JPH024237B2 - - Google Patents
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- JPH024237B2 JPH024237B2 JP57035904A JP3590482A JPH024237B2 JP H024237 B2 JPH024237 B2 JP H024237B2 JP 57035904 A JP57035904 A JP 57035904A JP 3590482 A JP3590482 A JP 3590482A JP H024237 B2 JPH024237 B2 JP H024237B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/238—Cyclohexane rings substituted by two guanidine radicals, e.g. streptomycins
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description
本発明は新規物質である3″−デオキシストレプ
トマイシンに関するものである。 ストレプトマイシンはワクスマンにより発見さ
れた著明な抗生物質であり、そのアルデヒド基還
元体であるジヒドロストレプトマイシンと共に広
く医薬に使用されている。しかるに広く使用され
るにつれ、これらに対する耐性菌が出現し、この
事実がストレプトマイシン及びジヒドロストレプ
トマイシンの薬効を著しく減殺して来た。耐性菌
の出現はストレプトマイシン系物質に限らず、カ
ナマイシン類、リビドマイシン類その他の抗生物
質に対しても一般的に現われるが、この歴史的事
情に関しては、本発明者の一人であり以下述べる
耐性機構の最初の発見者である梅沢浜夫による総
説（梅沢浜夫、アドヴアンセズ・イン・カーボハ
イドレート・ケミストリー・アンド・バイオケミ
ストリー，30巻、183頁、アカデミツク プレス
1974年）にくわしい。ストレプトマイシン類の場
合にはストレプトマイシン・アデニリル転位酵素
をもつ耐性菌によつて3″位の水酸基がアデニリル
化される結果、3″−Ｏ−アデニリルストレプトマ
イシンが形成されてその薬効が不活化されること
が判明した（梅沢ら、ジヤーナル・オブ・アンチ
ビオテクス、21巻、81頁、1968年）。によつて本
発明者らはこの3″位の水酸基を除去することによ
り、上記アデニリル化による不活化の可能性を除
去し、上記ストレプトマイシン耐性菌にも有効な
ストレプトマイシン誘導体を得るべく研究をはじ
めた。その結果、3″−デオキシジヒドロストレプ
トマイシンを合成するこに成功すると共に、その
物質が耐性菌に有効であることを知見した（特開
昭52−105154号公報参照）。 本発明者らは今回、さらに上記の3″−デオキシ
ジヒドロストレプトマイシンから出発して3″−デ
オキシストレプトマイシンを合成することに成功
し、本物質もまた各種の耐性菌に有効であること
を知見し本発明を完成させた。 本発明の要旨とするところは、次式（） で示される3″−デオキシストレプトマイシンおよ
びその酸付加塩にある。 酸付加塩としては、通常の無毒の酸、例えば塩
酸、硫酸、リン酸、酢酸、等との塩がある。 本発明の３−デオキシストレプトマイシン（塩
酸塩）は無色の固体物質であり、その比旋光度
〔α〕25 Dは−72゜（cl，水）の値を示す。本発明の
3″−デオキシストレプトマイシンの抗菌力（最低
阻止濃度、mcg／ml）ストレプトマイシンと比較
して表に示す。
トマイシンに関するものである。 ストレプトマイシンはワクスマンにより発見さ
れた著明な抗生物質であり、そのアルデヒド基還
元体であるジヒドロストレプトマイシンと共に広
く医薬に使用されている。しかるに広く使用され
るにつれ、これらに対する耐性菌が出現し、この
事実がストレプトマイシン及びジヒドロストレプ
トマイシンの薬効を著しく減殺して来た。耐性菌
の出現はストレプトマイシン系物質に限らず、カ
ナマイシン類、リビドマイシン類その他の抗生物
質に対しても一般的に現われるが、この歴史的事
情に関しては、本発明者の一人であり以下述べる
耐性機構の最初の発見者である梅沢浜夫による総
説（梅沢浜夫、アドヴアンセズ・イン・カーボハ
イドレート・ケミストリー・アンド・バイオケミ
ストリー，30巻、183頁、アカデミツク プレス
1974年）にくわしい。ストレプトマイシン類の場
合にはストレプトマイシン・アデニリル転位酵素
をもつ耐性菌によつて3″位の水酸基がアデニリル
化される結果、3″−Ｏ−アデニリルストレプトマ
イシンが形成されてその薬効が不活化されること
が判明した（梅沢ら、ジヤーナル・オブ・アンチ
ビオテクス、21巻、81頁、1968年）。によつて本
