JPH0244810B2 - - Google Patents

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JPH0244810B2
JPH0244810B2 JP61150078A JP15007886A JPH0244810B2 JP H0244810 B2 JPH0244810 B2 JP H0244810B2 JP 61150078 A JP61150078 A JP 61150078A JP 15007886 A JP15007886 A JP 15007886A JP H0244810 B2 JPH0244810 B2 JP H0244810B2
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JP
Japan
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phenoxy
active ingredient
tumor
formula
group
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JP61150078A
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Yozo Numazaki
Koichiro Takahashi
Isao Oohata
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of JPH0244810B2 publication Critical patent/JPH0244810B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は、一般式 〔式中、Ａはイミダゾリル基またはピリジルオキ
シ基を、 ｍおよびｎは、同一または異なつて、１乃至６
の整数を、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
意味する。〕 で示されるω−（ｐ−置換フエノキシ）−２，２−
ジメチルアルカン酸、そのエステルまたはそれら
の塩を活性成分として含有する抗腫瘍剤に関す
る。 （従来の技術） 上記一般式に包含される化合物の中、ω−（ｐ
−置換フエノキシ）−２，２−ジメチルアルカン
酸エステルの幾つかは、特開昭60−6667号公報に
その物性値と共に記載され公知である。同公報に
は、それらの化合物の医薬としての有用性につい
て、優れた血小板凝集阻止作用を有することが記
載されている。 （解決しようとする問題点および解決手段〕 本発明者等は、ω−（ｐ−置換フエノキシ）−
２，２−ジメチルアルカン酸、そのエステルまた
はそれらの塩の薬理活性を検討したところ、上記
一般式（）で示される化合物が、抗腫瘍活性を
有し、且つ毒性が極めて低いことを見出した。 一般式（）で示される化合物の抗腫瘍活性
は、後述のマウスおよび腫瘍細胞に対する試験結
果から明らかなように、エールリツヒ（Ehrlich）
固型腫瘍、MM−46固型腫瘍、MethA固型腫瘍
およびエールリツヒ腹水腫瘍等の各種腫瘍に対し
てすぐれた抑制効果を示し、しかも毒性がきわめ
て低い。したがつて、一般式（）の化合物は安
全で強力な抗腫瘍剤として、あるいは腫瘍の転移
抑制剤として使用できるものである。 なお、上記一般式（）に包含される化合物の
中、代表的なものは以下の通りである。 ５−〔ｐ−〔３−（１−イミダゾリル）プロポキ
シ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルペンタン酸
メチルエステル（化合物Ａ） ６−〔ｐ−〔５−（１−イミダゾリル）ペンチル
オキシ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルヘキサ
ン酸エチルエステル（化合物Ｂ） ６−〔ｐ−〔５−（１−イミダゾリル）ペンチル
オキシ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルヘキサ
ン酸エチルエステル塩酸塩（化合物Ｂの塩酸塩） ７−〔ｐ−〔５−（１−イミダゾリル）ペンチル
オキシ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルヘプタ
ン酸エチルエステル塩酸塩（化合物Ｃ） ７−〔ｐ−〔３−（１−イミダゾリル）プロポキ
シ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルヘプタン酸
