JPH0244832B2

JPH0244832B2 -

Info

Publication number: JPH0244832B2
Application number: JP63016772A
Authority: JP
Inventors: Berkeley Wendell Cue Jr; Philip Dietrich Hammenn; Stephen Sargent Massett; Bernard Shields Moore; Robert John Sysko
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1982-11-10
Filing date: 1988-01-27
Publication date: 1990-10-05
Also published as: JPS63211278A; IE832619L; JPH0248555B2; HUT36124A; CA1202034A; DE3367099D1; JPS6344755B2; JPS59101491A; SU1282816A3; GT198303963A; EP0109232A1; ATE23044T1; JPH032866B2; PH18843A; US4435578A; JPS63211282A; JPS63211281A; HU191708B; IE56256B1; PL143960B1

Description

【発明の詳細な説明】後記式(5)のＳ−６−フルオルスピロ［クロマン
−４，4′−イミダゾリジ］−2′，5′−ジオン（Ｓ−
２，３−ジヒドロ−６−フルオルスピロ［4H−
１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−
2′，5′−ジオンとも呼ばれる。U.S.A.N：ソルビ
ニル，Sorbinil）は効力の高いアルドース還元酵
素抑制薬であり、糖尿病の慢性合併症を効果的に
抑制するのに特に価値がある（サージス、米国特
許第4130714号）。本発明はソルビニルを製造する
ための改良された方法に用いられる中間体および
その製法に関する。

従来ソルビニルは後記式(3)の対応するラセミ体
６−フルオルスピロ［クロマン−４，4′−イミダ
ゾリジン］−2′，5′−ジオンを大量の溶剤中で毒
性の高いブルシンを分割剤として用いて分割する
ことにより製造されていた（米国特許第4130714
号）。

本発明者らは意外にも、２重分割剤法により
（＋）−３−アミノメチルピナンまたは（−）−２
−アミノ−２−ノルピナン塩の母液濃縮物、次い
でキニン塩を経て行われることを見出した。はる
かに少ない溶剤量で良好な収率のソルビニルが得
られ、同時に毒性の高い分割剤の使用が避けられ
る。この方法の効率は、目的としないエナンチオ
マーを母液から単離し、前駆物質６−フルオル−
４−クロマノンを経て新たなラセミ体に再循環さ
せることによりさらに高められる。

RS−２，３−ジヒドロスピロ［4H−１−ベン
ゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン（ソルビニルに対応するラセミ化合物）また
は前駆物質６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸の光学分割によれば少なくとも
同収率のソルビニルまたはその前駆物質（いずれ
も対応するラセミ体が混入している）の目的とし
ないエナンチオマーが得られる。この方法の全体
的効率は、これらの副生物をもとのソルビニル中
間体６−フルオル−４−クロマノンに変え、次い
でこれをソルビニルに再循環させることにより大
幅に高められる。ソルビニルの総収率が大幅に高
められるだけでなく、これらの副生物（必然的に
ソルビニルまたはその前駆物質に少なくとも等し
い収量で生成する）に伴う廃棄の問題が避けられ
る。

本発明はブルシンによるラセミ体光学分割を伴
う最初のソルビニル合成（サージス、米国特許第
4130714号）のみでなく、より近年になつて見出
された現在の方法にも適用できる。

ソルビニルはより近年になつて、必要な不斉部
分を合成系列の途中で導入する代替合成法によつ
ても製造されている（サージス、米国特許第
4286098号）。

本発明は、ソルビニルのキニン塩および下記方
法： (a) 後記式(3)のヒダントインラセミ体の溶液から
ソルビニルエナンチオマーの(十)−３−アミノメ
チルピナン塩または（−）−２−アミノ−ノル
ピナン塩を結晶化させ、 (b) ソルビニルの濃縮物をその母液から単離し、 (c) ソルビニルのキニン塩を上記ソルビニル濃縮
物の溶液から結晶化させることからなるソルビニルのキニン塩の製造方法を包含する。

