JPS6289618A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

抗腫瘍剤

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JPS6289618A
JPS6289618A JP61150078A JP15007886A JPS6289618A JP S6289618 A JPS6289618 A JP S6289618A JP 61150078 A JP61150078 A JP 61150078A JP 15007886 A JP15007886 A JP 15007886A JP S6289618 A JPS6289618 A JP S6289618A
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浩一郎 高橋
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明番主、一般式 ［式中、Ａはイミダゾリル基またはピリジル基を。
ｌは０または１を。
ｍおよびｎは、同一または異なって。
１乃至６の整数を、Ｒは水素原子ま たは低級アルキル基を 意味する。］ で示される　ω−（ｐ−置換フェノキシ）　−２，２−
ジメチルアルカン酸、そのエステルまたはそれらの塩を
活性成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
（従来の技術） 上記一般式に包含される化合物の中、ω−（ｐ−置換フ
ェノキシ）　−２，２−ジメチルアルカン酸エステルの
幾つかは、特開昭６０−６６６７号公報にその物性値と
共に記載され公知である。同公報には、それらの化合物
の医薬としての有用性について、優れた血小板凝集阻止
作用を有することが記載されている。
（解決しようとする問題点および解決手段）本発明者等
は、ω−（ｐ−置換フェノキシ）−２，’２−ジメチル
アルカン酸、そのエステルまたはそれらの塩の薬理活性
を検討したところ、上記一般式（Ｉ）で示される化合物
が、抗腫瘍活性を有し、且つ毒性が極めて低いことを見
出した。
一般式（Ｉ）で示される化合物の抗腫瘍活性は。
後述のマウスおよびヒト腫瘍細胞に対する試験結果から
明らかなように、エールリッヒ（Ｅｈｒｌｉｃｈ）固型
腫瘍、　ＭＭ−４６固型腫瘍、　　ＭｅｔｈＡ固型腫瘍
およびエールリッヒ腹水腫瘍等の各種腫瘍に対してすぐ
れた抑制効果を示し。
しかも毒性がきわめて低い。したがって、一般式（Ｉ）
の化合物は安全で強力な抗腫瘍剤として、あるいは腫瘍
の転移抑制剤として使用できるものである。
なお、上記一般式（Ｉ）に包含される化合物の中２代表
的なものは以下の通りである。
５−［ｐ−［３−（１−イミダゾリル）プロポキシコツ
エノキシ］　−２，２−ジメチルペンタン酸メチルエス
テル（化合物Ａ）ＣＨ。
６−［ｐ−［５−（１−イミダゾリル）ペンチルオキシ
コツエノキシ］　−２，２−ジメチルヘキサン酸エチル
エステル（化合物Ｂ）ＣＨ１ ７−［ｐ−［ｓ−（１−イミダゾリル）ペンチルオキシ
コツエノキシ］　−２，２−ジメチルヘプタン酸エチル
エステル塩酸塩（化合物Ｃ） ７−［ｐ−［３−（１−イミダゾリル）プロポキシコツ
エノキシ］　−２，２−ジメチルへブタン酸エチルエス
テル（化合物Ｄ）７−［ｐ−［３−（１−イミダゾリル
）プロポキシ）フェノキシ］　−２，２−ジメチルへブ
タン酸メチルエステル（化合物Ｅ）ＣＨｌ ５−［ｐ−［３−（１−イミダゾリル）プロポキシコツ
エノキシ］　−２，２−ジメチルペンタン酸（化合物Ｆ
） ＣＨ。
６−［ｐ−［５−（１−イミダゾリル）ペンチルオキシ
］フェノキシ］　−２，２−ジメチルヘキサン酸（化合
物Ｇ） ＣＨ。
７−［ｐ−［３−（３−ピリジルオキシ）プロポキシ］
フェノキシ］　−２，２−ジメチルへブタン酸メチルエ
ステル（化合物Ｈ）ｓ−［ｐ−［３−（３−ピリジルオ
キシ）プロポキシ］フェノキシ］　−２，２−ジメチル
ペンタン酸メチルエステル（化合物Ｉ）６−［ｐ−［５
−（２−ピリジルオキシ）ペンチルオキシ］　−２，２
−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（化合物Ｊ） ＣＨ。
これらの化合物の中、化合物Ｈ，ＩおよびＪは新規化合
物であるので、その製造法は後述する。
（実施例） つぎに、活性成分について、その薬理作用および毒性等
