JPH0248555B2

JPH0248555B2 -

Info

Publication number: JPH0248555B2
Application number: JP63016774A
Authority: JP
Inventors: Berkeley Wendell Cue Jr; Philpi Dietrich Hammen; Stephen Sargent Massett; Bernard Shields Moore; Robert John Sysko
Original assignee: PFIZER
Current assignee: PFIZER
Priority date: 1982-11-10
Filing date: 1988-01-27
Publication date: 1990-10-25
Also published as: DE3367099D1; SU1282816A3; IE832619L; JPH032866B2; JPS63211278A; HUT36124A; GT198303963A; JPS63211282A; JPS63211281A; ZA838336B; ATE23044T1; PH18843A; PL143960B1; EP0109232B1; US4435578A; JPS59101491A; EP0109232A1; CA1202034A; JPH0244832B2; BG45388A3

Description

【発明の詳細な説明】後記式(5)のＳ−６−フルオルスピロ〔クロマン
−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン（Ｓ
−２，３−ジヒドロ−６−フルオルスピロ〔４−
Ｈ−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオンとも呼ばれる。U.S.A.N：ソ
ルビニル、Sorbinil）は効力の高いアルドース還
元酵素抑制薬であり、糖尿病の慢性合併症を効果
的に抑制するのに特に価値がある（サージス、米
国特許第4130714号）。本発明はソルビニルを製造
するための改良された方法に用いられる中間体の
製法に関する。

従来ソルビニルは後記式(3)の対応するラセミ体
６−フルオルスピロ〔クロマン−４，4′−イミダ
ゾリジン〕−2′，5′−ジオンを大量の溶剤中で毒
性の高いブルシンを分割剤として用いて分割する
ことにより製造されていた（米国特許第4130714
号）。

本発明者らは意外にも、ラセミ体の分割が(a)直
接にソルビニルの（−）−３−アミノメチルピナ
ン塩を経て；あるいは(b)２重分割剤法により
（＋）−３−アミノメチルピナンまたは（−）−２
−アミノ−２−ノルピナン塩の母液濃縮物、次い
でキニン塩を経て行われることを見出した。はる
かに少ない溶剤量で良好な収率のソルビニルが得
られ、同時に毒性の高い分割剤の使用が避けられ
る。この方法の効率は、目的としないエナンチオ
マーを母液から単離し、前駆物質６−フルオル−
４−クロマノンを経て新たなラセミ体に再循環さ
せることによりさらに高められる。

また本発明者らは意外にも、後記式(4)の前駆物
質６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カ
ルボン酸をＤ（＋）−（１−フエネチル）アミン塩
またはＬ−（−）−エフエドリン塩として分割し、
次いで氷酢酸中で単に閉環させることによりソル
ビニルに関する改良法が得られることを見出し
た。この前駆物質ラセミ体は式(3)の前記イミダゾ
リジンラセミ体から後記式(2)のアミノ酸を介して
行われる。この方法によりはるかに少ない溶剤量
で、かつ容易に得られる比較的安価な光学活性ア
ミンを用いて著しい高収率のソルビニルが得られ
る。同時に毒性の高い分割剤の使用が避けられ
る。この方法の効率は、目的としないエナンチオ
マーを母液から単離し、前駆物質６−フルオル−
４−クロマノンを介して新たなラセミ体へ再循環
させることによりさらに高められる。

RS−２，３−ジヒドロスピロ〔4H−１−ベン
ゾピラン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジ
オン（ソルビニルに対応するラセミ化合物）また
は前駆物質６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸の光学分割によれば少なくとも
同収率のソルビニルまたはその前駆物質（いずれ
も対応するラセミ体が混入している）の目的とし
ないエナンチオマーが得られる。この方法の全体
的効率は、これらの副生物をもとのソルビニル中
間体６−フルオル−４−クロマノンに変え、次い
でこれをソルビニルに再循環させることにより大
幅に高められる。ソルビニルの総収率が大幅に高
められるだけでなく、これらの副生物（必然的に
ソルビニルまたはその前駆物質に少なくとも等し
い収量で生成する）に伴う廃棄の問題が避けられ
る。

