JPH024227B2

JPH024227B2 -

Info

Publication number: JPH024227B2
Application number: JP59054522A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Imaizumi; Takihiro Inaba; Takatsune Takeno; Seiji Morita; Yoshiharu Murotani; Junichi Yoshida; Kenichi Takashima; Shuntaro Takano; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-03-23
Filing date: 1984-03-23
Publication date: 1990-01-26
Also published as: JPS60199894A; DD234271A5

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、セフアロスポリン類の製造法、すな
わち、抗菌剤として有用な一般式〔式中、R¹はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、R²は水素原子またはカルボキシル
保護基を、R³は３位エキソメチレン基と炭素−
窒素結合する置換されていてもよい複素環式基を
示す。〕で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法に関するものである。さらに、詳しくは、一般式〔式中、R¹，R²およびR³は前記と同じ意味を
有する。〕で表わされる化合物（（シン異性体）ま
たはその塩を脱水反応させ、必要により、カルボ
キシル保護基を脱離または導入もしくは塩に変換
させ、一般式で表わされるセフアロスポリン
（シン異性体）またはその塩を製造する方法、お
よび、一般式〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R¹は前記
と同じ意味を有する。で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩
と、一般式〔式中、R²およびR³は前記と同じ意味を有す
る。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させ、
得られる一般式で表わされる化合物（シン異性
体）またはその塩を、脱水反応させ、必要によ
り、カルボキシル保護基を脱離または導入もしく
は塩に変換させ、一般式で表わされらるセフア
ロスポリン（シン異性体）またはその塩を製造す
る方法に関するものである。本発明者らは、先に一般式のセフアロスポリ
ンまたはその塩が抗菌剤として極めて有用な化合
物であることを見出し、特許出願した（特開昭57
−99592号、同59−93085号、同59−193893号、同
60−4191号および同60−6694号。その後、上記一般式の化合物またはその塩の
新規な製造法について、鋭意研究を重ねた結果、
上記の方法によつて、容易に有用な一般式の化
合物が得られることを知得し、本発明を完成し
た。なお、本発明において使用される一般式と
の各化合物ならびに後述する一般式の化合物お
よびそれらの塩の構造上の特徴はつぎの一般式〔式中、R¹は前記と同じ意味を有する。〕で表
わされる基を有するところにあり、これらの化合
物は新規化合物である。しかして、本発明の目的は、工業的に高収率か
つ容易に一般式の化合物またはその塩を得るた
めの新規な製造法を提供することにある。以下、さらに本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において特にことわらない限
り、アルキルとは、直鎖または分枝鎖状C₁〜₁₄ア
ルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘブチル、オクチル、ドデシルなど；アルケ
ニルとは、C₂〜₁₀アルケニル、たとえばビニル、
アリル、イソプロペニル、２−ペンテニル、ブテ
ニルなど；アリールとは、たとえば、フエニル、
トリル、ナフチル、インダニルなど；アルアルキ
ルとは、たとえば、ベンジル、フエネチル、４−
メチルベンジル、ナフチルメチルなど；アシルと
は、C₁〜₁₂アシル、たとえば、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ピバロイル、ペンタンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニル、ペンゾイル、
ナフトイル、フロイル、テノイルなど；ハロゲン
原子とは、たとえば、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子などをそれぞれ意味するものである。また
低級とは炭素原子数１〜５を意味する。さらに、本発明で使用されている種々の用語
中、たとえば、アルキル、アルケニル、アリー
ル、アルアルキル、アシルなどの用語がある場合
も、特にことわらない限り上述した意味を示すも
のである。各式中、R¹はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、R²は水素原子またはカルボキシル
保護基を示す。カルボキシル基の保護基として
は、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化
合物の分野で通常使用されているものが挙げら
れ、具体的には、特開昭57−99592号、特開昭58
−77886号、同59−93085号、同59−193893号、同
60−4191号および同60−6694号などに記載された
カルボキシル基の保護基が挙げられる。また、各
式中R³は３位エキソメチレン基と炭素−窒素結
合する置換されていてもよい複素環式基を示す
が、その複素環式基としては、たとえば、テトラ
ゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル基および式