工程図Ｉには、ソルビニルへの前記合成経路、
および本発明に従う副生物から６−フルオル−４
−クロマノンへの再変換が示されている。

工程図Ｉはさらに、副生物であるＲ−６−フル
オルスピロ［クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン］−2′，5′−ジオンまたはＲ−とRS−６−フル
オルスピロ［クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン］−2′，5′−ジオンの混合物［(7)、または(7)と
(3)］、あるいはＲ−６−フルオル−４−ウレイド
クロマン−４−カルボン酸またはＲ−と、SR−
６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸［(8)、または(8)と、(4)］、あるいはそれら
の陽イオン塩から純粋な６−フルオル−４−クロ
マノン(1)を再生する工程であつて、 (a) 水性無機酸の存在下で加水分解してＲ−４−
アミノ−６−フルオルクロマン−４−カルボン
酸、またはＲ−RS−４−アミノ−６−フルオ
ルクロマン−４−カルボン酸の混合物(2)である
中間体アミノ酸を形成させ、 (b) この中間体アミノ酸を水性溶剤中で塩素化剤
により分解して６−フルオル−４−クロマノン
および６−フルオル−４−クロルイミノクロマ
ンの混合物［混合物(9)］を形成させ、そして (c) この６−フルオル−４−クロマノンおよび６
−フルオル−２−クロルイミノクロマンの混合
物を貴金属触媒上で水性溶剤または水性有機溶
剤中において水素添加して、追加量のソルビノ
ールを得るための再循環に適した精製６−フル
オル−４−クロマノンを得る工程が包含され
る。

“陽イオン塩”という語にはアルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ
土類塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム
塩）およびアミン（たとえばアンモニア）との塩
が含まれるがこれらに限定されるものではない。
好ましい形態においては、塩はラセミ体(3)または
(4)の分割に用いられた光学活性アミンとの塩であ
ろう。６−フルオル−４−クロマノンの再生が(7)
または(7)と(3)の混合物から行われる場合、最も好
ましい塩はブルシン（サージスが用いたもの、前
記）または（−）−３−アミノメチルピナン、
（＋）−３−アミノメチルピナン、（−）−２−アミ
ノ−２−ノルピナンもしくはキニン（すべてシス
コが用いたもの、前記）との塩である。これらの
うち最も好ましいものは（−）−３−アミノメチ
ルピナンである。この場合、一種類の光学活性ア
ミンのみが用いられ、このアミンが回収されるか
らである。６−フルオル−４−クロマノンの再生
が(8)から、または(8)と(4)の混合物から行われる場
合、最も好ましい塩はＤ−（＋）−（１−フエネチ
ル）アミンまたはＬ−（−）−エフエドリン（クー
らが用いたもの、前記）である。

前記の工程(a)において塩基性の水性反応混合物
を水と混和しない反応に対し不活性の有機溶剤で
抽出することにより光学活性アミンを回収するこ
とが好ましい。このアミンは蒸発、沈殿および／
または蒸留の標準的方法により抽出液から回収さ
れる。ここで用いられる“反応に対し不活性な溶
剤”という表現は、出発物質、試薬、中間体また
は生成物と反応して目的生成物（本発明の場合光
学活性アミン、および最終的には６−フルオル−
４−クロマノン。双方とも追加量のソルビニルを
製造するため再循環させる際に用いられる）の収
率または純度を著しく低下させることのない溶剤
を示す。

“塩素化剤”という表現は当技術分野で慣用さ
れるいずれの塩素化剤も示すが、これらに限定さ
れるものではない。これには塩素、Ｎ−クロル−
低級アルカン酸アミド（たとえばＮ−クロルアセ
トアミド）、炭化水素ジカルボン酸イミド（たと
えばＮ−クロルスクシンイミド、フタルイミドな
ど）、Ｎ−低級アルカノイルアニリド；３−クロ
ル−および３，５−ジクロル−５，５−ジメチル
ヒダントイン、パークロライド・ハイドロハライ
ド（たとえばピリジニウム・パークロライド・ハ
イドロハライド）および次亜塩素酸低級アルキル
（たとえば次亜塩素酸ｔ−ブチル）が含まれる。
好ましい試薬はＮ−クロルスクシンイミドまたは
次亜塩素酸ナトリウム（Cl₂＋NaOHと等しい）
である。Ｎ−クロルスクシンイミドを塩素化剤と
して用いる場合、工程(a)からのPHを調整し、これ
を分解工程(b)の期間中４〜5.5に保持することが
好ましい。次亜塩素酸ナトリウムを塩素化剤とし
て用いる場合、工程(a)からのPHを調整せず、分解
工程(b)において系から塩素ガスが放出されるのを
避けることが好ましい。

ソルビニルをいわゆる２重分割剤法により製造
する場合、ソルビニルのエナンチオマーを直接に
（＋）−３−アミノメチルピナン塩または（−）−
２−アミノ−２−ノルピナン塩として結晶化さ
せ、それぞれソルビニルの（＋）−３−アミノメ
チルピナン塩または（−）−２−アミノ−２−ノ
ルピナン塩の母液濃縮物を得る点以外はすべてこ
の方法の初期段階は直接法と同じである。次いで
これらの濃縮物をいずれも標準的方法（たとえば
先きに詳述したもの）により一部分割されたソル
ビニル濃縮物に変える。こうしてソルビニルをそ
のキニン塩として結晶化させることにより容易に
完結させるのに十分な分割が達成される。採用さ
れる条件は先きに詳述したものと本質的に等しい
が、ここではアミノピナン誘導体の代わりにキニ
ンが用いられ、この場合は約４：１のイソプロパ
ノール：メタノールが好ましいアルカノール溶剤
である。キニン塩も先に詳述したように光学的に
再結晶され、最終的には先に詳述した標準法によ
りソルビニルに変えられる。

