substitué présent au besoin, en position 3, ou sur le groupe carboxy d'un groupe carboxy-alcoyle inférieur R , et il apparaît un di- ou tri-sel. La température de salification n'est pas critique. Elle se situe généralement à la température ambiante, mais peut aussi se situer légèrement au-dessus ou en-dessous, par exemple dans un intervalle de 0 à +50°C.

La préparation des hydrates s'effectue le plus souvent automatiquement au cours du procédé de préparation ou comme conséquence des propriétés hygroscopiques d'un produit tout d'abord anhydre. Pour la préparation désirée d'un hydrate on peut soumettre un produit entièrement ou partiellement anhydre (acide carboxylique de formule I ou son ester, éther ou sel) à une atmosphère humide, par exemple à environ +10°C à +40°C.

Un mélange syn/anti éventuellement obtenu d'un composé de formule I peut être dédoublé d'une manière habituelle pour donner les formes syn et anti correspondantes, par exemple par recristallisation ou par des procédés chro-

19

matographiques en utilisant un solvant ou un mélange de solvants approprié.

Les composés de formules I et III ainsi que les esters, éthers et sels facilement hydrolysables correspon-5 dants ou les hydrates de ces produits sont actifs comme antibiotiques, en particulier comme bactéricides. Ils présentent un champ d'activité étendu contre les micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs, y compris les staphylocoques et streptocoques formant de la bêta-lactamase et di-10 verses bactéries gram-négatives formant de la bêta-lactamase, comme par exemple Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Serratia marcescens, et diverses espèces de Proteus et de Klebsiella.

Les composés de formules I et III ainsi que les 15 esters, éthers et sels facilement hydrolysables correspondants ou les hydrates de ces produits peuvent être utilisés pour le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses. Pour les adultes on peut envisager une dose quotidienne d'environ 0,1 g à environ 2 g. On préfère en particulier 20 administrer, les composés de l'invention par voie parentéra-le.

Pour prouver l'efficacité anti-microbienne des produits mentionnés, on teste les composés représentatifs suivants :

25 Produit A : Sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-ami-

no-4-sélénazolyl-2-_/~ ( Z) -méthoxyimino7-acétami-do7-3-/~/ ( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)-thi£7-mé-thyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/U.2.07oct-2-èn-2-carboxy1ique

30 Produit B : Sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-ami-

no-4-sélénazolyl-2- /"" ( Z ) -méthoxyimino7-acét ami-do7-3-/~H(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thi£7~ méthyl7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo fjl. 2. o7oct-2-èn-2-carboxylique

20

Produit C : Sel disodique de l'acide (6R, 7R)-7-/5-(2-ami-

no-4-sélénazolyl)-2-/~(Z)-méthoxyimino7-acétami-do7-3-/Y"(2, 5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo JJ\. 2.07 o ct-2-èn-2-carboxylique

Produit D : Sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-3-(acétoxymé-thyl ) -7-/2- ( 2-amino-4-sélénazolyl )-2-/CZ ) -métho-xyimino7-acétamido7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/ïï. 2.07oct-2-^èn-2-carboxylique

Produit E : Sel disodique du 5-oxyde de l'acide (6R, 7R)--7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~(Z)-méthoxy-imino7-acétamid£7-3-/~/"" ( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thi£7méthyl7-8-

oxo-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2.07oct-2-èn-2-carbo-xylique

Produit F : Sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-7-J/2-(2-ami-no-4-sélénazolyl) -2-/~(Z)-méthoxyimin£7-acéta-mid£7-3-méthyl-3-oxo-5-thia-1 -azabi cyclo /Ji. 2. ÔJ-oct-2-èn-2-carboxylique

Produit G : Sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-ami-no-4-sélénazolyl)-2-/~ (Z)-méthoxyimin£7-acéta-mid£7-8-oxo-3- rr( 1.^,5,6 -tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thi£7méthyl7-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique

Produit H : Méthylène-(6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl)--2-/~(Z)-méthoxyimin£7acétamid£7-3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylate-pivalate

Produit I : Sel disodique de l'acide (6R, 7R)-3-(acétoxymé-thy1)-7-/~ (Z)-2-(2-amino-4-s élénazoly1)-2- f~ ( 1-carboxy-1-méthylméthoxy)imin£7acétamid£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique

Produit K : Sel de sodium de l'hydroxyde du 1-/~7"(6R, 7R)--7-/~(Z)-2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~"-1 -carboxy- 1-méthyléthoxy)imin£7acétamid£7-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1 -azabi cyclo /5.2.07oct-2-èn-3-yl7nié-

V

21

thyl7pyridinium (sel interne)

Sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-3-(acétoxy-méthyl)-7-/-2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-£" (Z)-hydroxyimino/-acétamido7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/ïï.2.07oct-2-èn-2-carboxylique

Sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-7-/2-amino-4-sélénazolyl7-2-/~" ( Z)-hydroxyimin£7-acétami-do7-3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^+. 2.07-oct-2-èn-2-carboxylique

H

Activité in vitro: Concentration minimale •• inhibitrice ( yug/ml)

Parasite

A

B

C

D

E

F

G

I

K

L

M

Escheric,hia coli

Souche 1

0,1

0 , 2

0,1

0,1

0,1

0,8

0, 05

1,6

0,4

<0,025

0,8

Souche 2

0, 025

0 , 006

0,05

0,025

0,025

0, 05

0,012

0,2

0,1

<0,025

0,4

Souche 3

0,4

0,8

0,8

0,8

12,5

0,2

0,8

0,8

1.6

50

Souche . 4

0,2

0 , 2

0,4

0,05

100

0, 2

-

25

6,3

200

5

0,4

0,4

0,2

0,4

3,1

0,2

0,4

0,4

0,1

3,1

Proteus mirabilis

Souche 1

0 , 10

0,19

0,012

0,025

Souche 2

O

h-*

O

0 , 19

0, 025

0,05

Souche 3

0 , 8

0 , 2

1,6

0,05

0,1

0,4

0,1

0,4

<0,025

0,8

Soviche 4

0 , 05

0,4

0,012

0,4

0,8

0, 025

0,1

0,1

0, 05

6,3

Souche 5

0, 05

0,4

0,012

0,1

0,4

0,025

0,2

0,05

0,05

1,6

Proteus morganii

0,1

0 , 05

0,05

0,39

0,1

50

0,05

0 , 8

0,2

0,4

100

Proteus rettgeri

0,2

0,2

0,1

0 , 05

0,1

0, 05

0,1

-

-

0,2

Proteus inconstans

0,025

0, 025

0,006

0, 025

£0,0 25

0,006

0,012

0,05

60,025

0,05

Proteus vulgaris ... .

0 , 78

1

0 , 78

1,6

0, 78

Activité in vitro: Concentration minimale inliibitrice (/ug/ml)

Parasite a

b c

d e

f g

—— - ■ |

i

'■ 1 " 1 • ~ ■

K j L

i m

Klebsiella pneumoniae Souche 1 Souche 2 Souche 3

0,2 0, 05 0,1

0,4 0,1

0,2

0,1

0,05' 0, 1

0,2 0, 025

0,1 0, 05 0,1

0,2

0,05

0,05

°'1

0, 025

0, 05

0,8 0,4 0,8

0,8 0,2 0,8

■

£0,025 <0,025 ÇQ, 025"

