JPH03204885A - 新規セファロスポリン系化合物 - Google Patents

新規セファロスポリン系化合物

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JPH03204885A
JPH03204885A JP1344163A JP34416389A JPH03204885A JP H03204885 A JPH03204885 A JP H03204885A JP 1344163 A JP1344163 A JP 1344163A JP 34416389 A JP34416389 A JP 34416389A JP H03204885 A JPH03204885 A JP H03204885A
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JP
Japan
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acid
group
compound
salts
formula
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Pending
Application number
JP1344163A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenji Sakagami
坂上　健司
Katsuyoshi Iwamatsu
岩松　勝義
Kunio Atsumi
國夫 渥美
Masayuki Shibahara
聖至 柴原
Katsumi Kawaharajiyou
河原條　勝己
Shigeharu Inoue
重治 井上
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
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Publication date
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Publication of JPH03204885A publication Critical patent/JPH03204885A/ja
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なβ−ラクタム系化合物及びその化合物
の医薬として許容される塩、エステル類並びにこの化合
物を有効成分とする抗菌剤に関する。
〔従来の技術〕
セファロスポリン系抗生物質はダラム陽性菌、ダラム陰
性菌に対し幅広い抗菌活性を示し、すでに種々の半合成
セファロスポリン系抗菌剤が市販され、各種感染性疾病
の治療剤として臨床的に用いられている。しかしながら
、これらの化合物の中で緑膿菌や変形菌に対して抗菌活
性を示す治療剤は数少ない。また、これらの化合物の多
くは耐性菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対して
不安定であり、現在臨床上問題とされている緑膿菌に対
する抗菌活性が低い等の欠点がある。
本発明者らは既に特願平１−４０１８８号において、セ
フェム核３位側鎖に（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−
１−イル）メチル基を有する新規セファロスポリン誘導
体が広範囲の病原菌に対し強い活性を有することを開示
した。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は更にダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対し幅広く
かつ強力な抗菌活性を有し、特に緑膿菌に対して極めて
強い抗菌活性並びに種々のβ−ラクタマーゼ産生菌に対
しても強い抗菌活性を示し、低毒性でかつ吸収の良い新
規のセファロスポリン系化合物及びその薬理上許容され
る塩、エステル並びにこれを有効成分とする抗菌剤を提
供することを目的とする。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、先に本発明者らが発明したセフェム核の
３位側鎖に結合した３−ヒドロキシ−４−ピリドン構造
に着目したセファロスポリンの３位及び７位側鎖の構造
活性相関の研究を発展させた結果、セフェム核の７位側
鎖部位に３−ヒドロキシ−４−ピリドン基を有する新規
セファロスポリン系化合物が上記目的を達成することを
見出し本発明を完成させた。
〔式中、Ｒ３，Ｒ２は水素原子または保護されていても
よいカルボキシル基、Ａは求核性残基、ｎ及びｍは０又
は１−３の整数を示す。〕で表される新規セファロスポ
リン系化合物及びその薬理上許容される塩、又はエステ
ル及びそれらを有効成分として含有する抗菌剤である。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の薬理学上許容され
る塩としては、医学上許容される塩類、とくに慣用の非
毒性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類、例えば
トリエチルアミン塩、　ピリジン塩、エタノールアミン
塩、　トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような
塩基性アミノ酸塩が挙げられる。
また、薬理学上許容されるエステル基としては、ピバロ
イルオキシメチルエステル等のアシルオキシアルキルエ
ステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル等の
炭酸エステル等、生体内で吸収後酵素により容易に脱エ
ステルされるプロドラッグと言われるエステルが挙げら
れる。
また、式（■）のＡで示される求核性化合物残基として