本発明の方法に必要なラセミ体６−フルオルス
ピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダ
ゾリン］−2′，5′−ジオンはサージスの米国特許
第4130714号の方法に従つて６−フルオル−４−
クロマノンから誘導される。ソルビニルのエナン
チオマー（通常はラセミ体も含有する）を母液か
ら回収することにより操作全体の効率が大幅に高
められる。これを６−フルオル−４−クロマノン
を介して再循環することにより、ソルビニルへの
光学分割に適したラセミ体の追加量が得られる。
再循環のための６−フルオル−４−クロマノンは
後記の方法に従つて再生される。

本発明の代替法も容易に実施される。ラセミ体
６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸（６−フルオル−４−クロマノンからサー
ジスの米国特許第4130714号の方法により得られ
る）を適切な溶剤中でＤ−（＋）−（１−フエネチ
ル）アミンまたはＬ−（−）−エフエドリンと結合
させる。アミンの量を0.5モル／モル程度の少量
から大過剰まで変化させることができるが、通常
はほぼモル対モルの酸およびアミンが用いられ
る。遊離酸ラセミ体の沈殿を避けるため、少なく
ともほぼモル／モルを用いることが好ましい。溶
剤は通常有機性のものである。いずれのアミンに
関してもメタノールが特に好適である。アミンが
エフエドリンである場合、アセトンも好ましい溶
剤である。簡単な実験によつて本方法に適した他
の溶剤が判定されるであろう。塩は一般に高めら
れた温度、たとえば40〜100℃、好ましくは40℃
と溶剤の還流温度の間の温度で生成する。いかな
る段階においても完全な溶解が起こることが本質
的ではない。すなわち塩は出発物質であるラセミ
酸(4)が完全に溶解する前に結晶化してもよい。結
晶状で分割された塩は温度をたとえば０〜40℃に
まで低下させ、かつ所望によ生成物を単離に用い
た温度で１〜24時間撹拌することにより蒸解
（digesting）したのち採取される。分割された塩
をさらに精製する必要がある場合、最初に回収さ
れた塩を再パルプ化する（repulp）か、または同
一のもしくは他の溶剤から前記のように再結晶す
ることができる。

分割された塩は所望により酸性化および抽出の
標準的手法によりその酸型に変えられる。分割剤
は所望により、塩基性化および抽出の標準的手法
により水性ラフイネートから回収される。

分割された遊離酸（またはアミン塩そのものが
好都合であるが）は氷酢酸中で70〜110℃に加熱
することにより容易にソルビニルに変えられる。
この工程は水蒸気浴上90〜100℃で行うことが好
都合である。

必要なラセミ体ウレイドカルボン酸(4)は全合成
により、たとえば６−フルオル−４−クロマノン
をストレツカー合成によりアミノ酸(2)に変えたの
ちＮ−アミノカルボニル化することにより製造さ
れる。中間体アミノ酸(2)をラセミ体ヒダントイン
(3)から製造することが好ましい。ヒダントイン(3)
は６−フルオル−４−クロマノンからサージスの
方法（米国特許第4130714号）に従つて１工程で
容易に製造される。

ヒダントイン(3)からアミノ酸(2)への変換は各種
の水性かつ塩基性条件下で行われる。適切な塩基
は水酸化ナトリウム、−カリウムおよび−バリウ
ムであり、水中で75〜100℃（還流温度が好都合
である）において過剰に（たとえば塩基２〜４モ
ル／ヒダントイン・モル）用いられる。好ましい
塩基は水酸化ナトリウムであり、塩基約４モル／
ヒダントイン・モルが用いられる。上記アミノ酸
は中和もしくは酸性化および溶剤置換により回収
できる。このアミノ酸は著しく水溶性であるた
め、アミノ酸をその場で、すなわち単離せずにＮ
−アミノカルボニル化することが好ましい。アミ
ノ酸を含有する水性反応混合物を単に中和し、好
ましくはわずかに酸性となし、過剰のアルカリ金
属塩シアン化物で処理する。次いで、生成したウ
レイド誘導体(4)が酸性化により直ちに沈殿する。

６−フルオル−４−クロマノンからソルビニル
への全体的方法の交率は、ソルビニル前駆物質の
粗製エナンチオマーを母液から回収し、好ましく
はアミン分割剤も塩基性化および抽出の標準的手
法を用いて母液から回収し、エナンチオマー物質
を上記の方法により６−フルオル−４−クロマノ
ンへ再循環させることにより大幅に高められる。