0,8

0,4 0,4

Serratia marcescens Souche 1 Souche 2 Souche ^

0,4

0,8 0,1

0,8 1,6

0,2

0,4 1,6 •

0,1

0,8 0,8

0,8 0,8 0, 2

3,1

6,3 0,4

0, 2 0,4 0,1

1,6 3,1

0,4

0,8 0,8

0,1

0,8 1,6

0,1

25 100

6,3

Enterobacter cloacae Souche 1 > Souche 2

Souche 3 Enterobacter aerogenes

Souche 1 Souche 2

100 0,8 50

0,1 0,1

>100 1,6 50

0,1

0,1

>100

3,1 >100

0,1 0,1

>100 3,1

1,6

0,2 1,6

0,1 0,05

>200 25 >200

0 , 2 0,2

>100 > 0, 8

50 >

0,1 0,1

100

6 , 3 100

0,4

0, 2

>100 1,6 100

0,4

0, 2

200 > 6,3 > 25 >

•^0 ,025 0,4

200 200 200

0,4

1,6

Citrobacter freundii

Souche 1 Souche 2

1,6

0, 05

1,6 0,2

12 , 5 0,1

6,3

0,1 0,1

200 1,6

1,6

0,1

100 1,6

12,5 0,4

3,1

0,025

100 1,6

t

Activité in vitro: Concentration minimale inhibitrice

Parasite

A

B

C

D

E

F

G

I

K

L

M

Pseudomonas aeruginosa

Souche 1

25

50

3,1

12,5

100

>200

50

50

>400

Souche 2

25

25

6,3

12,5

100

>200

50

Souche 3

6,3

6,3

1,6

3,1

50

200

25

1,6

1,6

12 ,5

>400

Staphylococcus aureus

Souche 1

0,8

0,8

3,1

0,8

>12

50

0,4

50

12,5

0,2

3,1

Souche 2

1,6

1,6

6,3 *

3,1

>12

100

1,6

100

50

0,4

6,3

Souche 3

0,8

0,8

3,1

>12

50

0 , 8

50

12,5

0,4

3,1

Souche 4

0,8

1,6

6,3

>12

100

0 , 8

100

12 , 5

0,4

6,3

Staphylococcus epidermidis

0,8

0,8

3,1

>12

100

0,8

50

12,5

0,4

3,1

Streptococcus faecalis

Souche "1

100

100

>100

>12

>200

25

>100

>100

25

200

Souche 2 >100

100

>100

>12

>200

50

>100

>100

25

>200

Streptococcus pyogenes

Souche 1

0, 025

0,025

0, 05

0, 05

3,1

3,1

0,05

0, 2

0,4

0, 05

1,6

Souche . 2

^0 ,012

60,012

^0,012

0,2

0, 05

-

0 , 05

0,1

£0,025

0,1

Streptococcus pneumoniae

0, 025

0,025

0,05

3,1

12 , 5

0,1

0 , 2

0,1

0,1

6 , 3

Streptococcus viridans

0,8

0,8

3,1

>12

12 , 5

0,8

6 , 3

3,1

0,8

25

25

5

10

Activité in vivo

On infecte des groupes de 5 souris avec une suspension de différents parasites par voie intrapérito-néale. Sauf indications contraires dans le Tableau ci-dessous , on applique la substance expérimentale 2 fois, c'est-à-dire 1 h et 3 h après l'infection, dans une solution physiologique de sel de cuisine, par voie sous-cuta-née. On détermine le quatrième jour le nombre d'animaux survivants. On applique diverses doses et on détermine selon un procédé expérimental la dose pour laquelle 50% des animaux expérimentaus survivent (dc^q , mg/kg).

Activité in vivo:DC , mq/kq.

— ^ y

I

Parasite

A

B

C

D

E

F

G

• H

I

K

L

M

Escherichia coli

0,006

0 ,006

<0,003

<0,01

0,017

0,06

<0,003

0,11

0,067

1,0

Pseudomonas aeruginosa*)

39

134

14 .

35

75

>200

>20 0

>100

23

1,1

Klebsiella pneumoniae

0 , 23

0,44

Neisseria rro-ingitidis

40, 05

<-0, 1

Haemophilus influenzae

1,5

0,27

<0,05

1,8

4

0, 25

Enterobacter cloacae

8,4

>12

17

0 , 06

>25

9,2

>50

Serratia marcescens

Souche 1

0, 13

0,52

0,07'

0 , 14

0,03

0, 59

0,2

1,8

0, 11

3,3

Souche 2

5,1

>50

Staphylococcus aureus

>12

2,1

Streotococcus pyogenes

0,05

0,05

0,04

0, 05

0,13

<0,05

0,02

0, 13

2,7

0,28

0,08

■ ■'

0,23

*) Trois applications par voie sous-cutanée : 1 h, 3 h et 5 h après l'infection.

**) Deux applications par voie sous-cutanée : 1 h et 4 h après l'infection.

27

Toxicité, dl^q, mg/kg

Substance expérimentale

Mode d'administration s. c.

p .0 .

A (Produit final de l'exemple 6)

4000

5000

B (Produit final de 1'exemple 5)

4000

5000

C (Produit final de 1'exemple 1)

4000

5000

D (Produit final de l'exemple 8)

4000

5000

E (Produit final de l'exemple 2)

4000

5000

F (Produit final de l'exemple 3)

4000

5000

G (Produit final de l'exemple 7)

4000

5000

H (Produit final de l'exemple 4)

5000

20 Les produits selon l'invention peuvent être utili sés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs sels, mélangés avec un support pharmaceutique inerte organique ou inorganique approprié à l'application entérale ou parenté-25 raie, comme par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabi que, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple sous forme de com-30 primés, de dragées, de suppositoires, de capsules; ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et selon les cas contiennent des adjuvants, comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des a-35 gents mouillants ou des émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotique, des anesthésiques ou des tampons. Elles

28

peuvent également contenir encore d autres substances thé-rapeutiquement utiles. Les composés de formule I et leurs sels ou hydrates s'emploient de préférence en application parentérale et sont préparés à cet effet de préférence sous forme de lyophilisats ou de poudres sèches aux fins de dilution avec des agents habituels comme l'eau ou une solution isotonique de sel de cuisine. Les esters ou é-thers facilement hydrolysables des composés de formule I et leurs sels et hydrates peuvent également convenir pour l'administration entérale (par exemple orale).

Exemple 1

Préparation du sel disodique de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~(Z)-méthoxyimino7-acétamid£7-3-/"/"(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thi£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxyli-que.

2-/~ ( Z)-méthoxyimino7-3-oxo-butyramid£7-3-/~£~{ 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl ) thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^.2.07oct-2-èn-2-carboxylique dans 160 ml d'éthanol et on mélange à 25°C avec 2,7 g de sélénu-rée. On agite le mélange pendant 1 h ■§• à 25°C en faisant passer de l'azote et à l'obscurité, et il se précipite tout d'abord un produit résineux, puis une cristallisation intervient. On essore le bromhydrate séparé par cristallisation, on le lave avec de l'éthanol et avec de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche sous vide à 40°C. On obtient le bromhydrate rougeâtre de la substance du titre que, aux fins de transformation en le sel disodique, on dissout tout d'abord avec 4,5 g d'acétate de sodium trihydraté dans un mélange de 35 ml d'eau et de 35 ml d'acétone. On ajoute à cette solution 35 ml d'acétone jusqu'au trouble. On sépare par filtration au moyen d'un filtre à plis un peu de sélénium rougeâtre non dissous. On ajoute encore 15 ml d'acétone au filtrat jaune-orange. Le produit huileux-résineux qui se sépare alors est séparé a-

On dissout 11,55 g d'acide (6R, 7R)-7-/^-bromo-

29

vec un filtre à plis et jeté. En frottant avec un agitateur en verre on induit la cristallisation du sel disodique à partir du filtrat jaune. On laisse cristalliser pendant 1 h, puis on verse goutte à goutte dans le mélange de cristallisation encore 50 ml d'acétone jusqu'à cristallisation complète en agitant pendant environ 1 h. On essore le produit de cristallisation, on le lave avec 50 ml d'acétone-eau (85:15)» de l'acétone et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous vide à 25°C. On obtient la substance du titre volumineuse,-beige clair avec [ZJ jp = -139° (c = 0,5 dans l'eau). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée. La substance contient 3,5 moles d'eau de cristallisation.

L'acide (6R, 7R)-7-j^+-bromo-2-/~(Z)-méthoxyimin£7-3-oxo butyramid£7-3-/~"£" ( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicy-clo/ïï.2.07oct-2-èn-2-carboxylique utilisé comme produit de départ.peut être préparé comme suit :

On dissout 592,1 g de tert-butylester de l'acide acétoacétique dans 560 ml d'acide acétique glacial. A cette solution on ajoute goutte à goutte à 5-10°C pendant 2 h | une solution de 290,6 g de nitrite de sodium dans 655 ml d'eau.' On agite la suspension jaune apparue pendant 30 min à 20°C, on la mélange avec 940 ml d'eau et 900 g de glace et on l'extrait 3 fois dans un récipient d'agitation avec à chaque fois 1 litre d'acétate d'éthyle. On lave 3 fois les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec à chaque fois 1 litre d'eau, puis on mélange avec 5 litres d'eau et on amène le pH à 6,8 avec du carbonate acide de sodium. Après séparation de la phase aqueuse, on lave encore une fois avec de l'eau. Ensuite on sèche la solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide à 40°C. On obtient le tert-butylester de l'acide /Z_7-2-hydroxyimino-3-oxo-butyrique sous la forme d'une huile jaune, que l'on sèche encore pendant 9 h sous un vide poussé à 40°C.