発明者らはこの3″位の水酸基を除去することによ
り、上記アデニリル化による不活化の可能性を除
去し、上記ストレプトマイシン耐性菌にも有効な
ストレプトマイシン誘導体を得るべく研究をはじ
めた。その結果、3″−デオキシジヒドロストレプ
トマイシンを合成するこに成功すると共に、その
物質が耐性菌に有効であることを知見した（特開
昭52−105154号公報参照）。 本発明者らは今回、さらに上記の3″−デオキシ
ジヒドロストレプトマイシンから出発して3″−デ
オキシストレプトマイシンを合成することに成功
し、本物質もまた各種の耐性菌に有効であること
を知見し本発明を完成させた。 本発明の要旨とするところは、次式（） で示される3″−デオキシストレプトマイシンおよ
びその酸付加塩にある。 酸付加塩としては、通常の無毒の酸、例えば塩
酸、硫酸、リン酸、酢酸、等との塩がある。 本発明の３−デオキシストレプトマイシン（塩
酸塩）は無色の固体物質であり、その比旋光度
〔α〕25 Dは−72゜（cl，水）の値を示す。本発明の
3″−デオキシストレプトマイシンの抗菌力（最低
阻止濃度、mcg／ml）ストレプトマイシンと比較
して表に示す。
【表】
次に本発明の3″−デオキシストレプトマイシン
は、基本的には、原料物質として3″−デオキシジ
ヒドロストレプトマイシンを用い、これの3′位の
ヒドロキシメチル基−CH2OHを常法によつて酸
化しアルデヒド基−CHOに変えることにより製
造できるが、保護基の導入、脱離を伴いその製造
法は次の通りである。 出発物質として用いられる3″−デオキシジヒド
ロストレプトマイシンは次式 で表わされる化合物である（特開昭52−105154
号）。これから出発して本発明の3″−デオキシス
トレプトマイシンを合成するには、先づ2″位のメ
チルアミノ基を公知のアミノ保護基で選択的に保
護する。この目的には、水−アセトン混液中で塩
基、好ましくは炭酸アルカリの存在下に−20〜50
℃の温度、好ましくは０℃で氷冷下で約１モル比
の塩化ベンジルオキシカルボニルを作用させるこ
とにより、次式 （但しＧ＝グアニジル基
は、基本的には、原料物質として3″−デオキシジ
ヒドロストレプトマイシンを用い、これの3′位の
ヒドロキシメチル基−CH2OHを常法によつて酸
化しアルデヒド基−CHOに変えることにより製
造できるが、保護基の導入、脱離を伴いその製造
法は次の通りである。 出発物質として用いられる3″−デオキシジヒド
ロストレプトマイシンは次式 で表わされる化合物である（特開昭52−105154
号）。これから出発して本発明の3″−デオキシス
トレプトマイシンを合成するには、先づ2″位のメ
チルアミノ基を公知のアミノ保護基で選択的に保
護する。この目的には、水−アセトン混液中で塩
基、好ましくは炭酸アルカリの存在下に−20〜50
℃の温度、好ましくは０℃で氷冷下で約１モル比
の塩化ベンジルオキシカルボニルを作用させるこ
とにより、次式 （但しＧ＝グアニジル基
【式】Ｚ
＝ベンジルオキシカルボニル基−CO2CH2C6H5）
で示される2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−3″−デオキシジヒドロストレプトマイシンを生
成させるのが好ましい。 次に式（）の化合物の3′位及び3′a位の水酸
基２個を公知のヒドロキシル保護基で保護する
が、このためには、式（）の化合物を無水のジ
メチルホルムアミド（DMF）中で反応触媒とし
てのｐ−トルエンスルホン酸の存在下に１モル比
よりやゝ過剰の量の２，２−ジメトキシプロパン
を作用させ、3′位及び3′a位の水酸基の一対を同
時にイソプロピリデン基１個で保護するのが好ま
しい。これによつて、次式 （Ｇ及びＺは前記の意味をもつ）で示される
2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−デオ
キシ−3′，3′a−Ｏ−イソプロピリデンジヒドロ
ストレプトマイシンが生成される。次に式（）
の化合物について、その中の残余の遊離の水酸基
のすべてを保護するのであるが、このためには、
それら水酸基をアセチル基で閉塞するのが好まし
い。そのアセチル化剤としては、ｐ−トルエンス
ルホン酸触媒の存在下に用いられる無水酢酸であ
るのが好ましい。これによつて、次式 〔式中、Ｇ，Ｎは前記の意味をもち、Acはア
セチル基を表わす〕で示される２，５，６，4″，
6″−ペンタ−Ｏ−アセチル−2″−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−3″−デオキシ−3′，3′a−Ｏ
−イソプロピリデンジヒドロストレプトマイシン
が生成される。 次に、式（）の保護体について、イソプロピ
リデン基を脱離して3′位及び3′a位の水酸基を遊