ソルビニルがラセミ体（RS）−６−フルオルス
ピロ［クロマン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，
5′−ジオン(3)の光学的分割により、すなわち光学
活性アミン（たとえばブルシン、（−）−３−アミ
ノメチルピナン、前記）のエナンチオマー塩とし
て得られる場合、ソルビニルのエナンチオマー、
すなわちＲ−６−フルオルスピロ（クロマン−
４，4′−イミダゾリジン）−2′，5′−ジオン(7)が少
なくともソルビニルの場合と等しい収率で得られ
る。副生物Ｒ−異性体は一般に最初はジアステレ
オマー塩として（これは通常若干のソルビニル塩
も含有する）回収されるであろう。回収されたジ
アステレオマー塩はそのまま回収操作に用いるこ
とができ、好ましくは同時に光学活性アミンが採
取される。あるいはエナンチオマー塩は、たとえ
ば過剰の水性鉱酸中に単に懸濁させることによ
り、または適切な塩基性イオン交換樹脂から溶離
させたのち酸と接触させることにより、その遊離
酸型(7)に変えられる。これは通常若干のラセミ体
(3)をも含有する。次いでこの遊離酸型は本発明方
法に用いられる。

ソルビニルがラセミ体（RS−）−６−フルオル
−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の光学
分割により得られる場合、そのＲ−異性体は少な
くともＳ−異性体（ソルビニル前駆物質）の場合
と等しい収率で得られる。この場合も、この副生
物は一般に最初はジアステレオマー塩として（こ
れは通常若干のＳ−異性体塩を含有する）回収さ
れる。このＲ−異性体または混合物は(i)そのまま
本方法に用いられ、好ましくは操作中に光学活性
アミンが得られるか；(ii)鉱油に単に懸濁すること
により、または塩基性イオン交換樹脂と接触させ
たのち酸と接触させることにより遊離酸型(8)に変
えられ（通常はラセミ体(4)が混入している）、次
いで本方法に用いられるか；または(iii)ヒダントイ
ン(7)（すなわちソルビニルのエナンチオマー、通
常はラセミ体(3)を含有する）に変えられたのち本
方法に用いられる。

回収操作の第１段階はヒダントイン(7)、ヒダン
トイン混合物(7)および(3)、ウレイド酸(8)、あるい
はウレイド酸混合物(8)および(4)、あるいはその陽
イオン塩を加水分解してＲ−４−アミノ−６−フ
ルオルクロマン−４−カルボン酸、またはこのＲ
−アミノ酸とラセミ体アミノ酸(2)にすることであ
る。こ加水分解は水性無機塩基（たとえばアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、たと
えばNaOHまたはBa（OH）₂）の存在下で行われ
る。ヒダントインが出発物質である場合、Ba
（OH）₂が好ましい塩基である。ウレイド酸が出
発物質である場合、NaOHが好ましい試薬であ
る。いずれの場合も加水分解は75〜130℃に加温
することにより行われる。（必要な場合は加圧下
で）。反応混合物の還流温度が最も好都合であり、
これは溶質のモル濃度に応じて一般に100〜110℃
の範囲であろう。

所望により、PHを等電点（中性付近）に調整
し、過するか、または水と混和しない有機溶剤
中に抽出することによりアミノ酸を採取すること
ができる。しかしアミノ酸を単離せずに後続の塩
素化工程に用いることが好ましい。

塩基性加水分解工程に導入される出発物質が光
学活性アミンの塩である場合、このアミンは一般
に加水分解段階の途中で、水と混和しない有機溶
剤、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、トル
エンまたは酢酸エチル中へ、好ましくは25〜50℃
で、すなわち75〜130℃に加熱する前または後に、
最も好ましくは光学活性アミンに伴う副反応を最
小限に抑えるため加熱期間前に抽出することによ
り回収される。

回収操作の第２段階は中間体アミノ酸を塩素化
して全体として６−フルオル−２−クロマノンお
よび６−フルオル−２−クロルイミノクロマンの
混合物(9)に変えることを伴うものである。第２段
階は一般に第１段階で得られた水性アミノ酸につ
き直接に行われ、第２段階においてPHを調整して
もよい。いずれにしろ第２段階は、単離されたア
ミノ酸について行われる場合であつても水性媒質
中で行われる。温度は厳密なものでなく、たとえ
ば０〜50℃が満足すべきものである。便宜上、周
囲温度（たとえば17〜27℃）が好ましい。混合生
成物は水性混合物から好ましくは高いPH（8.5〜
10.5）で過することにより簡単に単離される。

