JPS58164600A - ３″−デオキシストレプトマイシン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規物質である３′−デオ命シストレプトマイ
シンに関するものである。

ストレプトマイシンはワタスマンによ）尭見すれえ着＠
な抗生物質てｈり、そＯアルデヒｒ基還元体であるジヒ
ドロストレプトマイシンと共に広くｌｉ薬に使用されて
いる。しかるに瓜〈使用されるにつれ、これらに対する
耐性菌が出現し、この事実がストレプトマイシン及びジ
ヒド買ストレプトマイシンの薬効を著しく減殺して来え
、耐性菌の出現はストレプトマイシン系物質に＠もず、
カナマイシン類、クビ＃Ｐｉイシン類そ０＠０抗−物質
に対しても一般的に現われるが、こＯＳｊ！！的事情に
閤しては、本発明者の一人でｈ）以下遠べる耐性機構の
最初の発見者である梅沢浜夫による装置（梅沢浜夫、ア
ドヴアンセズ・イン・カーポへイドレート・ケミストリ
ー・アンド・バイオケ電ストリー、３０４．１８３員、
アカデζツク　プレス１９７４年）にくわしい。ストレ
プトマイシン類の場合にはストレプトマイシン・アゾＪ
Ｌ１＋ル転位酵素をもつ耐性菌によって３１　　位の水
酸基がアデニリル化される結果ｓ３’−０−アデニリル
ストレデ）ｗイシンが形成されてその薬効が不活化され
ることが判明した（梅沢ら、ジャーナル・オノ・アンチ
Ｖオテクス、２１４．＄１頁−１９６８年）、よって本
発明者らはこ０３’　　位の水酸基を除去することによ
り、上記アデニリル化による不活化Ｏ可能性を除去し、
上記ストレプトマイシン耐性菌にも有効なストレゾト！
イシン誘導体を祷るべく研究をはじめた。その結果ｅ　
　３’−デオキシジヒｒロストレ！トマイシンを合成す
るととに成功すると共に、その物質が耐性菌に有効であ
ることを知見した（特開昭５２−１０！５１５４号公報
参照）。

本発明者らは今回、さらに上記Ｏ３’−デオキシジヒド
ロストレｆ）ｗイシンから出発して３′−デオキクスト
レ！）ｗイシンを合成することに成功し、本物質もま九
各種の耐性菌に有効であることを知見し本発明を完成さ
せえ。

本発ｖ４のｌＩ旨とするところは、次式（Ｉ）Ｈ２ で示される３１−デオキクストレグトマイシンおよびそ
ＯＳ付加塩にある。

酸付加塩としては、通常の無毒の酸、例えに塩酸、硫酸
、リン酸、酢酸、等との塩がある。

本発明の３−デオ命シストレプトマイシン（塩酸塩）Ｆ
ｉ無色の固体物質であシ、その比旋光度５ ［α］ＤＦｉ−７２°（ｃｌ、水）０値を示す。本発明
の３１−デオキシストレプト！イシンの抗菌カをストレ
グトマイシンと比較して費目に示す。

次に本発明の３′−デオ命シストレｌトマイシンは、基
本的ＫＦｉ、原料物質として３′−デオ命シジヒ＃ｐロ
ストレ！トマイシンを用い、これの３′位０／　ｆ　ａ
　−＃　Ｊｌ−ＣＨ２０Ｍを常法によって酸化しアルデ
ヒド基−ＣＩＯＫ変えるととＫよ〉調造できるが。

保畷基の導入、脱離を伴いそＯＪ１違法は次ｏａｎであ
る。

出発物質として用いられる３′−デオ命シジとトロスト
レプトマイシンは次式 て表わされる化合物である（％ＩＩ＠　５２−１０５１
５４号）、これから出発して本発明の３′−デオキシス
トレプトｉイシンを合成すゐＫＦｉ、先づ２′　位のメ
チルアミノ基を公知のア擢ノ保−基で選択的に保蒙する
。この目的には、水−アセトン混液中で塩基、好ましく
は縦隊アルカリの存在下に水冷下て塩化ベンジルオキシ
カルボエルを作用させると七によシ、次式 （但しａ−ダアニジル基−間−Ｃ−ＮＨＭ　ｅ　Ｚ冒ペ
ンジルオ命ジカルボニル基−ｃｏ２ｃＨ２ｃｂＴ１ｍ　
）で示されル２＃−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
ｉ＃−デオキシジヒｒロストレゾトマイシンを生成させ
るのが好ましい。