離させる。これには常用のイソプロピリデン基脱
離法を適用でき、例えば、酢酸水中で加水分解す
るのがよい。これによつて次式 〔式中，Ｇ，Ｚ及びAcは前記の意味をもつ〕
で示される２，５，６，4″，6″−ペンタ−Ｏ−ア
セチル−2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
3″−デオキシジヒドロストレプトマイシンが生成
される。 次いで、式（）の化合物の3′−ヒドロキシメ
チル基−CH2OHを酸化してアルデヒド基に転化
する。この目的には、ピリジン、トリフルオロ酢
酸及びジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
に無水のジメチルスルホキシドを作用させるのが
好ましい。これによつて次式 の２，５，６，4″，6″−ペンタ−Ｏ−アセチル−
2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−デオ
キシストレプトマイシンが生成される。さらに、
式（）のアルデヒド体からアセチル基を脱離す
るために、式（）の化合物をメタノール中で濃
アンモニア水で加水分解するのが便利である。こ
れによつて、2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−3″−デオキシストレプトマイシンが生成さ
れる。さらに、この化合物の2″位アミノ基に残留
する保護基ベンジルオキシカルボニル基を脱離さ
せると、目的とする式（）の3″−デオキシスト
レプトマイシンが生成される。このベンジルオキ
シカルボニル基の脱離には、常用の接触的加水素
分解法が便利に応用できる。 前述の製造法では、保護基としてベンジルオキ
シカルボニル基、イソプロピリデン基、アセチル
基を用いた場合について説明したが、これら保護
基と均等的に働く公知のアミノ保護基、公知のヒ
ドロキシル保護基を使用できることは自明であろ
う。 次に本発明の新規化合物の製造を実施例により
例示的に説明する。 実施例 １ (イ) 2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−
デオキシジヒドロストレプトマイシン（塩酸
塩）の合成 3″−デオキシジヒドロストレプトマイシン塩酸
塩1.40ｇ、無水炭酸ナトリウム250mgを水24ml、
アセトン12mlの混液に溶解し、氷冷下、塩化ベン
ジルオキシカルボニル0.36mlを加え１時間激しく
撹拌した（ベンジルオキシカルボニル基の導入）。
反応液にエチルエーテル24mlを加えてよく振り混
ぜた後、水層をとり塩酸を加えてPHを約７に保ち
ながら濃縮乾固した。 残渣を熱エタノール（〜70ml）で抽出し、エタ
ノール溶液は濃縮乾固した。得られた固体（1.50
ｇ）を少量の水に溶解して、イオン交換樹脂ダウ
エツクス１×２（200〜400メツシユ、Ｃ-型）カ
ラム（150ml）に（水を展開剤とする）通過させ、
ジアセチル試薬に陽性の分画を集めて濃縮乾固
し、表題化合物の２塩酸塩1.24ｇを得た。収率78
％、〔α〕20 D−68゜（cl，H20） (ロ) 2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−
デオキシ−3′，3′aO−イソプロピリデンジヒド
ロストレプトマイシンの合成 前項(イ)の生成物１（塩酸塩）1.20ｇを無水
DMF15mlに溶解しｐ−トルエンスルホン酸35mg，
２，２−ジメトキシプロパン1.2mlを加え40℃で
３時間加熱した（イソプロピリデン基の導入）。
反応液にトリエチルアミン0.4mlを加えた後、シ
ロツプ状迄濃縮し、エーテルを加えて固体を生ぜ
しめ、得られた固体所望のモノーＯ−イソプロピ
リデン化生成物と副生のポリーＯ−イソプロピリ
デン化生成物とを含むはエーテルでよく洗つた。
この固体（1.41ｇ）を酢酸−メタノール（１：
４）の混液20mlに溶解し50℃で４時間加熱した。
反応液をシロツプ状になる迄濃縮し、アセトンを
加えて固体表題化合物の粗製物よりなるを生ぜし
めた。 この固体（1.14ｇ）をセルロースカラムクロマ
トグラフイー（カラム用アビセル，200ｇ，展開
剤ピリジン−酢酸エチル−10％酢酸水２：２：
１）にかけ、表題化合物を含む分画を集めて濃縮
乾固した。得られた固体（0.66ｇ）は水に溶解
し、ダウエツクス１×２（200〜400メツシユ，Ｃ
-型）のカラム（20ml）を水を展開剤として通
過せしめた。表題化合物を含む分画を集めて濃縮
乾固し、表題化合物の塩酸塩640mgを得た。収率
51％，〔α〕20 D−70゜（cl，H2O）。 (ハ) ２，５，６，4″，6″−ペンタ−Ｏ−アセチル