第２段階で生成した混合物中のケトンとクロル
イミンの割合は、塩素化剤および塩素化条件によ
り左右されるであろう。一組の好ましい条件下で
は、すなわちＮ−クロルスクシンイミドを塩素化
剤として、PHが４〜5.5に調整された場合、特に
アミノノ酸が単離されず、ヒダントインから塩素
としての水酸化バリウムを用いて導かれた混合物
である場合は、ケトンが主体であろう。他方、塩
素化剤として次亜塩素酸ナトリウムを用いる（PH
を調整せずに）第２の好ましい一組の条件下で
は、特にアミノ酸が単離されず、強い水性の水酸
化ナトリウム中でウレイド酸から導かれる混合物
である場合は、クロルイミンが主体であろう。

回収の第３段階はケトン／クロルイミン混合物
(9)の水素添加であり、加水分解（水性）条件下で
通常は混合物(9)の少なくとも一部が可溶化するの
を補助するために反応に対し不活性な水混和性有
機溶剤を添加して行われる。メタノールがこの目
的のために好ましい溶剤であり、一般に水素添加
前のみでなく水素添加後にも添加され、精製され
た生成物を不溶性の触媒から分離するのを助け
る。

水素添加は水素添加触媒、好ましくは貴金属触
媒たとえば白金、パラジウム、レニウム、ロジウ
ムおよびルテニウム（担持されたもの、または担
持されていないもの）上で行われ、これにはそれ
らの既知の触媒化合物、たとえば酸化物、塩化物
などが含まれる。適切な触媒担体の例には炭素、
ケイ素および硫酸バリウムが含まれる。触媒は触
媒化合物の適切な塩をあらかじめ還元することに
よりあらかじめ形成され、またはその場で形成さ
れる。好ましい触媒は５％パラジウム／炭素、５
％白金／炭素、５％ロジウム／炭素、塩化白金、
塩化パラジウム、酸化白金および酸化ルテニウム
である。パラジウム、特にパラジウム／炭素は緩
和な条件下でクロルイミノ化合物の完全な変換が
容易に達成されるため、本方法に最も好ましい触
媒である。温度は水素添加において厳密な変数で
はなく、０〜100℃の範囲の温度が満足すべきも
のである。便宜上、周囲温度（17〜27℃）が好ま
しい。水素添加はこの温度で妥当な速度で水準の
触媒を用いて行われ、加熱および冷却に伴う費用
が避けられるからである。圧力も厳密なものでは
なく、減圧から100気圧以上までに及ぶ圧力が満
足すべきものである。必要な装置の精巧さおよび
費用が大幅に低いため、中程度の圧力（２〜８気
圧）が好ましい。

この回収工程で回収された６−フルオル−４−
クロマノンはサージスの方法（前記）により、ま
たは前記の方法によりソルビニルに再変換するの
に適している。

本発明を下記の例により説明する。しかし本発
明はこれらの例の特定の詳述に限定されないこと
を理解すべきである。温度はすべて℃による。明
示されていない場合、温度は周囲温度である。明
示されていない場合、溶剤のストリツピングは真
空中におけるものである。

参考例１ RS−４−アミノ−６−フルオルクロマン−４
−カルボン酸 H₂O 585ml中のRS−６−フルオルスピロ［ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオ
ン（78g、0.33ル）およびBa（OH）₂・8H₂O
（208.3g、0.66モル）のスラリーを撹拌下に徐々
に３時間にわたつて還流温度まで加熱し、16時間
還流した。このスラリーを80℃に冷却し、粉末状
（NH₄）₂CO₃（78g）を５分間にわたつて少量ずつ
添加した。中程度の泡立ちが認められた。80℃で
1.5時間撹拌したのち、混合物を60゜に冷却し、珪
藻土で過し、熱H₂O ２×100mlで洗浄した。
液および洗液を合わせ、ストリツピングして
200mlとなし、一夜放置した。２−プロパノール
（600ml）を添加し、混合物を70゜に加熱して沈殿
していた固体を溶解させた。熱溶液を活性炭で処
理し、珪藻土で過し、熱い１：１ H₂O：２
−プロパノールで洗浄した。液および洗液を合
わせ、ストリツピングして200mlとなし、３×300
mlの新たな２−プロパノールにより水を駆出し
た。得られた濃厚なスラリーをさらに200mlの２
−プロパノールで希釈し、５℃に冷却し、0.5時
間顆粒化し、過し、風乾して標題の生成物を得
た。63.6g（91.2％）融点252〜253゜（分解）。

参考例２ RS−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−
４−カルボン酸方法Ａ上記例の表題の生成物（21.1g、0.1モル）を
H₂O 250ml中に懸濁させた。KOCN（16.2g、0.2
モル）を2.5分間にわたつて少量ずつ添加した。
ほぼ完全な溶液を23゜で22時間撹拌し、この間に
PHが6.8から9.1に上昇し、完全に溶解した。濃
HCl（19.0mg）を１時間にわたつて添加し、温度
を25〜29℃に維持した。得られたスラリーを１時
間顆粒化し（PH3.2〜3.5）、表題の生成物を取
し、H₂O 150mlで洗浄し、空気中で一部乾燥さ
せ、次いで50〜55゜で真空中において18時間乾燥
させた。20.0g（79％）。