は、水酸基、メルカプト基、カルバモイルオキシ基、ア
ジド基、置換基を有しても良いピリジニオ基、キノリニ
ウム、インキノリニウム。
チアゾリウム等の第４級アンモニウム基、Ｓを介して結
合した複素環即ち、複素環チオ基を表す。
ここで複素環とは、ピリジル、Ｎ−オキシピリジル、ピ
リミジル、ピリダジニル、Ｎ−才キシピリダジニル、ピ
ラゾリル、ジアゾリル、チアゾリル。
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル等の０．８又はＮから選ばれた１−４個の複
素原子を含有する５−６員環、シクロアルケノピリジル
、ベンゾオキサシリル、　トリアザイントリジニル等の
２環性複素環を表し、これらの複素環上には例えば１−
３個の低級アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、
水酸基、メルカプト基、アミン基、カルボキシル基、カ
ルバモイル基、ジアルキルアミノ基、カルボキシメチル
基、ヒドロキシアルキル基、スルホアルキル基等の置換
基を有しても良い。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は次に示す方法によ
って製造することができる。
次式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ２は水素原子又はカルボキシル基の保護基、
Ａは前記と同一意義を有す。〕で示される化合物もしく
はそれらのアミノ基における反応性誘導体又はそれらの
塩に、次式（ＩＩＩ）ｐ。
〔式中、Ｒ１は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ２は
水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ１，Ｒ２，ｎ及びｍは
前記と同一意義を有す。〕で示される化合物もしくはそ
のカルボキシル基における反応性誘導体又はそれらの塩
を反応せしめることによって製造できる。式（Ｉｔ）で
示される化合物のアミン基における反応性誘導体の適当
な例としては、式（ＩＩ）で示される化合物とアルデヒ
ド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によっ
て生成したシッフ塩基型のイミノ又はその互変異性であ
るエナミン型異性体、式（旧で示される化合物とビス（
トリメチルシリル）アセトアミド等のようなシリル誘導
体、式（ｎ）で示される化合物と三塩化リン又はホスゲ
ンとの反応によって生成した誘導体などが挙げられる。
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物の適当な塩
としては、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩。
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機
酸との塩、又は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸塩等の無機酸との塩のような酸付加塩、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩。
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩
、例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体の適当な例としては、酸ハロゲン化物、
酸アジド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等があ
げられ、さらに詳細には、酸塩化物、酸臭化物、例えば
ジアルキルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン
酸等の置換リン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、例えば炭酸メチル、炭酸エチル等の炭酸ア
ルキル、例えばピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−
エチル酢酸、トリクロロ酢酸等の脂肪属カルボン酸又は
例えば安息香酸等の芳香属カルボン酸のような酸との混
合酸無水物、イミダゾール、テトラゾールとの活性アミ
ド、ジメチルピラゾール、トリアゾール又は例えばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル（（ＣＨ３）ｘ　　Ｎ＝ＣＨ−）エステル
、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル
、）！ｌｌクロフェニルエステル。ンタクロロフェニル
エステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェ
ニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボ
キシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル等の活性エステル、例えばＮ、Ｎ−ジメチルヒドロ
キシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＬＨ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル
等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき反
応剤化合物の種類によって適宜選択される。
これら式（旧及び式（ＩＩ［）で示される化合物との反
応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン
、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ンのような慣用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない他
の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒は水と混合して
使用してもよい。
この反応に於いて、式（Ｉ［Ｉ）で示される化合物を遊
離酸の形又は塩の形で使用する場合は、縮合剤として、
例えばＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎｏ−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエ
チルカルボジイミド、Ｎ。
Ｎｏ−ジイソプロピルカルボジイミド等を用いる。
また、ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン
、オキシ塩化リン等との反応によって得られるいわゆる
ヴイルスマイヤー試薬等が挙げられる。このヴイルスマ
イヤー反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在下に行
ってもよく、このような塩基としては、例えば炭酸水素
ナトリウム。
炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸カル
シウム等の炭酸アルカリ土類金属、例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン等のトリ（低級）アルキルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、
　Ｎ−シ（低級）−アルキルベンジルアミン等が挙げら
れる。
以上挙げたこれらの反応での反応温度は特に限定されず
、通常、冷却下ないし加温下に行われる。
また、反応は有機溶媒及び含水溶媒中で行われる。
また一般式（ＩＶ） Ｑ。
〔式中、Ｙはアセトキシ基又はハロゲン原子、Ｒ３は水
素原子又はカルボキシ保護基、ＲＩ＋　Ｌ、　Ｒ４，Ｒ
５゜ｎ及びｍは前記と同意義である。〕で示される化合
物に求核性化合物を反応せしめ、後必要であれば保護基
を除去することによっても、一般式（Ｉ）で表される化
合物を製造することができる。
これらの方法により得られる生成物は、本発明の式（Ｉ
）で示される目的化合物であるか、又は同化合物のアミ
ノ基、カルボキシル基、並びにピリドン環上の水酸基の
保護体であり、従って必要により常法にて、それぞれの
保護基の除去を行う。
カルボキシル保護基及びアミノ保護基の除去の方法は、
脱離される保護基の種類により適宜選択される。アミノ
保護基の脱離反応には加水分解、還元及び保護基がアシ
ル基である化合物に対してはイミノハロゲン化剤、次い
でイミノエーテル化剤を作用させた後、必要に応じて加
水分解する方法等の慣用される任意の方法を適用できる
。酸を用いた加水分解の方法は一般的な方法の一つであ
り、例えばアルコキシカルボニル基、ホルミル基、トリ
チル基等の基の脱離に適用される。また使用される酸と
しては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等がアミノ保護
基の種類に応じて適宜選択される。
反応は無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそれら
の混合溶媒の存在下のいずれでも行うことができる。ま
たトリフルオロ酢酸を用いる場合はアニソールの存在下
に反応を行ってもよい。カルボキシル保護基の脱離反応
には加水分解、還元等慣用される任意の方法を適用でき
る。酸を用いた加水分解は一般的方法の一つであり、例
えばシリル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメ
チル基等の脱離に適用される。ピリドン環上の水酸基の
保護基の脱離反応についても加水分解、還元等慣用され
る任意の方法が適用できる。酸あるいは塩基を用いた加
水分解は一般的方法の一つであり、例えばｐ−メトキシ
ベンジル基、ジフェニルメチル基等の脱離には酸が、ア
セチル基、ベンゾイル基等のアシル基の脱離には塩基が
適用される。
以上の如くして得られた一般式（ｒ）の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。
例えば、アンバーライトＸＡＤ−２（ロームアンドハー
ス社製）、ダイアイオンＨＰ−２０又はセパビーズ５Ｐ
２０７　（三菱化成■製）等の吸着製レジンによる精製
、沈澱法、結晶化法等を適宜組合せることにより達成さ
れる。
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を主成分とし
て含存する抗菌剤は、主として静注、筋注等の注射剤、
カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤もしくは直腸投与剤
、油脂性坐薬、水溶性坐薬等の種々の剤形で使用される
。これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、増
量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤
、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味
矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により製造することが
できる。製剤法の具体例は後記の実施例によってさらに
詳細に説明する。
投与量は、症状や年齢、性別等を考慮して、個々の場合
に応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり２５０
