JPS59101491A - ソルビニルの（―）―３―アミノメチルピナン塩およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 後記式（５）の５−６−フルオルスピロ〔クロマン−４
，４’　−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン（Ｓ
−２，３−ジヒドロ−６−フルオルスピロ〔４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕＋　２７　
、　ｓ／−ジオンとも呼ばれろ。　Ｕ、Ｓ、Ａ、Ｎ　：
ソルビニル＋　５Ｏｒｌ）ｌｎｌｌ）は効力の高いアル
ドース還元酵素抑制薬であり、糖尿病の慢性合併症を効
果的に抑制するのに特に価値がある（サージス、米国特
許第４，１３０，７１４号）。本発明はツルビニルを製
造するための改良された方法、およびこの改良された方
法に用いられる中間体に関する。

従来ツルビニルは後記式（３）の対応するラセミ体６−
フルオルスピロしクロマン−４，４’−１ミダゾリジン
］　−２７、５／−ジオンを大量の溶剤中で毒性の高い
プルシンを分割剤として用いて分割することにより製造
されていた（米国特許第４．１３０，７１４号）。

本発明者らは意外にも、ラセミ体の分割がｆａ）直接に
ツルビニルの←）−３−アミノメチルピナン塩を経て；
あるいは（ｂ）２重分割剤法により←）−３−アミノメ
チルピナンまたは←）−２−アミノ−２−ノルピナン塩
の母液濃縮物、次いでキニン塩を経て行われることを見
出した。はるかに少ない溶剤量で良好な収率のツルビニ
ルが得られ、同時に毒性の高い分割剤の使用が避けられ
る。この方法の効率は、目的としないエナンチオマーを
母液から単離し、前駆物質６−フルオル−４−クロマノ
ンを経て新たなラセミ体に再循環させることによりさら
に高められる。

また本発明者らは意外にも、後記式（４）の前駆物質６
−フルオル−４−ウレイド９クロマン−４−カルボン酸
をＤ（＋）−（１−７エネチル）アミン塩またはＬ　−
（−）−エフェドリン塩として分割し、次いで氷酢酸中
で単に閉環させることによりツルビニルに関する改良法
が得られることを見出した。この前駆物質ラセミ体は式
（３）の前記イミダゾリジンラセミ体から後記式（２）
のアミノ酸を介して行われる。この方法によりはるかに
少ない浴剤量で、かつ容易に得られる比較的安価な光学
活性アミンを用いて著しい高収率のツルビニルが得られ
る。同時に毒性の高い分割剤の使用が避けられる。この
方法の効率は、目的としな（・エナンチオマーを母液か
ら単離し、前駆物質６−フルオル−４−クロマノンを介
して新たなラセミ体へ再循環させることによりさらに高
められる。

Ｒ８−２，３−：）ヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４′−イミダゾリジン］　−２７、ｓ／　−
ジオン（ツルビニルに対応するラセミ化合物）または前
駆物質６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸の光学分割によれば少なくとも回収率のツルビニ
ルまたはその前駆物質（いずれも対応するラセミ体が混
入している）の目的としないエナンチオマーが得られる
。この方法の全体的効率は、これらの副生物をもとのツ
ルビニル中間体６−フルオル−４−クロマノンに変え、
次いでこれをツルビニルに再循環させることにより大幅
に高められる。ツルビニルの総状率が大幅に高められる
だけでなく、これらの副生物（必然的にツルビニルまた
はその前駆物質に少なくとも等しい収量で生成する）に
伴う廃棄の問題が避けられる。

本発明はブルシンによるラセミ体光学分割を伴う最初の
ツルビニル合成（サージス、米国特許第４．１３０，７
１４号）のみでなく、より近年になって見出された現在
の方法にも適用できる。

ツルビニルはより近年になって、必要な不斉部分も合成
系列の途中で導入する代替合成法によっても製造されて
いる（ザージス、米国特許第４．２８６，０９８号）。

本発明は、 ａ）後記式（３）のヒダントインラセミ体の溶液からツ
ルビニルの（−）−３−アミノメチルピナン塩を結晶化
させ、そして ｂ）このアミノピナン塩をツルビニルまたはその薬学的
に受容できる塩に変える 工程を含む、ツルビニルまたはその薬学的に受容できる
陽イオン塩の製造方法を包含する。

また本発明方法は、 ａ）後記式（３）のヒダントインラセミ体の溶液からツ
ルビニルエナンチオマーの０→−３−アミノメチルピナ
ン塩または←→−２−アミノーノルピナン塩を結晶化さ
せ、 ｂ）ツルビニルの濃縮物をその母液から羊離し。

Ｃ）　　ツルビニルのキニン塩を上記ツルビニル濃縮物
の溶液から結晶化させ、そして ａ）　　ツルビニルのキニン塩をツルビニ／ｌ／または
その薬学的に受容できる塩に変える 工程を含む、ツルビニルまたはその薬学的に受容できる
陽イオン塩の製造方法をも包含する。

さらに本発明は、〜ツルアミンがＨ−３−アミノメチル
ピナン、（＋）−３−アミノメチルピナン、（−）−２
−アミノ−２−ノルピナンおよびキニンよりなる群から
選ばれる、中間体ツルビニル不斉アミン塩をも包含する
。特に価値のあるものは、結晶状で単離されるアミン」
塩、すなわちツルビニルの←）−３−アミノメチルピナ
ン塩およびキニン塩である。

３−アミノメチルピナンおよび２−アミノ−２−ノルピ
ナンはそれぞれ下記式のものである。

さらに本発明は ａ）後記式（６）の結晶性５−５−フルオル−４−ウレ
イトクロマンー４−カルボン酸をそれぞれ下記式 のＤ−（ト）−（ｌ−７エネチル）アミンまたはＩ。

（−）−エフェドリンと共に後記式（４）のラセミ化合
物から分離し、そして ｂ）これらの７エネチルアミン塩またはエフェドリン塩
を過剰の氷酢酸中で閉環してツルビニルを形成させる 工程を含む、ツルビニルまたはその薬学的に受容できる
陽イオン塩の製造方法をも包含する。

さらに本発明の範囲には、５−６−フルオル−４−ウレ
イドクロマン−４−カルボン酸とＤ−（ト）−（１−７
エネチル）アミンまたはＬ−（−１−エフェドリンとの
塩である中間体も含まれる。

工程図１には、ツルビニルへの前記合成経路、および本
発明に従う副生物から６−フルオル−４−クロマノンへ
の再変換が示されている。

従って本発明はさらに、副生物であるＲ−６−フルオル
スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２／
　、　５／−ジオンまたはＲ−とＲＳ−６−フルオルス
ピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］　−２７
、ｓ　／−ジオンの混合物［（７）、または（７）と（
３１１３、あるいはＲ−６−フルオル−４−ウレイドク
ロマン−４−カルボン酸またはＲ−とＲ８−５−フルオ
ル−４−ルイトクロマンー４−カルボン酸の混合物〔（
８）、または（８）と（４）〕、あるいはそれらの陽イ
オン塩から純粋な６−フルオル−４−クロマノン（１）
を再生する方法であって。

ａ）水性無機酸の存在下で加水分解してＲ−４−アミノ
−６−フルオルクロマン−４−カルボン酸、またはＲ−
Ｒ８−４−アミノ−６−フルオルクロマン−４−カルボ
ン酸の混合物（２）である中間体アミノ酸を形成させ、 ｂ）この中間体アミノ酸を水性溶剤中で塩素化剤により
分解して６−フルオル−４−クロマノンおよび６−フル
オル−４−クロルイミノクロマンの混合物〔混合物（９
）〕を形成させ、そしてＣ）　　この６−フルオル−４
−クロマノンおよび６−フルオル−２−クロルイミノク
ロマンの混合物を貴金属触媒上で水性溶剤または水性有
機溶剤中において水素添加して、追加量のツルピノール
を得るための再循環に適した精Ｍ６−フルオル−４−り
四マノンを得る方法が包含される。