を試験方法と共に示す。
抗腫瘍試験： （１）　　エールリッヒ固型腫瘍に対する抗腫瘍試験ｄ
ｄＹ／ＳＬＣマウスの腹腔内移植した７日目のエールリ
ッヒ腫瘍細胞２Ｘ１０’個を一群１０匹のｄｄＹ／ＳＬ
Ｃマウス（５週令、雄）の左側腹部皮下に移殖した。活
性成分は移植２４時間後から第１表　（Ａ）、（Ｂ）ま
たは（Ｃ）に示した日程に従って所定量腹腔内または経
口投与した。腫瘍増殖抑制効果は移植後。
１４４日目よび２０または２１１日目腫瘍の長径と短径
を測定し、腫瘍サイズ（ｍｍ）を算出し、対照群に対す
る活性成分投与群の腫瘍増殖抑制率を下記式により求め
比較した。
Ｔ：投与群の平均腫瘍サイズ（ｍｒｎ”）Ｃ：対照群の
平均腫瘍サイズ（ｍｍ’）（２）　　マウス乳癌ＭＭ−
４６固型腫瘍に対する試験Ｃ，Ｈ／Ｈｅ　／Ｓ　Ｌ　Ｃ
マウスの腹腔内に移植した７日月のＭＭ−４６腫瘍細胞
ｌＸｌ０’個を一群８匹（対照群は２１匹）のＣｓ　Ｈ
／Ｈｅ　／Ｓ　Ｌ　Ｃマウス（５週令。
雄）の左側腹部皮下に移植した。活性成分は移植２４時
間後から第２表に示した日程に従って所定量経口投与し
た。腫瘍増殖抑制効果は移植１４、２１日日目腫瘍の長
径と短径を測定し、腫瘍のサイズ（ｍｍ２）を算出し、
対照群に対する活性成分投与群の腫瘍増殖抑制率を求め
比較した。
（３）　　メチルコランスレン誘発Ｍｅｔｈ　Ａ固型腫
瘍に対する抗腫瘍試験 Ｂａ１ｂ　／Ｃ／Ｓ　Ｌ　Ｃマウスの腹腔内に移植した
７日目のＭｅｔｈＡ腫瘍細胞１．５Ｘ１０’個を一群８
匹（対照群は１６匹）のＢａ１ｂ／Ｃ／ＳＬＣマウス（
５週令。
雄）の左側腹部皮下に移植した。活性成分は移植２４時
間後から第３表に示した日程に従って所定量経口投与し
た。腸瘍増殖抑制効果は移植１５、２１１日目腫瘍の長
径と短径を測定、腫瘍サイズ（ｍｍ２）を算出し、対照
群に対する薬剤処理群の腫瘍増殖抑制率を求め比較した
。
（４）　　エールリッヒ腹水腫瘍に対する抗腫瘍試験ｄ
ｄＹ／Ｓ　Ｌ　Ｃマウスの腹腔内に移植した７日目のエ
ールリッヒ腫瘍細胞１×１０６個を一群１０匹のｄｄＹ
／Ｓ　Ｌ　Ｃマウス（５週令、雄）の腹腔内に移植した
。活性成分は移植２４時間後から第４表に示した日程に
従って所定量経口投与した。腫瘍増殖抑制効果は各活性
成分投与群の中間生存日数を求め対照群に対する各投与
群の延命率（Ｔ／Ｃ％）を下記式より算出した。
Ｔ／Ｃ％＝で×１００ Ｔ：投与群の中間生存日数 Ｃ：対照群の中間生存日数 （５）　　マウス乳癌ＭＭ−４６腹水腫瘍に対する試験
Ｃ３Ｉ（／Ｈｅ　／ＣＲＪマウスの腹腔内に移植した７
日目のＭＭ−４６腫瘍細胞１×１０６個を１群１０匹の
Ｃ３Ｈ／Ｈｅ／ＣＲＪ　？ウス（５週令、雄）の腹腔内
に移植した。活性成分は移植２４時間後から第５表に示
した日程に従って所定量経口投与した。
腫瘍増殖抑制効果は各活性成分投与群の中間生存日数を
求め対照群に対する各投与群の延命率（７７０％）を下
記式より算出した。
Ｔ／Ｃ％＝　−Ｘ　１００ Ｔ：投与群の中間生存日数 Ｃ：対照群の中間生存日数 第５表 （６）　　マウス肝癌ＭＨ−１３４のリンパ節転移に対
する抑制効果試験 Ｃ１Ｈ／Ｈｅ　／Ｓ　Ｌ　Ｃマウスの腹腔内に移植した
７日目のＭＨ−１３４腫瘍細胞１×１０６個を一群９〜
１０匹のＣ３Ｈ／Ｈｅ／ＳＬＣマウス（５週令、雄）の
右側足踵部に移植し、更に移植後１１日目に腫瘍を移植
した右側足踵部を切除した。活性成分は移植２４時間後
から第６表に示した日程に従って経口投与した。
鼠渓部リンパ節への腫瘍転移抑制効果は、移植後２０日
目にマウスの右側鼠渓部を切開し、リンパ節への転移腫
瘍の有無を確認し、対照群に対する活性成分投与群の転
移抑制率を下記式より求め比較した。
又、摘出した鼠渓部転移リンパ節腫瘍の重量を測定し、
対照群に対する活性成分投与群の腫瘍増殖抑制率を下記
式より求め比較した。
第６表 （７）マウスメラノーマ　ＢＬ−６の肺転移に対する抑
制効果試験 対数増殖期のＢＬ−５細胞５Ｘ１０’個を培養フラスコ
よりトリプシンではがして採取し、１群６匹（対照群は
１３匹）ノＢＤＦ、／ＳＬＣマウス（６週令、雄）の尾
静脈内に移植した。活性成分は移植２４時間後から第７
表に示した日程に従って所定量経口投与した。
肺転移抑制効果は移植後、２２日目に全肺を取り出し肺
へ転移している黒い小結節数を数え、対照群に対する活
性成分投与群の肺転移抑制率を下記式により求めた。