−３０００ｍｇであり、これを１８１−４回に分けて投
与する。
〔実施例〕
本発明は、更に以下の合成例及び実施例で詳しく説明さ
れるが、これらは本発明を限定するものではなく、本発
明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及び修正が可能
であることはいうまでもない。
なお、実施例中のＮＭＲデータは断りのない限り９０Ｍ
ＩＩｚ　を用い、重水中の場合には、水のピークをδ値
４．８２とした時のδ値を示し、他の重溶媒の場合には
、ＴＭＳを基準とした時のδ値を示した。
参考例１ ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−３−ジフェニルメトキ
シ−４−ピリドン ３−ジフェニルメトキシ−４−ピロン１ｇをエタノール
２０ｍ１に溶解し、この溶液にモノエタノールアミン２
．２ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣に酢酸エチル２〇−加えた。析出した結晶を濾
取し、減圧下乾燥した。表記化合物の４１０ｍｇを淡黄
色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　３．５０　＜２８．　
ｍ）　、　３．７５　（２）１．　ｍ）　。
６、０７　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　６．
６５　（ＩＨ，ｓ）　、　７．３０　（ＩＩＨ，ｍ）参
考例２ ２−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１−イ
ル）−４−ヒドロキシ酪酸 ＤＬ−ホモセリン１０ｇを水１０−に溶解し、苛性ソー
ダ８．３ｇを水冷下加え、更に３−ジフェニルメトキシ
−４−ピロン１ｇを含むメタノール２０−を加えた。反
応液を８０℃で１０時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下
留去した。残渣を水１ｒｎｌに溶解し、ダイヤイオンＨ
Ｐ２０レジン２００　ｒｎｌのカラムクロマトグラフィ
ーにより（溶離液：水、５０％メタノール水）精製し、
溶離液を減圧下濃縮しメタノールを除去した後、凍結乾
燥し表記の化合物のナトリウム塩５３０ｍｇを淡黄色粉
末として得た。
ＮＭＲ（１）２０）δ：　１．８−３．４　（４）１．
　ｍ＞、　４．６０　（１）１．　ｍ＞。
６、４８　（ＩＨ，ｓ）　、　６．６５　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝６．４）１ｚ）　、　７．４０　（１２）１．　
ｍ）参考例３ ３−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロピオン酸ＤＬ−イソセリン１
ｇを水２ｍｌに溶解し、苛性ソーダ４２０ｍｇを水冷下
加え、更に３−ジフェニルメトキシ−４−ピロンＩｇを
含むメタノール２０ｍ１ヲ加えた。反応液を室温で２日
間撹拌した後、反応溶媒を減圧下留去した。残渣を水１
−に溶解し、ダイヤイオンＨＰ２０レジン２００　ｍｌ
Ｏカラムクロマトグラフィーにより（溶離液：水、５０
％メタノール水）精製し、溶離液を減圧下濃縮しメタノ
ールを除去した後、凍結乾燥し表記の化合物のナトリウ
ム塩１ｇを淡黄色粉末として得た。
ＮＭＲ（０２０）δ　：　４．１０　（３Ｈ，ｍ）　、
　６．４２　（ＩＨ，ｓ）　。
６、６０　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）　、　
７．５０　（１２Ｈ，ｍ）参考例４ １．４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５
−１−メトキシベンジルオキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジンカルボン酸 ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピロン−２−カ
ルボン酸２ｇをエタノール２０ｄに懸濁させモノエタノ
ールアミン４．７ｇを加えて溶解した。
反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、反応溶媒を減圧下
留去した。残渣を水１ｒｎｌに溶解し、ダイヤイオンＨ
Ｐ２０レジン２００　ｒｎｌのカラムクロマトグラフィ
ーにより（溶離液：水、５０％メタノール水）精製し、
溶離液を減圧下濃縮しメタノールを除去した後、凍結乾
燥し表記の化合物のモノエタノールアミン塩２．４ｇを
淡黄色粉末として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　２．５０　（２１（、
ｍ）　、　３．３０−３．５５　（４Ｈ，ｍ）　。
３、７５　（３Ｈ，ｓ）　、　４．００　（２Ｈ，ｍ）
　、　４．８０　（２Ｈ，ｂｓ）、　６．１０　（ＩＨ
，ｓ）６、７０．７．１０　（４Ｈ，＾Ｂｑ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）　、　７．３０　（ＬＨ，ｓ）参考例５ ２−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１−イ
ル）−４−ヒドロキシ酪酸ジフェニルメチルエステル ２−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１−イ
ル）−４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩５００■を水１
ｆ）ｔｆ！及び塩化メチレン２０ｍ１の混合溶液に溶解
し、氷冷した。ジフェニルジアゾメタン３００ｍｇを加
え、０−５℃で５％塩酸でｐＨを３．０　に調整し１時