次に式（［１１）の化合物の３′位及び３’ａ位の水酸
基２側を公知のヒドロキシル保−基で保護するが、この
九めには、式（０１）　（Ｄ化合物を無水のジメチルホ
ルムアンド（ＤＭＦ）中で脱水触媒としてのｐ−トルエ
ンスルホン酸Ｏ存在下にｆｔ’ｆ１モル比の量の２．２
−？）メトキシデミパンを作用させ、３′位及び３’ａ
位の水酸基の一対を同時にイソプロＣリデン基１個で保
護するのが好ましい。これによって、次式 ＣＧ及びｚＦｉ前記の意味をもつ）で示される２Ｉ−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−３’！’オキシ−３
’ｅ　　３’ａ　−０−イソｆ四ピリデンジにトロスト
レプトマイシンが生成される。次に式（ＩＶ）の化合物
について、その中の水酸基のすべてを保護すゐのである
が、この九めＫは、それら水酸基をア−に？ル基で閉塵
するのが好オしい、そのアセチル化剤としては、１ｔ−
）ルエンスルホン酸脱水触媒Ｏ存在下に用いられる無水
酢酸であるのが好ましい。これｋよって、次式 〔式中、Ｇ、！は前記の意味をもち、ムｃＦｉアセチル
基を表わす〕て示される２・　５ｔ　　６＋　　４％　
６’−ペンタ−０−７セチルー２’−Ｎ−（ペンジルオ
ｄＰＶ力５ｚｙａｔｘｓ−）　−３’−デオキシ−３’
ｅ３’＆−０−イノｆ−ビリデンジヒドロストレデトマ
イシンが生成される。

次に、式（Ｖ）　（Ｄ保■体について、イツデ曹ビリデ
ン基を脱離して３′位及びｓｌ　ａ位の水酸基を遊離さ
せる。これＫａ當用Ｏイノプロピリデン基鳳離法を適用
でき、例えに、酢酸水中で加水分解するのがよい。これ
によって次式 〔式中、　Ｇ、　！：及びＡｅ　は前記の意味をもつ］
で示される２＊　　５−　６．４’１６’−ペンメー〇
−アセチルー２’−Ｎ−Ｃ４ンジルオキシカルポニル）
−３１−デオキシジヒドロストレプトマイシンが生成さ
れる。

次いで、式（ＶＩ）　０化合物０３′１位Ｏメチロール
ー　ＣＨ宜ＯＫを酸化してテルデ１２基に転化する。こ
ＯｉＩ釣Ｋｔ！、無水ゾメテルスルネキ’／ＩＩＰ中で
Ｃリジン、トリフルオロ酢Ｈの存在下に酸化剤としてジ
シクロへキシルカルボシイイドを作用させるのが好まし
い、これによって次式 ％式％） オキシストレプトマイシンが生成される。さらに、式（
■）のアルデヒド体からフ竜チル基を親御するために１
式（■）Ｏ化合物をメタノール中で濃フン４二丁水で加
水分解するＯが便利である。これＫよって、２’−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）＋　３１−デオキシスト
レプトマイシンが生成される。

さらＫ、こＯ化合物の２′位ア（）基ＫＭ賀する保護基
ペンジルオ中ジカルボニル基を脱離させると、目的とす
ゐ式（１）の３′−デオキシストレプトマイシンが生成
される。このベンジルオキシカルボニル基Ｏ脱離には、
常用ＯＳ触的加水素分解法が便利に応用て自る。

前述０Ｉｌｌ造法では、保１基としてベンジルオキシカ
ルボニル基、イノプ■ビリデン基１丁セチル基を用いえ
鳩舎について説嘱し九が、これら保−基と均勢的に働く
公知ＯＴ電ノ保−基、公知のヒドロキシル保饅基を使用
できることは自明てあろう。

次に本ｊｉ＠の新規化合物Ｏｍ造を実施例によ〕例示的
に載−する。

実施例１ （へ）　２’−Ｎ　−（ペンシルオキシカルボニル）−
３１−デオキシジヒドロスト レデトマイシン（塩酸塩）の合成 ３′−デオキシジヒドロストレデト！イシン塩酸塩１・
４０Ｆ、無水炭酸ナトリウム２５０１１Ｆを水２４−．
アセトン１２−の温液に溶解し、水冷下、塩化ベンジル
オキシカルボニル０・３６−を加え１時間激しく攪拌し
た（ベンジルオキシカルボニル基の導入）。反応液にエ
チルエーテル２４−を加えてよく振ｊＩＩｌ＆ぜえ後、
水層をとシ塩酸を加えて−を約７に保ち１ｋから濃縮乾
固した。