−2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−
デオキシ−3′，3′a−Ｏ−イソプロピリデンジ
ヒドロストレプトマイシンの合成 前項(ロ)の生成物（塩酸塩）840mgを無水酢酸16
mlに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸200mgを加
えて50℃で16時間加熱すると反応液は均一溶液と
なつた（アセチル基の導入）。反応液に炭酸水素
ナトリウム100mgを加えて少量迄濃縮し、ヘキサ
ンを加えて固体を生ぜしめ、生じた固体はエーテ
ル−ヘキサン（１：３）の混液でよく洗つた後ク
ロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗つた。クロ
ロホルム層は芒硝で乾燥後、濃縮乾固した。得ら
れた固体（1.10ｇ）を水−メタノール（１：４）
の混液に溶解し、ダウエツクス１×２（200〜400
メツシユ、Ｃ-型）カラム（50ml）を同じ溶媒
系で通過せしめた。表題化合物を含む分画を集め
て濃縮乾固し、残渣をクロロホルムにとかしヘキ
サンで再沈澱して表題化合物の塩酸塩910mgを得
た。収率86％。〔α〕20 D−57゜（cl，アセトン）。 (ニ) ２，５，６，4″，6″−ペンタ−Ｏ−アセチル
−2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−
デオキシジヒドロストレプトマイシンの合成 前項(ハ)の生成物（塩酸塩）510mgを75％酢酸水
10mlに溶解し、55℃で4.5時間加熱した（イソプ
ロピリデン基の脱離）。反応液にトルエンを加え
て共沸しながら濃縮乾固し、残渣はメタノールに
とかし、エーテルで再沈澱した。得られた固体
470mgを水−メタノール（１：３）の混液に溶解
し、ダウエツクス１×２（200×400メツシユ，Ｃ
-型）カラム（50ml）を同じ溶媒系で通過せし
めた。表題化合物を含む分画を集めて濃縮乾固し
残渣をメタノールにとかしエーテルで再沈澱し、
エーテルでよく洗つて、表題化合物の塩酸塩380
mgを得た。収率77％。〔α〕20 D−63゜（cl，アセト
ン）。 (ホ) 2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−
デオキシストレプトマイシンの合成 前項(ニ)の生成物（塩酸塩）490mgを無水ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）（酸化剤及び溶剤とし
て作用する）の２・５mlに溶解し、ピリジン0.17
ml、トリフルオロ酢酸0.08mlを加えた。この溶液
にジシクロヘキシルカルボジイミド600mgを無水
DMSOの３mlに溶解した溶液を加え、室温で２
時間撹拌した（3′−ヒドロキシメチル基の酸化反
応）。生じた固体（NN′−ジシクロヘキシル尿
素）を去しし、液にエーテル（約20ml）を加
えてよく振り混ぜた後、混合物を静置して上下、
２層に分けた。下層液をとり、さらにエーテルで
よく洗つた。エーテル層から分けられた下層液を
濃縮し、その残渣をクロロホルム（約40ml）に溶
解し、飽和食塩水（約40ml）で洗い、この飽和食
塩水から分けられたクロロホルム層は芒硝で乾燥
し濃縮乾固した。得られた褐色固体（485mg）を
濃アンモニア水−メタノール（１：14）の混液
（20ml）に溶解し、室温に３時間放置した（アセ
チル基の脱離）。反応液を濃縮乾固し残渣（370
mg）を水（２ml）に溶解し不溶物（約40mg，
NN′−ジシクロヘキシル尿素）は去した。
液をダウエツクス１×２（200〜400メツシユ，
OH-型）のカラムクロマトグラフイーにかけ
（30ml，水で展開），表題化合物（Rf0.6，セルロ
ースTLC，展開系ブタノール−ピリジン−水−
酢酸，６：４：３：１）を含む分画を集め、
0.1N塩酸で中和後少量迄濃縮した。さらに0.1N
塩酸を加えてPHを約４とした後、アセトンを加え
て固体を生ぜしめ、得られた固体はアセトンでよ
く洗つて表題化合物の塩酸塩84mgを得た。収率21
％。 〔α〕28 D−64゜（cl，H2O）。 (ヘ) 3″−デオキシストレプトマイシンの生成 前項(ホ)の生成物（塩酸塩）80mgを水２mlに溶解
し、約0.1mlのラネーニツケル（Ｒ−100，日興理
化学産業製）を加えよく振り混ぜた後或る不純物
を除去する目的で過した。ラネーニツケルは水
でよく洗い、液と洗液は合わせた。得られた水
溶液は酢酸を加えてPHを約４とした後、パラジウ
ム黒（〜0.3ml）存在下にパールの装置を用いて、
水素圧３Kg／cm2で１時間反応させた（ベンジルオ
キシカルボニル基の脱離）。パラジウム黒を去
後、液は濃縮乾固し得られた固体（65mg）は少
量の水に溶解し、ダウエツクス１×２（200〜400