間同温度で撹拌した。有機層を分離し、水、７％炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し残渣をワコー
ゲルＣ−３００（和光純薬工業社製）　（１００ｇ）　
　を用いたフラッシニ力ラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム；メタノール＝２０：１）により分離
精製し、表記化合物６００■を淡黄色粉末として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．７−３．４（４Ｈ，＋
ｎ）、４．６５（ＩＨ，ｍ）。
６、１５　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．３
５　（１）１．　ｓ）、　６．７５　（ＬＨ，ｓ）。
７．３（２１ｆｌ、ｍ） 参考例５に準じて参考例６−７の化合物を得た。
参考例６ ３−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロピオン酸ジフェニルメチルエ
ステル ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：３．７０（２Ｈ，ｍ）、４．
３０（ＩＨ，ｍ）。
６、０Ｏ（１８，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　６．３０　
（ＩＨ，ｓ）　、　６．８２　（ＩＨ，ｓ）。
７、３０　（１２）１．　ｍ） 参考例７ １．４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−−
５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−オキソ−２−ピ
リジンカルボン酸ジフェニルメチルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　３．８５　（２Ｈ，ｍ）　
、　４．　ＴＯ（２Ｈ，ｍ）。
５．１２　（２）！、ｂｓ）、６．４６　（１）１．ｓ
）、６．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．３０（１２Ｈ，ｍ）、　７．５０　　（ＩＨ，ｓ）
、　８．０５（１）１．　ｓ）参考例８ ｌ−（２−フタルイミドオキシエチル）−３−ジフェニ
ルメチルオキシル４−ピリドン Ｎ−ヒドロキシフタルイミド２２Ｏ４ｆｆ１　及び１−
（２−ヒドロキシエチル）−３−ジフェニルメトキシ−
４−ピリドン４００ｍｇ　をテトラヒドロフラン２０ｍ
ｆ及びＤＭＦ４＋ａｌ！の混合溶液に溶解し氷冷した。
この溶液にトリフェニルホスフィン３２０ｍｇを加え、
更にアゾジカルボン酸ジエチル２１０■を加え、ｏ−５
℃で２時間撹拌した。反応終了後反応溶液を減圧下濃縮
乾固し、残渣をワコーゲルＣ−３００（１００ｇ）　　
を用いたフラッシコ力ラムクロマトグラフィー（溶出液
：クロロホルム：メタノール＝４０：１）により分離精
製し、表記の化合物２５０ｍｇを淡黄色粉末として得た
。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　３．５５　（２Ｈ，ｍ）　
、　４．３０　（２８，ｍ）。
７、１０−７．２０　（１６Ｈ，ｍ） 参考例８に準じて参考例９−１１の化合物を得た。
参考例９ ２−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１−イ
ル）−４−フタルイミドオキシ酪酸ジフェニルメチルエ
ステル ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：　２．４５　（２Ｈ，ｍ＞　
、　３．４５　（２Ｈ，ｍ＞　。
５、１０（１）１．ｍ）、　６．３５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
＝６１（ｚ）、　６．７５（ＩＨ，ｓ）。
６．９０−７．７０　　（２６Ｈ，ｍ）参考例１０ ３−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１−イ
ル）−２−フタルイミドオキシプロピオン酸ジフェニル
メチルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　４．１５　（２Ｈ，ｍ）　
、　４．８０　（２Ｈ，ｔ）　。
６、２０（１）１．’　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．４
２（ＩＨ，ｓ）、　６．８０（１）１．　ｓ）。
６、９０−７．　ＴＯ（２６）１．　ｍ）参考例１１ １．４−ジヒドロ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−
４−オキソ−１−（２−フタルイミドオキシエチル）−
２−ピリジンカルボン酸ジフェニルメチルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　３．７２　（３Ｈ，ｓ）　
、　４．６５　（２Ｈ，ｍ）　。
４、９５（２Ｈ，ｍ）、　５．２２（２Ｈ，ｓ）、　６
．５５（ＩＨ，Ｓ）。
６、７５　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ）、　７．
２Ｃ１−７，９０（１７）１．　ｍ）参考例１２ ２（２−）！Ｊチルアミノチアゾールー４−イル）−２
−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１−イル
）エトキシイミノ酢酸 １−（２−フタルイミドオキシエチル）−３−ジフェニ
ルメトキシ−４−ピリドン６８０ｍｇを塩化メチレン１
５ｍ１に溶解し氷冷した。この溶液にヒドラジン水和物
３１２ｍｇを含むエタノール溶液１−を滴下し水冷下３
０分間撹拌した。反応終了後不溶物を濾過除去し反応液
を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧
留去した。ここで得られた（３−ジフェニルメトキシ−
４−ピリドン−１−イル）エトキシアミンは精製するこ
となしにエタノール１０−に溶解し、２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸５４
３ｍｇを含むクロロホルム溶液２ＯｒｒＩｉ中に加えた
。反応混合物を室温で２時間撹拌すると結晶が析出した
。この反応混合物に酢酸エチル１０−を加え、結晶を濾
取し表記の化合物６００ｍｇを白色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ：　３．９０　（２）！、　ｍ
＞　、　４．２０　（２）１．　ｍ＞　。
６、４０（ＩＨ，ｓ）、　６．６０（ＬＨ，ｓ）、　６
．６５（ＬＨ，ｓ）。
６、８０　（ＬＨ，ｓ）　、　？、　３０　（２７）ｉ
、　＋Ｉ＋）参考例１２に準じて参考例１３−１５の化
合物を得た。
参考例１３ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１
−イル）−３−ジフェニルメトキシカルボニル〕プロポ
キシイミノ酢酸 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：２．８０（２８，ｍ）、４．
１５（ＩＨ，ｍ）。
５、１０　（２Ｈ，ｍ）　、　６．２５　（ＩＨ，ｓ）
、　６．７０　（ｌｆｔ、　ｓ）。
６、８０　（ＩＨｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　７．００−
７．４０　（３６Ｈ，ｍ）参考例１４ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−Ｃ２−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１
−イル）−１−ジフェニルメトキシカルボニル〕エトキ
シイミノ酢酸 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　４．１５　（２Ｈ，ｍ）　
、　５．００　（ＩＨ，ｍ）　。
６、２０　（ＩＨ，ｓ）、　６．６０　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝６）ｌｚ）　、　６．７０　（１ｔ（、ｓ）。
６、８０　（ＩＨ，ｓ）　、　７．１０−７．７０　（
３１８，ｍ）参考例１５ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（３−ｐ−メトキシベンジルオキシ−６ジフエニルメ
トキシカルボニルー４−ピリドン−１−イル）エトキシ
イミノ酢酸 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　３．７５　（３Ｈ，ｓ）　
。
３、８５　（２Ｈ，ｍ）　、　５．１２　（２Ｈ，ｓ）
　。
５．７０（２Ｈ，ｆｆ１）、６．５５（ＩＨ，Ｓ）、６
．７０（ＩＨ，Ｓ）。
６、８０　（ＩＨ，Ｓ）、　６．９１（ＩＨ，Ｓ）、　
７．００〜７．７０　（２５Ｈ，ｍ）。
８、０５　（１）１．　ｓ） 実施例１ ？−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１
−イル）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（１，
２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエス
テル ７−アミノ−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　ｐ
−メトキシベンジルエステル２１６　ｍｇ及び２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（３−
ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１−イル）エトキ
シイミノ酢酸３６６ｍｇをジメチルホルムアミド１０艷
に溶解し氷冷した。この溶液にｌ−ヒドロキシベンズト
リアゾール水和物８０ｍｇを加え溶解し、更にジシクロ
へキシルカルボジイミド１１０ｍｇを加え水冷下１時間
撹拌した。反応終了後不溶物を濾過除去し、濾液を減圧
下濃縮した。残渣をワコーゲルＣ−３００（５０ｇ）を
用いたフラッシニカラムクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム：メタノール＝２０：１）により分離精製
し、表記の化合物５００■を淡黄色粉末として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ：　３．４０　（２Ｈ，ｂ
ｓ）　、　３．７２　（３Ｈ，ｓ）　。
３、９０−３．９５　（４Ｈ，ｍ＞　、　４．２５　（
２）１．　ｍ）　、　４．７５　（ｉｆｔ、　ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ）　。
５、０５　（２Ｈ，ｂｓ）、　５．６５　（１）１．　
ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）　、　６．４５　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　。
６、５５　（ＩＨ，ｓ）　、　６．７５　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝８ｔ（ｚ）、　７．０５−７．８０　（３１Ｈ，
ｍ）実施例１に準じて実施例２−４の化合物を得た。
実施例２ ７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（３−ｐ−メトキシベンジルオキシ−６−ジフ
ェニルメトキシカルボニル−４−ピリドン−１−イル）