工程図には、ソルビニルへの前記合成経路、
および本発明に従う副生物から６−フルオル−４
−クロマノンへの再変換が示されている。

本発明は副生物であるＲ−６−フルオルスピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−
ジオンまたはＲ−とRS−６−フルオルスピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−
ジオンの混合物〔(7)、または(7)と(3)〕あるいはＲ
−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カ
ルボン酸またはＲ−とRS−６−フルオル−４−
ウレイドクロマン−４−カルボン酸の混合物
〔(8)、または(8)と(4)〕、あるいはそれらの陽イオン
塩から純粋な６−フルオル−４−クロマノン(1)を
再生する方法であつて、 (a) これらの混合物またはその陽イオン塩を水性
無機酸の存在下で加水分解してＲ−４−アミノ
−６−フルオルクロマン−４−カルボン酸、ま
たはＲ−RS−４−アミノ−６−フルオルクロ
マン−４−カルボン酸の混合物(2)である中間体
アミノ酸を形成させ、 (b) この中間体アミノ酸を水性溶剤中で塩素化剤
により分解して６−フルオル−４−クロマノン
および６−フルオル−４−クロルイミノクロマ
ンの混合物〔混合物(9)〕を形成させ、そして (c) この６−フルオル−４−クロマノンおよび６
−フルオル−２−クロルイミノクロマンの混合
物を貴金属触媒上で水性溶剤または水性有機溶
剤中において水素添加して、追加量のソルビノ
ールを得るための再循環に適した精製６−フル
オル−４−クロマノンを得る方法が包含され
る。

“陽イオン塩”という語にはアルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ
土類塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム
塩）およびアミン（たとえばアンモニア）との塩
が含まれるがこれらに限定されるものではない。
好ましい形態においては、塩はラセミ体(3)または
(4)の分割に用いられた光学活性アミンとの塩であ
ろう。６−フルオル−４−クロマノンの再生が(7)
または(7)と(3)の混合物から行われる場合、最も好
ましい塩はブルシン（サージスが用いたもの、前
記）または（−）−３−アミノメチルピナン、
（＋）−３−アミノメチルピナン、（−）−２−アミ
ノ−２−ノルピナンもしくはキニン（すべてシス
コが用いたもの、前記）との塩である。これらの
うち最も好ましいものは（−）−３−アミノメチ
ルピナンである。この場合、一種類の光学活性ア
ミンのみが用いられ、このアミンが回収されるか
らである。６−フルオル−４−クロマノンの再生
が(8)から、または(8)と(4)の混合物から行われる場
合、最も好ましい塩はＤ−（＋）−（１−フエネチ
ル）アミンまたはＬ−（−）−エフエドリン（クー
らが用いたもの、前記）である。

塩が光学活性アミンの塩である場合、本発明の
さらに好ましい実施態様は、前記の工程(a)におい
て塩基性の水性反応混合物を水と混和しない反応
に対し不活性の有機溶剤で抽出することにより光
学活性アミンを回収することである。このアミン
は蒸発、沈殿および／または蒸留の標準的方法に
より抽出液から回収される。ここで用いられる
“反応に対し不活性な溶剤”という表現は、出発
物質、試薬、中間体または生成物と反応して目的
生成物（本発明の場合光学活性アミン、および最
終的には６−フルオル−４−クロマノン。双方と
も追加量のソルビニルを製造するため再循環させ
る際に用いられる）の収率または純度を著しく低
下させることのない溶剤を示す。

