JPS5835152A - 鏡像異性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸とそのｎ−ブロツクされた誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、グリコース類を＊＊Ａ性８−アミノ−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸に変えるための新規な方法に関す
るものであり、この鏡像異性８−アミノ−２−ヒドロキ
シプロピオン＠に’ｌ、Ｎ−ブロックされ、そして活性
エステルに変えられたとき、適当なアミノグリコシド抗
生物質と反応して、公知の活性な半合成抗菌剤を生成す
る。

特定すれば本発明は、Ｄ−グルコース萱たはＤ−マンノ
ースの、Ｓ箇たはＲ−１−（＃−ブロックされたアミン
）−２−ヒドロキシプロピオン酸活性エステルへの変換
に関するが、このものは、例えば１４−非置換ポリ−Ｎ
−ブロックされたアミノグリコシドと反応させられるこ
とができ、そしてこの結果得られる化合物はブロックを
はずされて１−Ｎ（ＳまたはＲ−８−アミノ−２−ヒド
ロキシプロピオン酸）アミノグリコシド抗生物質を生成
フることができる。

特に、本発明は、Ｄ−グルカミンまたはＤ−マンナミン
を、各々ＦｊｌＪＫＳ−インセリンまたはＲ−インセリ
ンとして知られている５−Ｂ−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピオンａｌまたはＲ−７３−アミノ−２−ヒドロキ
シプロピオン酸に変える方法に関する。

Ｓ−イノセリンまたはＲ−イソセリンの製造には多くの
゛方法があるが、例えば、二・三例だけ挙ければ、Ｂａ
ｒ、４７　（２０２７Ｊ　１９１４、特開昭４９−１８
５，９２２号公報および特開昭５０−８　’１．’ｌ　
２８号公報である。ＢａＦ、文献においては、プルシン
塩の使用を必要とする分割はこの方法の一部である。特
開Ｗ８４９−１８６，９９２号公報おいてはこの生成物
は発酵の結果として得られ、そして特開昭５０−８７，
７２８４公報においては、出発物質であるＬ−アスパラ
ギンは高価であり、しかも最終生成物の単離に時間がか
かる。

本発明は方法面では、鏡像異性８−アミノ−２−ヒドロ
キシプロピオン酸を製造するという概念に属し、この方
法は、水性低級アルカノール溶媒中のグリカミンＫ （、）　　ＩＩ！式１　、２−　Ｎ　、　０−　ｔｙル
ホ＝ｓ、、化、（６）　　過ヨウ素開裂、 （ｃ＞　　過マンガン駿塩酸化、 （ｄ）　　酸加水分解、続いて （−）　　塩基による処理、 から成る連続工程を行なうことより成る。

別にＳ−イソセリン筐たはＲ−イソセリンとして公知で
あり、筐た５−ＨＡＰＡ　またはＲ−ＨＡＰＡとも呼ｄ
れる、鏡像異性（すなわちＳまたはＲ）８−７ミ／　−
２−ヒドロキシプロピオン酸は、重要なアミノグリコシ
ド抗性物質、例えｔｊｌ−＃−５−ＨＡＰＡ−ゲンタマ
イシンＢまたは１−Ｎ−Ｒ−ＨＡＰＡ−ゲンタマイシン
Ｂ１の製造に有用であることがわかった。これらの化合
物の製造は、米国特許第４，１８６．２６４号明細書に
記載されている。

しかしながら、上に引用した参考文献に示されるように
、鏡像異性イソセリフ類の先の製造方法を１、原料を、
（ａ）毒性の問題、例えばプルシン塩、（＆）発酵法、
または（１）費用がかさみ、冗長な反応、のいずれかを
ともなって利用した。

我々の新Ｍな方法によれば、Ｓ−またはＲ−ＨＡＰＡは
株々のグリコースから製造されることができる。Ｓ−ま
たはＲ−ＨＡＰＡは遊離のアミノ酸、酸付加塩として、
またはそれに代えて、Ｎ−置換アミノグリコシド抗性物
質の製造により一般的に有用なＳ−またはＲ−Ｎ−ブロ
ックされたＨＡＰＡとして、製造されることができる。