On dissout 626,65 g de tert-butylester de l'acide £*7-2 -hydroxyimino-3-oxo-butyrique dans 2,86 1 d'acétone. On refroidit la solution à 5°C et on la mélange en plusieurs fois avec 703,5 g de carbonate de potassium. On ajoute alors goutte à goutte à la suspension jaune sans refroidir pendant 1 h 322 ml de sulfate de diméthyle, et la température du mélange ne doit pas dépasser 25°C. On agite la suspension beige clair à 20-25°C pendant environ 4 h, jusqu'à ce qu'on ne puisse plus détecter de produit de départ par chromatographie en couche mince. On verse ensuite le mélange sur 7.1 d'eau et on extrait 3 fois avec à chaque fois 1 1 d'acétate d'éthyle. On lave 3 fois les extraits réunis d'acétate d'éthyle avec à chaque fois 1 litre d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide à 40°C. On sèche l'huile jaune restante pendant encore 6 h sous un vide poussé à 40°C puis on la distille. On obtient le tert-butylester de l'acide _/~Z_7-2-méthoxyimino-3-oxo-butyrique sous la forme d'une huile jaune de P ^ 57°C à 0,02 mm Hg.

On dissout 86 g de tert-butylester de l'acide £U- 2-méthoxyimino-3-oxo-butyrique dans 400 ml d'acide trifluoracétique. On laisse reposer la solution pendant 1 h à 25°C, puis on la concentre sous vide à 35°C. On cristallise le résidu huileux à partir de 1'éther/éther de pétrole. On obtient l'acide /^_7-2-méthoxyimino-3-oxo-bu-tyrique jaunâtre, soluble dans l'eau, de P^ 80-85°C.

On dissout 145 g d'acide /~Z7-2-méthoxyimino-3-oxo-butyrique dans 1000 ml de dichlorométhane sans alcool et anhydre. A cette solution on ajoute 10 ml d'acide brom-hydrique à 30% dans l'acide acétique glacial. On verse alors goutte à goutte pendant environ 2 h une solution de 37,5 ml de brome dans 112,5 ml de dichlorométhane, et on maintient la température du mélange réactionnel à 20-25°C en refroidissant légèrement. On balaie alors fortement a-vec de l'azote pour retirer HBr du mélange réactionnel. On ajoute ensuite successivement 250 g de glace, 250 ml d'eau

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et 2 1 d'éther. On sépare la phase aqueuse et on la jette. On lave la phase organique avec 250 ml d'eau et 250 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche avec du sulfate de sodium et on concentre sous vide. Il reste une huile brune, que l'on cristallise à partir du tétrachlorure de carbone. On obtient l'acide /~2_7-4-bromo-2-méthoxyimino-3-oxo-butyrique pratiquement incolore.

no-3-désacétoxy-3-/"~ (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio7céphalosporanique dans 800 ml d'acétate d'éthyle et on mélange avec 100 ml de N,0-bis-(trimé-thylsilyl)-acétamide. On agite le mélange pendant 30 minutes à 25°C dans une atmosphère dépourvue d'humidité, et il apparaît une solution jaune clair. A cette solution refroidie à -10°C, on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes entre -10 et 0°C une solution de chlorure de l'acide /~2_7-4-bromo-2-méthoxyimino-3-oxo-butyrique, préparée à partir de 22,4 g d'acide /~^7-4-bromo-2-méthoxyimino-3-oxo-butyrique dans 300 ml de dichlorométhane sans alcool et anhydre et 20,8 g de pentachlorure de phosphore à 8-10°C. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0-5°C et 1 h à 25°C. On ajoute, tout en agitant, 1 1 d'acétate d'éthyle et 500 ml d'eau. On jette la phase aqueuse et la couche intermédiaire résineuse. On lave 6 fois la phase organique avec à chaque fois 500 ml d'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on concentre sous vide à 40°C à un volume de 200 ml. On verse goutte à goutte ce concentré de coloration orange, tout en agitant, dans 1,8 1 d'éther, et le produit réactionnel précipite sous forme amorphe. On l'essore, on le lave successivement avec 1 1 d'éther et 1 1 d'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on le sèche sous vide pendant la nuit. On obtient l'acide (6R, 7R)-7-/ïï-bromo-

2-/~ ( Z) -méthoxyimin£7-3-oxobutyramid£7-3-/f"Z~( 2,5-dihydro-

6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique sous la forme d'un produit amorphe beige avec £dÇJ ^ = -223,1° (c = 1 dans le méthanol).

On met en suspension 37,1 g d'acide (7R)-7-ami-

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Exemple 2

Préparation du sel disodique du 5-oxyde de l'acide (6R,7R)-7-/2- ( 2-amino-4-sélénazo.lyl ) -2 -/~ ( Z ) -méthoxyimin£7-acét ami-d£7-3-/~/"" ( 2,5- dihy dr o - 6-hy dr oxy- 2-mé t hy1-5-oxo-as-1 ri azin-3-yl)-thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique de (6R, 7R)-7-/~'4-bromo-2-/~(Z)-méthoxyimin£7-3-oxobutyra-mid£7-3-/~/~(2 j 5-diîiydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-tria-zin-3-yl)thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique dans un mélange de 30 ml d'eau et 30 ml d'acétone et on mélange avec 4,5 g d'acétate de sodium trihydraté et 1,35 g de sélénurée. On agite le mélange pendant 30 minutes à 25°C. On sépare un peu de produit rougeâtre non dissous avec un filtre à plis. On mélange le filtrat jaune-orange avec 15 ml d'acétone jusqu'au trouble, et le produit réactionnel cristallise immédiatement. On agite le mélange pendant encore 15 minutes, puis on essore le produit de cristallisation, on le lave avec 50 ml d'acétone-eau (85:15), de l'acétone et de 1'éther à bas point d'ébullition et on sèche sous vide à 25°C. On obtient la substance du titre brute, beige que, aux fins de recristallisation, on dissout d'abord dans 30 ml d'eau. On retire un peu de sélénium non dissous au moyen d'un filtre à plis. On mélange le filtrat avec de l'acétone jusqu'au trouble, et le sel disodique se sépare immédiatement par cristallisation. On agite le mélange pendant encore 15 minutes. On essore le sel disodique, on le lave avec 50 ml d'acétone-eau (85:15), de l'acétone et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on le sèche pendant la nuit sous un vide poussé à 40-45°C. On équilibre ensuite la substance à l'air pendant 1 h pour obtenir une teneur en eau constante. On obtient la substance du titre cristalli-

Q C

ne pure, beige clair, avec fpÇl ^ = -117,5° (c = 0,8 dans l'eau). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée. La substance contient 6 moles d'eau.

On met en suspension 5,93 g de 5-oxyde de l'aci-

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Le 5-oxyde de l'acide (6R, 7R)-7-/5-bromo-2-/~( Z) -méthoxyimin£7-3-oxobutyramido7-3-/~/f"( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thi£7-méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo fU.2.07oct-2-èn-2-carboxylique 5 utilisé ci-dessus comme produit de départ peut être prépa ré comme suit :

On dissout 17,31 g d'acide (6R, 7R)-7-/^-bromo-2-/~(Z)-méthoxyimin£7-3-oxo-butyramid£7-3-/~£~(2,5-dihydro-

6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thi£7méthyl7_8-

10 oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique dans

170 ml d'éthanol et on mélange pendant 45 minutes en plusieurs fois avec 6,1 g d'acide 3-chloroperbenzoîque (à 85%). Le produit réactionnel précipite; la réaction est légèrement exothermique; on observe une augmentation de tempé-15 rature de 25° à 30°C. Après avoir ajouté l'oxydant, on a-gite encore le mélange pendant 15 minutes à environ 25°C. On essore la substance, on la lave avec un peu d'éthanol, d'éther et d'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche sous vide à 40°C. On obtient ainsi une fraction 20 x du produit désiré. On concentre fortement la liqueur-mère sous vide à 40°C. On essore le produit qui se sépare alors par cristallisation, on le lave avec un peu d'éthanol, d'éther et d'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche sous vide à 40°C. On obtient ainsi une fraction II 25 du produit désiré. Aux fins de purification on dissout d'abord les fractions I et II réunies dans 100 ml de méthanol. On dilue cette solution avec 900 ml d'éthanol. On sépare par filtration un peu de produit non dissous et on concentre fortement le filtrat jaune sous vide à 40°C. On esso-30 re la substance précipitée, on la lave avec un peu d'éthanol, d'éther et d'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient la substance du titre beige avec /ô<_7 jjp = -244° (c = 0,9 dans le méthanol). Aux fins de recristallisation et de préparation d'une matière très purifiée, on dissout 35 10 g de la substance ainsi obtenue dans 50 ml d'acétone. A

partir de cette solution, la substance se recristallise immé-

S

34

diatement. On l'essore, on la lave avec de l'acétone et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on la sèche pendant la nuit sous un vide poussé à 40-45°C. On

25

obtient une substance pure, beige, avec ^ = -249,2°

(c = 1 dans le méthanol). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée.

