JPH0243729B2 - Kagamizoisei33aminoo22hidorokishipuropionsantosononnburotsukusaretajudotainoseizohoho - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、グリコース類を鏡像異性３−アミノ
−２−ヒドロキシプロピオン酸に変えるための新
規な方法に関するものであり、この鏡像異性３−
アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸は、Ｎ−ブ
ロツクされ、そして活性エステルに変えられたと
き、適当なアミノグリコシド抗生物質と反応し
て、公知の活性な半合成抗菌剤を生成する。

特定すれば本発明は、Ｄ−グルコースまたはＤ
−マンノースの、ＳまたはＲ−３−（Ｎ−ブロツ
クされたアミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸
活性エステルへの変換に関するが、このものは、
例えば１−Ｎ−非置換ポリ−Ｎ−ブロツクされた
アミノグリコシドと反応させられることができ、
そしてこの結果得られる化合物はブロツクをはず
されて１−Ｎ（ＳまたはＲ−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシプロピオニル）アミノグリコシド抗生物
質を生成することができる。

特に、本発明は、Ｄ−グルカミンまたはＤ−マ
ンナミンを、各々別にＳ−インセリンまたはＲ−
イソセリンとして知られているＳ−３−アミノ−
２−ヒドロキシプロピオン酸またはＲ−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピオン酸に変える方法に
関する。

Ｓ−イソセリンまたはＲ−イソセリンの製造に
は多くの方法があるが、例えば、二・三例だけ挙
げれば、Ber.47（2027）1914、特開昭49−135，
922号公報および特開昭50−37，723号公報であ
る。Ber.文献においては、ブルシン塩の使用を必
要とする分割はこの方法の一部である。特開昭49
−135，992号公報おいてはこの生成物は発酵の結
果として得られ、そして特開昭50−37，723号公
報においては、出発物質であるＬ−アスパラギン
は高価であり、しかも最終生成物の単離に時間が
かかる。

本発明は方法面では、鏡像異性３−アミノ−２
−ヒドロキシプロピオン酸を製造するという概念
に属し、この方法は、水性低級アルカノール溶媒
中のグリカミンに (a) 環式１，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル化 (b) 過ヨウ素開裂、 (c) 過マンガン酸塩酸化、 (d) 酸加水分解、続いて (e) 塩基による処理、 から成る連続工程を行なうことより成る。

別にＳ−イソセリンまたはＲ−イソセリンとし
て公知であり、またＳ−HAPAまたはＲ−
HAPAとも呼ばれる、鏡像異性（すなわちＳま
たはＲ）３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン
酸は、重要なアミノグリコシド抗性物質、例えば
１−Ｎ−Ｓ−HAPA−ゲンタマイシンＢまたは
１−Ｎ−Ｒ−HAPA−ゲンタマイシンＢ、の製
造に有用であることがわかつた。これらの化合物
の製造は、米国特許第４，136，254号明細書に記
載されている。

しかしながら、上に引用した参考文献に示され
るように、鏡像異性イソセリン類の先の製造方法
は、原料を、(a)毒性の問題、例えばブルシン塩、
(b)発酵法、または(c)費用がかさみ、冗長な反応、
のいずれかをともなつて利用した。

我々の新規な方法によれば、Ｓ−またはＲ−
HAPAは種々のグルコースから製造されること
ができる。Ｓ−またはＲ−HAPAは遊離のアミ
ノ酸、酸付加塩として、またはそれに代えて、Ｎ
−置換アミノグリコシド抗性物質の製造により一
般的に有用なＳ−またはＲ−Ｎ−ブロツクされた
HAPAとして、製造されることができる。後者
の最もよい公知例は、Ｓ−またはＲ−HAPA成
分が１−アミノ位置にあるものである。