“塩素化剤”という表現は当技術分野で慣用さ
れるいずれの塩素化剤も示すが、これらに限定さ
れるものではない。これには塩素、Ｎ−クロル−
低級アルカン酸アミド（たとえばＮ−クロルアセ
トアミド）、炭化水素ジカルボン酸イミド（たと
えばＮ−クロルスクシンイミド、フタルイミドな
ど）、Ｎ−低級アルカノイルアニリド；３−クロ
ル−および３，５−ジクロル−５，５−ジメチル
ヒダントイン、パークロライド・ハイドロハライ
ド（たとえばピリジニウム・パークロライド・ハ
イドロハライド）および次亜塩素酸低級アルキル
（たとえば次亜塩素酸ｔ−ブチル）が含まれる。
好ましい試薬はＮ−クロルスクシンイミドまたは
次亜塩素酸ナトリウム（Cl₂＋NaOHと等しい）
である。Ｎ−クロルスクシンイミドを塩素化剤と
して用いる場合、工程(a)からのPHを調整し、これ
を分解工程(b)の期間中４〜5.5に保持することが
好ましい。次亜塩素酸ナトリウムを塩素化剤とし
て用いる場合、工程(a)からのPHを調整せず、分解
工程(b)において系から塩素ガスが放出されるのを
避けることが好ましい。

上記工程のソルビニル法に必要なラセミ体６−
フルオロスピロ〔4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリン〕−2′，5′−ジオンはサージスの
米国特許第4130714号の方法に従つて６−フルオ
ル−４−クロマノンから誘導される。ソルビニル
のエナンチオマー（通常はラセミ体も含有する）
を母液から回収することにより操作全体の効率が
大幅に高められる。これを６−フルオル−４−ク
ロマノンを介して再循環することにより、ソルビ
ニルへの光学分割に適したラセミ体の追加量が得
られる。再循環のための６−フルオル−４−クロ
マノンは後記の方法に従つて再生される。

必要なラセミ体ウレイドカルボン酸(4)は全合成
により、たとえば６−フルオル−４−クロマノン
をストレツカー合成によりアミノ酸(2)に変えたの
ちＮ−アミノカルボニル化することにより製造さ
れる。中間体アミノ酸(2)をラセミ体ヒダントイン
(3)から製造することが好ましい。ヒダントイン(3)
は６−フルオル−４−クロマノンからサージスの
方法（米国特許第4130714号）に従つて１工程で
容易に製造される。

ヒダントイン(3)からアミノ酸(2)への変換は各種
の水性かつ塩基性条件下で行われる。適切な塩基
は水酸化ナトリウム、−カリウムおよび−バリウ
ムであり、水中で75〜100℃（還流温度が好都合
である）において過剰に（たとえば塩基２〜４モ
ル／ヒダントイン・モル）用いられる。好ましい
塩基は水酸化ナトリウムであり、塩基約４モル／
ヒダントイン・モルが用いられる。上記アミノ酸
は中和もしくは酸性化および溶剤置換により回収
できる。このアミノ酸は著しく水溶性であるた
め、アミノ酸をその場で、すなわち単離せずにＮ
−アミノカルボニル化することが好ましい。アミ
ノ酸を含有する水性反応混合物を単に中和し、好
ましくはわずかに酸性となし、過剰のアルカリ金
属シアン化物で処理する。次いで、生成したウレ
イド誘導体(4)が酸性化により直ちに沈殿する。

６−フルオル−４−クロマノンからソルビニル
の全体的方法の効率は、ソルビニル前駆物質の粗
製エナンチオマーを母液から回収し、好ましくは
アミン分割剤も塩素性化および抽出の標準的手法
を用いて母液から回収し、エナンチオマー物質を
上記の方法により６−フルオル−４−クロマノン
へ再循環させることにより大幅に高められる。