【式】（式中、Ｗは隣接する窒素原子およびスルホニル基と
一緒になつて、５員環または６員環を形成する二
価の基を示す。）で表わされる基、たとえば、１，
２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド、イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキシド基などの含
窒素５員または６員複素環式基が挙げられる。さらに具体的には、１−（１，２，３，４−テ
トラゾリル）、２−（１，２，３，４−テトラゾリ
ル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）、２−
（１，２，３−トリアゾリル）、１−（１，２，４
−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリ
ル）、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジニル、３，６−ジオキソ−１，
２，３，６−テトラヒドロピリダジニル、６−オ
キソ−１、６−ジヒドロピリダジニル、２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピラジニル、６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリミジニル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリミジニル、１，２，６−チ
アジアジン−１，１−ジオキシド−２−イル、イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキシド−２−イル
基などが挙げられる。その複素環式基における置換基としては、たと
えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ア
ルアルキル基、アリール基、アルケニル基、ヒド
ロキシル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ア
シルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、アシ
ルアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカル
ボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カ
ルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキル
アミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシイ
ミノアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボ
キシアルキル基、スルホアルキル基、スルホ基、
スルフアモイルアルキル基、スルフアモイル基、
カルバモイルアルキル基、カルバモイルアルケニ
ル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルアルキル基な
どが挙げられ、前記した複素環式基はこれら一種
以上の置換基で置換されていてもよい。これらの
置換基のうち、ヒドロキシル基およびアミノ基
は、特開昭57−99592号、特開昭58−77886号、同
59−93085号、同59−193893号、同60−4191号お
よび同60−6694号などに記載されたヒドロキシル
基およびアミノ基の保護基で保護されていてもよ
く、同様にカルボキシル基もまた前述したR¹に
おけるカルボキシル基の保護基で保護されていて
もよい。一般式，，またはの化合物の塩として
は、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化
合物の分野で周知の塩基性基または酸性基におけ
る塩が挙げられる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸などの鉱酸との塩；シユウ酸、コ
ハク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホ
ン酸、メシチレンスルホン酸（２，４，６−トリ
メチルベンゼンスルホン酸）などのスルホン酸と
の塩が挙げられ、また酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、アニリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ジシクロ
ヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙
げられる。また、本発明は、一般式，，お
よび後述の一般式の化合物（シン異性体）並び
にそれらの塩のすべての光学異性体（たとえば、
チアゾリン環の４位炭素原子が不斉炭素であるた
めに生じてくる光学異性体など）、結晶形および
水和物に及ぶものである。つぎに、本発明方法の実施態様について説明す
る。この発明の製造法を図で示せば、つぎの通り
である。〔式中、R¹，R²，R³およびＸは前記と同じ意
味を有する。〕なお、一般式およびの各化合物は新規化合
物で、中間体として有用な化合物である。 (1) 一般式の化合物またはその塩の製法（アシ
ル化反応）一般式の化合物またはその塩は、通常適当な
溶媒中、塩基の存在下または不存在下、一般式式
の化合物またはその塩に、一般式の化合物ま
たはその塩を反応させることによつて得ることが
できる。溶媒としては、本反応に悪影響を与えな
い限りいかなるものでもよく、たとえば、水、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸メチル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
メチルセロソルブ、ジメチルスルホキシド、スル
ホランなどの溶媒およびこれらの溶媒を二種以上
混合したものが挙げられる。ここで用いられる塩
基としては、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカ
リ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリなどの無機塩基
またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン
などの第三級アミンあるいはジシクロヘキシルア
ミン、ジエチルアミンなどの第二級アミンが挙げ
られる。また、一般式〔〕の化合物またはその塩は、
たとえば、７−アミノセフアロスポラン酸を酸の
存在下に、通常の三位変換反応（特開昭57−
99592号、同59−93085号、同59−98089号、同59
−193893号、同60−4191号、同60−6694号など）
を行い、その後４位のカルボキシル基に保護基を
導入すれば容易に得ることができる。なお、一般式〔〕の化合物またはその塩は、
そのアミノ基における反応性誘導体として使用す
ることもでき、その反応性誘導体としては、たと
えば、一般式〔〕の化合物またはその塩とビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチル
シリルアセトアミド、トリメチルシリルクロライ
ドなどのシリル化合物、三塩化リン