本発明の方法の出発物質を得るために用いられ
るグルコース類は、当技術分野において公知のも
の、例えばＤ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ
−リボース、Ｄ−アルビノース等である。このグ
リコース類はまず、その各グリカミン類に変えら
れる。例えば、米国特許第２，621，175号および
第２，830，983号明細書に記載された工程を経て
Ｄ−グルコースは触媒的に還元されてＤ−グルカ
ミンとなり；同様に、Ｄ−マンノースはＤ−マン
ナミンに変えられ；Ｄ−リボースはＤ−リバミン
に変えられ；Ｄ−アラビノースはＤ−アラビナミ
ンに変らられることができる；等である。優先的
に、我々は、その有用性および安価性のために、
出発物質としてＤ−グルコースおよびＤ−マンノ
ースを利用する。

当技術分野に熟達した人々には、出発物質グリ
コースが、結果として生ずる鏡像異性形を決定す
るであろうことは明らかであろう。次の反応式
は、Ｄ−グルカミンをＳ−HAPAに、または、
それ以上に、そのＮ−ブロツクされた誘導体に、
変える我々の方法を説明するものである。Ｄ−マ
ンナミンが同様に、Ｒ−HAPAまたはそのＮ−
ブロツクされた誘導体に変えられることができる
ということは、この図で示された説明にもともと
含まれる。

反応式は、水性低級アルカノール溶媒中のＤ
−グルカミンに、(a) １，２−Ｎ，Ｏ−カルボニ
ル−Ｄ−グルカミン（化合物２）を生成するため
の１，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル、(b) 過ヨウ素開
裂、(c) Ｓ−２，３−Ｎ，Ｏ−カルボニルイソセ
リン（化合物３）を生成するための過マンガン酸
塩酸化、(d) Ｓ−イソセリンの酸付加塩（化合物
４）を生成するための酸加水分解、および(e) 酸
付加塩を中和してＳ−イソセリン（化合物５）を
生成するための塩基処理、から成る連続処理を行
なう工程の説明である。

アミノグリコシドに結合させられるべき成分と
して用いられるとき、Ｓ−イソセリンは通常、適
当にＮ−ブロツクされる。そのため、反応式は
さらに、別法として酸付加塩が、次のＳ−（Ｎ−
ブロツクされた）−イソセリン、上記の場合には
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ誘
導体（化合物６）への変換段階に対する準備段階
として十分な塩基で処理されることができること
を説明している。

Ｄ−グルカミンをＤ−マンナミンに置き換えた
とき、化合物２は１，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル−
Ｄ−マンナミンであり、化合物３はＲ−２，３−
Ｎ，Ｏ−カルボニルイソセリンであり、化合物４
はＲ−イソセリンの酸付加塩であり、そして化合
物５はＲ−イソセリンであるであろうことは、反
応式の説明の範囲内に含まれる。Ｓ−イソセリ
ンの場合のように、化合物６、例えばＲ−Ｎ−
（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）イソ
セリン、を得るために次の段階が用いられること
ができる。

本反応溶媒として有用な低級アルカノールに包
含されるのは、必然的にではないが好適には、水
と50：50混合物を形成するであろうもの、すなわ
ち、炭素原子１から約３個を有するアルカノー
ル、である。

環式１，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル化は炭化水素
オキシカルボニルクロリドまたはホスゲンを用い
て行われる。本発明が意図する炭化水素オキシカ
ルボニルクロリド反応体はメトキシカルボニルク
ロリド、フエノキシカルボニルクロリドのような
アルコキシカルボニルクロリド、アルキル−フエ
ノキシカルボニルクロリドおよびｐ−ニトロフエ
ノキシカルボニルクロリドのような置換されたフ
エノキシカルボニルクロリド、である。先述の反
応体のどれを用いるかによつて反応条件が少し異
なるであろうことは、当業者には明らかであろ
う。