メツシユ，Ｃ-型）のカラムクロマトグラフイ
ーにかけ（10ml，水で展開），3″−デオキシスト
レプトマイシンを含む分画を集めて濃縮乾固し、
表題化合物の塩酸塩53mgを得た。収率75％。 〔α〕25 D−72゜（cl，H2O）。
で示される2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−3″−デオキシジヒドロストレプトマイシンを生
成させるのが好ましい。 次に式（）の化合物の3′位及び3′a位の水酸
基２個を公知のヒドロキシル保護基で保護する
が、このためには、式（）の化合物を無水のジ
メチルホルムアミド（DMF）中で反応触媒とし
てのｐ−トルエンスルホン酸の存在下に１モル比
よりやゝ過剰の量の２，２−ジメトキシプロパン
を作用させ、3′位及び3′a位の水酸基の一対を同
時にイソプロピリデン基１個で保護するのが好ま
しい。これによつて、次式 （Ｇ及びＺは前記の意味をもつ）で示される
2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−デオ
キシ−3′，3′a−Ｏ−イソプロピリデンジヒドロ
ストレプトマイシンが生成される。次に式（）
の化合物について、その中の残余の遊離の水酸基
のすべてを保護するのであるが、このためには、
それら水酸基をアセチル基で閉塞するのが好まし
い。そのアセチル化剤としては、ｐ−トルエンス
ルホン酸触媒の存在下に用いられる無水酢酸であ
るのが好ましい。これによつて、次式 〔式中、Ｇ，Ｎは前記の意味をもち、Acはア
セチル基を表わす〕で示される２，５，６，4″，
6″−ペンタ−Ｏ−アセチル−2″−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−3″−デオキシ−3′，3′a−Ｏ
−イソプロピリデンジヒドロストレプトマイシン
が生成される。 次に、式（）の保護体について、イソプロピ
リデン基を脱離して3′位及び3′a位の水酸基を遊
離させる。これには常用のイソプロピリデン基脱
離法を適用でき、例えば、酢酸水中で加水分解す
るのがよい。これによつて次式 〔式中，Ｇ，Ｚ及びAcは前記の意味をもつ〕
で示される２，５，６，4″，6″−ペンタ−Ｏ−ア
セチル−2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
3″−デオキシジヒドロストレプトマイシンが生成
される。 次いで、式（）の化合物の3′−ヒドロキシメ
チル基−CH2OHを酸化してアルデヒド基に転化
する。この目的には、ピリジン、トリフルオロ酢
酸及びジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
に無水のジメチルスルホキシドを作用させるのが
好ましい。これによつて次式 の２，５，６，4″，6″−ペンタ−Ｏ−アセチル−
2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−デオ
キシストレプトマイシンが生成される。さらに、
式（）のアルデヒド体からアセチル基を脱離す
るために、式（）の化合物をメタノール中で濃
アンモニア水で加水分解するのが便利である。こ
れによつて、2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−3″−デオキシストレプトマイシンが生成さ
れる。さらに、この化合物の2″位アミノ基に残留
する保護基ベンジルオキシカルボニル基を脱離さ
せると、目的とする式（）の3″−デオキシスト
レプトマイシンが生成される。このベンジルオキ
シカルボニル基の脱離には、常用の接触的加水素
分解法が便利に応用できる。 前述の製造法では、保護基としてベンジルオキ
シカルボニル基、イソプロピリデン基、アセチル
基を用いた場合について説明したが、これら保護
基と均等的に働く公知のアミノ保護基、公知のヒ
ドロキシル保護基を使用できることは自明であろ
う。 次に本発明の新規化合物の製造を実施例により
例示的に説明する。 実施例 １ (イ) 2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−
デオキシジヒドロストレプトマイシン（塩酸
塩）の合成 3″−デオキシジヒドロストレプトマイシン塩酸
塩1.40ｇ、無水炭酸ナトリウム250mgを水24ml、
アセトン12mlの混液に溶解し、氷冷下、塩化ベン
ジルオキシカルボニル0.36mlを加え１時間激しく
撹拌した（ベンジルオキシカルボニル基の導入）。
反応液にエチルエーテル24mlを加えてよく振り混
ぜた後、水層をとり塩酸を加えてPHを約７に保ち
ながら濃縮乾固した。 残渣を熱エタノール（〜70ml）で抽出し、エタ