残渣を熱エタノール（〜７０ＩＩｔ）で抽出し、エメノ
ール溶液は濃縮乾固した。得られ九固体（１・５０Ｆ）
を少量Ｏ水に溶解して、イオン交換樹脂〆ウエックス１
Ｘ２（２００〜４００メッシヘＣ７−１ｔ）カクム（１
５０ｍｇ）Ｋ（水を展開剤とする）通過させ、ジアセチ
ル試薬に陽性０分画を集めて濃縮乾固し、表題化合物の
２塩駿塩１．２４ｆ（に）　２’−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−３′−デオキシ−３’ｓ　　３’ａ　
−Ｏ−インデロピリデンジヒｒ賞スト レプトマイシンの合成 前項（へ）の生成物１（塩酸塩）　１．２０　ｆを無水
ＤＭＦ　１５ｍｇＫ１１解しｐ−トルエンスルホン酸３
５岬、２．２−ジメトキシデロノぐント２−を加Ｌ４０
°Ｃで３時間加熱しえ（イソプロピリデン基の導入）０
反応液にトリエチルアミン０・４ｄを加え先後、シロッ
プ状迄濃縮し、エーテルを加えて固体を生ゼしめ、得ら
れえ固体はエーテルでよく洗った。この固体（ｌ・４１
ｆ）を酢酸−メタノール（＋：４）の混１２０ｍｇＫ１
１解し５０’Ｃ”ｔ”　４時間加熱しえ。反応液をシロ
ップ状になる迄＃ｉｌＬ、アセトンを加えて一体を生ぜ
しめえ。

この固体（１・１４ｔ）を七ルｐ−スカ２ムクロ！トゲ
ラフイー（カラム用丁ビセル、２００ｆ。

展開剤ピリジン−酢酸エチル−１０憾酢酸水２：２：Ｉ
）Ｋかけ、ｌＩ題化合物を含む分画を集めて濃縮乾固し
え、得られた固体（０，６６Ｆ）は水に溶解し、Ｉウエ
ックス１Ｘ２（２００〜４００メツシーＷ、ＣＪ−１１
）のカラＡ　（２０％ｍ　）　＊水ｔｌｋ開削として通
過せしめた。表題化合物を含む分画を集めて濃縮乾固し
、表題化合物の塩酸塩６４０岬を得た。収＄５１９１．
（α）２０−７０’（ｅ　ｌ。

Ｈ２Ｏ）。

Ｈ２，５，６，／、６”ペンタ−０−γ−に？ルー２’
−Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニル）−３′−チオ中
シー３１．　３１ａ−０〜イノ！ロピリデンジヒドロス トレグトマイシンの合成 前項（ロ）の生成物（塩酸塩）８４０１１を無水酢酸１
６−に懸濁し、ｐ−）ルエンスルホン駿２００キを加え
て５０＠Ｃで１６時間加熱すると反応液は均一溶液とな
った（アセチル基の導入）０反応液に炭酸水素す）リウ
ム１００ｙを加えて少量迄濃縮し、エーテルとヘキサン
を加えて固体を生ぜしめ、生じえ一体はエーテル−ヘキ
サン（１：３）の墨液てよ〈洗りえ後クロロホルムＫｌ
ｌ解し、飽和食塩水で洗った。タロロホル五層は芒硝で
乾燥後、濃縮乾固し良。得られえ１体（１・１ｏｔ）を
水−１１７−ｋｃ　ｌ　：　４　’ＩＯ拠液に＊解し、
メタエックス１Ｘ２（２００〜４００メツシエ、ロー１
１り力２ム（！５ｏｄ）を同じ濤媒系で通過せしめ友０
表題化舎物を含む分画を集めて濃縮乾固し、りＷｗホル
ム−ヘキサンで再沈鹸して表題化合物０ ０塩酸塩ｖｔｏｑを得た。収車８６１１゜（ａ）Ｄ−５
７＠（・１．アセトン）。