エチルエステル（化合物Ｄ） ７−〔ｐ−〔３−（１−イミダゾリル）プロポキ
シ）フエノキシ〕−２，２−ジメチルヘプタン酸
メチルエステル（化合物Ｅ） ５−〔ｐ−〔３−（１−イミダゾリル）プロポキ
シ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルペンタン酸
（化合物Ｆ） ６−〔ｐ−〔５−（１−イミダゾリル）ペンチル
オキシ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルヘキサ
ン酸（化合物Ｇ） ７−〔ｐ−〔３−（３−ピリジルオキシ）プロポ
キシ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルヘプタン
酸メチルエステル（化合物Ｈ） ５−〔ｐ−〔３−（３−ピリジルオキシ）プロポ
キシ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルペンタン
酸メチルエステル（化合物Ｉ） ６−〔ｐ−〔５−（２−ピリジルオキシ）ペンチ
ルオキシ〕−２，２−ジメチルヘキサン酸エチル
エステル（化合物Ｊ） これらの化合物の中、新規化合物である化合物
Ｈ，ＩおよびＪ、並びに化合物Ｂの塩酸塩の製造
例を後述する。 （実施例） つぎに、活性成分について、その薬理作用およ
び毒性等を試験方法と共に示す。 抗腫瘍試験： (1) エールリツヒ固型腫瘍に対する抗腫瘍試験
ddY／SLCマウスの腹腔内移植した７日目のエ
ールリツヒ腫瘍細胞２×106個を一群10匹の
ddY／SLCマウス（５週令、雄）の左側腹部皮
下に移植した。活性成分は移植24時間後から第
１表(A)，(B)または(C)に示した日程に従つて所定
量腹腔内または経口投与した。腫瘍増殖抑制効
果は移植後、14日目および20または21日目に腫
瘍の長径と短径を測定し、腫瘍サイズ（mm）を
算出し、対照群に対する活性成分投与群の腫瘍
増植抑制率を下記式により求め比較した。 増殖抑制率（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100 Ｔ：投与群の平均腫瘍サイズ（mm2） Ｃ：対照群の平均腫瘍サイス（mm2）
【表】
【表】
【表】
【表】 (2) マウス乳癌MM−46固型腫瘍に対する試験
C3H／He／SLCマウスの腹腔内に移植した７
日目のMM−46腫瘍細胞１×106個を一群８匹
（対照群は21匹）のC3H／He／SLCマウス（５
週令、雄）の左側腹部皮下に移植した。活性成
分は移植24時間後から第２表に示した日程に従
つて所定量経口投与した。腫瘍増殖抑制効果は
移殖14，21日目に腫瘍の長径と短径を測定し、
腫瘍のサイズ（mm2）を算出し、対照群を対する
活性成分投与群の腫瘍増殖抑制率を求め比較し
た。
【表】 (3) メチルコランスレン誘発Meth Ａ固型腫瘍に
対する抗腫瘍試験 Balb／Ｃ／SLCマウスの腹腔内に移植した
７日目のMeth Ａ腫瘍細胞1.5×106個を一群８
匹（対照群は16匹）のBalb／Ｃ／SLCマウス
（５週令、雄）の左側腹部皮下に移植した。活
性成分は移植24時間後から第３表に示した日程
に従つて所定量経口投与した。腫瘍増殖抑制効
果は移殖15，21日目に腫瘍の長径と短径を測
定、腫瘍のサイズ（mm2）を算出し、対照群に対
する薬剤処理群の腫瘍増殖抑制率を求め比較し
た。
【表】 (4) エールリツヒ腹水腫瘍に対する抗腫瘍試験
ddY／SLCマウスの腹腔内に移植した７日目の
エールリツヒ腫瘍細胞１×106個を一群10匹の
ddY／SLCマウス（５週令、雄）の腹腔内に移
植した。活性成分は移植24時間後から第４表に
示した日程に従つて所定量腹腔内投与した。腫
瘍増殖抑制効果は各活性成分投与群の中間生存
日数を求め対照群に対する各投与群の延命率
（Ｔ／Ｃ％）を下記式より算出した。 Ｔ／Ｃ％＝Ｔ／Ｃ×100 Ｔ：投与群の中間生存日数 Ｃ：対照群の中間生存日数
【表】 (5) マウス乳癌MM−46腹水腫瘍に対する試験
C3H／He／CRJマウスの腹腔内に移植した７
日目のMM−46腫瘍細胞１×106個を一群10匹
のC3H／He／CRJマウス（５週令、雄）の腹
腔内に移植した。活性成分は移植24時間後から
第５表に示した日程に従つて所定量腹腔内投与
した。腫瘍増殖抑制効果は各活性成分投与群の
中間生存日数を求め対照群に対する各投与群の
延命率（Ｔ／Ｃ％）を下記式より算出した。 Ｔ／Ｃ％＝Ｔ／Ｃ×100 Ｔ：投与群の中間生存日数 Ｃ：対照群の中間生存日数