ノール溶液は濃縮乾固した。得られた固体（1.50
ｇ）を少量の水に溶解して、イオン交換樹脂ダウ
エツクス１×２（200〜400メツシユ、Ｃ-型）カ
ラム（150ml）に（水を展開剤とする）通過させ、
ジアセチル試薬に陽性の分画を集めて濃縮乾固
し、表題化合物の２塩酸塩1.24ｇを得た。収率78
％、〔α〕20 D−68゜（cl，H20） (ロ) 2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−
デオキシ−3′，3′aO−イソプロピリデンジヒド
ロストレプトマイシンの合成 前項(イ)の生成物１（塩酸塩）1.20ｇを無水
DMF15mlに溶解しｐ−トルエンスルホン酸35mg，
２，２−ジメトキシプロパン1.2mlを加え40℃で
３時間加熱した（イソプロピリデン基の導入）。
反応液にトリエチルアミン0.4mlを加えた後、シ
ロツプ状迄濃縮し、エーテルを加えて固体を生ぜ
しめ、得られた固体所望のモノーＯ−イソプロピ
リデン化生成物と副生のポリーＯ−イソプロピリ
デン化生成物とを含むはエーテルでよく洗つた。
この固体（1.41ｇ）を酢酸−メタノール（１：
４）の混液20mlに溶解し50℃で４時間加熱した。
反応液をシロツプ状になる迄濃縮し、アセトンを
加えて固体表題化合物の粗製物よりなるを生ぜし
めた。 この固体（1.14ｇ）をセルロースカラムクロマ
トグラフイー（カラム用アビセル，200ｇ，展開
剤ピリジン−酢酸エチル−10％酢酸水２：２：
１）にかけ、表題化合物を含む分画を集めて濃縮
乾固した。得られた固体（0.66ｇ）は水に溶解
し、ダウエツクス１×２（200〜400メツシユ，Ｃ
-型）のカラム（20ml）を水を展開剤として通
過せしめた。表題化合物を含む分画を集めて濃縮
乾固し、表題化合物の塩酸塩640mgを得た。収率
51％，〔α〕20 D−70゜（cl，H2O）。 (ハ) ２，５，６，4″，6″−ペンタ−Ｏ−アセチル
−2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−
デオキシ−3′，3′a−Ｏ−イソプロピリデンジ
ヒドロストレプトマイシンの合成 前項(ロ)の生成物（塩酸塩）840mgを無水酢酸16
mlに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸200mgを加
えて50℃で16時間加熱すると反応液は均一溶液と
なつた（アセチル基の導入）。反応液に炭酸水素
ナトリウム100mgを加えて少量迄濃縮し、ヘキサ
ンを加えて固体を生ぜしめ、生じた固体はエーテ
ル−ヘキサン（１：３）の混液でよく洗つた後ク
ロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗つた。クロ
ロホルム層は芒硝で乾燥後、濃縮乾固した。得ら
れた固体（1.10ｇ）を水−メタノール（１：４）
の混液に溶解し、ダウエツクス１×２（200〜400
メツシユ、Ｃ-型）カラム（50ml）を同じ溶媒
系で通過せしめた。表題化合物を含む分画を集め
て濃縮乾固し、残渣をクロロホルムにとかしヘキ
サンで再沈澱して表題化合物の塩酸塩910mgを得
た。収率86％。〔α〕20 D−57゜（cl，アセトン）。 (ニ) ２，５，６，4″，6″−ペンタ−Ｏ−アセチル
−2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−
デオキシジヒドロストレプトマイシンの合成 前項(ハ)の生成物（塩酸塩）510mgを75％酢酸水
10mlに溶解し、55℃で4.5時間加熱した（イソプ
ロピリデン基の脱離）。反応液にトルエンを加え
て共沸しながら濃縮乾固し、残渣はメタノールに
とかし、エーテルで再沈澱した。得られた固体
470mgを水−メタノール（１：３）の混液に溶解
し、ダウエツクス１×２（200×400メツシユ，Ｃ
-型）カラム（50ml）を同じ溶媒系で通過せし
めた。表題化合物を含む分画を集めて濃縮乾固し
残渣をメタノールにとかしエーテルで再沈澱し、
エーテルでよく洗つて、表題化合物の塩酸塩380
mgを得た。収率77％。〔α〕20 D−63゜（cl，アセト
ン）。 (ホ) 2″−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−3″−
デオキシストレプトマイシンの合成 前項(ニ)の生成物（塩酸塩）490mgを無水ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）（酸化剤及び溶剤とし
て作用する）の２・５mlに溶解し、ピリジン0.17
ml、トリフルオロ酢酸0.08mlを加えた。この溶液
にジシクロヘキシルカルボジイミド600mgを無水
DMSOの３mlに溶解した溶液を加え、室温で２