方法Ｂ前記例と同じ出発物質イミダゾリジン（47.2g、
0.2モル）およびNaOHペレツト（28g、0.7モル）
をH₂O 600ml中で一緒にし、還流下に40時間加
熱した。反応混合物を24゜に冷却し、6N・HClを
用いてPHを11.8から5.0に低下させた。PH８以下
でガス発生が認められた。スラリーをPH５で20分
間撹拌したのち、KOCN（32.5g、0.4モル）を２
分間にわたつて添加し、混合物を20時間撹拌し、
少量の固体を別し、水50mlで洗浄した。液お
よび洗液を合わせて6N・HClによりPHを8.5から
4.0に調整した。沈殿した表題の生成物を取し、
温水により洗浄し、風乾させた。39.7g（78％）、
融点198〜199゜（分解）。

あるいはNaOHによる加水分解段階を118゜およ
び27psig（約2.4気圧）で18時間行つた。さらに
KOCNとの反応および単離を上記と同様に行つ
て、同様に表題の生成物を得た。38.8g（76.4％）、
融点199〜200゜（分解）。

あるいはNaOHの代わりにKOH（26.4g、85％、
0.4モル）を用い、還流時間を22時間とした。
KOCNとの反応および単離を上記と同様に行つ
て、同様に表題の生成物を得た。36.8g（72.4％）、
融点198〜199゜（分解）。

考参例３Ｓ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４
−カルボン酸・Ｄ−（＋）−（１−フエネチル）
アンモニウム上記例の表題の生成物（10.0g、39.4ミリモル）
をメタノール400mlに45±5゜で１時間懸濁させた。
４分間にわたつてメタノール45ml中のＤ−（＋）−
（１−フエネチル）アミン4.87g（40.1ミリ）を上
記で得た希薄なスラリーに添加し、溶液を得た。
浴を取り除き、混合物を徐々に周囲温度にまで冷
却し、混合物を16時間顆粒化し、粗製の表題の生
成物を取し、60゜で空気中において乾燥させた。
6.4g（86.6％）、融点206〜210゜、［α］²⁵ _D＝＋54.3
゜
（ｃ＝0.3、メタノール中）。粗生成物を6gをメタ
ノール180ml中40〜50゜で１時間、再パルプ化し、
周囲温度に冷却し、３時間顆粒化し、過し、風
乾して、純粋な表題の生成物を得た。4.4g、融点
214〜216゜、［α］²⁵ _D＝＋69゜（ｃ＝0.3、メタノール
中）。回収率73.3％、総収率63.5％。

粗製の表題の生成物の母液をストリツピングし
て主としてＲ−６−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸・Ｄ−（＋）−（１−フエネ
チル）アンモニウムおよび表題の化合物からなる
混合物を得た。8.3g、融点198〜200゜、［α］²⁵ _D＝＋
35.4゜（ｃ＝0.5、メタノール中）。これは６−フル
オル−４−クロマノンへの再循環に適していた。
一例ではこの塩混合物を酢酸エチルと水の間で分
配し、PHをまず10に調整した。酢酸エチル層を分
離し、光学活性アミンを蒸発により回収した。次
いで水相のPHを塩酸で１〜２に調整し、新たな酢
酸エチルで抽出した。有機相をさらに少量の水で
洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させてＲ−お
よびRS−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸の混合物を得た。

参考例４ソルビニル上記例の表題の生成物（4.3g、11ミリモル）を
93℃で２時間氷酢酸30mlに懸濁させた。最初の15
分間ののち溶液が得られた。混合物を60゜に冷却
し、ストリツピングして10mlとなした。温水
（21.5ml、50゜）を添加し、PH3.5のスラリーを得
た。５分後に4N・NaOH ４mlによりPHを4.5に
調整し（ここで温度は28゜）、混合物を30分間にわ
たつて20゜に冷却した。過により比較的純粋な
ソルビニルが直接にえられた。2.35g（90.3％）、
融点238〜241゜、［α］²⁵ _D＝＋52.7゜（ｃ＝１、メタ
ノ
ール中）。ソルビニル2.2gを沸騰アセトン27.4ml
に溶解することにより精製し、熱時過すること
により透明にし、母液をストリツピングして13ml
となした。得られたスラリーをヘキサン17.2mlで
２回、徐々に希釈し、ストリツピングして13mlと
なした。過および風乾により純粋なソルビニル
が得られた。1.924g（87.5％）、融点239.5〜242.5゜、
［α］²⁵ _D＝＋54.5゜（ｃ＝１、メタノール中）。