工程図１ １陽イオン塩“という語にはアルカリ金属塩（たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類塩（たとえ
ばカルシウム塩、マグネシウム塩）およびアミン（たと
えばアンモニア）との塩が含まれるがこれらに限定され
るものではない。

好ましい形態においては、塩はラセミ体（３）または（
４）の分割に用いられた光学活性アミンとの塩であろう
。６−フルオル−４−クロマノンの再生力（力または（
７）と（３）の混合物から行われる場合、最も好ましい
塩はプルシン（サージスが用いたもの、前記）またはＨ
−３−アミノメチルピナン、（ト）−３−アミノメチル
ピナン、（−）−２−アミノ−２−ノルピナンもしくは
キニン（すべてシスコが用いたもの、前記）との塩であ
る。これらのうち最も好ましいものは（−）−３−アミ
ノメチルピナンである。

この場合、一種類の光学活性アミンのみが用いられ、こ
のアミンが回収されるからである。６−フルオル−４−
クロマノンの再生が（８）から、または（８）と（４）
の混合物から行われる場合、最も好ましい塩はＤ　−（
−１−）−（１−フェネチル）アミンまたはＬ−（ハ）
−エフエト９リン（クーらが用いたもの、前記）である
。

塩が光学活性アミンの塩である場合、本発明のさらに好
ましい実施態様は、前記の工程（ａ）において塩基性の
水性反応混合物を水と混和しない反応に対し不活性の有
機溶剤で抽出することにより光学活性アミンを回収する
ことである。このアミンは蒸発、沈殿および／または蒸
留の標準的方法により抽出液から回収される。ここで用
いられる１反応に対し不活性な溶剤１という表現は、出
発物質、試薬、中間体または生成物と反応して目的生成
物（本発明の場合光学活性アミン、および最終的には６
−フルオル−４−クロマノン。双方とも追加量のツルビ
ニルを製造するため再循環させる際に用いられる）の収
率または純度を著しく低下させることのない溶剤を示す
。

憐塩素化剤１という表現は当技術分野で慣用されるいず
れの塩素化剤も示すが、これらに限定されるものではな
い。これには塩素、Ｎ−クロル−低級アルカン酸アミド
（たとえばＮ−クロルアセトアミド）、炭化水素ジカル
ボン酸イミド（たとえばＮ−クロルスクシンイミド、フ
タルイミドなど）、Ｎ−低級アルカノイルアニリド；３
−クロル−および３．５−ジクロル−５，５−ジメチル
ヒダントイン、パークロライド・ハイド９０ハライド（
たとえばピリジニウム・）で−クロライド・ハイドロハ
ライド）および次亜塩素酸低級アルキル（たとえば次亜
塩素酸ｔ−ブチル）が含まれる。

好ましい試薬はＮ−クロルスクシンイにドまたは次亜塩
素酸ナトリウム（Ｃｌｚ＋ＮａＯＨと等しい）である。

Ｎ−クロルスクシンイミドを塩素化剤として用いる場合
、工程（ａ）からのｐＨを調整し、これを分解工程ｆｂ
）の期間中４〜５．５に保持することが好ましい。次亜
塩素酸ナトリウムを塩素化剤として用いる場合、工程［
ａ）からのｐＨを調整せず、分解工程（ｂ）において系
から塩素ガスが放出されるのを避けることが好ましい。

本発明方法は、容易に実施される。ツルビニルを直接分
割により製造するためには、ラセミ体を５０〜９０°Ｃ
に加熱することにより浴剤（低級アルカノールまたは低
級アルカノール混合物が適している）に懸濁または溶解
する。好ましい溶剤はメタノールおよびインプロパツー
ルの混合物（容量比的１＝１）であり、加熱還流する（
約６９〜７１℃）ことが好都合である。実質的に１モル
当量の（−）−３−アミンエチルピナン（溶剤の一部に
溶解することが好都合である）を熱いスラリーまたは溶
液に添加し、ジアステレオマー塩の溶液を生成させる。

アミン塩溶液を徐々に約Ｏ〜５℃に冷却し、通常は得ら
れる結晶性固体を単離する前に一定期間顆粒化する。こ
のような徐冷および顆粒化により、目的としないジアス
テレオマー塩の吸蔵（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）が最小限に
抑えられる。溶剤の量は、ツルビニル塩の採取が最大と
なり、一方目的としないエナンチオマー塩の結晶化量が
最小限に抑えられるように選ばれる。生成物が後者を有
意量含有する場合、これは同じアルカノールまたは混合
アルカノール溶剤から光学的再結晶により容易に除去さ
れる。次いでこのツルビニル・←）−３−アミノメチル
ピナン塩を当技術分野で周知の標準的方法によりツルビ
ニルまたはその薬学的に受容できる塩に変える。たとえ
ばアミン塩は少なくとも１当量の水性酸および水と混和
しない溶剤の間に分配され、ツルビニルは有機層を分離
および濃縮し、および／または非溶剤を添加することに
より採取される。薬学的に受容できる陽・イオン塩を希
望する場合、実質的に１当量の塩基の形の陽イオン（た
とえばＮａＯＨ，ＫＯＨ，ＮＨ４０Ｈ）を含有する水に
ツルビニルを逆抽出し、この塩を水層から濃縮または凍
結乾燥により単離する。

ツルビニルをいわゆる２重分割剤法により製造する場合
、ツルビニルのエナンチオマーを直接に（＋）−３−ア
ミノメチルピナン塩または←）−２−アミノ−２−ノル
ピナン塩として結晶化させ、それぞれツルビニルの（＋
）−３−アミノメチルピナン塩または（−）−２−アミ
ノ−２−ノルピナン塩の母液り絹物を得る点以外はすべ
てこの方法の初期段階は直接法と同じである。次いでこ
れらの濃縮物をいずれも標準的方法（たとえば先きに詳
述したもの）により一部分割されたツルビニル濃縮物に
弯える。こうしてツルビニルをそのキニン塩として結晶
化させることにより容易に完結させるのに十分な分割が
達成される。採用される条件は先きに詳述したものと本
質的に等しいが、ここではアミノピナン誘導体の代わり
にキニンが用いられ、この場合は約４＝１のイソプロパ
ツール：メタノールが好ましいアルカノール溶剤である
。キニン塩も先きに詳述したように光学的に再結晶され
、最終的には先きに詳述した標準法によりツルビニルに
変えられる。

本発明のツルビニル法に必要なラセミ体６−フルオルス
ピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−イミダシリ
ン）−２’、５’−ジオンはサージスの米国特許第４，
１３０，７１４号の方法に従って６−フルオル−４−ク
ロマノンから誘導される。ツルビニルのエナンチオマー
（通常はラセミ体も含有する）を母液から回収すること
により操作全体の効率が大幅に高められる。これを６−
フルオル−４−クロマノンを介して再循環することによ
り。

ツルビニルへの光学分割に適したラセミ体の追加量が得
られる。再循環のための６−フルオル−４−クロマノン
は後記の方法に従って再生７４される。

本発明の代替法も容易に実施される。ラセミ体６−フル
オル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸（６−フ
ルオル−４−クロマノンカラサージスの米国特許第４，
１３０，７１４号の方法により得られる）を適切な溶剤
中でＩ）−（利−（ｌ−７エネチル）アミンまたはＬ　
−（−）−エフエト９リンと結合させる。アミンの量を
０．５モル１モル程度の少量から大過剰まで変化させる
ことができるが、通常はほぼモル対モルの６酸およびア
ミンが用いられる。遊離酸ラセミ体の沈殿を避けるため
、少なくともほぼモル１モルを用いることが好ましい。

溶剤は通電有機性のものである。いずれのアミンに関し
てもメタノールが特に好適である。アミンがエフェドリ
ンである場合、アセトンも好ましい溶剤である。簡単な
実験によって本方法に適した他の溶剤が判定されるであ
ろう。塩は一般に高められた温度、たとえば４０〜１ｏ
ｏ℃、好ましくは４０℃と溶剤の還流温度の間の温度で
生成する。