に）　２ψ　５ｅ　　４ｅ　　４’ｌ　　＆’−−ｅン
ター〇−丁セチルー２’−Ｎ−（ベンジルオ キシカルボニル）　−３’−デオキシジヒドロストレプ
トマイシン０４Ｎｌｔ 前項（ハ）Ｏ生成物（塩酸塩）５１０ａｒを７５ｓ酢酸
水１０ｍｇＫｍ解し、５５°Ｃで４５時間加熱し九（イ
ンプロピリデン基の脱離）。反応液にトルエンを加えて
共沸しながら濃纏乾■し、残渣はメメノール−エーテル
で再沈澱しえ。得られえ固体４フ（ｌｑを水−メタノー
ル（１：３）０１１液Ｋｍ！屏し、メタエックスｌＸ２
（２００〜４００メツシ為、ｃＪ−１Ｉ）カラム（！５
ｏｄ）を岡じ漕謀系で通過せしめえ。表題化合物を含む
分画な集めて鎖線乾−シメタノールーエーテルで再沈澱
し、エーテルでよく洗って、表題化合物の塩酸塩３８４
）ｗを得た。収率７７畳。（ａ）２０−６３°（＠Ｉ、
７４ト　ン　）　。

（ホ）　２’−Ｎ−（ペンシルオキシカルボ１ル）−３
１−デオキシストレプトマ イ２２０合威 前項に）の生成物（塩酸塩）４９０１１Ｆを無水ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭ８０　）の２−５ａｄＫ溶解し、
ピリジン０・１フー９　トリフルオ田酢酸Ｏ−Ｏ審−を
加えた。こ０１１ｉ１にジシクロへキシルカルぼシイ電
ドロ００４を無水ＤＭＩＯＯ３−に溶解し九滴液を加え
、室温で２時間攪拌しえ（酸化反応）。生じえ固体（Ｎ
Ｎ’−ジシクロヘキシル原素）を−去し、ろ液にエーテ
ル（約２０−）を加えてよく搗夛混ぜ先後、下層液をと
り、さらにエーテルでよく洗つ九、得られた下層液！ク
ロロホルム（約４０−）に溶解し、飽和食塩水でよく洗
い（約ｌｏｎｇ×３）クロロホルム層は芒硝で乾燥し濃
縮乾固しえ。得られた褐色固体（４ｇ５１１Ｆ）を濃丁
ンモニ丁水−メタノール（＋：＋４）Ｃ）混液（２０−
）に濤屏し、室温に３時間放置した（アセチル基Ｏ脱離
）０反応液を濃縮乾固し残渣（３７０ｖ）を水（２ｍ５
）Ｋ溶解し不溶物（約４０り・ＮＮ’〜ジシタロヘキシ
ル尿素）はテ去した。Ｆ液をダウエックス１Ｘ２（２０
０〜４０Ｇメツシユ１０Ｈ′″ＩＩ）のカラムり■マト
ダヲフイーＫかけ（３０ｓＩｇ、水でｊｌｌｌ）・表題
化合物（Ｒｆ　Ｏ，６，セルロースτＬＣ１展腸系ツタ
ノール−♂リジンー水−酢酸、４：４：３：ｌ）を富む
分画を集め、０・ＩＮ塩酸で中和後少量迄濃縮した。さ
らに０・ＩＮ塩酸を加えて−を約４とした後、アセトン
を加えて固体を生ゼしめ、得られた固体はアセトンでよ
く洗って表題化合物の塩酸塩８４Ｗｌを得え、収率２１
ｇ６゜８ ［ａ）　Ｄ　−６４°（ｇ　　Ｉｔ　　Ｈ２Ｏ）＊（へ
）　３Ｉ−デオキシストレートマイシンの生成 前項（ホ）の生成物（塩酸塩）８０岬を水２−に溶解し
、約Ｏ・Ｉｄｌ（Ｄラネーニッケル（展開ｉｌ翼−１０
０、日興理化学童業製）を加えよ〈振シ混ぜた後デ過し
え。ラネーニッケルは水でよく洗い、Ｖ液と洗液社合わ
せえ。得られた水溶液は酢酸を加えて−を約４としえ後
、／臂ツジウム黒（〜０・３−）存在下にΔ−ルｃａ１
装置を用いて、＊素圧３ｋ１１５　で１時間反応させた
（ベンジルオキシカルボニル基Ｏ１１離）、Δ２−）ク
ム黒を一去螢、−液は濃縮乾固し得られた固体（６５ｑ
）ａ少量Ｏ水Ｋｆｍ解し、ＩＰｆｙＺＩＩスｌ　Ｘ　２
　（２００〜４００メツシュ＋Ω″″ｍｌ）のカラムク
ロマトグラフィーにかけ（ＩＯｄ、水で展開）、３Ｎ−
デオキシストレプトマイシンを含む分画を集めてＩＩＩ
ＪＩＩＩＩＪＩＬ、表題化合物の塩酸塩５３ｑを得た。