後者の最もよい公知例は、Ｓ−またはＲ−ＨＡＰＡ成分
が１−アミノ位置にあるものである。

本発明の方法の出発物質を得るために用いられるグリコ
ース類は、尚技術分野に′おいて公知のもの、例え１ｄ
Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−リポース、Ｄ−
アラビノース等である。このグリコース類はまず、その
各グリカミン類に変えられる。例えば、米ｗＡ％許第２
，６２１，１７５号および第２，８８０．９８８号明細
書に記載された工程を経てＤ−グルコースは触媒的に還
元されてＤ−グルカミンとなり一同様に％Ｄ−マン／−
、’ｋｌＤ−マンナミンに変えられ；Ｄ−リボースはＤ
−リバミンに変えられ；Ｄ−アラビノースはＤ−７ラビ
ナミンに変らられることができる：等である。優先的に
、我々は、その有用性および安価性のために、出発物質
としてＤ−グルコースおよ（ＪＤ−マンノースを利用す
る。

当技術分野に熟達した人々には、出発物質グリコースが
、結果として生ずる鏡偉異性形を決定するであろうこと
は明らかであろう。次の反応式Ｉは、Ｄ−グルカミンを
５−ＨＡＰＡＫ％または、それ以上に、七〇Ｎ−ブロッ
クされた誘導体に、変える我々の方法を説明するもので
ある。Ｄ−マンナミンが同様に、Ｒ−ＨＡＰＡまたは七
〇Ｎ−ブロックされた誘導体Ｋｔえられることができる
ということは、この図で示された説明にもともと含１れ
る。

反応式１は、水性低級アルカノール溶媒中のＤ−グルカ
ミンに１（ａ）　１　、２−Ｎ　、　０−−）ｙルｙｙ
ニル−Ｄ−グルカミン（化合物２）を生成するための１
，２−Ｎ、０−カルボニル化、（＆）過ヨウ素８ｍ、（
Ｊ　Ｓ−２ｅ　８−　Ｎ　ｅ　Ｏ−：／Ｆ　ルｙｋｌ　
ニルイアセリン（化合物８）を生成するための過マンガ
ン酸塩酸化、（ｔｉ）　Ｓ−インセリンの酸付加塩（化
合物４）を生成するための酸加水分解、および（−）酸
付加塩を中和してＳ−インセリン（化合物６）を生成す
るための塩基処理、から成る連続処理を行なう工程の説
明である。

アミノグリコシドに結合させられるべき成分として用い
られるとき、Ｓ−イソセリンは通常、適当ＫＮ−ブロッ
クされる。そのため、反応式Ｉはさらに１別法として酸
付加塩が、次の５−　（Ｎ−ブロックされた）−イソセ
リン、上記の場合には？−メトキシベンジルオキシカル
ボニルアミノ誘導体（化合物６）への変換段階に対する
準備段階として十分な塩基で＃！＆還されることができ
ることを説明している。

Ｄ−グルカミンをＤ−マンナミンに置き換えたとき、化
合物２は１．２−ｓ、ｏ−カルボニル−Ｄ−マンナミン
であり、化合物８はＲ−２，８−Ｎ、０−カルボニルイ
ソセリンであり、化合物４はＲ−イソセリンの酸付加塩
であり、そして化合物５　ｔ’！　Ｒ−イソセリンであ
るであろうことは、反応式ｌの説明の範囲内に含まれる
。Ｓ−イノセリンの場合の↓うに１化合物６、例えばＲ
−Ｎ−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル少イソ
セリン、を得るために次の段階が用いられることができ
る。

本反応溶媒として有用な低級アルカノールに包含される
のは、必然的にではないが好適には、水と６０二５０混
合物を形成するであろうもの、すなわち、炭票原子１か
ら約８個を有するアルカノール、である。

環式ｌ、２−Ｎ、０−カルボニル化は炭化水素オキシカ
ルボニルクロリドまたはホスゲンを用いて行われる。本
発明が意図する膨化水素オキシカルボニルクロリド反応
体はメトキシカルボニルクロリド、フェノキシカルボニ
ルクロリドのようなアルコ牛ジカルボニルクロリド、ア
ルキル−フェノキシカルボニルクロリドお１びｐ−ニト
ロフェノキシカルボニルクロリドのような置換されたフ
ェノキシカルボニルクロリド、である。先述の反応体の
どれを用いるかＫよって反応条件が少し異なるであろう
ことは、当業者［４２明らかであろう。