しかなる段階においても完全な溶解が起こることが本質
的ではない。すなわち塩は出発物質であるラセミ酸（４
）が完全に溶解する前に結晶化してもよい。

結晶状で分割された塩は温度をたとえば０〜４０℃にま
で低下させ、かつ所望により生成物を単離に用いた温度
で１〜２４時間攪拌することにより蒸解（ｄｉｇｅｓｔ
ｉｎｇ）　したのち採取される。分割された塩をさらに
精製する必要がある場合は、最初に回収された塩を再パ
ルプ化する（ｒｅｐｕｌｐ）か、または同一のもしくは
他の溶剤から前記のように再結晶することができる。

分割された塩は所望により酸性化および抽出の標準的手
法によりその酸部に変えられる。分割剤は所望により、
塩基性化および抽出の標準的手法により水性ラフィネー
トかも回収される。

分割された遊離酸（またはアミン塩そのものが好都合で
あるが）は氷酢酸中で７０〜１１０℃に加熱することに
より容易にツルビニルに変えられる。この工程は水蒸気
浴上９ｏ〜１ｏＯ℃で行うことが好都合である。

必要なラセミ体ウレイドカルボン酸（４）は全合成によ
り、たとえば６−フルオル−４−クロマノンをストレッ
カー合成によりアミノ酸（２）に変えたのちＵ−アミノ
カルボニル化することにより製造される。中間体アミノ
酸（２）をラセミ体ヒダントイン（３）から製造するこ
とが好ましい。ヒダントイン（３）は６−フルオル−４
−クロマノンからサージスの方法（米国特許第４，１３
０，７１４号）に従って１工程で容易に製造される。

ヒダントイン（３）からアミノ酸（２）への変換は各種
の水性かつ塩基性条件下で行われる。適切な塩基は水酸
化ナトリウム、−カリウムおよび一バリウムであり、水
中で７５〜１００℃（還流温度が好都合であ４る）にお
いて過剰に（たとえば塩基２〜４モル／ヒダントイン・
モル）用いられる。好ましい塩基は水酸化ナトリウムで
あり、塩基約４モル／ヒダントイン・モルが用いられる
。上記アミノ酸は中和もしくは酸性化および溶剤置換に
より回収できる。このアミノ酸は著しく水溶性であるた
め、アミノ酸をその場で、すなわち単離せずにＮ−アミ
ノカルボニル化することが好ましい。アミノ酸を含有す
る水性反応混合物を単に中和し、好ましくはわずかに酸
性となし、過剰のアルカリ金属シアン化物で処理する。

次いで、生成したウレイド訪導体（４）が酸性化により
直ちに沈殿する。

６−フルオル−４−クロマノンカラツルビニルへの全体
的方法の効率は、ツルビニル前駆物質の粗製エナンチオ
マーを母液から回収し、好ましくはアミン分割剤も塩基
性化および抽出の標準的手法を用いて母液から回収し、
エナンチオマー物質を上記の方法により６−フルオル−
４−クロマノンへ再循環させることにより大幅に高めら
れる。

さらに本発明は、ツルビニル合成にお（・て他の場合に
は望ましくなくかつ避けられない副生物を追加量のツル
ビニルの製造に際して価値のあるものにする。

ツルビニルがラセミ体（Ｒ８）−６−フルオルスピロ〔
クロマン−４，４′−イミダゾリジン］　＋　２／。

５！−ジオン（３）の光学的分割により、すなわち光学
活性アミン（たとえばノルシン、（へ）−３−アミノメ
チルピナン、前記）とのエナンチオマー塩として得られ
る場合、ツルビニルのエナンチオマー、すなｈちＲ−６
−フルオルスピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジ
ン］　＋　２／　、　ｓ／−ジオン（７）が少なくとも
ツルビニルの場合と等しい収率で得られる。副生物Ｒ−
異性体は一般に最初はジアステレオマー塩として（これ
は通常若干のツルビニル塩も含有する）回収されるであ
ろう。回収されたジアステレオマー塩はそのまま本発明
の回収操作に用いることができ、好ましくは同時に光学
活性アミンが採取される。あるいはエナンチオマー塩は
、たとえば過剰の水性鉱酸中に単に懸濁させることによ
り、または適切な塩基性イオン交換樹脂から溶離させた
のち酸と接触させることにより、その遊離酸型（７）に
変えられる。これは通常若干のラセミ体（３）をも含有
する。次いでこの遊離酸型は本発明方法に用いられる。

ツルビニルがラセミ体（Ｒ８−）−６−フルオル−４−
ウレイドクロマン−４−カルボン酸の光学分割により得
られる場合、そのＲ−異性体は少なくともＳ−異性体（
ツルビニル前駆物質）の場合と等しい収率で得られる。

この場合も、この副生物は一般に最初はジアステレオマ
ー塩として（これは通常若干のＳ−異性体塩を含有する
）回収される。このＲ−異性体または混合物は（１）そ
のまま本方法に用いられ、好ましくは操作中に光学活性
アミンが得られるか；（Ｉ）鉱油に単に懸濁することに
より、または塩基性イオン交換樹脂と接触させたのち酸
と接触させることにより遊離酸型（８）に変えられ（通
常はラセミ体（４）が混入している）、次いで本方法に
用いられるか；またはｌｅ＋）　　ヒダントイン（７）
（すなわちツルビニルのエナンチオマー、通常はラセミ
体（３）を含有する）に変えられたのち本方法に用いら
れる。

回収操作の第１段階はヒダントイン（７）、ヒダントイ
ン混合物（７）および（３）、ウレイド酸（８）、ある
いはウレイ）″酸混合物（８）および（４）、あるいは
その陽イオン塩を加水分解してＲ−４−アミノ−６−フ
ルオルクロマン−４−カルボン酸、またはこのＲ−アミ
ノ酸とラセミ体アミノ酸（２）にすることである。この
加水分解は水性無機塩基（たとえばアルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物、たとえばＮａＯＨまたは
Ｂａ（ＯＨ）ｚ）の存在下で行われる。ヒダントインが
出発物質である場合、Ｂａ（ＯＨ）　２が好ましい塩基
である。ウレイド酸が出発物質である場合、　ＮａＯＨ
が好ましい試薬である。いずれの場合も加水分解は７５
〜１３０℃に加温することにより行われる。（必要な場
合は加圧下で）。

反応混合物の還流温度が最も好都合であり、これは溶質
のモル濃度に応じて一般に１００〜１１０℃の範囲であ
ろう。

所望により、ｐＨを等電点（中性付近）に調整し、濾過
するか、または水と混和しない有機溶剤中に抽出するこ
とによりアミノ酸を採取することができる。しかしアミ
ノ酸を単離せずに後続の塩素化工程に用いることが好ま
しい。

塩基性加水分解工程に導入される出発物質が光学活性ア
ミンの塩である場合、このアミンは一般に加水分解段階
の途中で、水と混和しない有機溶剤、たとえば塩化メチ
レン、クロロホルム、トルエンまたは酢酸エチル中へ、
好ましくは２５〜５０℃で、すなわち７５〜１３０℃に
加熱する前または後に、最も好ましくは光学活性アミン
に伴う副反応を最小限に抑えるため加熱期間前に抽出す
ることにより回収される。

回収操作の第２段階は中間体アミノ酸を塩素化して全体
として６−フルオル−２−クロマノンおよび６−フルオ
ル−２−クロルイミノクロマンの混合物（９）に変える
ことを伴うものである。第２段階は一般に第１段階で得
られた水性アミノ酸につき直接に行われ、第２段階にお
いてｐＨを調整してもよい。いずれにしろ第２段階は、
単離されたアミノ酸について行われる場合であっても水
性媒質中で行われる。温度は厳密なものでなく・、たと
えば０〜５０℃が満足すべきものである。便宜上、周囲
温度（たとえば１７〜２７℃）が好ましい。