さらに本発明は、ソルビニル合成において他の
場合には望ましくなくかつ避けられない副生物を
追加量のソルビニルの製造に際して価値のあるも
のにする。

ソルビニルがラセミ体（RS）−６−フルオルス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン(3)の光学的分割により、すなわち光学
性アミン（たとえばブルシン、（−）−３−アミノ
メチルピナン）とのエナンチオマー塩として得ら
れる場合、ソルビニルのエナンチオマー、すなわ
ちＲ−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，4′−
イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン(7)が少なくと
もソルビニルの場合と等しい収率で得られる。副
生物Ｒ−異性体は一般に最初はジアステレオマー
塩として（これは通常若干のソルビニル塩も含有
する）回収されるであろう。回収されたジアステ
レオマー塩はそのまま本発明の回収操作に用いる
ことができ、好ましくは同時に光学活性アミンが
採取される。あるいはエナンチオマー塩は、たと
えば過剰の水性鉱酸中に懸濁させることにより、
または適切な塩基性イオン交換樹脂から溶離させ
たのち酸と接触させることにより、その遊離塩酸
(7)に変えられる。これは通常若干のラセミ体(3)を
も含有する。次いでこの遊離酸型はソルビニルの
製造に用いられる。

ソルビニルがラセミ体（RS−）−６−フルオル
−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の光学
分割により得られる場合、そのＲ−異性体は少な
くともＳ−異性体（ソルビニル前駆物質）の場合
と等しい収率で得られる。この場合も、この副生
物は一般に最初はジアステレオマー塩として（こ
れは通常若干のＳ−異性体塩を含有する）回収さ
れる。このＲ−異性体または混合物は(i)そのまま
本方法に用いられ、好ましくは操作中に光学活性
アミンが得られるか；(ii)鉱油に単に懸濁すること
により、または塩基性イオン交換樹脂と接触させ
たのち酸と接触させることにより遊離酸型(8)に変
えられ（通常はラセミ体(4)が混入している）、次
いで本方法に用いられるか；または(iii)ヒダントイ
ン(7)（すなわちソルビニルのエナンチオマー、通
常はラセミ体(3)を含有する）に変えられたのち本
方法に用いられる。

回収操作の第１段階はヒダントイン(7)、ヒダン
トイン混合物(7)および(3)、ウレイド酸(8)、あるい
はウレイド酸混合物(8)および(4)、あるいはその陽
イオン塩を加水分解してＲ−４−アミノ−６−フ
ルオルクロマン−４−カルボン酸、またはこのＲ
−アミノ酸とラセミ体アミノ酸(2)にすることであ
る。この加水分解は水性無機塩基（たとえばアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、た
とえばNaOHまたはBa（OH）₂）の存在下で行わ
れる。ヒダントインが出発物質である場合、Ba
（OH）₂が好ましい塩基である。ウレイド酸が出
発物質である場合、NaOHが好ましい試薬であ
る。いずれの場合も加水分解は75〜130℃に加温
することにより行われる。（必要な場合は加圧下
で）反応混合物の還流温度が最も好都合であり、
これは溶質のモル濃度に応じて一般に100〜110℃
の範囲であろう。

所望により、PHを等電点（中性付近）に調整
し、過するか、または水と混和しない有機溶剤
中に抽出することによりアミノ酸を採取すること
ができる。しかしアミノ酸を単離せずに後続の塩
素化工程に用いることが好ましい。

塩基性加水分解工程に導入される出発物質が光
学活性アミンの塩である場合、このアミノは一般
に加水分解段階の途中で、水と混和しない有機溶
剤、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、トル
エンまたは酢酸エチル中で、好ましくは25〜50℃
で、すなわち75〜130℃に加熱する前または後に、
最も好ましくは光学活性アミンに伴う副反応を最
小限に抑えるため加熱期間前に抽出することによ
り回収される。

回収操作の第２段階は中間体アミノ酸を塩素化
して全体として６−フルオル−２−クロマノンお
よび６−フルオル−２−クロルイミノクロマンの
混合物(9)に変えることを伴うものである。第２段
階は一般に第１段階で得られた水性アミノ酸につ
き直接に行われ、第２段階においてPHを調整して
もよい。いずれにしろ第２段階は、単離されたア
ミノ酸について行われる場合であつても水性媒質
中で行われる。温度は厳密なものでなく、たとえ
ば０〜50℃が満足すべきものである。便宜上、周
囲温度（たとえば17〜27℃）が好ましい。混合生
成物は水性混合物から好ましくは高いPH（8.5〜
10.5）で過することにより簡単に単離される。