【表】 (6) マウス肝癌MH−134のリンパ節転移に対す
る抑制効果試験 C3H／He／SLCマウスの腹腔内に移植した
７日目のMH−134腫瘍細胞１×106個を一群９
〜10匹のC3H／He／SLCマウス（５週令、雄）
の右側足〓部に移植し、更に移植後11日目に腫
瘍を移植した右側定〓部を切除した。活性成分
は移植24時間後から第６表に示した日程に従つ
て経口投与した。 鼠蹊部リンパ節への腫瘍転移抑制効果は、移
植後20日目にマウスの右側鼠蹊部を切開し、リ
ンパ節への転移腫瘍の有無を確認し、対照群に
対する活性成分投与群の転移抑制率を下記式よ
り求め比較した。 １−投与群の転移発生率（％）／対照群の転移発生
率（％）×100＝転移抑制率（％） 又、摘出した鼠蹊部転移リンパ節腫瘍の重量
を測定し、対照群に対する活性成分投与群の腫
瘍増植抑制率を下記式より求め比較した。 １−投与群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量
×100＝転移腫瘍抑制率（％）
【表】 (7) マウスメラノーマ BL−６の肺転移に対す
る抑制効果試験 対数増殖期のBL−６細胞５×104個を培養フ
ラスコよりトリプシンではがして採取し、１群
６匹（対照群は13匹）のBDF1／SLCマウス
（６週令、雄）の尾静脈内に移植した。活性成
分は移植24時間後から第７表に示した日程に従
つて所定量経口投与した。 肺転移抑制効果は移植後、22日目に全肺を取
り出し肺へ転移している黒い小結節数を数え、
対照群に対する活性成分投与群の肺転移抑制率
を下記式により求めた。 肺転移抑制率（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100 Ｔ：投与群の中間肺小結節数 Ｃ：対照群の中間肺小結節数
【表】 (8) マウス腫瘍細胞に対する試験管内抗腫瘍試験
１×105cells／wellを分注した細胞液に各所定
濃度の化合物Ｂを添加し、37℃ ５％炭酸ガス
含有空気雰囲気の培養器中で培養した。培養３
日後にトリパンブルー染色し、ヘモサイトメー
ターを用い総生細胞数を計測した。 化合物Ｂの腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性は
IC50（50％細胞増殖阻止濃度）を求める事によ
り決定した。
〔測定法はプロシーデイングス オブ ナシヨナル アカデミー オブ サイエンシズオブ ザ ユーエスエー（Proc.Nat.Acad.Sci.USA）第80巻、6341−6345頁、1983年に準じて行つた。〕
各濃度での増殖阻止率（％inhibition）は次
式により求めた。 ％inhibition＝（１−OD実験群／ODコントロール群）
×100 化合物Ｂの腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性はIC50
（50％細胞増殖阻止濃度）を求めることにより決
定した。
【表】 毒性試験： 活性成分をddYマウス（平均体重35g、雄）に
経口投与した。投与量5000mg／Kgまでは、死亡例
はなかつた。したがつて化合物Ｂの急性毒性は
5000mg／Kg以上である。 （効 果） 上記試験結果より、一般式（）で示されるω
−（ｐ−置換フエノキシ）−２，２−ジメチルアル
カン酸、そのエステルまたはそれらの塩は、すぐ
れた抗腫瘍作用を有する一方、毒性が低いので、
抗腫瘍剤としての用途に有効である。 本発明の抗腫瘍剤の臨床投与量は経口または坐
剤の場合、活性成分として成人１日当り500〜
2000mg、好ましくは800〜1200mgであり、これを
１〜４回に分けて投与する。この投与量は、患者
の状態や他剤との併用、年令等個々の場合に応じ
て適宜調節される。 投与の剤形は、経口の場合、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、シロツプ剤が用いられ、非経口の場
合、坐剤、注射剤が利用できる。経口投与剤の調
製に際して用いられる賦形剤としては乳糖、デン
プン、シヨ糖、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ソルビツト、微結晶セルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スが挙げられる。坐剤の調製に用いられる基剤と
しては、ポリエチレングリコール、ラノリン、カ
カオ脂、ウイテプゾル（商品名、ダイナミツトノ