時間撹拌した（3′−ヒドロキシメチル基の酸化反
応）。生じた固体（NN′−ジシクロヘキシル尿
素）を去しし、液にエーテル（約20ml）を加
えてよく振り混ぜた後、混合物を静置して上下、
２層に分けた。下層液をとり、さらにエーテルで
よく洗つた。エーテル層から分けられた下層液を
濃縮し、その残渣をクロロホルム（約40ml）に溶
解し、飽和食塩水（約40ml）で洗い、この飽和食
塩水から分けられたクロロホルム層は芒硝で乾燥
し濃縮乾固した。得られた褐色固体（485mg）を
濃アンモニア水−メタノール（１：14）の混液
（20ml）に溶解し、室温に３時間放置した（アセ
チル基の脱離）。反応液を濃縮乾固し残渣（370
mg）を水（２ml）に溶解し不溶物（約40mg，
NN′−ジシクロヘキシル尿素）は去した。
液をダウエツクス１×２（200〜400メツシユ，
OH-型）のカラムクロマトグラフイーにかけ
（30ml，水で展開），表題化合物（Rf0.6，セルロ
ースTLC，展開系ブタノール−ピリジン−水−
酢酸，６：４：３：１）を含む分画を集め、
0.1N塩酸で中和後少量迄濃縮した。さらに0.1N
塩酸を加えてPHを約４とした後、アセトンを加え
て固体を生ぜしめ、得られた固体はアセトンでよ
く洗つて表題化合物の塩酸塩84mgを得た。収率21
％。 〔α〕28 D−64゜（cl，H2O）。 (ヘ) 3″−デオキシストレプトマイシンの生成 前項(ホ)の生成物（塩酸塩）80mgを水２mlに溶解
し、約0.1mlのラネーニツケル（Ｒ−100，日興理
化学産業製）を加えよく振り混ぜた後或る不純物
を除去する目的で過した。ラネーニツケルは水
でよく洗い、液と洗液は合わせた。得られた水
溶液は酢酸を加えてPHを約４とした後、パラジウ
ム黒（〜0.3ml）存在下にパールの装置を用いて、
水素圧３Kg／cm2で１時間反応させた（ベンジルオ
キシカルボニル基の脱離）。パラジウム黒を去
後、液は濃縮乾固し得られた固体（65mg）は少
量の水に溶解し、ダウエツクス１×２（200〜400
メツシユ，Ｃ-型）のカラムクロマトグラフイ
ーにかけ（10ml，水で展開），3″−デオキシスト
レプトマイシンを含む分画を集めて濃縮乾固し、
表題化合物の塩酸塩53mgを得た。収率75％。 〔α〕25 D−72゜（cl，H2O）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（） で示される3″−デオキシストレプトマイシン及び
その酸付加塩。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57035904A JPS58164600A (ja) | 1982-03-09 | 1982-03-09 | ３″−デオキシストレプトマイシン |
| IT09360/83A IT1198537B (it) | 1982-03-09 | 1983-03-08 | "3"-deossistreptomicina e produzione di essa |
| IT1983A09360A IT8309360A1 (it) | 1982-03-09 | 1983-03-08 | "3"-deossistreptomicina e produzione di essa |
| US06/475,269 US4473557A (en) | 1982-03-09 | 1983-03-09 | 3"-Deoxystreptomycin production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| DE3308408A DE3308408C2 (de) | 1982-03-09 | 1983-03-09 | 3"-Desoxystreptomycin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende antibakterielle Zusammensetzungen |
| FR8303834A FR2523135B1 (fr) | 1982-03-09 | 1983-03-09 | 3''-deoxystreptomycine et ses sels d'addition, compositions antibacteriennes les contenant, et leur procede de fabrication |
| GB08306458A GB2118174B (en) | 1982-03-09 | 1983-03-09 | 3 -deoxystreptomycin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57035904A JPS58164600A (ja) | 1982-03-09 | 1982-03-09 | ３″−デオキシストレプトマイシン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58164600A JPS58164600A (ja) | 1983-09-29 |