【式】

【式】（CH₃CH₂O）₂PCl、（CH₃CH₂）₂PClなどのリン化合物、または
（C₄H₉）₃SnClなどのスズ化合物との反応により生
成するシリレ誘導体、リン誘導体またはスズ誘導
体などのアシル化反応において繁用されるものが
挙げられる。一般式〔〕の化合物またはその塩の使用量
は、特に限定されないが、通常一般式〔〕の化
合物またはその塩に対して約0.2〜2.0倍モル、好
ましくは、約1.0〜1.5倍モルである。この反応は、通常−50〜50℃、好ましくは−35
〜25℃で行われ、反応時間は通常数分〜数時間で
ある。 (2) 一般式〔〕の化合物またはその塩の製法
（脱水反応）一般式〔〕の化合物またはその塩を脱水反応
に付すことにより、一般式〔〕の化合物または
その塩が得られる。この反応は、好ましくは、溶媒中で行われ、溶
媒としては、本反応に悪影響を与えない限りいか
なるものでもよく、たとえば、水、メタノール、
エタノール、アセトン、アセトニトリル、ニトロ
メタン、酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホル
ム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどの溶媒またはこれらの溶媒を二種以
上混合したものが挙げられる。また、本反応は酸
の存在下に行うのが好ましい。酸としては、たと
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシ
チレンスルホン酸などのプロトン酸；三弗化硼
素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス
酸；三弗化硼素・ジエチルエーテルなどのルイス
酸の錯化合物などが挙げられる。また、酸の使用
量は特に限定されないが、一般式〔〕の化合物
またはその塩に対して0.001〜1.5倍モルが好まし
い。さらに使用する溶媒が非水溶媒である場合に
は、反応系内に適当な脱水剤、たとえば、無水硫
酸マグネシウムまたはモレキユラシーブなどを添
加してもよい。この反応は通常室温〜冷却下で行
われ、反応時間は通常数分〜数十時間である。このようにして得られる一般式〔〕および
〔〕の化合物またはそれらの塩は、通常の方法
で単離および分離することができるし、また、一
般式〔〕の化合物またはその塩は、単離および
分離することなく、つぎの反応に使用することも
できる。また、常法によつてR²がカルボキシル保護基
である一般式〔〕の化合物またはその塩を、
R²が水素原子である一般式〔〕の化合物また
はその塩に容易に変換することができる。さら
に、常法によつて、R²が水素原子である一般式
〔〕の化合物またはその塩を、R²がカルボキシ
ル保護基である一般式〔〕の化合物またはその
塩に容易に変換することができる。つぎに、一般式〔〕の原料化合物またはその
塩の製造法について説明する。なお、図式中の一
般式〔〕のチオロエステル体は新規化合物で有
利な中間体である。これらの化合物は、たとえば、つぎに示す製造
法によつて容易に製造することができる。〔式中、R⁴は置換されていてもよいアルキル、
アルアルキルまたはアリール基を、はシンまた
はアンチ異性体をあるいはそれらの混合物である
ことを示し、R¹およびＸは前記と同じ意味を有
する。〕 R⁴は、置換されていてもよいアルキル、アル
アルキルまたはアリール基を示すが、その置換基
としては、R³の複素環式基の置換基として例示
したものが挙げられる。さらにこれらの置換基の
うち、ヒドロキシル基およびアミノ基は、R³で
例示したヒドロキシルおよびアミノ基の保護基に
よつて、カルボキシル基はR¹で例示したカルボ
キシル基の保護基によつて、それぞれ保護されて
いてもよい。一般式〔〕の化合物の塩としては、一般式
〔〕〜〔〕の化合物の塩として例示したもの
が挙げられる。一般式〔〕の化合物は、特開昭60−64986号
に記載の方法（チオールとの反応、ニトロソ化、
エーテル化、ホスホリル化、ハロゲン化など）ま
たは自体公知の方法で製造することができる。 (イ) 一般式〔〕のチアゾリン化合物またはその
塩の製法（閉環反応）一般式〔〕のチアゾリン化合物またはその塩
は、一般式〔〕の化合物にチオ尿素を反応させ
ることによつて得られる。特開昭60−64986号に
は、一般式〔〕の化合物にチオ尿素を反応させ
て、チアゾール化合物を得る方法が記載されてい
るが、つぎに述べる溶媒中および反応条件下で反
応させ、反応系内から析出する結晶を採取すれ
ば、一般式〔〕のチアゾリン化合物（シン異性
体）またはその塩を選択的に得ることができる。溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢
酸、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ジ
メチルセロソルブが挙げられる。またこの反応は、通常０〜30℃、好ましくは15
〜20℃行われ、反応時間は、通常30分〜５時間好
ましくは30分〜１時間である。一般式〔〕の化
合物のシン異性体を反応に用いる場合、チオ尿素
の使用量はそのシン異性体１モルに対して１モル
以上であればよい。一般式〔〕の化合物がシン
異性体とアンチ異性体の混合物である場合、チオ
尿素の使用量は、一般式〔〕の化合物のシン異
性体とアンチ異性体の構成比率に応じて適宜調整
される。その場合、生成した一般式〔〕の化合
物（シン異性体）が選択的に反応系内から結晶と
して析出し、未反応物である一般式〔〕の化合
物のアンチ異性体を系内に残すことができる。つ
いで、この残存するアンチ異性体に乾燥塩化水
素、乾燥臭化水素などの酸を添加して、シン異性
体へ異性化させた後、再び本閉環反応を行えば、
シン異性体のみを単離することができる。このよ
うにして、シン異性体のみを容易に製造すること
ができる。本反応の終点はTLCなどの通常繁用
される方法によつて容易に確認することができ
る。そして、目的化合物は、UV、NMR、¹³C−
NMRなどにより、チアゾリン化合物であること
が確認された。 (ロ) 一般式〔〕の酸ハロゲン体またはその塩の
製法一般式〔〕の化合物またははその塩は、一般
式〔〕の化合物またはその塩に、通常チオロエ
ステルを酸ハロゲン化物に変換しうるハロゲン化
剤、好ましくは、たとえば、塩素または臭素など
を反応させることによつて容易に得ることができ
る。この反応は通常溶媒中で行われ、使用される
溶媒としては、本反応に悪影響を与えない限りい
かなるものでもよく、たとえば、塩化メチレン、
クロロホルム、塩化エチレン、酢酸エチルなどの
溶媒およびこれらの溶媒を二種以上混合したもの
が挙げられる。また、ハロゲン化剤の使用量は、
一般式〔〕の化合物またはその塩に対して１〜
数当量である。反応は、通常−30℃〜室温の範囲
で行われ、反応時間は数分〜数時間、好ましくは
15分〜２時間である。以上説明した各々の反応によつて得られる化合
物は、常法によつて単離および分離することがで
きるし、また、単離および分離をすることなく、
つぎの反応に使用することもできる。つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明は、これに限定されるもので