過ヨウ素開裂は、メタ過ヨウ素酸のナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩
のようなメタ過ヨウ素酸のアルカリ金属塩を用い
て行なわれる。メタ過ヨウ素酸アルカリ金属塩を
使用する条件下で、我々は酸化剤として過マンガ
ン酸カリウムを使用する。この組み合わせはレミ
ユー（Lemieux）酸化と認められる技術である。

本発明が意図する鉱酸水溶液には塩酸、硫酸、
臭化水素酸および燐酸がある。塩基処理に使用さ
れる塩基としては、ナトリウム、カリウムおよび
カルシウムのようなアルカリ金属の水酸化物また
は炭酸塩がある。

次のＳ−またはＲ−Ｎ−（ブロツクされた／保
護された）イソセリンへの変換段階で意図される
アミノ保護基には、シツフ塩基、アミド（例え
ば、フタルルイミド、スクシンイミド基）および
アシル基、特にｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニルおよび
アセチル基、が含まれる。先の保護基およびそれ
らが形成される相当する保護基試薬は当分野では
周知である。

上に述べた本発明は、以下の実施例で詳しく説
明されるが、これは本発明の範囲を限定するもの
と解釈されるべきではない。

実施例 ＳまたはＲ−３−（Ｎ−ブロツクされた）アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピオン酸 Ａ Ｓ−３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸 50％水性メタノール140mlに9.05ｇのＤ−グル
カミン（50ミリモル）を溶解させる。かくはんし
ながら、適度に速く、7.5mlのクロロ蟻酸フエニ
ルを滴加する。この添加の直後に、アンバーライ
トIRA−401S OH^-イオン交換樹脂を加えること
によつてPHを８±0.5とする。さらに１時間この
PHを保つてから、この樹脂を濾過によつて除去
し、水で３回（３×100ml）洗浄する。水溶液を
酢酸エチル（100ml）で１回抽出し、メタノール
を蒸発させる。水性層を水で希釈して500mlとす
る。

かくはんしながら、32ｇのメタ過ヨウ素酸ナト
リウムを加え、炭酸カリウムの飽和溶液を加える
ことによつてPHを6.0に調整する。15分間かくは
んした後、炭酸カリウムを用いてPHを7.7に調整
する。過マンガン酸カリウム15.8ｇを加える。PH
を7.7に１時間保つた後、PHを上昇させる。15時
間かくはんした後、濾過によつて固体を除き、水
（200ml）で洗浄し、そして（ヨウ化でんぷん紙で
調べた後）この溶液を蒸発させて残留物を得る。
この残留物を、クロロホルム、メタノールおよび
水酸化アンモニウム（３：４：２）から成る溶媒
混合物で３回（３×150ml）研和することによつ
て抽出する。これらの溶媒を真空中で蒸発させて
残留物を得る。この残留物を4N塩酸（100ml）に
溶解させ、そして15時間加熱還流させる。45℃ま
で冷却し真空で濃縮乾燥する。この残留物を水
（125ml）に溶解させ、20％の水酸化ナトリウム溶
液を用いてPHを９に調整する。ジオキサン（125
ml）を加えて、かくはんする。ジオキサン（70
ml）中のｐ−メトキシベンジルＳ−（４，６−ジ
メチル−ピリミジン−２−イル）−チオールカー
ボネート（14.8ｇ）の溶液を滴加する。炭酸カリ
ウムを添加してPHを9.0に保持する。２時間後、
この混合物を真空で蒸発させてジオキサンを除去
し、水溶液を酢酸エチル（100ml）で抽出する。
水性層をかくはんしながら、4N塩酸で配性化し
てPHを２とする。この配性化した溶液を酢酸エチ
ル（３×200ml）で抽出し、合わせた有機層を1N
塩酸（100ml）で洗浄する。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシム上で乾燥させ、濾過し、固体残留
物を真空で蒸発させる。残留物を、沸とうしてい
るクロロホル（50ml）に溶解させることによつて
再結晶させて、指名された化合物；融点137−
138゜〔α〕²⁶ _D＋3.1゜（Ｃ，メタノール中で0.5）、を
得
る。