ーベル社製）が挙げられる。 以下にカプセル剤の調製例を示す。 カプセル剤の調製例 化合物Ｂ 200mg 乳 糖 205mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルセルロース 15mg デンプン 25mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 上記の組成に従い主薬、乳糖、結晶セルロース
を混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液
を加えて練合整粒し、乾燥後、デンプン、ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、１号ゼラチ
ンカプセルに充填してカプセル剤を製する。 化合物Ｈの製造例 水素化ナトリウム（鉱油中60％懸濁）110mgを
乾燥ベンゼンで洗つた後、これを乾燥ジメチルホ
ルムアミド10mlを加え撹拌下に更に３−ヒドロキ
シピリジン264mgを加える。激しい発泡がおさま
つた後、この懸濁液を80℃で30分間加熱撹拌し、
ついで室温迄冷却する。これに、７−〔ｐ−（３−
ブロモプロポキシ）フエノキシ〕−２，２−ジメ
チルヘプタン酸メチルエステル870mgを乾燥ジメ
チルホルムアミド10mlに溶かした溶液を加え60℃
で５時間撹拌を続ける。その後反応液より溶媒を
減圧下に留去し残つた油状物をベンゼンに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。乾燥後溶媒を減圧下に留去し残つた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム−メタノール溶液（50：１）を溶離液
として目的物を溶出させ溶出液より溶媒を減圧下
に留去し、目的とする７−〔ｐ−〔３−（３−ピリ
ジルオキシ）プロポキシ〕フエノキシ〕−２，２
−ジメチルヘプタン酸メチルエステルを油状物と
して得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCI3）（内部標準
TMS） δ（ppm）； 1.16（6H，ｓ，
【式】） 1.2〜1.8（8H，ｍ，
【式】） 2.33（2H，quin，Ｊ＝６Hz，−Ｏ−CH2−CH2
−CH2−Ｏ−） 3.64（3H，ｓ，
【式】） 3.86（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
【式】） 4.10（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
【式】） 4.18（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
【式】） 6.79（4H，ｓ，
【式】） 7.16（2H，ｍ，
【式】） 8.16（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz，
【式】） 8.28（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz，
【式】） 化合物Ｉの製造例 化合物Ｈの製造例において、７−〔ｐ−（３−ブ
ロモプロポキシ）フエノキシ〕−２，２−ジメチ
ルヘプタン酸メチルエステルのかわりに５−〔ｐ
−（３−ブロモプロポキシ）フエノキシ〕−２，２
−ジメチルペンタン酸メチルエステルを出発原料
として用いて同様の反応、処理をし、目的とする
５−〔ｐ−〔３−（３−ピリジルオキシ）プロポキ
シ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルペンタン酸
メチルエステルを油状物として得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCI3）（内部標準
TMS） δ（ppm）； 1.22（6H，ｓ，
【式】） 1.5〜1.8（4H，ｍ，
【式】） 2.26（2H，ｔ，Ｊ＝5.8Hz，
【式】） 3.68（3H，ｓ，−COOCH3） 3.88（2H，ｍ，
【式】） 4.12（2H，ｔ，Ｊ＝5.8Hz，
【式】） 4.22（2H，ｔ，Ｊ＝5.8Hz，
【式】） 6.84（4H，ｓ，
【式】） 7.2（2H，ｍ，
【式】） 8.23（1H，Ｊ＝．82Hz，
【式】） 8.34（1H，ｓ，
【式】） 化合物Ｊの製造例 水素化ナトリウム（鉱油中60％懸濁）50mgを含
む乾燥ジメチルホルムアミド５mlに２−ヒドロキ
シピリジン292mgを加える。室温で15分撹拌した
後６−〔ｐ−（５−ブロモペンチルオキシ）フエノ