Exemple 3

Préparation du sel de sodium de l'acide (6R} 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~ ( Z)-méthoxyimino7-acétamido7-3-méthyl-3-oxo-5-thia-1-azabicyclo/2+ .2.07oct-2-èn-2-carboxy-lique :

On met en suspension 8,4 g d'acide (6R, 7R)-/^i-bromo-2-/- ( Z ) -méthoxyimino7-3-oxo-butyramido7 -3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2.07oct-2-èn-2-carboxylique dans 160 ml d'éthanol et on mélange avec 2,7 g de sélénurée. On agite le mélange pendant 1 h à 25°C en faisant passer de l'azote et dans l'obscurité. On filtre la solution apparue à travers un filtre à plis pour séparer un peu de sélénium non dissous. On mélange le filtrat jaune avec 22 ml d'une solution 2 N de sel de sodium de l'acide 2-éthylcaproïque dans l'acétate d'éthyle, et le sel de sodium de la céphalos-porine se précipite dans une couleur rose. Après addition de 160 ml de méthanol, il apparaît à nouveau une solution orange, que l'on sépare par filtration avec un filtre à plis d'un peu de sélénium rouge finement divisé. On mélange le filtrat jaune avec 160 ml d'éthanol et on le concentre sous vide à 40°C à un volume d'environ 100 ml. On essore la matière qui s'est alors séparée par cristallisation, on la lave avec de l'éthanol et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient une fraction I de la substance du titre. On concentre à nouveau la liqueur-mère et l'éthanol de lavage, et une substance se sépare encore par cristallisation. On essore celle-ci et on la lave avec de l'éthanol et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient une fraction II de la substance du titre. Aux fins de purification on dissout les fractions I et II

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réunies, d'abord., dans 100 ml de méthanol. On dilue cette solution avec 400 ml d'éthanol, on la sépare par filtration au moyen d'un filtre à plis d'un peu de sélénium rouge finement divisé et on concentre fortement sous vide à 40°C. On essore la matière qui se sépare alors par cristallisation, on la lave avec de l'éthanol et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous un vide poussé à 40-45°C. On obtient une substance pure, beige, avec ^ = +87° (c = 1 dans l'eau). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée.

L'acide (6R, 7R)-7-/^-bromo-2-i/— (Z)-méthoxyimino/-3-oxo butyramido7-3-méthyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo /Jl. 2 .Oj-oct-2-èn-2-carboxylique utilisé ci-dessus comme produit de départ peut être préparé comme suit :

a) Silylation de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospo-ranique:

On met en suspension 6,7 g d'acide 7-aminodésacé-toxycéphalosporanique dans 400 ml d'acétate d'éthyle et on mélange avec 50 ml de N,0-bis—triméthylsilyl)-acétamide. On agite le mélange pendant environ 45 minutes à 35-40°C dans une atmosphère dépourvue d'humidité, et il apparaît une solution jaune clair. On refroidit cette solution à -10 à -15°C et on la garde dans une atmosphère dépourvue d'humidité jusqu'à ce qu'on l'utilise dans la réaction d'acylation.

b) Préparation du chlorure de l'acide (Z)-4-bromo-2-méthoxyimino-3-oxo-butyrique :

On mélange 11,2 g d'acide (Z)-4-bromo-2-méthoxy-imino-3-oxo-butyrique dans 150 ml de chlorure de méthylène à 0-5°C avec 10,4 g de pentachlorure de phosphore. On a-gite cette solution pendant 15 minutes à 0-5°C puis pendant 45 minutes sans refroidir.

c) Acylation et traitement :

On verse goutte à goutte la solution de chlorure

V)

3 6

d'acide préparé selon b) pendant environ 30 minutes à -10°C dans l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique silylé décrit en a). On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -10 à 0°C et pendant environ 1 h -jjr à 25°C. On le verse ensuite sur un mélange de 500 ml d'eau et 1000 ml d'acétate d'éthyle. On lave 4 fois la phase organique avec à chaque fois 500 ml d'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium et on concentre fortement sous vide à 40°C, et le produit réactionnel cristallise. On l'essore, on le lave avec de l'acétate d'éthyle de 1'éther et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous vide à 40°C. On obtient une substance pure cristalline blanche, statiquement rechargée, avec £ÔÇ? 25 = +86,80 (c = dans le diméthylformamide). Le spectre de résonance nucléaire correspond à la structure donnée.

Exemple 4

Préparation de méthylène-(6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-séléna-zolyl )-2-/~~( Z ) -méthoxyimino7acét amidc/7-3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylate-pivalate:

( 6R, 7R) -7-JjL- ( 2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~ ( Z ) -méthoxyimin£7 -acétamid£7-3-méthyl-3-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique dans 25 ml de diméthylformamide. On refroidit cette solution à 0-5°C et on la mélange, en faisant passer de l'azote, avec 2,24 g d'oxyméthyliodure de piva-loyle. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0-5°C puis on le verse dans 500 ml d'eau. On extrait 2 fois la phase aqueuse avec à chaque fois 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois les phases organiques réunies avec 100 ml d'eau, 2 fois avec 100 ml de solution à 5% de carbonate acide de sodium, encore une fois avec 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre fortement sous vide à 40°C. .Lorsqu'on ajoute de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition, le produit réactionnel se précipite sous forme amorphe. On l'essore et on le lave avec de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient un produit brut

On dissout 2,33 g du sel de sodium de l'acide

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amorphe jaunâtre. Aux fins de purification on le chroma-tographie sur une colonne de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On rassemble les fractions contenant le composé du titre et on les concentre sous 5 vide à 40°C. .Après reprécipitation à partir de l'acéta te d'éthyle/éther de pétrole à bas point d'ébullition, on obtient enfin une substance pure amorphe beige clair avec /"çç7 jp = +64,8° (c = 1,07 dans l'acétate d'éthyle). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse cor-10 respondent à la structure donnée.

Exemple 5

Préparation du sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl-2-J/— ( Z ) -méthoxyimin£7-acétamido7-3-£~£~{ 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ) thi£7méthyl7-8-oxo-5-15 thia-1-azabicyclo/Ç.2.07oct-2-èn-2-carboxylique :

On dissout 5,5 g d'acide (6R, 7R)-7-/^-bromo-2-£"iX) -méthoxyimin£7-3-oxo-butyr amid£7-3-/~/f~ ( 5-méthyl-1,3,-4-thi adi az o1-2-71)thi£7-méthyl7- 8- o xo - 5-t hi a-1 - az ab i cy c 1 o -/5.2.07oct-2 -èn-2-carboxylique dans 80 ml d'éthanol et on 20 mélange avec 1,35 g de sélénurée. On agite le mélange pendant 1 h f à 25°C en faisant passer de l'azote et à l'obscurité. Il se précipite une matière résineuse. Après addition de 300 ml de méthanol on ajoute à la solution apparue 11 ml d'une solution 2 N de sel de sodium de l'acide 2-é-25 thylcaproi'que dans l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration d'un peu de matière boueuse brune. On agite le filtrat brun jaunâtre pendant 30 minutes à 25°C avec du charbon décolorant et on filtre. On dilue le filtrat jaune clair avec 500 ml d'éthanol et on le concentre fortement 30 sous vide à 40°C, et la substance se sépare par cristallisation. On essore cette dernière, on la lave avec de l'éthanol et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous ion vide poussé à 40°C. On obtient une substance pure beige avec /©l7 d5 = -53,4° 35 (c = 1 dans l'eau). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée.

V)

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On prépare l'acide (6R, 7R)-7-/5-"bromo-/~(Z)-mé-thoxyimino7-3-oxolDutyramid£7-3-/—/" ( 5-méthyl-1,3,4-thia-diazol-2-yl)thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2.07~

oct-2-èn-2-carboxylique utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus de manière analogue à l'exemple 1 et on l'obtient sous la forme d'un acide amorphe beige avec un spectre de résonance nucléaire correspondant à sa structure.