はない。参考例１ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソチオ酪酸
−Ｓ−メチルエステル20.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド100mlに溶解させ、０〜５℃で
炭酸カリウム17.1ｇおよびクロロ酢酸tert−ブ
チルエステル22.4ｇを順次加えた後、室温で３
時間反応させる。反応液を酢酸エチル400mlお
よび水200mlの混合溶媒中へ導入する。ついで、
有機層を分取し、水200ml、1N−塩酸200mlお
よび飽和食塩水200mlで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にジイソプロピルエー
テル100mlを加えて結晶を取すれば、融点75
〜77℃を示す２−tert−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチ
ルエステル14.4ｇ（収率42.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1732，1700，
1664NMR（CDCl₃）δ値； 1.50（9H，ｓ，−Ｃ（CH₃）₃）， 2.39（3H，ｓ，−CH₃）， 2.46（3H，ｓ，−CH₃）， 4.63（2H，ｓ，−OCH₂CO−） (2) ２−tert−ブトキシボニルメトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル10.0
ｇを０〜５℃に冷却したトリフルオロ酢酸50ml
中へ10分を要して加える。０〜５℃で１時間反
応させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物にジイソプロピルエーテル50mlを加えて
結晶を取すれば、融点154〜157℃を示す２−
カルボキシメトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−Ｓ−メチルエステル7.2ｇ（収率90.5％）
を得る。 IB（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1734，1700，
1660NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.36（3H，ｓ，−CH₃）， 2.45（3H，ｓ，−CH₃）， 4.85（2H，ｓ，OCH₂CO−）参考例２ (1) 水330mlに亜硝酸ナトリウム38.0ｇおよび３
−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル66.1ｇ
を加え、５〜８℃で撹拌下に4N−硫酸210mlを
30分を要して滴下する。滴下終了後、同温度で
30分間反応させた後、反応液を酢酸エチル500
ml中に導入する。有機層を分取し、水500mlで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
を炭酸ナトリウム106ｇを含む水溶液650mlに溶
解させた後、メタノール150mlを加える。この
溶液にジメチル硫酸75.7ｇを15〜20℃で滴下し
た後、同温度で２時間反応させる。ついで、反
応液を酢酸エチル１中に導入した後、有機層
を分取し、水300mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を減圧蒸留すれば、沸点80
〜86℃／２mmHgを示す２−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シ
ンおよびアンチ体の混合物）60.4ｇ（収率68.9
％）を得る。この混合物をカラムクロマトグラフイ−（和
光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン−ベンゼン）により分離精製すれば、各々油
状物の２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルおよび２−
（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−Ｓ−メチルエステルが得られる。 Γ ２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR（ニート）cm^-1；〓Ｃ＝O1720，1690，
1670NMR（CDCl₃）δ値； 2.42（3H，ｓ）， 2.48（3H，ｓ）， 4.18（3H，ｓ） Γ ２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR（ニート）cm^-1；〓Ｃ＝O1750，1680NMR
（CDCl₃）δ値； 2.41（3H，ｓ）， 2.42（3H，ｓ）， 4.16（3H，ｓ） (2) ２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−
Ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混
合物）10.0ｇを1.4−ジオキサン150〓に溶解さ
せ、ピリジニウムハイドロブロマイド・パーブ
ロマイド20.1ｇを加えて、室温で４時間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加
える。有機層を分取し、５％亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液100ml、水100mlおよび飽和食塩水
100mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、
４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびア
ンチ体の混合物）11.6ｇ（収率80.0％）を得
る。この混合物をカラムクロマトグラフイ−（和
光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン−ベンゼン）により分離精製すれば、各々油
状物の４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
および４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイ
ミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ルが得られる。 Γ ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ
−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IB（ニート）cm^-1；〓Ｃ＝O1705，1665NMR
（CDCl₃）δ値； 2.52（3H，ｓ，−SCH₃）， 4.21（3H，ｓ，−OCH₃）， 4.42（2H，ｓ，BrCH₂−） ¹³CNMR（CDCl₃）δ値； 11.30（−SCH₃）， 29.76（BrCH₂−）， 64.97（−OCH₃）， 150.56（