前記例の表題の生成物から同様にして89.8％の
収率で製造された比較的純粋なソルビニル
［56.2g、融点237〜241゜、［α］²⁵ _D＝＋52.3（ｃ＝１
、
メタノール中）］を沸騰アセトン700mlに溶解し、
過により透明にし、ストリツピングして300ml
となした。ヘキサン（400ml）を徐々に添加し、
混合物をストリツピングして300mlとなした。ヘ
キサン添加およびストリツピングを繰り返して、
純粋な表題の化合物を得て、40゜で18時間真空乾
燥した。54.9g（97.7％）、融点236〜241゜、［α］²⁵ _D
＝＋53.4゜（ｃ＝１、メタノール中）。

参考例５Ｒ−およびRS−６−フルオルスピロ−［クロマ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン参考例４の方法によりＲ−およびRS−６−フ
ルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸
のＤ−（＋）−（フエネチル）アミン塩を表題の化
合物に変えた。

参考例６（−）−３−アミノメチルピナン塩を経てソル
ビニル（−）−３−アミノメチルピナン・HCl9.5g
（46.6ミリモル）、酢酸エエチル（186ml）および
1N・NaOH（93ml）を10分間激しく撹拌した。有
機層を分離し、H₂O（１×93ml）で洗浄し、乾燥
させ（MgSO₄）、ストリツピングして（−）−３
−アミノメチルピナン遊離塩基を油状物として得
た。7.75g（99％）、［α］²⁵ _D＝−54.85゜（ｃ＝１、
メ
タノール中）。次いでこれをメタノール20mlに溶
解した。

ラセミ体６−フルオルスピロ［4H−１−ベン
ゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン（10.0g、42.3ミリモル）を２−プロパノー
ル214mlおよびメタノール194mlに溶解し、加熱還
流し、上記のアミン溶液を添加し、71゜の還流温
度で透明な溶液を得た。溶液を徐冷し（結晶化が
27゜で開始）、室温で６時間撹拌した。粗製のソル
ビニル・（−）−３−アミノメチルピナン塩を取
し、真空中40゜で乾燥させた。6.81g、融点127〜
196゜（分解）、［α］²⁵ _D＝−8.2゜（ｃ＝１、メタノ
ール
中）。工程収率：79.6％。この母液を蒸発乾燥さ
せて粗製のソルビニルエナンチオマー・（−）−３
−アミノメチルピナン塩を得た。主な夾雑物はソ
ルビニル・（−）−３−アミノメチルピナン塩であ
つた。

粗製のソルビニル塩（6.7g）を還流下に１：１
メタノール：イソプロパノール80.4mlに溶解し、
徐々に室温まで冷却し、得られた固体を２時間顆
粒化した。精製された塩を取し、４：１メタノ
ール：イソプロパノール４mlで洗浄し、真空中40
℃で乾燥させた。4.42g、融点119〜208゜（分解）、
［α］²⁵ _D＝＋3.9゜（ｃ＝１、メタノール中）。工程収
率：66％。

精製された塩（4.33g、10.7ミリモル）を酢酸
エチル107.5mlおよび1N・HCl53.8mlに分配させ
た。有機層を分離し、1N・HCl（１×54ml）、
H₂O（１×54ml）およびブライン（１×54ml）で
洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、過し、真空中で
蒸発させてスラリーとなし、酢酸エチル３×50ml
で駆出して最終容積12mlとなし、３時間顆粒化
し、過し、真空中40゜で乾燥させてソルビニル
を得た。2.18g、融点234〜242゜、［α］²⁵ _D＝＋51.2゜
（ｃ＝１、メタノール中）。工程収率：86.2％。あ
るいは乾燥した有機層を当量の1N・NaOHで抽
出した。抽出液を分離し、凍結乾燥してソルビニ
ルのナトリウム塩を得た。

ソルビニル採取により生じた上記の水層を一緒
にして（226ml）、CH₂Cl₂113mlと合わせ、25％
NaOHによりPHを10.0に合わせた。水層を分離
し、新たなCH₂Cl₂ 55mlで抽出した。CH₂Cl₂層
を合わせて真空中で蒸発させて60mlとなし、
H₂O（１×30ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、
蒸させて回収（−）−３−アミノメチルピナンを
得た。油状物、1.58g、［α］²⁵ _D＝−55.5゜（ｃ＝１、
メタノール中）。

ソルビニルを熱エタノール20mlに溶解し、１／
２容積に濃縮し、室温で４時間顆粒化することに
よりさら精製した。精製したソルビニルを取
し、真空中40゜で乾燥させた。1.82g、融点234〜
241.5゜、［α］²⁵ _D＝＋53.1゜。工程収率：91％。総収
率：41.2％。