Exemple 6

Préparation du sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl-2-/~"( Z ) -méthoxyimin£7-acétamid£7-3-rr(l-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-

1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique:

On dissout 10,7 g d'acide (6R, 7R)-7-/^-bromo-

2-/~~(Z)-méthoxyimin£7-3-oxo-butyramid£7-3-/~/ (1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-fpr.Z. 07oct-2-èn-2-carboxylique dans 160 ml d'éthanol et on mélange à 25°C avec 2,7 g de sélénurée. On agite le mélange pendant 1 h à 25°C en faisant passer de l'azote et

à l'obscurité, et une matière résineuse se précipite. A-près addition de 200 ml de méthanol il apparaît une solution à laquelle on ajoute 22 ml d'une solution 2 N de sel de sodium de l'acide 2-éthylcaproïque dans l'acétate d'éthyle. Le composé désiré précipite alors partiellement . On ajoute alors encore 200 ml de méthanol et on sépare par filtration d'un peu de sélénium rouge non dissous. On mélange le filtrat avec 200 ml d'éthanol jusqu'à un léger trouble et on concentre sous vide à 40°C. Lorsque 200 ml de distillât sont passés, on essore à partir du produit précipité. On lave celui-ci avec de l'éthanol et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient une fraction I que 1'on jette. On concentre à nouveau la liqueur-mère sous vide à 40°C. Lorsque 250 ml de distillât sont encore passés, on essore à partir de la matière précipitée. On lave celle-ci avec de l'éthanol et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous

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un vide poussé à 45°. On obtient une fraction II beige avec

D = -22,1° (c = 1 dans l'eau), qui représente la substance du titre. Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée.

On prépare l'acide (6R, 7R)-7-/5-bromo-2-J/~~(Z)-méthoxyimino7-3-oxobutyramido7-3-/f~[~( 1 -méthyl-1 H-tétra-zol-5-yl )thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo fU. 2.07oct-2-èn-2-carboxylique utilisé dans le procédé ci-dessus comme produit de départ de manière analogue à l'exemple 1 et on l'obtient sous la forme d'un acide amorphe beige avec JdÇJ jf = -2.7,3° (c = 1 dans le méthanol) avec un spectre de résonance nucléaire correspondant à sa structure.

Exemple 7

Préparation du sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~ (Z)-méthoxyimin£7-acétamid£7-8-oxo-3-£~[~(1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-tria-zin-3-yl ) thi£7mét hyl7-5-thi a-1 -azabicyclo JJ\. 2.07oct-2-èn-

2-carboxylique:

On met en suspension 8,66 g d'acide (6R, 7R)-7-/ïï-br omo-2"-£" ( Z ) -méthoxyimin£7 -3-oxo-butyramid£7-8-oxo-

3-/~"H(1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thi£7méthyl7-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2.07oct-2-èn-2-car-boxylique dans 120 ml d'éthanol et on mélange avec 2,03 g de sélénurée. Après avoir agité pendant environ 10 minutes, on a toujours une suspension épaisse. Pour cette raison on ajoute 120 ml de méthanol, et il apparaît en partie une solution, à partir de laquelle cependant une matière précipite à nouveau. On concentre le mélange sous vide à 40°C. On dissout le résidu rougeâtre dans 300 ml de méthanol et on la sépare par filtration d'un peu de sélénium non dissous. On mélange le filtrat avec 20 ml d'une solution 2 N de sel de sodium de l'acide 2-éthylca-proïque dans l'acétate d'éthyle, et le sel de sodium de céphalosporine précipite. On dilue alors le mélange à 1 litre avec du méthanol et on sépare par filtration la solution apparue d'un peu de produit non dissous. On mélange

40

le filtrat jaune avec 250 ml d'éthanol et on concentre fortement sous vide à 40°C. On essore la matière qui précipite alors, on la lave avec de l'éthanol et de 1'éther de pétrole à "bas point d'ébullition et on sèche sous vide à 40°C. On obtient un produit brut beige que, aux fins de purification, l'on dissout dans 500 ml de méthanol et que l'on mélange avec 250 ml d'éthanol. On filtre la solution trouble à travers un filtre à plis et on concentre fortement le filtrat jaune clair sous vide à 40°C. On essore la matière précipitée et on la sèche pendant la nuit à 40°C sous lin vide poussé. On obtient une substance pure beige avec JçLJ ^ = -37,6° (c = 1 dans l'eau). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée).

On prépare l'acide (6R, 7R)-7-/5-bromo-2-/—(Z)-méthoxyimino7-3>-oxobutyramido7-8-oxo-3-/-'£~{ 1,4,5,6-tétra-hydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl7-5-thia--1-azabicyclo/2+.2.07oct-2-èn-2-carboxylique utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessous de manière analogue à l'exemple 1 et on l'obtient sous la forme d'un acide cristallin beige avec JjôCI jf = -141,7° (c = 0,9%

dans le diméthylformamide) avec un spectre de résonance nucléaire correspondant à sa structure.

Exemple 8

Préparation du sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-3-(acéto-xy-méthyl)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-£~ (Z)-méthoxyi-min£7-acét amid£7 -8-oxo-5~thia-1 -azabi cyclo JJ+.Z.ÔJo ct-2-èn-2-carboxylique :

On dissout 4,8 g d'acide (6R, 7R)-3-(acétoxyméthyl) -7-/5-bromo-2-/~(Z)-méthoxyimin£7-3-oxobutyramid£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2.07oct-2-èn~2-carboxylique dans 25 ml de méthanol et on mélange avec 1,35 g de sélénurée. On a-gite le mélange pendant 1 h à 25°C en faisant passer de l'azote et à l'obscurité» On ajoute alors 10 ml d'une solution 2 N de sel de sodium de l'acide 2-éthylcaproïque dans l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration un peu de sé

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lénium rouge non dissous au moyen d'un filtre à plis. On dilue le filtrat jaune avec environ 150 ml d'éthanol jusqu'à apparition d'un léger trouble. Après filtration au moyen d'un filtre à plis on concentre fortement le filtrat jaune sous vide à 40°C, et le sel de sodium de céphalospo-rine cristallise. On l'essore, on le lave avec de l'éthanol et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on le sèche pendant la nuit sous un vide potissé à 40°C. On obtient une substance pure beige avec JjtJ jp = +53,4° (c = 1 dans l'eau). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée.

On prépare l'acide (6R, 7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-B -bromo-2(Z)-méthoxyimin£7-3-oxobutyramido7-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo/Ç.2.07oct-2-èn-2-carboxylique utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus de manière analogue à l'exemple 1 et on l'obtient sous la forme d'un acide cristallin beige avec f&J ^ = +59,1° (c = 1 dans le méthanol) avec un spectre de résonance nucléaire et une microanalyse correspondant à sa structure.

Exemple 9

Préparation du sel disodique de l'acide (6R, 7R)-3-(acéto-xyméthyl)-7-/~(Z)-2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~~(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino7acétamido7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-_/ïï.2.07oct-2 -èn-2-carboxylique :

On agite pendant 30 minutes à 25°C 39 g de tert-butylester de l'acide (6R, 7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-/2-/~(Z)-* /T-(tert.-butoxycarbonyl)-1-méthyléthox^7imin£7-2-/2-(tri-tylamino)-4-sélénazolyl7acétamid£7-8-oxo-5-thia-1-azabi cy-clo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique dans 400 ml d'acide trifluoracétique . On fait évaporer la solution sous vide à 40°C. On traite la résine restante avec de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On essore le corps solide résultant, on le lave avec de 1'éther de pétrol à bas point d'ébullition et on le sèche pendant la nuit sous vide à 40°C. On obtient un mélange jaunâtre amorphe qui contient encore de la matière incomplètement séparée. Pour séparer

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10

15

20

25

30

entièrement les groupes protecteurs, on dissout la matière isolée dans un mélange de 160 ml d'acide trifluoracétique et de 160 ml d'acide formique à 100% et on agite pendant 1 h ^ à 25°C. On concentre la solution sous vide à 40°C. On délaye le résidu avec 500 ml d'éther, on l'essore, on le lave avec de l'éther et de l'éther de pétrole à "bas point d'ébullition et on le sèche sous vide à 40°C. On obtient le trifluoracétate jaunâtre de la substance décrite. Aux fins de transformation pour donner le sel disodique, on dissout d'abord ce dernier dans 500 ml de méthanol. On mélange cette solution avec 70 ml d'une solution 2 N de sel de sodium de l'acide 2-éthylcaproïque dans l'acétate d'éthyle et avec 500 ml d'éthanol. On sépare par filtration et on jette un peu de matière précipitée. On concentre fortement le filtrat de couleur orange sous vide à 40°C. On essore la substance qui se sépare alors par cristallisation, on la lave avec de l'éthanol et de 1"éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant 2 jours sous un vide poussé à 40°C. On obtient la substance du p C

titre jaunâtre avec = +36,5° (c = 1 dans l'eau).

Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée.

On peut préparer comme suit le tert-butylester de l'acide (6R, 7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-/2-/~(Z)-(tert.-butoxy-carbonyl ) -1 -méthyléthox^r/ imino7-2-/2- ( tritylamino ) -4-séléna-zolyl7-acétamid£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.Ç>7oct-2-èn-2-carboxylique utilisé comme produit de départ :

a) Préparation d'éthylester-(Z)-oxime de l'acide 2-

amino-4-sélénazolacétique :

On dissout 46,13 g de sélénurée dans un mélange de 726 ml d'éthanol et 363 ml d'eau. En faisant passer de l'azote et en refroidissant légèrement à 20-25°C, on mélange cette solution en plusieurs fois pendant environ 15 minutes avec 72,6 g d'ester éthylique de l'acide 4-chloro-2-(Z)-hy-droxyimino-2-oxo-butyrique. On agite la solution réaction-nelle pendant 1 h -§• à 20-25°C en faisant passer de l'azote,

puis on sépare par filtration d'un peu de sélénium rouge séparé. On mélange le filtrat jaune clair à 25°C avec une solution de 68 g d'acétate de sodium trihydraté dans 726 ml d'eau, et le pH passe de 2,8 à 5,3 et le produit réactionnel se sépare par cristallisation. On agite encore le mélange pendant 1 h | à 25°C. On essore le produit, on le lave avec 250 ml d'éthanol et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous vide à 45°C. On obtient la substance du titre pure de 193-195°C (déc.). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée.

b) Préparation du chlorhydrate d'éthylester-(Z)-oxi-me de l'acide 2-tritylamino-4-sélénazolpiruvique :

On dissout 72,1 g d'éthylester-(Z)-oxime de l'acide 2-amino-4—sélénazolacétique dans 150 ml de diméthyl-formamide. Pour séparer les traces de sélénium, on filtre la solution. On mélange le filtrat jaune avec 38,25 ml de triéthylamine, on refroidit à -30°C et on mélange tout en agitant pendant environ 1 h -3- avec 76,25 g de chlorure de trityle à -30°C. Pendant environ 1 h on laisse la température du mélange réactionnel monter à 20-25°C, puis on agite encore pendant 3 h à 25°C. On verse le mélange sur 1 litre d'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec à chaque fois 1 1 d'eau. On mélange la phase organique brunâtre obtenue avec 1 litre d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et on agite bien, et le chlorhydrate précipite. On essore celui-ci et on le lave successivement avec un mélange de 400 ml d'eau et 600 ml d'acétate d'éthyle, 2 1 d'éther et 1 1 d'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous vide à 45°C* On obtient la substance du titre pure, cristalline, blanche, de Pf 193-195°C (déc.). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée.

c) Préparation de 1'éthylester-0-/T-(tert,-butoxycar-bonyl)-1-méthyléthyl7oxime de l'acide 2-tritylami:io-4-sélé-nazolpyruvique î ^

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On dissout 108,2 g de chlorhydrate d'éthylester-(Z)-oxime de l'acide 2-tritylamino-4-sélénazolpyruvique dans 400 ml de diméthylsuifoxyde, on mélange avec 400 ml d'acétone ainsi que 138,3 g de carbonate de potassium granulé et 49 g de tert-butylester de l'acide alpha-bromiso-butyrique. Après avoir agité pendant 2 h à 25°C on ajoute encore sa mélange 70 g de carbonate de potassium pulvérisé. On agite encore le mélange pendant 22 h à 25°C et en faisant passer de l'azote. On libère la suspension foncée apparue de l'acétone sous vide à 45°C et on la verse sur un mélange de 2 litres d'eau et de 2 litres d'acétate d'éthyle. On extrait encore la phase aqueuse avec 1 litre d'acétate d'éthyle puis on la jette. On lave 2 fois les phases organiques foncées réunies avec à chaque fois 1 litre d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide à 40°C. On recristallise le résidu de concentration, résine brun noir, à partir de 1'éther de pétrole à haut point d'ébullition. On obtient la substance du titre sous forme de cristaux de couleur beige de P.^ supérieur à 123°C. D'après le spectre de résonance nucléaire il apparaît que le composé se présente sous forme de mélange syn/anti (environ 70:30). La microanalyse correspond à la structure donnée.

d) Préparation du (Z)-0-/T-(tert.-butoxycarbonyl)-1-

méthyléthyl/oxime de l'acide 2-tritylamino-4-sélénazolpy-ruvique.

On chauffe au reflux pendant 1 h •§■ 90,5 g d'é-thylester-O-/T--(tert.-butoxycarbonyl)-1-méthyléthyl7°xime de l'acide 2-tritylamino-4-sélénazolpyruvique dans 850 ml de méthanol avec 140 ml de lessive de soude 2 N. On concentre la solution foncée sous vide à 40°C. On répartit le résidu de concentration solide entre 1 litre d'eau et un mélange de 1 litre d'acétate d'éthyle et 500 ml de chlorure de méthylène et on l'acidifie avec 140 ml d'acide chlo-rhydrique aqueux 3 N. On sépare la phase organique verte, on la sépare par filtration d'un peu de sélénium précipité,

S

on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre fortement sous vide à 40°C. On essore la matière séparée par cristallisation, on la lave avec de l'acétate d'éthyle et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous vide à 45°C. On obtient la substance du titre pure (forme Z pure) de 167-168°C (déc.). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondant à la structure donnée.

e) Préparation du tert-butylester de l'acide

(6R, 7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-/2-/~~(Z)-/T- (tert.-butoxycar-bonyl ) -1 -méthyléthox2;7 imin£7-2-/2- ( tritylamino ) -4-sélé-nazolyl7acétamid£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/Ç.2.07oct-2-èn-2-carboxylique :

On verse 37,1 g de (Z)-0-/T-(tert.-butoxycarbonyl) -1-méthyléthyl7oxime de l'acide 2-tritylamino-4-sélénazol-pyruvique avec 19,7 g de tert-butylester de l'acide 7-ami-no-céphalosporanique dans une solution de 5 ml de pyridine dans 600 ml de chlorure de méthylène. A cette solution on ajoute 13,62 g de dicyclohexylcarbodiimide, et on agite le mélange pendant 2 h à 25°C. On sépare par filtration la dicyclohexylurée cristallisée et on concentre le filtrat jaune sous vide à 40°C. On dissout le résidu de concentration dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On lave cette solution successivement avec 500 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 500 ml de solution aqueuse diluée de chlorure de sodium et 500 ml de solution aqueuse à 5% de carbonate acide de sodium et on concentre sous vide à 40°C. On obtient comme résidu de concentration une mousse brun orange. Aux fins de cristallisation on dissout celle-ci dans 200 ml d'éther et on la sépare par filtration d'un peu de matière non dissoute. On agite le filtrat pendant 30 minutes, et la substance se sépare en partie par cristallisation. Après avoir ajouté 300 ml d'isopropyléther on agite encore pendant 30 minutes pour compléter la cristallisation0 On essore la substance, on la lave avec de 1'isopropyléther et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche

46

pendant la nuit sous vide à 40°C. On obtient la substance du titre pure, pratiquement incolore, avec JjôfJ jp = +5° (c = 2,2 dans le diméthylsuifoxyde). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la 5 structure donnée.