第２段階で生成した混合物中のケトンとクロル
イミンの割合は、塩素化剤および塩素化条件によ
り左右されるであろう。一組の好ましい条件下で
は、すなわちＮ−クロルスクシンイミドを塩素化
剤とし、PHが４〜5.5に調整された場合、特にア
ミノ酸が単離されず、ヒダントインから塩基とし
ての水酸化バリウムを用いて導かれた混合物であ
る場合は、ケトンが主体であろう。他方、塩素化
剤として次亜塩素酸ナトリウムを用いる（PHを調
整せずに）第２の好ましい一組の条件下では、特
にアミノ酸が単離されず、強い水性の水酸化ナト
リウム中でウレイド酸から導かれる混合物である
場合は、クロルイミンが主体であろう。

回収の第３段階はケトン／クロルイミン混合物
(9)の水素添加であり、加水分解（水性）条件下で
通常は混合物(9)の少なくとも一部が可溶化するの
を補助するために反応に対し不活性な水混和性有
機溶剤を添加して行われる。メタノールがこの目
的のために好ましい溶剤であり、一般に水素添加
前のみでなく水素添加後にも添加され、精製され
た生成物を不溶性の触媒から分離するのを助け
る。

水素添加は水素添加触媒、好ましくは貴金属触
媒たとえば白金、パラジウム、レニウム、ロジウ
ムおよびルテニウム（担持されたもの、または担
持されていないもの）上で行われ、これにはそれ
らの既知の触媒化合物、たとえば酸化物、塩化物
などが含まれる。適切な触媒担体の例には炭素、
ケイ素および硫酸バリウムが含まれる。触媒は触
媒化合物の適切な塩をあらかじめ還元することに
よりあらかじめ形成され、またはその場で形成さ
れる。好ましい触媒は５％パラジウム／炭素、５
％白金／炭素、５％ロジウム／炭素、塩化白金、
塩化パラジウム、酸化白金および酸化ルテニウム
である。パラジウム、特にパラジウム／炭素は緩
和な条件下でクロルイミノ化合物の完全な変換が
容易に達成されるため、本方法に最も好ましい触
媒である。温度は水素添加において厳密な変数で
はなく、０〜100℃の範囲の温度が満足すべきも
のである。便宜上、周囲温度（17〜27℃）が好ま
しい。水素添加はこの温度で妥当な速度で水準の
触媒を用いて行われ、加熱および冷却に伴う費用
が避けられるからである。圧力も厳密なものでは
なく、減圧から100気圧以上までに及ぶ圧力が満
足すべきものである。必要な装置の精巧さおよび
費用が大幅に低いため、中程度の圧力（２〜８気
圧）が好ましい。

上記回収工程で回収された６−フルオル−４−
クロマノンはサージスの方法（前記）により、ま
たは前記の方法によりソルビニルに再変換するの
に適している。

本発明を下記の例により説明する。しかし本発
明はこれらの例の特定の詳述に限定されないこと
を理解すべきである。温度はすべて℃による。明
示されていない場合、温度は周囲温度である。明
示されていない場合、溶剤のストリツピングは真
空中におけるものである。