Ｂ Ｒ−３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸 実施例Ａと同様の方法で、Ｄ−グルカミンを
Ｄ−マンナミンで置き換えると、上述の化合物が
得られる。

Ｃ Ｓ−３−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸 9.05ｇのＤ−グルカミン（50ミリモル）を、50
％水性メタノール140mlに溶解させる。かくはん
しながら、適度に速く、クロロ蟻酸フエニル7.5
mlを滴加する。この添加の直後に、アンバーライ
トIRA−401S OH^-イオン交換樹脂を加えること
によつてPHを８±0.5とする。さらに１時間この
PHを保持した後、濾過によつてこの樹脂を除去
し、水で３回（３×100ml）洗浄する。この水溶
液を酢酸エチル（100ml）で１回抽出し、メタノ
ールを蒸発させる。水性層を水で希釈して500ml
とする。

かくはんしながら、メタ過ヨウ素酸ナトリウム
32ｇを加え、そして炭酸カリウムの飽和溶液を添
加してPHを6.0に調整する。15分かくはんした後、
炭酸カリウムでPHを7.7に調整する。過マンガン
酸カリウム15.8ｇを加える。PHを１時間7.7に保
つた後、PHを上昇させる。15時間かくはんした
後、固体を濾過によつて除去し、水（200ml）で
洗浄し、そして（ヨウ化でんぷん紙で調べた後）
この溶液を蒸発させて残留物を得る。この残留物
を、クロロホルム、メタノールおよび水酸化アン
モニウム（３：４：２）から成る溶媒混合物で３
回（３×150ml）研和することによつて抽出する。
これらの溶媒を真空で蒸発させて残留物を得る。
この残留物を4N塩酸（100ml）に溶解させ、15時
間加熱還流させる。45℃に冷却して、真空で濃縮
乾燥させる。この残留物を水（125ml）に溶解さ
せ、20％の水酸化ナトリウム溶液でPHを９に調整
する。ジオキサン（125ml）を加えてかくはんし
てから、ジオキサン10ml中の２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニルクロリド（6.83ｇ）の溶
液を滴加する。かくはんし、炭酸カリウムを用い
てPHを9.0に保つ。２時間後、この混合物を真空
で蒸発させてジオキサンを除去し、そして水溶液
を酢酸エチル（100ml）で抽出する。かくはんし
ながら、4N塩酸を用いて水性層を配性化して、
PH２とする。この配性化された溶液を酢酸エチル
（３×200ml）で抽出する。酢酸エチル層を無水硫
酸マグネシム上で乾燥させ、濾過し、そして固体
残留物を真空で蒸発させる。この残留物を沸とう
しているクロロホルム（50ml）に溶解させること
によつて再結晶させて、指名化合物；融点100−
107゜〔α〕²⁶ _D＋4.9゜（Ｃ，メタノール中で0.6）、を
得
る。

Ｄ Ｒ−３−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸 実施例Ｃと同様の方法において、Ｄ−グルカ
ミンをＤ−マンナミンで置き換えることによつ
て、上述の化合物を得る。

実施例 ＳまたはＲ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸 Ａ Ｓ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン
酸 50％の水性メタノール140mlに9.05ｇのＤ−グ
ルカミン（50ミリモル）を溶解させる。かくはん
しながら、適度に速く、クロロ蟻酸フエニル7.5
mlを滴加する。この添加の直後に、アンバーライ
トIRA−401S OH^-イオン交換樹脂を添加してPH
を８±0.5とする。さらに１時間このPHを保つて
から、樹脂を濾過によつて除去し、水で３回（３
×100ml）洗浄する。この水溶液を酢酸エチル
（100ml）で１回抽出し、メタノールを蒸発させて
除く。水性層を水で希釈して500mlとする。