過ヨウ素開裂は、メタ過ヨウ素酸のナトリウム、カリウ
ム、カルシウムおよびアンモニウム塩のよりなメタ過ヨ
ウ素酸のアルカリ金属塩を用いて行なわれる。メタ過ヨ
ウ素酸アルカリ金属塩を使用する条件下で、我々は酸化
剤として過マンガン酸カリウムを使用する。この組み合
わせはレミュー（ＬａｇＬｉａｓｍ　）酸化と認められ
る技術である。

本発明が意図する鉱酸水溶液には塩酸、硫酸、臭化水素
酸および燐酸がある。塩基処理に使用される塩基として
は、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムのようなア
ルカリ金属の水酸化物または炭酸塩がある。

次のＳ−またはＲ−Ｎ−（ブロックされた／保躾された
）イソセリ／への変換段階で意図されるアミノ保護基に
は、シップ塩基、アミド（例えば、フタルイミド、スク
シンイミド基）＄１−よびアシル基、４１ＩＫｊ１−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、２．２．２−）リクロロエトキシカルボニル、
１−ブトキシカルボニル、■−アミルオキシカルボニル
およびアセチル基、が含まれる。先の保護基およびそれ
らが形成される相当する保護基試薬は当分野では周知で
ある。

上に述べた本発明は、以下の実施例で詳しく説明される
が、これは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべ
きではない。

５０−水性メタノール１４Ｑ＋ｗｊに９．０６　ｆのＤ
−グルカミン（５０ミリモル）を溶解させる。かくはん
しながら、適度に速く、７．５１のクロロ蟻酸フェニル
を滴加する。この添加の直後に１アンバーライトＩＲＡ
−４ＱＩＳ　　ＯＨ−イオン交換樹脂を加えることによ
って、Ｈを８±０．６とする。

さらに１時間この、Ｈを保ってから、この樹脂を濾過に
工って除去し、水で８回（８Ｘ１０１＋ｊ）洗浄する。

水溶液を酢酸エチル（１００ｄ）で１−抽出し、メタノ
ールを蒸発させる。水性層を水で希釈して６００−とす
る。

かくはんしながら、８２ｔのメタ過ヨウ素酸ナトリウム
を加え、炭酸カリウムの飽和溶液を加えることＫよって
、Ｍｔ６．０ｆＩＣ調整する。１６分間かくはんした後
、炭酸カリウムを用いてｐＨを７．７に調整する。過マ
ンガン酸カリウム１５．８　ｆを加える。、Ｈを７．７
　Ｋ　１時間保った後１．Ｈを上昇させる。１６時間か
くはんした後、濾過によって同体を除き、水（２００１
１１）で洗浄し、そして（ａつ化でんぷん紙で調べた後
Ｊこの溶液を蒸発させて残留物を得る。この残留物を、
クロロホルム、メタノールおよび水ＩＩ化アンモニウム
（８：４：２）から成る溶媒混合物で８回（８Ｘ　１５
０ｄ）研和することによって抽出する。これらの溶媒を
真空中で蒸発させて残留物を得る。この残留物を４Ｎ塩
酸（１００１１４３Ｋ溶解させ、そして１５時間加熱還
流させる。４５℃まで冷却し真空で濃縮乾燥する。この
残留物を水（１２６８１）　Ｋ溶解させ、２０ｓの水陵
化ナトリウム溶液を用いて、Ｈを９ＫＮ整する。ジオキ
サン（１２５ｄンを加えて、かくはんする。ジオキサン
（７Ｑｄ）中のｐ−メトキシベンジル５−　（４，６−
ジメチル−ピリミジンー２−イル）−チオールカーポネ
−）（１４，８ｆ）の溶液を滴加する。炭酸カリウムを
添加してｐＨを９．ＯＫ保持する。２時間後、この混合
物を真空で蒸発させてジオキサンを除去し、水溶液を酢
酸エチル（１０Ｑｓｄ）で抽出する。