Ｃ−Ｔ 肺転移抑制率（％）＝璽７Ｘ１００ Ｔ：投与群の中間肺小結節数 Ｃ：対照群の中間肺小結節数 第　　７　　表 （８）　　マウス腫瘍細胞に対する試験管内抗腫瘍試験
１　ｘ　１０’　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ　を分注した細
胞液に各所定濃度の化合物Ｂを添加し、３７℃５％炭酸
ガス含有空気雰囲気の培養器中で培養した。培養３日後
にトリハンプルー染色し、ヘモサイトメーターを用い船
虫細胞数を計測した。
化合物Ｂの腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性はＩＣ５゜（５
０％細胞増殖阻止濃度）を求める事により決定した。
第　　８　　表 マウス腫瘍細胞に対する試験管内での 抗腫瘍活性 （９）　　ヒトｑ瘍細胞に対する試験管内抗腫瘍試験５
Ｘ１０’　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌを分注した細胞液に、
各所定濃度の化合物Ｂを添加し、３７°Ｃ，５％炭酸ガ
ス含有空気雰囲気の培養器中で培養した。
培養３日後に上溝を捨て、付着細胞をクリスタルバイオ
レットで１０分間染色し、水道水で洗浄後。
１％ラウリルスルホン酸ナトリウムを各ｗｅ　１１に加
え、吸光度を５４０　ｎＭで測定した。
［測定法はグロシーディングス　オプナショナルアカデ
ミーオブサイエンシズオブザ　ニーニスニー（Ｐｒｏｃ
、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）第８０巻
。
６３４１−６３４５頁、　　１９８３年に準じて行った
。］各濃度での増殖阻止率（％１ｎｈｉｂｉ　ｔｉｏｎ
）は次式により求めた。
化合物Ｂの腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性はＩＣ５゜（５
０％細胞増殖阻止濃度）を求めることにより決定した。
第　　９　　表 ヒト腫瘍細胞に対する試験管内での抗腫瘍活性毒性試験
： 活性成分をｄｄＹマウス（平均体重３５ｇ、雄）に経口
投与した。投与量５，０００１Ｔ１ｇ／ｋｇまでは、死
亡例はなかった。したがって化合物Ｂの急性毒性は５，
０００ｎ署／ｋｇ以上である。
（効　果） 上記試験結果より、一般式ＣＩ）で示される　ω−（ｐ
−ｆｉｌ換フエフエノキシ２．２−ジメチルアルカン酸
、そのエステル　または　それらの塩は、すぐれた抗腫
瘍作用を有する一方、毒性が低−・ので、抗腫瘍剤とし
ての用途に有効である。
本発明の抗腫瘍剤の臨床投与量は経口または坐剤の場合
、活性成分として成人１日当り５００〜２．０００ｍｇ
、　　好ましくは８００〜１，２００ｍｇであり、これ
を１〜４回に分けて投与する。この投与量は、患者の状
態や他剤との併用９年令等個々の場合に応じて適宜調節
される。
投与の剤形は、経口の場合２錠剤、カプセル剤。
顆粒剤、シロップ剤が用いられ、非経口の場合。
坐削、注射剤が利用できる。経口投与剤の調製に際して
用いられる賦形剤としては乳糖、デンプン。
シヨ糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ソルビッ
ト、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロビルセルロースカ挙げられる。坐剤の調
製に用いられる基剤としては。
ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂。
ウイテプゾル（商品名、ダイナミシトノーベル社製）が
挙げられる。
以下にカプセル剤の調製例を示す。
カプセル剤の調製例 化合物Ｂ　　　　　　　　　　　　　２０（１ｍｇ乳　
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０５
　ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　　　　５０ｍｇヒ
ドロキシグロビルセルロース　　　１５ｍｇデンプン　
　　　　　　　　　　　　２５ｒｌ１ｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　５１ＴＩｇ００　ｍｇ 上記の組成に従い生薬、乳糖、結晶セルロースを混合し
、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合整