かくはんしながら、メタ過ヨウ素酸ナトリウム
32ｇを加え、炭酸カリウムの飽和溶液を加えるこ
とによつてPHを6.0に調整する。15分間かくはん
してから、炭酸カリウムでPHを7.7に調整する。
過マンガン酸カリウム15.8ｇを加える。１時間PH
を7.7に保つてから、15時間かくはんし、PHを9.0
〜9.3に上昇させる。固体を濾過によつて除き、
水（200ml）で洗浄し、そして反応生成物中にお
ける余分な過ヨウ素酸イオンの存在をヨウ化でん
ぷん紙で調べた後、この溶液を蒸発させて残留物
を得る。酸化体存在下における反応混合物のワー
クアツプ（workup）を防止するため、通常、ヨ
ウ化でんぷん紙でこのようなチエツクを行なうこ
とは周知の技術である。この残留物を、クロロホ
ルム、メタノールおよび水酸化アンモニウム
（３：４：２）から成る溶媒混合物で３回（３×
150ml）研和することによつて抽出する。これら
の溶媒を真空で蒸発させて残留物を得る。この残
留物を4N塩酸（100ml）に溶解させ、15時間加熱
還流させる。45℃に冷却し、真空で濃縮乾燥させ
る。残留物を最少量の水に溶解させ、希水酸化ナ
トリウムで中和してPH４とし、そしてアンバーラ
インIRC−50（H⁺）500gmsから成るカラムに加
えて、このカラムを３リツトルの水で分別する。
均質な分画を蒸発させて、残留物として純粋な生
成物であるＳ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸を得る。