Exemple 10

Préparation du sel de sodium de l'hydroxyde de 1-/~/f"(6R, 7R)-7-/~( Z )-2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2- r d- -carboxy-1-méthyléthoxy)iniin£7acétamido7-2-carboxy~8-oxo-5-thia-1-aza-10 bicyclo/5.2.07oct-2-èn-.3-yl7méthyl7pyridinium (sel interne):

On ajoute 8,44 g de sel disodique de l'acide (6R, 7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-/~(Z)-2-(2-amino-4-séléna-zolyl ) -2-/~~ ( 1 --carboxy-1 -méthyléthoxy ) imino7acét ami d£7 -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2.07oct-2-èn-2-carboxylique à 15 une solution de 28,48 g d'iodure de sodium dans un mélange de 8,8 ml d'eau et 8 ml de pyridine à 80°C. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 80°C. On verse la solution foncée sur 400 ml d'eau et on la concentre sous vide à 45°C. On dissout le résidu de concentration dans 450 ml 20 d

'eau et on l'amène à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique a-queux 3 N. On essore le produit de décomposition précipité, on le lave avec 100 ml d'eau et on jette. On lave 2 fois le filtrat jaune clair avec de l'acétate d'éthyle et on a-mène le pH à 6 avec de la lessive de soude aqueuse 3 N. On 25 concentre alors fortement sous vide à 40°C puis on lyophilise pendant la nuit. Pour retirer les sels inorganiques on dissout le lyophilisât dans 100 ml d'eau et on l'introduit dans une colonne remplie d'I kg d'Mberlite XAD-2. Avec 3 litres d'eau on extrait par lavage les sels inorganiques. 30 On élue alors avec 2 litres d'un mélange eau-éthanol 8:2. On concentre sous vide à 40°C les fractions contenant la substance et on lyophilise pendant la nuit. On obtient la substance du titre pure sous la forme d'un lyophilisât vo-

ne lumineux beige avec JXJ ■q = +3° (c = 0,8 dans l'eau). Le

35 spectre de résonance nucléaire et'la microanalyse correspondent à la structure donnée. ^

47

10

15

20

25

30

Exemple 11

Préparation du sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-3-(acé-toxyméthyl)-7-/-2- (2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~(Z)-hydroxy-, imino7-acétamido7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2.07oct-2-èn-2-carboxylique :

méthyl)-7-/^-bromo-2-/~(Z)-hydroxyimin£7acétoacétamido7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique dans 200 ml de méthanol et on mélange avec 2,7 g de sélé-nurée. On agite le mélange pendant 1 h à 25°C, puis on ajoute 22 ml d'une solution 2 N du sel de sodium de l'acide 2-éthylcaproïque dans l'acétate d'éthyle ainsi que 100 ml d'eau. On sépare la solution par filtration d'un peu de sélénium précipité. On dilue le filtrat jaune avec de l'éthanol à 1000 ml jusqu'à apparition d'un léger trouble et on agite pendant 30 minutes, et le sel de sodium cristallise. On essore celui-ci, on le lave avec de l'éthanol et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous un vide poussé à 40°C. On obtient la substance du titre jaunâtre pure avec fôcj jjp = +70,8° (c = 1 dans l'eau). Le spectre de résonance nucléaire correspond à la structure donnée.

Exemple 12

Préparation du sel de sodium de l'acide (6R, 7R)-7-/2-/2-amino-4-sélénazolyl7-2-/~ ( Z ) -hydro xyimino7 -acét amid£7 -3-méthyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo JJ\. 2.07oct-2-èn-2-carboxy-lique ;

On agite 12,2 g d'acide (6R, 7R)-7-/5-bromo-2-/"( Z)-hydroxyimino7-acétoacétamido7-3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2.07oct-2-èn-2-carboxylique dans 250 ml d'éthanol avec 4,06 g de sélénurée pendant 2 h à 25°C. On sépare la solution par filtration d'un peu de sélénium précipité. On mélange le filtrat jaune avec 35 ml d'une solution 2 N de sel de sodium de l'acide 2-éthylcaproïque dans l'acétate d'éthyle et on agite pendant 30 minutes. On essore le sel de sodium précipité, on le lave avec de l'éthanol

On dissout 9,28 g d'acide (6R, 7R)-3-(acétoxy'

48

et de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on le sèche pendant la nuit sous un vide poussé à 40°C. On obtient la substance du titre amorphe de couleur beige avec ne fJ-Q = %106° (c = 1 dans l'eau). Le spectre de résonance nucléaire correspond à la structure donnée.

Exemple 15

Préparation d'ampoules sèches pour l'administration intramusculaire :

On prépare de manière habituelle un lyophilisât de 0,5 g du sel disodique de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-ami-no-4-sélénazolyl)-2-/~(Z)-méthoxyimino7-acétamid£7-3-/~ 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl7-

8-oxo - 5-thia-1 -azab i cy clo fj\. 2.07o et - 2-èn- 2- carbo xy li que et on le verse dans une ampoule. Avant l'administration on mélange le lyophilisât avec 1,7-2,5 ml d'une solution aqueuse à 1% de chlorhydrate de lidocaïne.

Exemple 14

On prépare de manière habituelle une pastille de gélatine ayant la composition suivante :

Méthylène-(6R, 7R)-7-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~ (Z)-méthoxyimino7-acétamid£7-3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2.07oct-2-èn-2-carboxylate-

pivalate 500 mg

Luviskol (Polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau) 20 mg

Mannitol 20 mg

Talc 15 mg stéarate de magnésium 2 mg

557 mg

V)

*

49

t

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1) Procédé de préparation de dérivés acylés de for mule générale

   10

   H H

   —CONH

   COOH

   où R représente un substituant en 3 utilisable dans la chi-

   2

   mie des céphalosporines, R un hydrogène, un alcoyle infé-

   3 3

   rieur ou un COOR - alcoyle inférieur, où R représente un hydrogène, un cation d'une base ou un groupe ester facile-15 ment hydrolysable, et X représente un soufre, un oxygène ou l'un des groupes -S0- et -SO2-, ainsi que des esters facilement hydrolysables, des éthers et sels facilement hydrolysables de ces composés, et des hydrates des composés de formule I ou de leurs esters, éthers et sels, caractérisé en 20 ce qu'on procède a) en faisant réagir un composé de formule générale

   25

   30

   35

   II

   1 2

   où R , R et X ont la signification donnee ci-dessus, Hal un atome d'halogène et où le groupe carboxy peut se présenter sous forme protégée,

   ou un sel de ce composé, avec de la sélénurée et éventuellement en séparant un groupe protecteur de carboxy présent

   50

   au besoin, ou b) en séparant dans un composé de formule générale

   H H

   10

   15

   20

   r ON=C—CONH N

   RHN

   ,1

   iii

   COOH

   où R , R et X ont la signification donnée ci-dessus, R représente un groupe protecteur séparable et où le groupe carboxy peut se présenter sous forme protégée, ou à partir d'un sel de ce composé, le groupe protecteur R et éventuellement un groupe protecteur de carboxy présent au besoin,

   ou

   A

   c) pour préparer des composés de formule I où R

   5 5

   represente le groupe -CHgSR , R représente un noyau hété-rocyclique à 5 ou 6 chaînons avec de 1 à 4 hétéroatomes, en faisant réagir un composé de formule générale

   25

   H H

   R ON=C—CONH N

   COOH

   iv

   30

   35

   où R et X ont la signification donnée dans la revendication 1, Z représente un groupe sortant et le groupe carboxy peut être protégé par salification avec une base inorganique ou organique tertiaire,

   ou un sel de ce composé en présence d'eau avec un thiol de formule générale

   HS-R-

   V

   51

   5

   où R a la signification donnée ci-dessus, et éventuellement en séparant un groupe protecteur de carboxy présent au besoin, ou d) pour préparer des composés de formule I où X

   5 représente l'un des groupes -S0- et -SC^-, en oxydant un composé de formule I où X représente un soufre ou le groupe -S0-, ou un sel de ce composé, ou e) pour préparer un ester ou éther facilement hy-drolysable d'un composé de formule I, en soumettant un

   10 acide carboxylique ou un énol de formule I à une estéri-

   fication ou à une éthérification correspondante, ou f) pour préparer des sels ou des hydrates d'un composé de formule I ou des hydrates de ces sels, en transformant un composé de formule I en un sel ou un hydrate

   15 ou un hydrate de ce sel.

   2) Procédé de préparation de dérivés acylés selon la revendication 1 sous la forme d'isomères syn ou sous forme de mélanges où la forme isomérique syn prédomine, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ a-

   20 yant la cohfiguration correspondante.

   3) Procédé de préparation de dérivés acylés selon

   -1

   les revendications 1 ou 2, où R' représente un hydrogène, un méthyle, un méthoxy ou un chlore, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon corres-25 pondante.

   4) Procédé de préparation de dérivés acylés selon

   1

   la revendication 1, où R represente le groupe -CE^Y, où Y représente le radical d'un composé nucléophile, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués 30 de façon correspondante.

   5) Procédé de préparation de dérivés acylés selon la revendication 4, où Y représente un acétoxy, un carbamoyloxy ou un radical de formule générale

   S

   52

   où R^ est -un hydrogène ou un carbamoyle, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   6) Procédé de préparation de dérivés acylés selon la 10 revendication 4, où Y représente un radical de formule générale

   -SR5

   % 5

   où R représente un noyau hétérocyclique à 5 ou' 6 chaînons avec de 1 à 4 hétéroatomes, caractérisé en ce qu'on utilise 15 des composés de départ substitués de façon correspondante.