| JPH024237B2 true JPH024237B2 (ja) | 1990-01-26 |
Family
ID=12455009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57035904A Granted JPS58164600A (ja) | 1982-03-09 | 1982-03-09 | ３″−デオキシストレプトマイシン |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4473557A (ja) |
| JP (1) | JPS58164600A (ja) |
| DE (1) | DE3308408C2 (ja) |
| FR (1) | FR2523135B1 (ja) |
| GB (1) | GB2118174B (ja) |
| IT (2) | IT8309360A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5857843B2 (ja) * | 2012-03-29 | 2016-02-10 | セイコーエプソン株式会社 | 圧電モーター、ロボットハンドおよびロボット |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US2857375A (en) * | 1955-03-25 | 1958-10-21 | Schenley Ind Inc | Streptomycin and dihydrostreptomycin salts and method of recovering and purifying streptomycin and dihydrostrep tomycin by means thereof |
| US4171356A (en) * | 1976-10-28 | 1979-10-16 | Schering Corporation | 2-Unsubstituted derivatives of 4,6-di-o-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitois, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
-
1982
- 1982-03-09 JP JP57035904A patent/JPS58164600A/ja active Granted
-
1983
- 1983-03-08 IT IT1983A09360A patent/IT8309360A1/it unknown
- 1983-03-08 IT IT09360/83A patent/IT1198537B/it active
- 1983-03-09 US US06/475,269 patent/US4473557A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-09 FR FR8303834A patent/FR2523135B1/fr not_active Expired
- 1983-03-09 DE DE3308408A patent/DE3308408C2/de not_active Expired
- 1983-03-09 GB GB08306458A patent/GB2118174B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| GB8306458D0 (en) | 1983-04-13 |
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| JPS58164600A (ja) | 1983-09-29 |
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| IT8309360A1 (it) | 1984-09-08 |
| FR2523135B1 (fr) | 1987-09-11 |
| GB2118174B (en) | 1985-10-02 |
| GB2118174A (en) | 1983-10-26 |
| IT8309360A0 (it) | 1983-03-08 |
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