【式】） 185.60（

【式】） 186.96（

【式】） Γ ４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ル IR（ニート）cm^-1；〓Ｃ＝O1720，1655NMR
（CDCl₃）δ値； 2.41（3H，ｓ，−SCH₃）， 4.21（3H，ｓ，−OCH₃）， 4.23（2H，ｓ，BrCH₂−）同様にして、つぎの化合物を得た。 Γ ４−ブロモ−２−カルボキシメトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ル（シンおよびアンチ体の混合物）融点；110〜114℃ IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1724，1652NMR（d₆−
DMSO）δ値； 2.50（3H，ｓ，−SCH₃）， 4.61（2H，ｓ，BrCH₂CO−）， 4.93（2H，ｓ，OCH₂CO−）， 9.27（1H，bs，−COOH）さらに、上記の４−ブロモ−２−カルボキシメ
トキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチル
エステルを常法によつてジフエニルジアゾメタン
と反応させ、ついで、カラム分離を行うことによ
つて、つぎの化合物を得た。 Γ ４−ブロモ−３−オキソ−２−（シン）ジ
フエニルメトキシカルボニルメトキシイミノ
チオ酪酸−Ｓ−メチルエステル融点；87〜89℃ IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1750，1714，1680，
1660NMR（CDCl₃）δ値； 2.46（3H，ｓ，−SCH₃）， 4.08（2H，ｓ，BrCH₂CO−）， 4.87（2H，ｓ，−OCH₂CO−）， 6.95（1H，ｓ，CH）， 7.29（10H，ｓ，