水性層をかくはんしながら、４Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ
を２とする。この酸性化した溶液を酢酸エチル（８Ｘ　
２０　Ｇｍ）で抽出し、合わせた有機層を１ｊＶ塩酸（
１００８１）で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、固体残留物を真空で蒸
発させる。残留物を、沸とうしているクロロホルム（５
０−→に溶解させることＫよって再結晶させて、指名さ
れた化合物；融点１ｇ？−１８８°［ａＪ”　　＋８．
ｔ’（ｃ、メタノ−ル中で０．５）、を得る。

、実施例ＩＡと一様あ方法で、Ｄ−グルカミンをＤ−マ
ンナミンで置き換えると、上述の化合物が得られる。

９．０６　ｔのＤ−グルカミン１５０ミリモルフを、５
０％水性メタノール１４０−に溶解させる。がくはんし
ながら、適度に速く、クロロ蟻酸７エ二ル７．５　ｉｌ
ｌを滴加する。この添加の直後に１アンバーライ）　Ｉ
ＲＡ−４０１，５０Ｈ−イオン交換樹脂を加えることに
よって、Ｈを８±０．６とする。嘔らに１時間この、Ｈ
を保持した後、濾過によってこの樹脂を除去し、水で８
回（８Ｘ１００１１）洗浄する。この水溶液を酢酸エチ
ル（１０Ｑｉａ／）で１回抽出し、メタノールを蒸発さ
せる。水性層を水で希釈して６０Ｇ−とする。

カベはんしながら、メタ過ヨウ素酸ナトリウム８２ｆを
加え、そして炭酸カリウムの飽和溶液を添加して、Ｈを
６．ＯＫ調整する。１６分かくはんした後、炭酸カリウ
ムでｔＢを７．７に調整する。

過マンガン酸カリウム１５．８　ｆを加える。、Ｈを１
時間７．７に保った後、ｐＨを上昇させる。１５時間か
くはんした後、固体を濾過にぶって除去し、水（２０Ｑ
ａｆｆ）で洗浄し、そして（ヨウ化でんぷん紙で調べた
後）この溶液を蒸発させて残留物を得る。この残留物を
、クロロホルム、メタノールおよび水醗化アンモニウム
＜８：４：２）から成る溶媒混合物で８回（８Ｘ１５０
ｍ）研和することによって抽出する。これらの溶媒を真
空で蒸発させて残留物を得る。この残留物を４Ｎ塩酸（
１００４）に溶解させて、１５時間加熱還流させる。４
５℃に冷却して、真空で濃縮乾燥させる残留物を水（１
２５１１４）　Ｋ溶解させ、２０−水酸化ナトリウム溶
液でｐＨを９に調整する。ジオキサン（１２５１１７３
を加えてかくはんしてから、ジオキサ７１０１Ｊ中の２
．２．２−）リクロロエトキシカルボニルクロリド（６
，８８１Ｌｌ）の溶液を滴加する。かくはんし、炭酸カ
リウムを用いて、Ｈを９．ＯＨ保つ。２時間後、この混
合物を真空で蒸発させてジオキサンを除去し、そして水
溶液を酢酸エチル（１０９ｄ）で抽出する。かくはんし
ながら、４Ｎｔｌｉ酸を用いて水性層を酸性化して、シ
２とする。この酸性化された溶液を酢酸エチル１（８Ｘ
２Ｇ０１ｍ／Ｊで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして固体残留物を
真空で蒸発させる。この残留物を沸とうしているクロロ
ホルム（６０ｄ）Ｋｐ解させることによって再結晶させ
て、指名化合物；融点１００−１０７℃、〔α〕〒＋４
．９°（Ｃ，メタノール中で０．６）、を得る。

Ｄ、Ｒ−８−（２，２，２−）リクロロエトキシカルボ
ニルアミノ１−２−ヒドロキシグロビす詠１翫 実施例ＩＣと同様の方法において、Ｄ−グルカミンをＤ
−マンナミンで置き換えることによって、上述の化合物
を得る。