粒し、乾燥後、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを
加えて混合し、１号ゼラチンカプセルに充填してカプセ
ル剤を製する。
化合物Ｈの製造例 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁）　１１０ｍｇを
乾燥ベンゼンで洗った後、これを乾燥ジメチルホルムア
ミド１０ｎ＋７を加え攪拌下に更に　３−ヒドロキシピ
リジン２６４　［１１ｇを加える。激しい発泡がおさま
った後、この懸濁液を８０″Ｃで３０分間加熱攪拌し。
ついで室温迄冷却する。これに、７−［ｐ−（３−ブロ
モプロポキシ）フェノキシ］−２，２−ジメチルへブタ
ン酸メチルエステル８７０１Ｔ１ｇを乾燥ジメチルホル
ムアミド１０ｍ７に溶かした溶液を加え６０°Ｃで５時
間攪拌を続ける。その後反応液より溶媒を減圧下に留去
し残った油状物をベンゼンに溶解し。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。
乾燥後溶媒を減圧下に留去し残った油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール溶ｉ　（５０：　１　）を溶離液として目的物を
溶出させ溶出液より溶媒を減圧下に留去し、目的とする
　７−［ｐ−［３−（３−ピリジルオキシ）プロポキシ
］フェノキシ］−２，２−ジメチルへブタン酸メチルエ
ステルを油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）　（内部標準ＴＭ
Ｓ　）δ（ｐｐｍ）； 畑 ＣＨ３ ２，３３（２Ｈ，ｑｕｉｎ　、　　Ｊ＝６Ｈｚ　、　−
０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−０−）３．６４（３Ｈ，
ｓ、　　Ｃ−Ｃ００ＣＨ３）１　　　　　　　′ ４．１８　Ｃ２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−ｏ＠　）化合物Ｉの製造例 化合物Ｈの製造例において、７−［ｐ−（３−ブロモプ
ロポキシ）フェノキシ］　−２，２−ジメチルへブタン
酸メチルエステルのかわりに　５−［１）−（３−ブロ
モプロポキシ）フェノキシ］−２，２−ジメチルペンタ
ン酸メチルエステルを出発原料として用いて同様の反応
、処理をし、目的とする　５−［ｐ−［３−（３−ピリ
ジルオキシ）プロポキシ］フェノキシ］　−２，２−ジ
メチルペンタン酸メチルエステルを油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）　（内部標準ＴＭ
Ｓ）δ（ｐｐｍ）； 雪 １．２２（６Ｈ，！１．　−Ｃ−） ＣＨ３ ３，６８（３Ｈ，３，−ＣＯＯＣＨ３）Ｈ旦 化合物Ｊの製造例 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁）１５０ｍｇを含
む乾燥ジメチルホルムアミド５ＩＩｌｔに　２−ヒドロ
キシピリジン２９２１Ｔ１ｇを加える。室温で１５分攪
拌した後　６−［ｐ−（５−ブロモペンチルオキシ）フ
ェノキシ］−２．２−ジメチルヘキサン酸エチルエステ
ル１，２ｇを加える。室温下１２時間攪拌した後。
反応液より溶媒を減圧留去し、残った油状物をクロロホ
ルムに溶解し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残った油状物をシリカ
ゲルカラムクｂマドグラフィー：（付し、クロロホルム
−メタノール溶液（９９：１）を溶離液として、目的物
を溶出させ、溶出液を減圧留去して、目的とする　６−
［ｐ−［ｓ−（２−ピリジルオキシ）ペンチルオキシ］
−２．２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル４９５ｍ
ｇを油状物として得た。
１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）
： １．１６（６Ｈ，ｓ） １．２２（３）Ｔ、　　ｔ） ３．６〜４．３（６Ｈ，ｍ） ４．１０（２Ｈ，（１） ６．１０（ＩＨ，ａａ） ６．５２（ＩＨ，ｄｄ） ６．７６（４Ｈ，５） １１）　　質量スペクトル Ｍ　　　ｍ／ｚ　　４４３ 特許出願人　山之内製薬株式会社 手続補正書 昭和６１年９月１８ヨ 昭和６１年特許願第１５００７８号 ２、発明の名称　　抗腫瘍剤 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 住所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称　（