【式】） (3) (i) ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ル25.4ｇを酢酸エチル200mlに溶解させ、15
〜20℃でチオ尿素7.6ｇを10分を要して加え
る。ついで、同温度で１時間反応させた後、
析出晶を取すれば、２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）
−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ
−メチルエステルの臭化水素酸塩30.2ｇ（収
率91.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1670，1640 (ii) 上の(i)の酢酸エチルの代わりに、溶媒とし
てアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼンまたはジメチルセロ
ソルブを用いて、それぞれ上記反応を行え
ば、同様の結果を得る。 (iii) 上の(i)と同様にして、つぎの化合物を得
た。 Γ ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２
−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−
ジフエニルメトキシカルボニルメトキシイ
ミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化
水素酸塩 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1760，1740，1650 (4) ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水
素塩8.0ｇを氷冷下に酢酸エチル200mlおよび水
100mlの混合溶媒に懸濁させ、炭酸水素ナトリ
ウム4.0ｇを加えて５分間撹拌する。ついで有
機層を分散し、水100mlで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にベンゼン30mlを加えて
結晶を取すれば、融点127〜130℃を示す２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
チオ酢酸−Ｓ−メチルエステル5.2ｇ（収率
86.7％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1640NMR（d₆−
DMSO）δ値； 2.36（3H，ｓ，−SCH³）， 3.21，3.84（2H，ABq，Ｊ＝12Hz，

【式】） 3.78（3H，ｓ，−COH₃）， 6.16（1H，bs，−OH）， 6.82（2H，bs，−NH₂）¹³ CNMR（d₆−DMSO）δ値； 11.10（−SCH₃）， 43.51（Ｃ−５）， 62.19（−OCH₃）， 102.43（Ｃ−４）， 157.34（

【式】 161.85（Ｃ−２）， 190.26（

【式】） MS（ｍ／ｅ）； 250（M⁺＋１） UV（C₂H₅OH）； λmax 232（Ｓ）（ε＝8167）同様にして、つぎの化合物を得た。 Γ ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
チアゾリン−イル）−２−（シン）−ジフエニ
ルメトキシカルボニルメトキシイミノチオ酢
酸−Ｓ−メチルエステル融点；140〜142℃ IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1728，1652NMR（d₆−
DMSO）δ値； 2.36（3H，ｓ，−SCH₃）， 3.18，3.77（2H，ABq，Ｊ＝12Hz