Ｂ Ｒ−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン
酸 実施例Ａと同様の方法において、Ｄ−グルカ
ミンをＤ−マンナミンで置き換えることによつ
て、上述の化合物が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水性低級アルカノール溶媒中のグルカミンま
   たはマンナミンに、 ａ 環式１，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル化によつ
   て、相当する鏡像異性１，２−Ｎ，Ｏ−カルボ
   ニルグリカミンを生成させる、 ｂ 過ヨウ素開裂、および ｃ 過マンガン酸塩酸化によつて鏡像異性２，３
   −Ｎ，Ｏ−カルボニルイソセリンを生成させ
   る、 ｄ 酸加水分解によつて、鏡像異性イソセリンの
   酸付加塩を生成させる、続いて ｅ 塩基で処理して酸付加塩を中和し、鏡像異性
   イソセリンを生成させる、およびもし必要なら
   ば、あるいは所望するならば、続いて ｆ アミノ保護基試薬の前記工程ｅでの生成物と
   反応させることによつてＮ−保護された鏡像異
   性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸を
   生成させる、 ことから成る連続工程を行なうことよりなる、鏡
   像異性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸
   とそのＮ−ブロツクされた誘導体の製造方法。 ２ 上記アミノ保護基が、ｐ−メトキシベンジル
   オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
   ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔ
   −ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボ
   ニルおよびアセチル基から選択される、特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。 ３ 水性低級アルカノール媒質中のグルカミンま
   たはマンナミンに、 ａ 環式１，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル化によつて
   相当する鏡像異性１，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル
   グリカミンを生成させる、 ｂ 過ヨウ素開裂、および ｃ 過マンガン酸塩酸化、によつて鏡像異性１，
   ２−Ｎ，Ｏ−カルボニルイソセリンを生成させ
   る、 ｄ 酸加水分解によつて鏡像異性イソセリンの酸
   付加塩を生成させる、 ｅ 塩基処理によつて酸付加塩を中和し、鏡像異
   性イソセリンを生成させる、および ｆ アミノ保護基試薬の鏡像異性イソセリンとの
   反応によつてＮ−保護された鏡像異性イソセリ
   ンを生成させる、 ことから成る連続工程を行なうことよりなる、特
   許請求の範囲第１また２項に記載の方法。 ４ グルカミンがＤ−グルカミンである、特許請
   求の範囲第１ないし３項のいずれかに記載の方
   法。 ５ マンナミンがＤ−マンナミンである、特許請
   求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ６ 水性低級アルカノール溶媒中のＤ−グルカミ
   ンに、 ａ １，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル化によつて１，
   ２−Ｎ，Ｏ−カルボニル−Ｄ−グルカミンを生
   成させる、 ｂ 過ヨウ素開裂および ｃ 過マンガン酸塩酸化によつてＳ−２，３−
   Ｎ，Ｏ−カルボニルイソセリンを生成させる、 ｄ 酸加水分解によつてＳ−イソセリンの酸付加
   塩を生成させる、続いて ｅ 塩基処理によつて酸付加塩を中和してＳ−イ
   ソセリンを生成させる、および もし必要ならば、あるいは所望するならば、続
   いて ｆ アミノ保護基試薬の前記工程ｅでの生成物と
   反応させることによつてＮ−保護された鏡像異
   性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸を
   生成させる、 ことから成る連続工程を行なうことより成る、特
   許請求の範囲第４項に記載の方法。 ７ 水性低級アルカノール溶媒中のＤ−マンナミ
   ンに、 ａ １，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル化によつて、
   １，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル−Ｄ−マンナミン
   を生成させる、 ｂ 過ヨウ素開裂および ｃ 過マンガン酸塩酸化によつて、Ｒ−２，３−
   Ｎ，Ｏ−カルボニルイソセリンを生成させる、 ｄ 酸加水分解によつてＲ−イソセリンの酸付加
   塩を生成させる、続いて ｅ 塩基処理によつて酸付加塩を中和し、Ｒ−イ
   ソセリンを生成させる、および もし必要ならば、あるいは所望するならば、
   続いて ｆ アミノ保護基試薬の前記工程ｅでの生成物と
   反応させることによつてＮ−保護された鏡像異
   性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸を
   生成させる、 ことから成る連続工程を行なうことより成る、特
   許請求の範囲第５項に記載の方法。 ８ 上記連続工程において、 ａ 環式１，２−Ｎ，Ｏ−カルボニル化が、炭化
   水素オキシカルボニルクロリドまたはホスゲン
   用いて行われ、 ｂ 過ヨウ素開裂がメタ過ヨウ素酸アルカリ金属
   塩を用いて行われ、 ｃ 酸化が、過マンガン酸カリウムを用いて行わ
   れ、 ｄ 酸加水分解が、鉱酸水溶液を用いて行われ、
   そして ｅ 塩基による処理が、アルカリ金属の水酸化物
   または炭酸塩を用いて行われる、および もし必要ならば、あるいは所望するならば、
   続いて ｆ アミノ保護基試薬の前記工程ｅでの生成物と
   反応させることによつてＮ−保護された鏡像異
   性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸を
   生成させる、 ことから成る連続工程を行なうことより成る、特
   許請求の範囲第１ないし７項のいずれかに記載の
   方法。 ９ 前記工程ａの環式１，２−Ｎ，Ｏ−カル
   ボニル化が、アルコキシカルボニルクロリドま
   たは、置換または非置換フエノキシカルボニル
   クロリド、を用いることによつて行われ； 前記工程ｂの開裂が、メタ過ヨウ素酸ナトリ
   ウム、カリウム、カルシウムまたはアンモニウ
   ムを用いて行われ、 前記工程ｂの酸加水分解が、鉱酸、好適には塩
   酸、臭化水素酸、硫酸または燐酸、の水溶液を
   用いて行われ；そして 前記工程ｅ中の塩基による処理が、アルカリ
   金属の水酸化物または炭酸塩、好適には炭酸ナ
   トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水
   酸化カルシウムまたは炭酸カルシウム、を用い
   て行われる； 特許請求の範囲第１ないし８項のいずれかに記
   載の方法。