オン酸 Ａ、５−８−　ミノ−−ヒ１０　シプロビ　ン６０％Ｉ
）水性メｆｉ／−ル１４０ｓｕＫ９．０５　ｆｔ）Ｄ−
グルカミン（５０ミリモル）を溶解させる。

かくはんしながら、適［Ｋ速く、クロロ蟻酸フェニル７
．５−を滴加する。この添加の直後に、アンバーライト
ＩＲＡ−４ＱＩＳ　　ＯＨ−イオン交換樹脂を添加して
、Ｈを８±０．５とする。さらに１時間このｐＨＫ保っ
てから、樹脂を濾過によって除去し、水で８回（８Ｘ１
００ｍ）洗浄する。この水溶液を酢酸エチル（１００ｄ
）で１回抽出し、メタノールを蒸発させて除く。水性層
を水で希釈して６００−とする。

かくはんしながらメタ過ヨウ素酸ナトリウム８２ｆを加
え、炭酸カリウムの飽和溶液を加えることＫよって、Ｈ
を６．ＯＫ調整する。１６分間かくはんしてから、炭酸
カリウムでｐＨを７．７に調整する。過マンガン酸カリ
ウム１６．８　ｔを加える。

１時間、Ｈを７．７に保ってからｋ　ｊｌＨを上昇させ
る。１５時間かくはんした後、固体を濾過によって除き
、水（２００１１４）で洗浄し、そして（ヨウ化でんぷ
ん紙で調べた後）この溶液を蒸発させて残留物を得る。

この残留物を、クロロホルム、メタノールおよび水酸化
アンモ仁つム（８：４：２）から成る溶媒混合物で８回
（８Ｘ１５０ｉ１）研和することＫよって抽出する。こ
れらの溶媒を真空で蒸発させて残留物を得る。この残留
物を４Ｎ塩１２　（１００１１）　Ｋ溶解サセ、１６時
間加熱還流させる。４５℃に冷却し、真空で濃縮乾燥さ
せる。

残留物を最少量の水に溶解させ、希水酸化ナトリウムで
中和してｐＨ４とし、そしてアンバーライ）　ｔｘＣ−
ｓｏ（Ｈ＋）５００−から成るカラムに加えて、このカ
ラムを８リツトルの水で分別する。

均質な分画を蒸発させて、残留物として純粋な生成物で
ある５−８−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸を得
る。

Ｂ、Ｒ−８−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン！ 実施例用Ａと同様の方法において、Ｄ−グルカミンをＤ
−マンナミンで置き換えるＣとに工って、上述の化合物
が得られる。