   7) Procédé de préparation de dérivés acylés selon la revendication 6, où le noyau hétérocyclique contient un oxygène, un soufre, un sélénium et/ou un azote, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon

   20 correspondante.

   8) Procédé de préparation de dérivés acylés selon la revendication 7, où le noyau hétérocyclique est non substitué ou substitué par un alcoyle inférieur, un halogène, un hydroxy et/ou un oxo, caractérisé en ce qu'on utilise des compo-

   25 sés de départ substitués de façon correspondante.

   9) Procédé de préparation de dérivés acylés selon la revendication 8, où R représente le groupe 1-méthyl-tétra-zol-5-yle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle, 1,4,5,6-tétra-hydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yle, 2,5-dihydro-6-

   30 hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yle ou 1,2,5,6-tétrahy-dro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yle, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   10) Procédé de préparation de dérivés acylés selon

   2

   35 l'une des revendications 1-9, où R représente un méthyle,

   53

   caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   11) Procédé de préparation de dérivés acylés selon o

   l'une des revendications 1-9, où R*~ représente un hydrogène, 5 caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   12) Procédé de préparation de dérivés acylés selon l'une des revendications 1-9, où R"~ représente un carboxy-méthyle, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de

   10 départ substitués de façon correspondante.

   13) Procédé de préparation de dérivés acylés selon

   2

   l'une des revendications 1-9, où R" représente un 1-carbo-xy-1-méthyléthyle, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   15 14) Procédé de préparation de dérivés acylés selon

   2

   l'une des revendications 1-9, où R représente un pivaloy-loxyméthoxycarbonylméthyle, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   15) Procédé de préparation de dérivés acylés selon 20 l'une des revendications 1-14, où X représente un soufre,

   caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   16) Procédé selon la revendication 15 de préparation de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4~sélénazolyl)-2-/~(Z)-

   25 méthoxyimiii£7-acétamid£7-3-/~£~( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-mé-

   thyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/Z?.2.07oct-2-èn-2-carboxylique ainsi que des sels de ce composé et des hydrates de ce composé ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de dé-30 part substitués de façon correspondante.

   17) Procédé selon la revendication 1"5 de préparation de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2_amino-4-sélénazolyl)-2-/~(Z)-mé-thoxyimin£7-acétamid£7-3-/~"/"(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-mé-thyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thi£7méthyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-

   35 bicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique-5-oxyde ainsi que des sels de ce composé et des hydrates de ce composé ou de leurs

   54

   sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~~(Z)-méthoxyimin£7-acétamid£7-3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/5.2.07oct-2 -èn-2-carboxylique ainsi que des sels de ce composé et des hydrates de ce composé ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   19) Procédé selon la revendication 15 de préparation de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl-2-/~(Z)-méthoxyimin£7-acétamid£7-3-/"£~ (5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thi£7méthyl7-8-°xo-5-thia-1-azabicyclo/ïï.2.07oct-2-èn-2-carboxylique ainsi que des sels de ce composé et des hydrates de ce composé ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   20) Procédé selon la revendication 15 de préparation de l'acide (6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl-2-/~(Z)-méthoxyimin£7-acét amid£7-3-i/—/" ( 1 -méthyl- 1H-t étr,az o 1-5-y 1 ) -thi£7-méthyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique ainsi que des sels de ce composé et des hydrates de ce composé ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante .

   21) Procédé selon la revendication 15 de préparation de l'acide (6R, 7R)-7-J/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/"~(Z)-méthoxyimin£7-acétamid£7-8-oxo-3-/f"(1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thi£7méthyl7-5-thia-1-azabicyclo//+.2.07oct-2-èn-2-carboxylique ainsi que des sels de ce composé et des hydrates de ce composé ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   22) Procédé selon la revendication 15 de préparation de l'acide (6R, 7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-/2-(2-amino-4-sélé-nazolyl)-2-/~(Z)-méthoxyimino7-acétamid£7-8-oxo-5-thia-1-

   18)

   Procédé selon la revendication 15 de préparation

   55

   azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique ainsi que des sels de ce composé et des hydrates de ce composé ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   23) Procédé selon la revendication 15 de préparation de l'acide (6R, 7R)-3-(acétoxyméthyl)-7-/~(Z)-2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/~(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino/acétamido7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloJ/5.2.07oct-2-èn-2-carboxylique ainsi que des sels de ce composé et des hydrates de ce composé ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   24) Procédé selon la revendication 15 de préparation d'hydroxyde de 1 -/""/"(^R, 7R)-7-/~"(Z)-2-(2-amino-4—séléna-z o lyl ) - 2-£~ ( 1 - carb oxy-1 -mé t hy 1 é t hoxy ) imin£7 acét ami d£7- 2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-èn-3-yl7mé-thylTpyridine ainsi que des sels de ce composé et des hydrates de ce composé ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   25) Procédé de préparation d'esters facilement hydrolysables des dérivés acylés de formule I selon l'une des revendications 1-24 ainsi que de sels de ces esters et d'hydrates de ces esters et sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante .

   26) Procédé de préparation de pivaloyloxyméthylesters des dérivés acylés de formule I selon la revendication 25 ainsi que de sels de ces esters et d'hydrates de ces esters et sels, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

   27) Procédé selon la revendication 26 de préparation de méthylène-(6R, 7R)-7-/2-(2-amino-4-sélénazolyl)-2-/-(Z)-méthoxyimino7acétamid£7-3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabi cyclo-i/5.2.07oct-2-èn-carboxylate-pivalate ainsi que de sels de ce composé et d'hydrates de ce composé ou de leurs sels, caractérizé en ce qu'on utilise des composés de départ subs-

   S

   56

   titués de façon correspondante.

   28) Procédé de préparations pharmaceutiques, caracté

   risé en ce qu'on mélange un dérivé acylé,de formule générale

   R ON=C—CONH N

   COOH

   où R représente un substituant en 3 utilisable dans la

   2

   chimie des céphalosporines, R un hydrogène, un alcoyle in

   3 3

   férieur ou un COOR - alcoyle inférieur, où R représente un hydrogène, un cation d'une base ou un groupe ester facilement hydrolysable, et X représente un soufre, un oxygène ou l'un des groupes -S0- et -SO2-

   ou un ester facilement hydrolysable, un éther facilement hydrolysable ou un sel de ce composé ou un hydrate d'un composé de formule I ou d'un de ses esters, éthers ou sels comme composant actif avec des supports et/ou excipients appropriés, non toxiques, inertes, solides et liquides, habituels dans de telles préparations.

   29)

   Dérivés acylés de formule générale H H

   r 2ON=C—CONH N

   RHN

   iii

   COOH

   1 2

   où R , R et X ont la signification donnée dans la revendication 1, R représente un groupe protecteur détachable et le groupe carboxy peut se présenter sous forme protégée.

   v>

   57

   30)

   Dérivés acylés de formule générale

   10

   H H

   •CONH-

   oo r hn ^se'

   •xv

   -CH2—5

   COOH

   iv + viii

   15

   20

   y où R et X ont la signification donnée dans la revendica-

   O O

   tion 1, R représente un hydrogène ou un groupe protecteur détachable et Z représente un groupe sortant et où le groupe carboxy peut être protégé par salification avec une base inorganique ou organique tertiaire.

   31)

   Composés de formule générale =C—COOH

   RHN

   VII

   25

   ^ p où R représente un groupe détachable et R un hydrogène, un

   3 3

   alcoyle inférieur, ou ion COOR -alcoyle inférieur, où R

   représente un hydrogène, un cation d'une base ou un groupe ester facilement hydrolysable, et dérivés fonctionnels réactifs de ces composés.

   32) Composés de formule générale

   30

   R ON=C—COOR6

   r°hn

   N [

   -O

   xi + xii

   % * ^

   où R° représente un hydrogène ou un groupe détachable, R represente un hydrogéné, un alcoyle inférieur ou un COOR

   58

   3

   -alcoyle inférieur, où R représente un hydrogène, un cation d'une base ou un groupe ester facilement hydrolysable et R^ représente un alcoyle inférieur.

   ORIGINAL

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   IRAU

   Conseil en Propriété Industrielle

   26bu, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

   Par procuration de

   ^ FrttfA/K/ ' t"* faCHé ^ ^

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