【式】） 4.79（2H，ｓ，−OCH₂CO−）， 6.17（1H，bs，−OH）， 6.84（3H，bs，−NH₂，−CH〓）， 7.32（10H，ｓ，

【式】） (5) (i) ４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シン
およびアンチ体の混合物）50.8ｇを酢酸エチ
ル400mlに溶解させ、15〜20℃でチオ尿素7.6
ｇを30分を要して加える。ついで、同温度で
１時間反応させた後、析出晶を酢酸エチル50
mlで洗浄すれば、２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メ
チルエステルの臭化水素酸塩31.4ｇ（収率
47.5％）を得る。この化合物のIRは参考例２
(3)(1)で得られたものと一致した。 (ii) 上の(i)で得られた液を水300mlで２回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。つ
いで、氷冷下に乾燥塩化水素5.0ｇを導入し、
室温で５時間放置した後、反応液を再び水
300mlで２回洗浄する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、15〜20℃でチオ尿
素3.9ｇを30分を要して加える。同温度で１
時間反応させた後、析出晶を取し、酢酸エ
チル20mlで洗浄すれば、２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸
−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩10.1ｇ
（収率15.3％）を得る。この化合物のIRは参考例２(3)(1)で得られ
たものと一致した。 (6) ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水
素酸塩20.0ｇを無水塩化メチレン100mlに懸濁
させ、０〜５℃で塩素8.6ｇを含む無水塩化メ
チレン溶液100mlを10分を要して滴下する。つ
いで、同温度で30分間反応させた後、析出晶を
取し、無水塩化メチレン20mlで２回洗浄すれ
ば、融点120〜122℃（分解）を示す２−（２−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４
−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸ク
ロリドの臭化水素酸塩14.6ｇ（収率75.7％）を
得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1780 また、無水塩化メチレンの代わりに、酢酸エ
チルを溶媒として用い、上記と同様に反応させ
て、つぎの化合物を得た。 Γ ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−ジフ
エニルメトキシカルボニルメトキシイミノ酢
酸クロリドの臭化水素酸塩融点；118〜120℃（分解） IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1764，1740，1642 (7) ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水
素酸塩20.0ｇを無水塩化メチレン200mlに懸濁
させ、０〜５℃で臭素10.6ｇを20分を要して滴
下する。ついで、同温度で30分間反応させた
後、析出晶を取し、無水塩化メチレン20mlで
２回洗浄すれば、融点88℃（分解）を示す２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−（イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
酢酸ブロミドの臭化水素酸塩17.0ｇ（収率77.4
％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1818 実施例１ (1) ピバロイルオキシメチル＝７−アミノ−３−
（５−メチル１，２，３，４−テトラゾール−
２−イル）メチル−Δ³−セフエム−４−カル
ボキシレート4.1ｇを酢酸エチル32mlおよびＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド８mlの混合溶媒に溶
解させ、−30℃に冷却する。ついで、２−（２−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４
−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸ク
ロリドの臭化水素酸塩3.50ｇを加え、−30〜−
20℃で２時間反応させる。反応液を酢酸エチル
50mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml
の混合溶媒中で導入する。ついで、有機層を分
取し、水50mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にジエチルエーテル50mlを加えて結
晶を取すれば、融点85〜87℃（分解）を示す
ピバロイルオキシメチル＝７−〔２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−２−イル）メチル−Δ³−セフエム
−４−カルボキシレート4.8ｇ（収率78.4％）
を得る。 IR（（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1790，1750，
1670NMR（CDCl₃）δ値； 1.19（9H，ｓ，−Ｃ（CH₃）₃）， 2.50（3H，ｓ，

【式】） 3.29（2H，ｓ，C₂−Ｈ）， 3.39，4.07or4.13 （2H，ABq，Ｊ＝12Hz

【式】 3.93（3H，ｓ，−OCH₃）， 5.00（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz ，C₆−Ｈ）， 5.05（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ）， 5.53，5.67（2H，ABq ，Ｊ＝15Hz

【式】） 5.73〜6.03（3H，ｍ，C₇−Ｈ，−OCH₂CO−） UV（C₂H₅OH）； λmax 260（ε＝9375）同様にして、つぎの化合物を得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、R²は水素原子またはカルボキシル
保護基を、R³は３位エキソメチレン基と炭素−
窒素結合する置換されていてもよい複素環式基を
示す。〕で表わされる化合物（シン異性体）また
はその塩を脱水反応させ、必要により、カルボキ
シル保護基を脱離または導入もしくは塩に変換さ
せることを特徴とする一般式〔式中、R¹，R²およびR³は前記と同じ意味を
有する。〕で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法。２ R²がアシルオキシアルキル基である特許請
求の範囲第１項記載のセフアロスポリン（シン異
性体）またはその塩の製造法。３ R³が３位エキソメチレン基と炭素−窒素結
合する置換されていてもよい１，２，３，４−テ
トラゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルまたは２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル基であ
る特許請求の範囲第１または２項記載のセフアロ
スポリン（シン異性体）またはその塩の製造法。４一般式〔式中、R¹はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩
と一般式〔式中、R²は水素原子またはカルボキシル保
護基を、R³は３位エキソメチレン基と炭素−窒
素結合する置換されていてもよい複素環式基を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させ、
得られる一般式〔式中、R¹，R²およびR³は前記と同じ意味を
有する。〕で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩
を脱水反応させ、必要により、カルボキシル保護
基を脱離または導入もしくは塩に変換させること
を特徴とする一般式〔式中、R¹，R²およびR³は前記と同じ意味を
有する。〕で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法。５ R²がアシルオキシアルキル基である特許請
求の範囲第４項記載のセフアロスポリン（シン異
性体）またはその塩の製造法。６ R³が３位エキソメチレン基と炭素−窒素結
合する置換されていてもよい１，２，３，４−テ
トラゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルまたは２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル基であ
る特許請求の範囲第４または５項記載のセフアロ
スポリン（シン異性体）またはその塩の製造法。