エトキシイミノアセトアミド）−３−（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：３．３６（２ｔｌ、　ｂ
ｓ）、　３．７０（３Ｈ，ｓ）。
３、７２　（３Ｈ，ｓ）　、　３．８５−４．４５　（
４Ｈ，ｍ）　、　４．６０　（２Ｈ，ｍ）　。
４、８０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５）１ｚ）　、　５．１
０　（４Ｈ，ｂｓ）　。
５、５０　（ｌｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　８）１
ｚ）　、　６．５０−６．８５　（８Ｈ，ｍ）　。
７、１０−７．５０　（２９Ｈ，ｍ）　、　９．１０　
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例３ ７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）　−２−（２−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリ
ドン−１−イル）−１−ジフェニルメトキシカルボニル
）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（１，２，３
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステルＮ
！ＪＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：３．４０　（２８，ｂｓ）、
　３．７５　（３）１．　ｓ）３、９０−４．１８　（
４Ｈ，ｍ）　、　４．８２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
＞　。
５゜１０　（３Ｈ，ｍ）、　５．７０　（ＩＨ，ｄｄ）
、　６．５０−７．３０　（４６ｔｌ、　ｍ）　。
８、３０　（ＩＨ，ｂｓ） 実施例４ ７−［２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル
）−２−（３−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリド
ン−１−イル）−３−ジフェニルメトキシカルボニル）
プロポキシイミノアセトアミド）　−３−（１，２，３
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：２．５０（２）１．　ｍ）、
　３．５０（２Ｈ，ＡＢｑ）。
３．７５（３）１．　ｓ）、　３．９０（３Ｈ，ｍ）、
　４．９５（ＩＨ，ｄ）。
５、０５　（２Ｈ，ｂｓ）　、　５．７０　（ＩＨ，ｍ
）　、　６．２５−７．８０　（４６Ｈ，ｍ）　。
８、３０　（ＩＨ，ｄ） 実施例５ ７−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）エトキシ
イミノアセトアミド）　−３−（１，２゜３−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 １−Ｃ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（３−ジフェニルメトキシ−４−ピリドン−１
−イル）エトキシイミノアセトアミド〕−３−（１，２
，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステ
ル４００＋ｙ＋ｇをアニソール１−に溶かし、水冷下ト
リフルオロ酢酸２−を加えた。
同温度にて１時間撹拌後、水冷のイソプロピルエーテル
４０ｍ１！を加え、生じる表記化合物のトリフルオロ酢
酸塩を濾取し減圧下乾燥する。これを水１−に懸濁し、
水冷下７％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨを７．
５　に調整し、溶液とした。ダイヤイオン）ＩＰ２０レ
ジン２０−のカラムクロマトグラフィーにより（溶離液
：水、３０　％メタノール水）精製し、目的フラクショ
ンを集め減圧下メタノールを除去した後凍結乾燥して表
記の化合物のナトリウム塩１６４ｍｇを淡黄色粉末とし
て得た。
ＮＭＲ（Ｄ、０）δ：３．２５．３．７０　（２）１．
＾Ｂｑ、　Ｊ＝１６Ｈ２）　。
３、９５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）、　４．３０−
４．７０（５８，ｍ）。
５、１０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５）１ｚ）、　５．７０（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。
６、５５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　７．０５
（１）１．　ｓ）、　７．６０（２Ｈ，ｂｓ）。
８、７０　（ｉｆｔ、　ｓ） 実施例５に準じて実施例６−８の化合物を得た。
なお、実施例７．８の化合物は７位側鎖オキシム置換基
に由来するジアステレオマーの１：１の混合物である。
実施例６ ｌ−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３−ヒドロキシ−６−カルボキシ−４−ピリドン−１
−イル）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（１，
２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 ＮＭＲ（Ｄ、０）δ：３．　ａｏ、　３．７０　（２）
１．　ＡＢｑ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）　。
４、０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　４．３