混合生成物は水性混合物から好ましくは高いｐＨ（８，
５〜１０．５）で濾過することにより簡単に単離される
。

第２段階で生成した混合物中のケトンとりｐルイミンの
割合は、塩素化剤および塩素化条件により左右されるで
あろう。−組の好ましい条件下では、すなわちＮ−クロ
ルスクシンイミドを塩素化剤とし、ｐＨが４〜５．５に
調整された場合、特にアミノ酸が単離されず、ヒダント
インかも塩基としての水酸化バリウムを用いて導かれた
混合物である場合は、ケトンが主体であろう。他方、塩
素化剤として次亜塩素酸ナトリウムを用いる（ｐＨを調
整せずに）・第２の好ましい一組の条件下では、特にア
ミノ酸が単離されず、強い水性の水酸化ナトリウム中で
ウレイド酸から導かれる混合物である場合は、クロルイ
ミンが主体であろう。

回収の第３段階はケトン／クロルイミン混合物（９）の
水素添加であり、加水分解（水性）条件下で通常は混合
物（９）の少な（とも一部が可溶化するのを補助するた
めに反応に対し不活性な水混和性有機溶剤を添加して行
われる。メタノールがこの目的のために好ましい浴剤で
あり、一般に水素添加前のみでなく水素添加後にも添加
され、精製された生成物を不溶性の触媒から分離するの
を助ける。

水素添加は水素添加触媒、好ましくは貴金属触媒たとえ
ば白金、パラジウム、レニウム、ロジウムおよびルテニ
ウム（担持されたもの、または担持されていないもの）
上で行われ、これにはそれらの既知の触媒化合物、たと
えば酸化物、塩化物などが含まれる。適切な触媒担体の
例には炭素、ケイ素および硫酸バリウムが含まれる。触
媒は触媒化合物の適切な塩をあらかじめ還元することに
よりあらかじめ形成され、またはその場で形成される。

好ましい触媒は５％パラジウム／炭素、５％白金／炭素
、５％ロジウム／炭素、塩化白金。

塩化パラジウム、酸化白金および酸化ルテニウムである
。パラジウム、特にパラジウム／炭素は緩和な条件下で
クロルイミノ化合物の完全な変換が容易に達成されるた
め、本方法に最も好ましい触媒である。温度は水素添加
において厳密な変数ではなく、０〜１００℃の範囲の温
度が満足すべきものである。便宜上、周囲温度（１７〜
２７℃）が好ましい。水素添加はこの温度で妥当な速度
で水準の触媒を用いて行われ、加熱および冷却に伴う費
用が避けられるからである。圧力も厳密なものではなく
、減圧から１００気圧以上までに及ぶ圧力が満足すべき
ものである。必要な装置の精巧さおよび費用が大幅に低
いため、中程度の圧力（２〜８気圧）が好ましい。

本発明の回収工程で回収された６−フルオル−４−クロ
マノンはサージスの方法（前記）により、または前記の
方法によりツルビニルに再変換するのに適している。

本発明を下記の例により説明する。しかし本発明はこれ
らの例の特定の詳述に限定されないことを理解すべきで
ある。温度はすべて℃にょる。明示されていない場合、
温度は周囲温度である。明示されていない場合、溶剤の
ス）　ＩＪッピングは真空中におけるものである。

例ｌ Ｒ８−４−アミノ−６−フルオルクロマン−４−カルボ
ン酸 Ｒ２０５８５ｍｌ中のＲ８−６−フルオルスピロ〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン］　＋　２／　、　ｓ
／−ジオン（７８ｙ、０．３３モル）およびＢａ　（Ｏ
Ｈ）　２　・８Ｈ２０（２０８，３５＋、０．６６モル
）のスラリーを攪拌下に徐々に３時間にわたって還流温
度まで加熱し、１６時間還流した。このスラリーを８０
℃に冷却し、粉末状（ＮＨ４）２Ｃ’０３　（７８ｇ　
）を５分間にわたって少量ずつ添加した。中程度の泡立
ちが認められた。８０℃で１．５時間攪拌したのち、混
合物を６０°に冷却し、珪藻土で濾過し、熱Ｈ２Ｏ２×
１００−で洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、ストリ
ッピングして２０ＯＮとなし、−夜装置した。２−プロ
パツール（６００ｍｇ）を添加し、混合物を７０°に加
熱して沈殿していた固体を溶解させた。熱溶液を活性炭
で処理し、珪藻土で濾過し、熱い１：ｌＨ２Ｏ：２−プ
ロパツールで洗浄した。ｐ液および洗液を合わせ、スト
リッピングして２００ｍＡとなし、３ｘ３００ｍＡの新
たな２−プロ・ξノールにより水を駆出した。得られた
濃厚なスラリーをさらに２０ＯＮの２−プロパツールで
希釈し、５°に冷却し、０．５時間顆粒化し、濾過し、
風乾して表題の生成物を得た。６３．６．ｐ（９１，２
％）、融点２５２〜２５３°（分解）。

例２ Ｒ８−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸 方法Ａ 上記例の表題の生成物（２１，１，ｌｉｔ、０．１モル
）をＲ２０２’５０　ｒｕｇ中に懸濁させた。ＫＯＯＮ
（１６，２ｇ、０．２モル）を２．５分間にわたって少
量ずつ添加した。はぼ完全ブよ浴液を２３°で２２時間
攪拌し、この間にｐＨが６．８から９．１に上昇し、完
全に溶解した。濃ＨＣｌ（１９，０■）を１時間にわた
って添加し、温度を２５〜２９℃に維持した。得られた
スラリーを１時間顆粒化しくｐＨ３，２〜３．５）、表
題の生成物をＥ取し、Ｈ２ｏ１５０祷で洗浄し、空気中
で一部乾燥させ、次いで５０〜５５°で真空中において
１８時間乾燥させた。２０．０９　（７９％）。

方法Ｂ 前記例と同じ出発物質イミダゾリジン（４７，２３，０
，２モｎｚ）およびＮａ　ＯＨベレット（２８Ｎ。

０．７モル）をＨ２Ｏ６００ｍ／中で一緒にし、還流下
に４０時間加熱した。反応混合物を２４°に冷却し、６
Ｎ、ＨＣｌを用いてｐＨを１１．８から５．０に低下さ
せた。ｐＨ８以下でガス発生ψ−認められた。スラリー
をｐＨ５で２０分間攪拌したのち、ＫＯＯＮ（３２，５
ｇ、０．４モル）を２分間にわたって添加し、混合物を
２０時間攪拌し、少量の固体を戸別し、水５０−で洗浄
した。涙液および洗液を合わせて５　Ｎ　、　ＨＣＩＩ
　によりｐＨを８．５から４．０に調整した。沈殿した
表題の生成物を渥取し、温水により洗浄し、風乾させた
。３９．７ｇ（７８％）、融点１９８〜１９９°（分解
）。

あるいはＮａＯＨによる加水分解段階を１１８゜および
２７ｐｓｉｇ（約２．４気圧）で１８時間行った。

さらにＫＯＯＮとの反■および単離を上記と同様に行っ
て、同様に表題の生成物を得た。３８．８ｇ（７６，４
％）、融点１９９〜２００°（分解）。

あるいはＮａｏＨＯ代わりにＫＯＨ（２６，４ｇ、８５
％、０．４モル）を用い、還流時間を２２時間とした。

ＫＯＯＮ　との反応および単離を上記と同様に行って、
同様に表題の生成物を得た。３６．８ｇ（７２，４％）
、融点１９８〜１９９°（分解）。

例３ Ｓ−６−フルオル−４−ウレイドゝクロマンー４−カル
ホン酸・Ｄ−←）−（１−７エネチル）アンモニウム 上記例の表題の生成物（１０，０ｇ、３９．４ミｌＪモ
ル）をメタノール４００ｍｇに４５±５°で１時間懸濁
させた。４分間にわたってメタノール４５ａ中ノＤ−（
＋）−（１−７−ｔ−ネチｋ）　７　ミｙ　４．．８７
ｇ（４０，１ミリモル）を上記で得た希薄なスラリーに
添加し、溶液を得た。浴を取り除き、混合物を徐々に周
囲温度にまで冷却し、混合物を１６時時間類化し、粗製
の表題の生成物を炉取し、６０゜で空気中において乾燥
させた。６．４　ｇ（８６，６％）。