収率７５１Ｇ。

〔α〕２５−７２°（ｅ　　Ｉ　　ｅ　　１２０　　）
。

手続補正書（自発） 昭和５８年５月９日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７　　年特許願第　３５９０４号２、発明の名称 ３−デオキシストレプトマイシン ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特ハ出願人 住　所　　東京部品用区上大崎３丁目１４番２３号名　
称　　　財団法人　微住物化学研究会４、代理人 〒１０５　　住所　東京都港区西新橋１丁目１番１５号
物産ビル別館　電話（５９１’）　０２６１５補正の対
象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６補正の内容 （１）明細書第５頁３行の「抗菌力」の次に「（最低阻
止濃度、ｍｃ　ｇ　／ｍｌ　）　Ｊを挿入する。

（２）同第７頁４行の１メチロール」を削除して「ヒド
ロキシメチル」を挿入する。

（３）同第８頁末行の「水冷」の前に「−２０〜５０℃
の温度、好ましくは０℃で」を挿入する。

（４）同第９頁１行の「塩化」の前に１約１モル比の」
を挿入する。

（５）同第１０頁６行の「脱水」を削除して「反応」を
挿入する。

（６）同第１０頁７行の「はソ１モル比」を削除して１
−１モル比よりや＼過剰」を挿入する。

（７）同第１１頁下から２行の「その中の」の次Ｋ「残
余の遊離の」を挿入する。

（８）同第１２頁２行の「脱水」を削除する。

（９）同第１４頁下から２行の［６′ａ位のメチロール
１を削除して［３′−ヒドロキシメチル基」全挿入する
。

Ｑ００同第１５１〜３行の「無水　・・ジイミド」を削
除して［ピリジン、トリフルオロ酢酸及びジシクロへキ
シルカルボジイミドの存在下に無水のジメチルスルホキ
シド」を挿入する。

■同第１８！１２行の「固体」の次に「（扉璽−のモノ
−ローイノブロピリデン化生成物と副生のポリー〇−イ
ンプロピリデン化生成物とを含む）」を挿入する。

０３同第１８頁１６行の「固体」の次に「（表題化合物
の粗製物よりなる）」を挿入する。

０３同第１９頁末行の１エーテルと」を削除する。

Ｑ４４同第２０９行の「クロロホルム−」を削除して［
残渣をクロロホルムにとかし］を挿入する。

Ｑ１同第２０頁下から３行の「４５」をＪ４．５Ｊと訂
正する。

Ｑｌ１９同第２１頁１行の「ノール−」を削除して１ノ
ールにとかし、」を挿入する。。

Ｑ７）ｌｉ１ｉ１第１ｉ頁６行の［メタ−ルーＪを削除
【て「残渣をメタノールにとかし、」を挿入する。

１同第２１員１４行の「（ＤＭｓｏ）」の次に１（酸化
剤及び溶剤として作用する）」を挿入する。

＜１１同第２１貴下から２行’Ｄ　ｒＨ化Ｊ　ｅＤ前１
ｔＣｒｓ’−ヒドロキシメチル基の」を挿入する。

（２）同第２２頁２行の「混ぜた後、」の次に［混合物
を静電して上下、２層に分すた。」を挿入する。

シ１）同第２２頁５行の「得られた下層を」を削除して
「エーテル層から分けられた下層液を濃縮し、その残渣
を」を挿入する。

■同第２２頁４〜５行の「でよく洗い・聞・×５）」を
削除して「（約４０　ｍｌ＞で洗い、この飽和食塩水か
ら分けられ九」を挿入する。

（至）同第２３頁５行の「展開型」を削除する。

（至）同第２３頁５行の「後」の前Ｋｒ（成る不純物を
除去する目的で）」を挿入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（１） で示される３＃−デオキシストレプトマイシン及ヒその
   酸付加塩。