例１（−）−２−アミノ−２−ノルピナン塩および
キニン塩を経てソルビニルラセミ体６−フルオルスピロ［4H−１−ベン
ゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン（25g、0.106モル）をイソプロパノール250
mlおよびメタノール100mlに懸濁し、加熱還流し
た。メタノール150ml中の（−）−２−アミノ−２
−ノルピナン（14.73g、0.106モル）を熱スラリ
ーに16分間にわたつて添加した。約75mlの上記ア
ミン溶液を添加した時点で完全に溶解した。溶液
を短時間還流状態に保持し、徐冷して０〜5゜にし
た。得られたスラリーを２時間顆粒化し、ソルビ
ニルエナンチオマーの（−）−２−アミノ−２−
ノルピナン塩を取し（１：１イソプロパノー
ル：メタノール25mlで洗浄）、真空中40゜で乾燥さ
せた。18.71g、融点170〜187゜、［α］²⁵ _D＝−24.3゜
（ｃ＝１、メタノール）。収率：理論値の94.5％。

主にソルビニルの（−）−２−アミノ−２−ノ
ルピナンを含有する母液および洗液を合わせて
（515ml）真空中で濃縮して250mlとなし、酢酸エ
チル512mlおよび1N・HCl256mlで希釈した。有
機層を分離し、新たな1N・HCl（１×256ml）、
H₂O（１×256ml）およびブライン（１×256ml）
で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真空中で蒸発さ
せて100mlとなし、残存する酢酸エチルをヘキサ
ン３×100mlで駆出して最終容積75mlにした。得
られたスラリーを２時間顆粒化し、過して粗製
ソルビニルを得た。これを真空中40゜で乾燥させ
た。11.56g、融点225〜237゜、［α］²⁵ _D＝＋28.5゜。
工
程収率：92.5％。

粗製ソルビニル（11.44g、48.4ミリモル）をイ
ソプロパノール137mlに懸濁させ、加熱還流した。
メタノール34.3ml中のキニン・３水化物（18.3g、
48.4ミリモル）の溶液を７分間にわたつて添加し
た透明な溶液を生成させ、５分間還流を続けた。
溶液を徐冷して０〜5゜となし、２時間顆粒化し、
ソルビニルのキニン塩を取し、40゜で乾燥させ
た。16.05g、融点113〜122゜（分解）、［α］²⁵ _D＝−
70.4゜。工程収率：77.9％。

任意工程において、ソルビニルのキニン塩
（15.96g）をイソプロパノール79.8mlに還流下に
溶解することにより再結晶し、44mlに濃縮し、室
温にまで徐冷し、イソプロパノール20mlで希釈
し、０〜5゜に冷却し、２時間顆粒化し、過し、
真空中40゜で乾燥させた。14.38g、融点110.5〜
122゜（分解）、［α］²⁵ _D＝−71.0゜（ｃ＝１、メタノ
ー
ル中）。工程収率：90％。

ソルビニルのキニン塩（14.1g、25.1ミリモル）
を酢酸エチル350mlおよび1N・HCl175mlに分配
した。酢酸エチル層を分離し、新たな1N・HCl
（１×175ml）、H₂O（１×175ml）およびブライン
（１×175ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真
空中で蒸発させて25mlとなし、酢酸エチル３×50
mlで駆出して最終容積20mlとなし、０〜5゜に冷却
し、２時間顆粒化し、ソルビニルを取した。
4.72g、融点241〜246゜、［α］²⁵ _D＝＋54.0゜（ｃ＝１
、
メタノール中）。工程収率：80％。総収率：39.1
％。

例２（＋）−３−アミノメチルピナン塩およびキニ
ン塩を経てソルビニル参考例６の第１段階で（−）−３−アミノメチ
ルピナン代わりに同量の（＋）−３−アミノメチ
ルピナン・HClを用いることにより、ソルビニル
エナンチオマーの（＋）−３−アミノメチルピナ
ンを同様な量単離した。これは同様な融点および
同様な旋光度（逆の表示である点を除いて）を有
していた。参考例２の方法により、ソルビニルの
（＋）−３−アミノメチルピナン塩濃縮物を含有す
る母液および洗液を処理して、一部分割されたソ
ルビニル濃縮物となし、次いでソルビニルのキニ
ン塩に変換し、最終的にソルビニルに変換した。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) 次式のヒダントインラセミ体の溶液からソルビニル
エナンチオマーの（＋）−３−アミノメチルピ
ナン塩または（−）−２−アミノ−２−ノルピ
ナン塩を結晶化させ、 (b) ソルビニルの濃縮物をその母液から単離し、 (c) ソルビニルのキニン塩を上記ソルビニル濃縮
物の溶液から結晶化させることからなるソルビニルのキニン塩の製造方法。２ソルビニルのキニン塩。