０．３、メタノール中）。粗生成物６ｇをメタノール１
８０劇中４０〜５０°で１時間、再ノくルプ化し、周囲
温度に冷却し、３時間類粒化し、濾過し、風乾して、純
粋な表題の生成物を得た。４，４ｇ、融点２１４〜２１
６°、〔α）　　−＋６９°（ｃ＝０．３、メタノール
中）。回収率７３．３％、総収率６３．５％。

粗製の表題の生成物の母液をストリッピングして主とし
てＲ−６−フルオル−４−ウレイドクロアン−４−カル
ボン酸・Ｄ−（＋）−（１−フェネチル）アンモニウム
および表題の化合物からなる混合物を得た。８．３ｇ、
融点１９８〜２０００、〔α］２５＝−３５，４°（ｃ
＝０．５、メタノール中）。

これは６−フルオル−４−クロマノンへの再１循環に適
していた。−例ではこの塩混合物を酢酸エチルと水の間
で分配し、ｐＨをまず１０に調整した。

酢酸エチル層を分離し、光学活性アミンを蒸発により回
収した。次いで水相のｐＨを塩酸で１〜２に調整し、新
たな酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに少量の水で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）。

蒸発させてＲ−およびＲ８−５−フルオル−４−ウレイ
ドクロマン−４−カルボン酸の混合物を得た。

例４ ツルビニル 上記例の表題の生成物（４，３ｇ、　１１　ミ’Ｊモル
）を９３℃で２時間氷酢酸３０ｍ１に懸濁させた。最初
の１５分間ののち溶液が得られた。混合物を６０°に冷
却し、ストリッピングして１０ｍ１となした。温水（２
１，５祷、５０°）を添加し、ｐＨ３，５のスラリーを
得た。５分後に４　Ｎ　−ＮａＯＨ４祷によりｐＨを４
．５に調整しくここで温度は２８°）。

混合物を３０分間にわたって２０°に冷却した。

Ｅ過により比較的純粋なツルビニルが直接に得られた。

２．３５．１９０．３％）、融点２３８〜２４１°。

５ 〔α］　　＝＋５２．７°（ｃ＝１．メタノール中）。

ンルビニル２．２ｇを沸騰アセトン２７．４７ｄに溶解
することにより精製し、熱時Ｅ過することにより透明に
し、母液をストリッピングして１３祷となした。得られ
たスラリーをヘキサン１７．２７ｄで２回、徐々に希釈
し、ストリッピングして１３Ｍとなした。ｐ過および風
乾により純粋なツルビニルが得られた。１−９２４９（
ｓ７．ｓ％）、融点２３９．５〜２４２．５　°、〔α
］　　−＋５４．５（ｃ＝１．メタノ−ル中）。

前記例の表題の生成物から同様にして８９．８％の収率
で製造された比較的純粋なツルビニル［５６，２ｇ、融
点２３７〜２４１　°、〔α〕　　−〇 ＋５２．３°（ｃ−１、メタノール中）〕を沸騰アセト
ン７００ｍ１に溶解し、濾過により透明にし、ストリッ
ピングして３００ｍ１となした。ヘキサンＣ４０Ｃ４０
Ｏを徐々に添加し、混合物をストリッピングして３００
ＴＬｅとなした。ヘキサン添加およびストリッピングを
繰り返して、純粋な表題の化合物を得て、４０°で１８
時間真空乾燥した。

５４．９ｇ（９７，７％）、融点２３６〜２４１°、５ 〔α〕ゎ　−＋５３．４°（ｃ＝１．メタノール中）。

例５ Ｓ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４“−カル
ボン酸・Ｌ−←）エフェドリン塩 方法Ａ 例２の表題の生成物（３５，６９，（１１４モル）をア
セトンＬＯ７ｄに懸濁し、還流温度（５９°）で３０分
間攪拌し、５４°に冷却した。Ｌ−（→−エフェドリン
（２４，４，９，０−１４８モル）を一度に添加した。

スラリーが希薄になり、はぼ溶液状となった。５５°で
２分以内に結晶化し始めた。

スラリーを２時間還流し、４０’に冷却し、粗製の表題
の生成物のショ糖様結晶を炉取した。２６．１ｇ、融点
２０４°（分解）、〔αツ　　−＋３７．Ｏ（ｃ＝１、
メタノール中）。

母液から周囲温度で２回目の固１体が採取された。

１．３ｇ、融点１８０〜１８５°（分解）、〔αツ２５
＝Ｏ（ｃ＝１、メタノール）。

母液の濃縮により泡状固体が得られた。３２．９Ｉ、融
点７２〜９０°（分解）、〔α都　−一５５．７゜（ｃ
＝１．メタノール中）。

１回目に採取した固体（２５ｇ）を還流アセトン２５０
ＴＬｌ中で再パルプ化し、４０°に冷却したのち回収し
た。２４ｇ、融点２０５°（分解）。

５ 〔αツっ　＝＋３８．２（ｃ＝１、メタノール中）。母
液を蒸発させて１．２ｇを得た。融点９０〜１１０゜（
分解）、［α］、＝４３１．４°（ｃ−１、メタノール
中）。

１度、再−ξルプ化した固体（１３，！ｉ’）を還流ア
七トン２６１１１１中で再パルプ化し、４５　°に冷却
したのち回収した。１１．７，９、〔αツー＋３９．３
（ｃ−１、メタノール中）。　母液の濃縮によりさらに
１．１ダの固体を得た。

方法Ｂ 例２の表題の生成物（１００１をメタノール３７４Ｎ中
で還流下に（６５°）３０分間攪拌し、５９°に冷却し
た。水（７，４２成）およびＬ−←）−エフェドリン（
６８，５’）を添加し、重厚な沈殿を得た。このスラリ
ーを６６°で４５分間還流し。

２７°に冷却し、高度に精製された表題の生成物を濾過
により直接に採取した。７０．４９、〔αツ２５＝＋４
４．３６　（ｃ＝１．０４、メタノール中）。涙液な蒸
発させて、粗製ジアステレオマー塩であるＲ−６−フル
オル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸・Ｌ−←
）−エフェドリン１１６．：ｌを得た。

例６ ツルビニル １回再パルプ化した上記例の表題の生成物（９，６ｙ、
方法Ａにより製造したもの）および氷酢酸６８祷を９５
°で１時間加熱し、真空中６０°で蒸発させて油状残渣
２０１１となし、６０°のＨ２Ｏ５０Ｍで希釈し、次い
で１０°のＨ２Ｏ５Ｑ７ｄ　　で希釈した。得られたス
ラリーを４　Ｎ　−ＮａＯＨでｐＨ３から４．５に調整
し、粗製ツルビニルを得た。４．７Ｉ、融点２３４〜２
４０°、〔αツｏ　−＋５０．５（ｃ−１％メタノール
中）。この粗製ツルビニル４．０Ｉを沸騰している無水
エタノール５ＱｍＪに溶解し。

濾過により透明にし、２４°に冷却し、純粋なツルビニ
ルを涙取した。２．０ｇ、融点２４０．５〜２４３．０
、［αツ　　　＝＋５５．４（ｃ＝１、メタノール中）
。

同じ方法により、高純度の上記例の表題の生成物（１０
ｇ、方法已により製造したもの）を高純度のツルビニル
に変換した。４．９３ｇ、融点２４０〜２４２°、〔α
ツゎ　＝＋５４．７°（ｃ＝１．メタノール中）。

例７ Ｒ−１よびＲ８−６−フルオルスピロ−〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン］　＋　２７　、　ｓ／−ジオ
ン例４の方法によりＲ−およびＲ８−６−フルオル−４
−ウレイドクロマン−４−カルボン酸のＤ−（＋）　−
１−（フェネチル）アミン塩を表題の化合物に変えた。