０−４．８０　（５Ｈ，ｍ）　。
５、１０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７０（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５）１ｚ）。
６、７０（ＩＨ，ｓ）、　７．００（ＩＨ，ｓ）、　７
．７０（ＬＨ，ｓ）。
８、７０　（ＩＨ，ｓ） 実施例７ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）−
１−カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド：］　−
３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸　ナトリウム塩 ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：３．４８．３．８０　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、　Ｊ＝１６ｆｌｚ）　。
４．００　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　４．３
０−５．１０　（４Ｈ，ｍ）　。
５、２０　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．８
０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。
５、６０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）　、　７
．１０　（ＩＨ，ｓ）　、　７．６５　（２Ｈ，ｂｓ）
　。
８、７５　（１）！、　ｓ） 実施例８ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）−
３−カルボキシプロポキシ）イミノアセトアミド）　−
３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸　ナトリウム塩 ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：２．６０．　（２Ｈ，ｍ）、　３
．２５−４．４５　（７Ｈ，ｍ）　。
５、１８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７５（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。
６、５５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．００（Ｌ
Ｈ，ｓ）、　７．６０（ｉｔ（、Ｓ）。
７、６５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝６．４）ｌｚ）、　８．
７０　（ＬＨ，ｓ）実施例９ 注射用製剤 １バイアル中実施例の化合物１０００＋ｎｇ　（力価）
を含有するよう無菌的に分注し注射用製剤とする。
実施例１０ カプセル剤 実施例の化合物　　　　　　２５０部（力価）乳糖　　
　　　　　　　　　６０部 ステアリン酸マグネシウム　　５部 になるようにカプセルに充填しカプセル剤とする。
実施例１１ 直腸投与用ソフトカプセル剤 オリーブ油　　　　　　　　　１６０部ポリオキシエチ
レンラウリルエーテル １０部 ヘキサメタリン酸ナトリウム　５部 からなる均一な基剤に実施例の化合物２５部（力価）を
加え、均一に混合して２５０ｍｇ　（力価）／カプセル
になるように直腸投与用ソフトカプセルに充填し、直腸
投与用ソフトカプセル剤とする。
本発明の式（１）で表される目的化合物又はその塩類は
新規化合物であり、ダラム陽性及び陰性菌を含む広範囲
の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。
同化合物の有用性を示すために、同化合物の中のいくつ
かについて寒天希釈法により測定した抗菌活性を第１表
に示す。
第１表 表中の数字は最小発育阻止濃度（μｇ／＋ｎりを示す〔
発明の効果〕 本発明は、極めて広範囲の耐性菌を含む細菌に対し、強
力な抗菌力を存する新規セファロスポリン系化合物並び
に、この化合物を有効成分とするヒトを含む哺乳類動物
に有効に使用される抗菌剤を提供する有用な発明である
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は水素原子または保護されてい
    てもよいカルボキシル基、Ａは求核性残基、ｎ及びｍは
    ０又は１−３の整数を示す。〕で表される新規セファロ
    スポリン系化合物及びその薬理上許容される塩、又はエ
    ステル。 ２、請求項１記載の化合物を有効成分として含有するこ
    とを特徴とする抗菌剤。
JP1344163A 1989-12-28 1989-12-28 新規セファロスポリン系化合物 Pending JPH03204885A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045423A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Trophix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045423A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Trophix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders

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