％許ｔｔｌｌＦ１人　　　シエリング・コーポレーショ
ン化　理　人　弁理士　湯　浅　恭　主・−；１・千− （外２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 υ　水性低級アルカノール溶媒中のグリヵミンに、６１
   　１１式１．２−Ｎ、０・−カルボニル化、ｈ）過ヨ！
   ／素開裂 Ｃ）過マンガン酸塩酸化 ｄ）＠加水分解、続いて −）　塩基による処理 から成る連続工程を行なうことよりなる、鏡像異ａ８−
   アミノー２−ヒドロキシプロピオン酸の製造方法。 ２）水性低級アルカノール溶媒中のグリヵミンに、１λ
   　８１式１．２−Ｎ、０−カルボニル−化によって、和
   尚する鏡像異性ｌ、２−Ｎ、０−カルポニルグリカミン
   を生成させる、 暴）　過ヨウ素開裂、およびＣ）過マンガン酸塩酸化に
   よって鏡像異性２．Ｂ−Ｎ、０−力ルボニルイソセリン
   を生成させる、 ｄ）酸加水分解によって、鏡像異性イソセリンの酸付加
   塩を生成させる、続いて ａ）　　塩基で処理して酸付加塩を中和し、鏡像異性イ
   ソセリンを生成させる、 ことから成る連続工程を行なうことよりなる、特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。 ８）グリカミンがＤ−グルカミンまたはＤ−マンナミン
   である、特許請求の範囲第１または２項のいずれかＫｌ
   ｅ軟の方法。 ４）水性低級アルカノール溶媒中のＤ−グルカミンに、 ａ）　　ｌ、２−Ｎ、０−カルボニル化によって１．２
   −Ｎ、０−カルボニル−Ｄ−グルカミンを生成させる、 ＆ン　過ヨウ素開裂およびＣ）過マンガン酸塩酸化Ｋｊ
   つて５−２．８−Ｎ、０−カルボニルインセリンを生成
   させる、 ｄ）　　ＩＰ加水分解によってＳ−イノセリンの酸付加
   塩を生成させる、続いて −Ｊ　塩基処理によって酸付加塩を中和してＳ−インセ
   リンを生成させる、 から成る連続工程を行なうことより成る、特許請求の範
   囲第８項に記載の方法。 ５）水性低級アルカノール溶媒中のＤ−マンナミンに、 ６）　　１．２−Ｎ、０−カルボニル化によッテ、ｌ、
   ’ｌ−Ｎ、０−カルボニルーＤ−マンナミンを生成させ
   る、 ＆）　過ヨウ累開裂およびＣ）過マンガン酸塩酸化によ
   って、Ｒ−２，Ｂ−ｖ、０−カルボニルインセリンを生
   成させる、 ｄ）酸加水分解によってＲ−イソセリンの酸付加塩を生
   成させる、続いて −１塩基処理によって酸付加塩を中和し、Ｒ−イソセリ
   ンを生成させる、 から成る連続工程を行なうことより成る、特許請求の範
   囲第８項に記載の方法。 ６）上記連続工程において、 ａＪ　　ＩＩ式ｌ、２−Ｎ、Ｏ−カルボニル化が、炭化
   水素オキシカルボニルクロリドまたはホスゲンを用いて
   行われ、 ｈ）過ヨウ素開裂がメタ過ヨウ素酸アルカリ金属塩を用
   いて行われ、 ６）Ｗ１化が、過マンガン酸カリウムを用いて行われ、 ｄ）酸加水分解が、鉱酸水溶液を用いて行われ、そして 峠　塩基による処理が、アルカリ金属の水酸化物または
   炭酸塩を用いて行われる、 特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかに記載の方法
   。 ７３　　Ｎ−保護された鏡像異性８−アミノー２−ヒド
   ロキシプロピオン酸を得るための、アミノ保護基試薬と
   鏡像異性８−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸との
   反応より成る継続工程を含む、特許請求の範囲第１ない
   し６項の伝づれかに記載の方法。 ８）土配アミノ保饅基が、シーメトキシベンジルオキシ
   カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２．２．２−
   、）’Ｊジクロロトキシカルーボニル、ｔ−ブトキシカ
   ルボニル、ｌ−アミルオギシカルボニルおよびア七゛チ
   ル基から選択される、特許請求の範囲第７項に記載の方
   法。 ９）水性低級アルカノール媒質中のグリ゛カミンに、Ｓ
   ）環式１．２−ｓ、ｏ−カルボニル化によって相当する
   鏡像異性１．２−、ｓ、ｏ−カルボニルグリカミンを生
   成させる、 ｂ）　過ヨウ素開裂、およびＣ）過マンガン酸塩酸化、
   によって鏡像異性１．２−Ｎ、０−カルボニルイソセリ
   ンを生成させる、 ｄ）　　ＩＩ加水分解によって鏡像異性イソセリンの酸
   付加塩を生成させる、 ＃少　塩基処理によって酸付加塩を中和し、鏡像異性イ
   ノセリンを生成させる、およびｆ）アミノ保護基試薬の
   鏡像異性イソセリンメの反応に工ってＮ−保護された鏡
   像異性インセリンを生成させる、 か′ｃ）Ｉ１７１．る連続工程を行なう仁とより成る、
   特許請求の範囲第７または８項に記載の方法。 １０）　　ｉ）前記工程（、）の環式１，２−Ｎ、０〜
   カルボニル化が、アルコキシカルボニルクロリドまたは
   、−換または非置換フェノキシカルボニルクロリド、を
   用いることによって行われ： Ｕ）前記工程（＆）の開裂が、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
   ム、カリウム、カルシウムまたはアンモニウムを用いて
   行われ、 １１１）前記工程（ｄ）の酸加水分解が、鉱酸、好適に
   は塩酸、臭化水素酸、硫Ｉｌまたは燐酸、の水溶液を用
   いて行われ：そして ｉｖ）前記工程（−）中の塩基による処理が、アルカリ
   金属の水酸化物ま声は炭酸塩、好適には炭酸ナト、リウ
   ム、水酸化カリウム、炭酸カスつム、水酸化カルシウム
   または炭酸カルシウム、を用いて行われる； ！許請求の範囲＠工ないし９項のいずれかに記載の方法
   。