例８ ツルビニルのエナンチオマーおよびラセミ体からｍｆｆ
６−フルオル−４−クロマノン 左旋性（Ｒ−）および／またはラセミ体（Ｒ８−）６−
フルオルスピロ−しクロマン−４，４′−イミダゾリジ
ン：］−２／、Ｓ／−ジオン（１００Ｌ　０．４２３ミ
リモル）をＨ２Ｏ７５０ｄに懸を蜀した。Ｂａ（ＯＨ）
２・８Ｈ２０（２６７０ｇ、０８４６モル）を添加し、
得られた希薄なスラリーを４８時間還流した。得られた
濃厚な懸濁液を６０〜６５°に冷却し、（ＮＨ４）２Ｃ
Ｏ３（１００ｇ、０８７６モル）を添加した。次いでこ
のスラリーを３０分間攪拌し、５０〜５５°で涙過し、
採取された無機塩を温水３００ｍ１で洗浄した。戸液お
よび洗液を合わせて塩酸によりｐＨ８から４．５〜５．
０に調整した。この酸性化された溶液にＮ−クロルスク
シンイミ）’（５７，０、９．０．４２７モル）を５時
間にわたって３０〜４５分間隔で少量ずつ添加した。得
られたスラリーな室温で１７時間攪拌し、次いで１５°
で１時間攪拌した。固体を戸数し、ＣＨ２Ｃｅ２に入れ
、活性炭で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２をヘキサンで置換して
ポット温度６８〜６９°および最終容積４００〜５００
ゴとなした。その間に結晶化が起こった。

冷却し、２０〜２５°で１時間蒸解したのち、純粋な表
題の生成物５０．２．！ｉ’を戸数した。これは既知の
物質がもつ物理的特性をもつ。

この方法で製造された表題の生成物は６−フルオロ−４
−クロルイミノクロマンを不純物として含有する。これ
は表題の生成物をさらに追加量のツルビニルの合成に用
いる際に妨害する。この不純物は下記の例に従って除去
された（目的とする６−フルオル−２−クロマノンに変
換された）。

例９ 粗製６−フルオル−４−クロマノンの水素添加による粗
製６−フルオル−４−クロレイミノクロマンを不純物と
して含有する６−フルオル−４−クロマノン（５，０１
，５％ｐｄ／ｃ　（水により５０％湿潤、ｏ、ｚｓｇ、
）および１　：　Ｉ　　Ｉ（２０：Ｇ２Ｈ５０）１　（
１０昨シ）を合わせ、混合物を４５　ｐｓｉｇ　（４気
圧）の水素で２時間水素添加した。この期間までにシリ
カゲル上のＴＬＣ（）ルエン：メチルエチルケトン：酢
酸５：２：１を溶離剤として使用）は６−フルオル−４
−クロマノン（ＲｆＯ，７）中に、より速かに移動する
クロルイミン（Ｒｆ　Ｏ，８）が存在しないことを示し
た。反応混合物をメタノール１００−で希釈しく触媒以
外の固体が完全に溶解するまで）、触媒を珪藻土パッド
で吸引濾過することにより回収し、涙液を真空中で蒸発
させて５ＯＮとなしく４５°の水浴から）、５°に冷却
し、１５分間顆粒化し、濾過して純粋な表題の生成物を
得た。

２．６５ｐ、融点１０８〜１１２°。ＴＬＣは前述のと
おりであった。

例１０ Ｒ−およびＲ３−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸 方法Ａ 回収されたＲ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−
４−カルボン酸・Ｄ−（ト）−（１−７エネチル）アン
モニウム（少量の対応するＳ−カルボン酸塩をも含有す
る）３２．３．９をＩＮ−ＨＣＩＩ！　２１５罰と合わ
せて１６〜２３°で２１時間攪拌した。

表題の生成物が沖取された。２０．６９（９４％）。

融点１９５〜１９８°（分解）。

方法Ｂ あらかじめ使用したイオン交換樹脂（アンバーライトＩ
ＲＡ　９００）　　５　ｏＷを入れたカラムを緩徐に脱
イオン水２５０ｍＡ、Ｉ　Ｎ　、ＮａＯＨ２５０ｍ１．
Ｎｚを吹込んだ水２５０−１およびＮ２を吹込んだメタ
ノール２５０ｍＪで順次フラッシュした。５０耐メタノ
ール中の粗製エナンチオマー塩（１０，５’）をカラム
に乗せ、さらに１００Ｎのメタノールで溶離し、溶離剤
を真空中で蒸発させて、回収エフェドリン０．０１９９
モルを得た。（メタノール中のＱ、ｌＮ−ＨＣｌにより
滴定）。次いでカラムを、乾燥Ｈｃｅ　４．４ｇを含有
するメタノール１５０威で溶離し、最終的に新たなメタ
ノール１５０ｍＪで溶離ｕ　タ。このメタノール・ＨＣ
Ｉおよびメタノール溶離剤を合わせて真空中で蒸発させ
、エナンチオマー（均およびラセミ体（Ｒ８）　６−フ
ルオル−４−ウレイド９クロマン−４−カルボン酸５．
８６．９を得た。

例１１ Ｒ−およびＲ８−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸から粗製６−フルオル−４−クロマノ
ン 上記例の表題の生成物（１ｏ０１をＨ２Ｏ４７５罰に懸
濁させた。５０％ＮａＯＨ３，２９を添加し、不完全な
溶液を得た。混合物を４０分間にわたって加温して１０
０°（還流）のポット温度となした。この間に完全に溶
解した。還流を１８時間続け、混合物を冷却した。ｐＨ
は９．６であり、ＴＬ’Ｃは反応が不完全であることを
示した。５０％ＮａＯＨ１’３．８．９によりｐＨを１
２．０に高め、混合物を２．５時間、再度加熱還流させ
た。この時点でシリカゲル上のＴＬＣ（）ルエン：メチ
ルエチルケトン：酢酸５：２：１を溶離剤として）は痕
跡量以上の出発物質（ＲｆＯ，５）を示さず、高水準の
中間体Ｒ−およびＲ８−５−フルオル−４−アミノクロ
マン−４−カルボン酸（Ｒｆｏ、０）を示した。反応混
合物を２０°に冷却し、温度を３０’以下に保持し、濃
ＨＣＩでｐＨ４，５に調整し、沈殿が生成した。温度を
３０°以下に保持しなからＮ−クロルスクシンイミド（
５：ｌ）を１５分間にわたって添加し、同時に５０％Ｎ
ａＯＨ７ｍＡの添加によりｐＨを４，０〜４．５に保持
した。反応混合物を２５°で１時間攪拌した。この期間
でｐＨは５．２であり、ＴＬＣ（上記の系）は中間体ア
ミノ酸が完全に生成物に変化したことを示した。次いで
５０％ＮａＯＨ約２７幅によりｐＨを９．６に調整し、
塩基性スラリーを２０°で２時間顆粒化し、表題の生成
物を戸数した。５０．０，９．融点５５〜５８°（一部
）、６５〜７５°（全部、ただし溶融は明瞭ではない）
。

ＴＬＣ（上記の系）は６−フルオル−４−クロルイミノ
クロマン（Ｒｆ　０．８）を含む表題の生成物（ＲｆＯ
０７）を示した。

あるいは少量の対応するＳ−カルボン酸・Ｄ−アンモニ
ウムを含有するＲ−６−フルオル−４−ウレイドクロマ
ン−４−カルボン酸・Ｄ−（ト）−（１−フェネチル）
アンモニウムをこの操作に用いた。操作の初期の段階で
、塩を５０％ＮａＯＨおよび等容積のＣＨ２Ｃｅ２の間
に分配した。水相をし、容積のＣＨ２０ｅ２で２回洗浄
した。有機層を合わせてストリッピングし、再循環に適
したＤ−（１）−（１−７エネチル）アミンを得た。水
相についてこの操作の残りを実施し、表題の生成物を得
た。

例１２ Ｒ−およびａｓ−６−フルオル−４−ウレイド９クロマ
ンから６−フルオル−４−クロルイミノクロマン上記の
例を１／□０　の規模で繰り返し、中間体Ｒ−およびＲ
３−６−フルオル−４−アミノクロマン−４−カルボン
酸をＮａＯＨ浴液として得た。この浴液に１５％Ｗ／ｗ
ＮａＯＣ６（４８，２ｍ１３）　ラミ加り。