６６７）山之内製薬株式会社 代表者　査問　反未 ４、代理人 住所　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号山之内製薬株
式会社　特許部内　　　１１１．−５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第５頁下から３行の化合物Ｂの式に続けて
次の章句を挿入する。
’　６−［ｐ−［５−（１−イミダゾリル）ペンチルオ
キシ］フェノキシｌ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチ
ルエステル塩酸塩（化合物Ｂの塩酸塩） 」 （２）同第８頁５行〜７行′化合物Ｈ−後述する。、を
次の様に訂正する。
１新規化合物である化合物Ｈ，ＩおよびＪ、並びに化合
物Ｂの塩酸塩の製造例を後述する。」 （３）同第３３頁１７行’ｍ／ｚ　４４３Ｊの後に、　
行を変えて次の章句を挿入する。
１化合物Ｂの塩酸塩の製造例 塩化水素炉唄１．５ｇを含む酢酸エチル８５ｍ１にエチ
ル゛６−：ｐ−［５−（イミダゾリル）ペンチルオキシ
〕−２，２−ジメチルヘキサノエート１７ｇを加える。
加温して溶かした後水冷し、析出する固体を濾取する。
得られた固体を酢酸エチルにて再結晶してエチル　６−
　［ｐ−［５−（イミダゾリル）ペンデルオキシフフェ
ノキシ］−２，２−ジメチルヘキサノエート塩酸塩１５
．９ｇ９！得た。
１〕融点　１２１〜１２３８Ｃ ｊｊ　）元素分析値　　（Ｃ２４Ｈ３７Ｎ２０４Ｃ］と
して）Ｃ（駕）　　Ｈ（Ｘ）　　Ｎ（Ｘ）　　ＣＩ（Ｘ
）理論値　　６３．６３　８．２３　６．１８　７．８
３実験値　　６３．５９　８．２４　６．１８　８．０
４ｔｉｔ　）質屋分析値（ｍ／ｚ）　：４１６，３４３
，２５９．１３７Ｉｖ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ
）ａｍ−’：１７２４，１５１２，１２３０．１２１０
■）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ内部標
準）δ：１．１６（６Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｔ）
、３．８８（４８，ｔ）、４．０８（２Ｈ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａはイミダゾリル基またはピリジル基を、 ｌは０または１を、 ｍおよびｎは、同一または異なって、 １乃至６の整数を、 Ｒは水素原子または低級アルキル基を 意味する。］ で示されるω−ｐ−置換フェノキシ）−２，２−ジメチ
    ルアルカン酸、そのエステルまたはそれらの塩を活性成
    分として含有する抗腫瘍剤。 ２、ω−［ｐ−（イミダゾリルアルコキシ）フェノキシ
    ］−２，２−ジメチルアルカン酸、そのエステルまたは
    それらの塩を活性成分として含有する特許請求の範囲第
    １項記載の抗腫瘍剤。 ３、６−［ｐ−［５−（１−イミダゾリル）ペンチルオ
    キシ］フェノキシ］−２，２−ジメチルヘキサン酸エチ
    ルエステルまたは７−［ｐ−［５−（１−イミダゾリル
    ）ペンチルオキシ］フェノキシ］−２，２−ジメチルヘ
    プタン酸エチルエステル塩酸塩を活性成分として含有す
    る特許請求の範囲第１項または第２項記載の抗腫瘍剤。 ４、ω−［ｐ−（ピリジルオキシアルコキシ）フェノキ
    シ］−２，２−ジメチルアルカン酸、そのエステルまた
    はそれらの塩を活性成分 として含有する特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ５、５−［ｐ−［３−（３−ピリジルオキシ）プロポキ
    シ］フェノキシ］−２，２−ジメチルペンタン酸メチル
    エステルを活性成分として含有する特許請求の範囲第１
    項または第４項記載の抗腫瘍剤。
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