キシ〕−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエス
テル1.2gを加える。室温下12時間撹拌した後、反
応液より溶媒を減圧留去し、残つた油状物をクロ
ロホルムに溶解し、水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残つ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール溶液（99：
１）を溶離液として、目的物を溶出させ、溶出液
を減圧留去して、目的とする６−〔ｐ−〔５−（２
−ピリジルオキシ）ペンチルオキシ〕−２，２−
ジメチルヘキサン酸エチルエステル495mgを油状
物として得た。 (i) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ（ppm）； 1.16（6H，ｓ） 1.22（3H，ｔ） 3.6〜4.3（6H，ｍ） 4.10（2H，ｑ） 6.10（1H，dd） 6.52（1H，dd） 6.76（4H，ｓ） (ii) 質量スペクトル M+ ｍ／ｚ 443 化合物Ｂの塩酸塩の製造例 塩化水素1.5gを含む酢酸エチル85mlにエチル６
−〔ｐ−〔５−（イミダゾリル）ペンチルオキシ〕−
２，２−ジメチルヘキサノエート17gを加える。
加温して溶かした後氷冷し、析出する固体を濾取
する。得られた固体を酢酸エチルにて再結晶して
エチル６−〔ｐ−〔５−（イミダゾリル）ペンチル
オキシ〕フエノキシ〕−２，２−ジメチルヘキサ
ノエート塩酸塩15.9gを得た。 (i) 融点 121−123℃ (ii) 元素分析値 （C24H37N2O4Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 理論値 63.63 8.23 6.18 7.83 実験値 63.59 8.24 6.18 8.04 (iii) 質量分析値（ｍ／ｚ）：416，343，259，137 (iv) 赤外線吸収スペクトル（KBr） cm-1：1724，1512，1230，1210 (v) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部
標準） δ：1.16（6H，ｓ），1.20（3H，ｔ），3.88
（4H，ｔ），4.08（2H，ｑ），4.36（2H，ｔ），
6.76（4H，ｓ），9.72（1H，ｓ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ａはイミダゾリル基またはピリジルオオキ
    シ基を、 ｍおよびｎは、同一または異なつて、１乃至６
    の整数を、 Ｒは水素原子または低級アルキル基を意味す
    る。］ で示されるω−（ｐ−置換フエノキシ）−２，２−
    ジメチルアルカン酸、そのエステルまたはそれら
    の塩を活性成分として含有する抗腫瘍剤。 ２ ω−［ｐ−（イミダゾリルアルコキシ）フエノ
    キシ］−２，２−ジメチルアルカン酸、そのエス
    テルまたはそれらの塩を活性成分として含有する
    特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ３ ６−［ｐ−［５−（１−イミダゾリル）ペンチ
    ルオキシ［フエノキシ］−２，２−ジメチルヘキ
    サン酸エチルエステルまたは７−［ｐ−［５−（１
    −イミダゾリル）ペンチルオキシ］フエノキシ］
    −２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル塩
    酸塩を活性成分として含有する特許請求の範囲第
    １項または第２項記載の抗腫瘍剤。 ４ ω−［ｐ−（ピリジルオキシアルコキシ）フエ
    ノキシ］−２，２−ジメチルアルカン酸、そのエ
    ステルまたはそれらの塩を活性成分として含有す
    る特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ５ ５−［ｐ−［３−（３−ピリジルオキシ）プロ
    ポキシ］フエノキシ］−２，２−ジメチルペンタ
    ン酸メチルエステルを活性成分として含有する特
    許請求の範囲第１項または第４項記載の抗腫瘍
    剤。
JP61150078A 1985-06-26 1986-06-25 抗腫瘍剤 Granted JPS6289618A (ja)

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