温度を２０〜３０°に保持した。混合物を２０〜２５°
で３．５時間攪拌し、この時点までにＴＬＣ（上記の例
と同じ系）はアミノ酸が本質的に透明な表題の生成物に
変化し、薄い痕跡量の６−７にオル−４−クロマノンを
含むことを示した。表題の生成物が戸数された。３．８
ｇ、ａｆ　ｏ、８（上記の系）。

例１３ クロルイミンから６−フルオル−４−クロマン上記例の
表題の生成物（３，６ｇ）および５％Ｐａ／Ｃ（水によ
り５０％湿潤、乾燥基準で０．１８．９）をメタノール
：水（９：１）７２１中で一緒にした。濃ＨＣｄにより
ｐＨを２．０に調整し、混合物を４０〜４５　ｐｓｉｇ
　（３，７〜４気圧）の水素中で２時間水素添加した。

触媒な珪藻土ノットで沢過することにより回収した。ν
液はＴＬＣにより表題の化合物のみを示しく上記の例の
系においてＲｆＯ，７）、真空中での蒸発により容易に
回収された。

ＴＬＣにより若干の生成物が触媒塊上に保持されている
ことが示され、触媒塊をメタノール中で再／ぐルプ化す
ることにより容易に回収された。

例１４ ←）−３−アミノメチルピナン塩を経てツルビニル（）
−３−７ミ／　メチにヒナ：ｙ　・ＨＧＩ！　　９．５
　ｇ（４６，６ミリモル）、酢酸エチル（１８，６ｍ１
）およびＩ　Ｎ　−ＮａＯＨ（９３ｍ）　　を１０分間
激しく攪拌した。有機層を分離し、Ｒ２０（１ｘ　９３
ｍＡ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）：、ストリッ
ピングして←）−３−アミノメチルピナン遊離塩基を油
状物として得た。７．７５　ｇ（９９％）、〔α〕っ　
＝−５４８５゜（ｃ＝１、メタノール中）。次いでこれ
をメタノール２０ｍ１に溶解した。

ラセミ体６−フルオルスピロ［４，Ｈ−１−ばンゾピラ
ンー４，４′−イミダゾリジン：］　−２７、５／　−
ジオン（１０，０ｐ、　４２．３ミリモル）を２−プロ
パツール２１４ｍ１およびメタノール１９４ｍ１に溶解
し、加熱還流し、上記のアミン溶液を添加し。

７１°の還流温度で透明な溶液を得た。浴液な徐冷しく
結晶化が２７０で開始）、室温で６時間攪拌した。粗製
のツルビニル・←）−３−アミノメチルピナン塩を戸数
し、真空中４０°で乾燥させた。

６．８ｊ９．融点１２７〜１９６°　（分解）、〔α〕
。

＝−８，２°　（Ｃ＝１、メタノール中）。工程収率ニ
ア９．６％。この母液を蒸発乾燥させて粗製のソルビニ
ルエナンチオマー・←）−３−アミノメチルピナン塩を
得た。主な夾雑物はツルビニル・（−）−３−アミノメ
チルピナン塩であった。

粗製のツルビニル塩（６，７ｇ）を還流下に１：１メタ
ノール：イソプロパノール８０．４１１１７’に溶解し
、徐々に室温にまで冷却し、得られた固体を２時間顆粒
化した。精製された塩を戸数し、４：１メタノール：イ
ソプロパツ−ル４ｍｌで洗浄し、真空中４０℃で乾燥さ
せた。４．４２．！ｉ’、融点１１９〜２０８°　（分
解）、〔α）　　　＝＋３．９°　（ｃ＝１、メタノー
ル中）。工程収率：６６％。

￥ｒｊ製された塩（４，３３ｇ、１０．７ミリモル）を
酢酸エチル１０７．５７ｄおよびＩＮ、ＨＣｄ　　５３
．８ｍｌに分配させた。有機層を分離し、ｌＮ、Ｈｃ；
／（１×５４威）、Ｉ（２０（Ｉ　Ｘ　５４威）および
プライン（ＩＸ５４ｍＡ）で洗浄し、乾燥さセ（ＭｇＳ
Ｏ４）　、濾過し、真空中で蒸発させてスラリーとなし
、酢酸エチル３Ｘ５０Ｍで駆出して最終容積１２ａ／ｌ
：となし、３時間顆粒化し、瀘過し、真空中４０°で乾
燥させてツルビニルな得た。２．１８ｇ、融点２３４−
ル中）。工程収率：８６．２％。あるいは乾燥した有機
層を当量のＩ　Ｎ　−ＮａＯＨで抽出した。抽出液を分
離し、凍結乾燥してツルビニルのナトリウム塩を得た。

ツルビニル採取により生じた上記の水層を一緒にして（
２２６成）、ＣＨ２（Ｊ２１１３ｍＡ！ト合ワセ、２５
゛％　ＮａＯＨによりｐＨを１０．０に合わせた。水層
を分離し、新たなＣＨ２Ｇ１１２５５ｍｉ：で抽出した
。

ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせて真空中で蒸発させて５ＱｍＡ
’となし、Ｈ２Ｏ（ＩＸ３０Ｍ）　　で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）％　蒸発させて回収Ｈ−３−アミノピ
ナンを得た。油状物、１．５８ｇ、［α）、＝−５５，
５゜（Ｃ−１、メタノール中）。

ツルビニルを熱エタノール２０ｍ１３に溶解し、Ａ容積
に濃縮し、室温で４時間顆粒化することによりさらに精
製した。精製したツルビニルを涙取し、真空中４０°で
乾燥させた。１．８２ｇ、融点２３４〜２４１．５°、
〔α］　　＝＋５３．１°。工程収率：９１％。総収率
：４１．２％。

上記と同じ抽出法により粗製のツルビニルエナンチオマ
ー・←）−３−アミノメチルピナン塩を←）−３−アミ
ノメチルピナン（再循環に適している）およびツルビニ
ルエナンチオマー（ラセミ体が夾雑）に変換した。

例１５ ←）−２−アミノ−２−ノルピナン塩およびキニン塩を
経てツルビニル ラセミ体６−フルオルスピロ［４）（−１−−？ンゾピ
ランー４，４′−イミダゾリジン］−２’、５’−ジオ
ン（２５ｇ、０．１０６モル）をインプロパノ−、ｕ２
５０ｍＡ’およびメタノール１００ｒＩＬ１３に懸濁し
、加熱還流した。メタノール１５０ｍ１中の（→−２−
アミノー２−ノルピオン（１４，７，ｌｌ、０．１０６
モル）を熱スラリーに１６分間にわたって添加した。

約７５ｍ１３の上記アミン溶液を添加した時点で完全に
溶解した。溶液を短期間還流状態に保持し、徐冷してＯ
〜５°にした。得られたスラリーを２時間顆粒化し、ツ
ルビニルエナンチオマーの（ハ）−２−アミノ−２−ノ
ルピナン塩を炉取しく１：１インゾロパノール：メタノ
ール２５Ｍで洗浄）、真空中４００で乾燥させた。１８
．７１．！７．融点１７０〜１８７０、　〔α］　　＝
−２４，３０（ｃ＝１．メタノ−ル）。収率：理論値の
９４．５％。

主にツルビニルの（−）−２−アミノ−２−ノルピナン
を含有する母液および洗液を合わせて（５１５ゴ）真空
中で濃縮して２５０祷となし、酢酸エチル５１２ｍＡお
よびＩ　Ｎ　−ＨＣｌ２　２５６ｍＡ　　で希釈した。

有機層を分離し、新たなＩＮ−ＨＣ；ｄ（ＩＸ２５５ｍ
６）、Ｈ２Ｏ（Ｉ　Ｘ　２５６ｍＡ）およびブライン（
ＩＸ２５５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）。

真空中で蒸発させて１００ゴとなし、残存する酢酸エチ
ルをヘキサン３　Ｘ　１００　ｒｌで駆出して最終容積
７５罰にした。得られたスラリーな２時間顆粒化し、濾
過して粗製ツルビニルを得た。これを真空中４０°で乾
燥させた。１１．５６，９．融点２２５〜２３７°、〔
α都　＝４２８．５°。■豚率：９２．５％。

粗製ツルビニル（１１，４４，！ｉｌ、４８．４ミリモ
ル）をインゾロパノール１３７−に懸濁させ、加熱還流
した。メタノール３４．３ｍｌ中のキニン・３水化物（
１８，３Ｌ　４８．４ミリモル）の溶液を７分間にわた
って添加して透明な溶液を生成させ、５分間速流な続け
た。溶液を徐冷して０〜５°となし、２時間顆粒化し、
ツルビニルのキニン塩を加数し。

４０°　で乾燥させた。１６．０５，９．融点１１３〜
１２２°　（分解）、〔α］、　　−−７０，４°。工
程収率ニア７．９％。

任意工程において、ツルビニルのキニン塩（１５，９６
ｇ）をイソプロパツール７９．８　ｍ７１！に還流下に
溶解することにより再結晶し、４４罰に濃縮し、室温に
まで徐冷し、インプロパツール２Ｑｍｌで希釈し、０〜
５°に冷却し、２時間顆粒化し、濾過し、真空中４０°
　で乾燥さセｔ＝。１４−３８．Ｆ、１ｉｆｉ点１１０
．５〜１２２°　（分解）、　〔α〕ｐ　　−−７Ｌ　
Ｏ０（ｃ　−１、メタノール中）。工程収率：９０％。

ツルビニルのキニン塩（１４１，９，２５，１ミリモル
）を酢酸エチル３５０ｍＪおよびｊＮ−ＨＣＪ１７５酎
に分配した。酢酸エチル層を分離し、新たなＩ　Ｎ−Ｈ
ｃｅ（ＩＸ１７５ＴＬｅ）、Ｈ２Ｏ（１ｘ１７５７ｄ）
およびブライン（１ｘｔ７５ｄ）で洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて２５ｍ１となし、酢
酸エチル３×５０ｍ１３で駆出して最終容積２（ＭＡ’
となし、０〜５°　に冷却し、２時間顆粒化し、ツルビ
ニルを戸数した。４．７２ｇ、融点２４１〜２４６°、
［α］　　＝＋５４．０°（ｃ＝１、メタノール中）。

工程収率：８０％。総状率：３９．１％。

例１６ （」→−３−アミノメチルピナン塩およびキニン塩を経
てツルビニル 例１の第１段階で（−）−３−アミノメチルピナンの代
わりに同量の（＋）−３−アミノメチルピナン・ＨＣｅ
を用いることにより、ツルビニルエナンチオマーの（＋
）−３−アミノメチルピナンな同様な量単離した。これ
は同様な融点および同様な旋光度（逆の表示である点を
除いて）を有していた。例２の方法により、ツルビニル
の（」→−３−アミノメチルピナン塩濃縮物を含有する
母液および洗液を処理して、一部分側されたツルビニル
濃縮物となし、次いでツルビニルのキニン塩に変換し、
最終的にツルビニルに変換した。

特許出願人　　ンアイザ−６インコーポレーテッド（外
４名） ■４４０６５７ ＠１９８２年１１月１０日■米国（ＵＳ）■４４０６８
６ ０発　明　者　ステイーブン・サージェント・マセット アメリカ合衆国コネチカット州 グロトン・ブランデジー・アベ ニュー７８ ０発　明　者　パーナート・シールズ・ムーアアメリカ
合衆国コネチカット州 ウォーターフォード・サヴイ・ アベニュー３９ ＠発明者　　ロパート・ジョン・シスコアメリカ合衆国
コネチカット州 ナイアンティック・ストーン・ クリソ・ドライブ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ａ）次式 のヒダントインラセミ体の溶液からツルビニルの（−）
   −３−アミノメチルピナン塩を結晶化させ、そして ｂ）このアミノピナン塩をツルビニルまたはその薬学的
   に受容できる塩に変える 工程を含む、ツルビニルまたはその薬学的に受容できる
   陽イオン塩の製造方法。 のヒダントインラセミ体の溶液からツルビニルエナンチ
   オマーの（＋）−３−アミノメチルピナン塩または←）
   −２−アミノ−２−ノルピナン塩を結晶化させ、 ｂ）ツルビニルの濃縮物をその母液から単離し、Ｃ）　
   　ツルビニルのキニン塩を上記ツルビニル濃縮物の溶液
   から結晶化させ、そして ｄ）ツルビニルのキニン塩をツルビニルまたはその薬学
   的に受容できる塩に変える 工程を含む、ツルビニルまたはその薬学的に受容できる
   陽イオン塩の製造方法。 （３）キラル（鏡像異性）アミンが←）−３−アミノメ
   チルぎナン、（＋）−３−アミノメチルピナン、←）−
   ２−アミノ−２−ノルピナンおよびキニンよりなる群か
   ら選ばれる、ツルビニルのキラルアミン塩。 のラセミ化合物と少な（ともＡモル量のＤ−（＋）−（
   １−フェネチル）アミンまたはＬ　−（−）−エフェド
   リンを反応不活性有機溶剤中で結合させ、この結晶性塩
   を回収することよりなる、Ｄ−（ト）−（１−フェネチ
   ル）アミンまたはＬ　−Ｈ−エフェドリンとの結晶性Ｓ
   ’−５−フルオルー４−ウレイドクロマン−４−カルボ
   ン酸塩の製造方法。 （５）次式 のラセミ化合物と少なくとも捧モル量のＤ−（＋）−（
   １−フェネチル）アミンまたはＬ−（−）−エフェドリ
   ンを反応不活性有機溶剤中で結合させ、この結晶性塩を
   回収し、採取された結晶性塩を氷酢酸中で閉環させてツ
   ルビニルとなし、このツルビニルまたはその薬学的に受
   容できる陽イオン塩を回収することからなる方法。 （６）アミン力Ｄ　−（４→−（１−７エネチル）アミ
   ンまたはＬ−（−）−エフェドリンである、５−６−フ
   ルオル−４−ウレイドフロマン−４−カルボン酸のアミ
   ン塩。 （７１Ｒ−６−フルオルスピロしクロマン−４，４′−
   イミダゾリジン：］−２’、５’−ジオンもしくはＲ−
   とＲ８−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，４’−イ
   ミダゾリジン］　−２／　、　ｓ／−ジオンの混合物、
   Ｒ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボ
   ン酸もしくはＲ−とＲ８−６−フルオル−４−ウレイト
   クロマンー４−カルボン酸の混合物、またはそれらの陽
   イオン塩から精製６−フルオル−４−クロマノンを再生
   する方法であって。 ａ）水性無機塩基の存在下に加水分解してＲ−４−アミ
   ノ−６−フルオルクロマン−４−カルボン酸またはＲ−
   と１Ｒ８−４−アミノ−６−フルオルクロマン−４−カ
   ルボン酸の混合物である中間体アミノ酸を形成させ、 ｂ）この中間体アミノ酸を水性溶剤中で塩素化剤により
   分解して６−フルオル−４−クロマノンと６−フルオル
   −４−クロルイミノクロマンの混合物を形成させ、そし
   て Ｃ）　　この６−フルオル−４−クロマノンと６−フル
   オル−４−クロルイミノクロマンの混合物を貴金属触媒
   上で水性溶剤または水性有機溶剤中において水素添加し
   て精製６−フルオル−４−クロマノンを得る工程を含む
   方法。 （８）Ｒ−６−フルオルスピロ［クロマン−４，４′−
   イミダゾリジン］　＋　２／　、　ｓ／−ジオンまたは
   Ｒ−とＲ３−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，４′
   −イミダゾリジン）−２’、５’−ジオンの混合物、あ
   るいはそれらの陽イオン塩から純粋な６−フルオル−４
   −クロマノンを特徴する特許請求の範囲第７項記載の方
   法。 （９）Ｂ−６−フルオＡ／−４−ウレイドクロマン−４
   −カルボン酸またはＲ−とＲ８−５−フルオル−４−ウ
   レイドりρマンー４−カルボン酸の混合物から純粋な６
   −フルオル−４−クロマノンを特徴する特許請求の範囲
   第７項記載の方法。