参考例１ RS−４−アミノ−６−フルオルクロマン−４
−カルボン酸 H₂O585ml中のRS−６−フルオルスピロ〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン
（78ｇ、0.33モル）およびBa（OH）₂・8H₂O（208.3
ｇ、0.66モル）のスラリーを撹拌下に徐々に３時
間にわたつて還流温度まで加熱し、16時間還流し
た。このスラリーを80℃に冷却し、粉末状
（NH₄）₂CO₃（78ｇ）を５分間にわたつて小量ずつ
添加した。中程度の泡立ちが認められた。80℃で
1.5時間撹拌したのち、混合物を60゜に冷却し、珪
藻土で過し、熱H₂O2×100mlで洗浄した。
液および洗液を合わせ、ストリツピングして200
mlとなし、一夜放置した。２−プロパノール
（600ml）を添加し、混合物を70゜に加熱して沈殿
していた固体を溶解させた。熱溶液を活性炭で処
理し、珪藻土で過し、熱い１：1H₂O：２−プ
ロパノールで洗浄した。液および洗液を合わ
せ、ストリツピングして200mlとなし、３×300ml
の新たな２−プロパノールにより水を駆出した。
得られた濃厚なスラリーをさらに200mlの２−プ
ロパノールで希釈し、5゜に冷却し、0.5時間顆粒
化し、過し、風乾して表題の生成物を得た。
63.6ｇ（91.2％）、融点252〜253゜（分解）。

参考例２ RS−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−
４−カルボン酸方法Ａ上記例の表題の生成物（21.1ｇ、0.1モル）を
H₂O250ml中に懸濁させた。KOCN（16.2ｇ、0.2
モル）を2.5分間にわたつて少量ずつ添加した。
ほぼ完全に溶液を23゜で22時間撹拌し、この間に
PHが6.8から9.1に上昇し、完全に溶解した。濃
HCl（19.0mg）を１時間にわたつて添加し、温度
を25〜29℃に維持した。得られたスラリーを１時
間顆粒化し（PH3.2〜3.5）、表題の生成物を取
し、H₂O150mlで洗浄し、空気中で一部乾燥さ
せ、次いで50〜55゜で真空中において18時間乾燥
させた。20.0ｇ（79％）。

方法Ｂ前記例と同じ出発物質イミダゾリジン（47.2
ｇ、0.2モル）およびNaOHペレツト（28ｇ、0.7
モル）をH₂O600ml中で一緒にし、還流下に40時
間加熱した。反応混合物を24゜に冷却し、6N・
HClを用いてPHを11.8から5.0に低下させた。PH８
以下でガス発生が認められた。スラリーをPH５で
20分間撹拌したのち、KOCN（32.5ｇ、0.4モル）
を２分間にわたつて添加し、混合物を20時間撹拌
し、少量の固体を別し、水50mlで洗浄した。
液および洗液を合わせて6N・HClによりPHを8.5
から4.0に調整した。沈殿した表題の生成物を
取し、温水により洗浄し、風乾させた。39.7ｇ
（78％）、融点198〜199゜（分解）。

あるいはNaOHによる加水分解段階を118゜およ
び27psig（約2.4気圧）で18段階行つた。さらに
KOCNとの反応および単離を上記と同様に行つ
て、同様に表題の生成物を得た。38.8ｇ（76.4
％）、融点199〜200゜（分解）。

あるいはNaOHの代わりにKOH（26.4ｇ、85
％、0.4モル）を用い、還流時間を22時間とした。
KOCNとの反応および単離を上記と同様に行つ
て、同様に表題の生成物を得た。36.8ｇ（72.4
％）、融点198〜199゜（分解）。

参考例３Ｓ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４
−カルボン酸・Ｄ−（＋）−（１−フエネチル）
アンチモニウム上記例の表題の生成物（10.0ｇ、39.4ミリモ
ル）をメタノール400mlに45±5゜で１時間懸濁さ
せた。４分間にわたつてメタノール45ml中のＤ−
（＋）−（１−フエネチル）アミン4.87ｇ（40.1ミ
リモル）を上記で得た希薄なスラリーに添加し、
溶液を得た。浴を取り除き、混合物を徐々に周囲
温度にまで冷却し、混合物を16時間顆粒化し、粗
製の表題の生成物を取し、60゜で空気中におい
て乾燥させた。6.4ｇ（86.6％）、融点206〜210゜、
〔α〕²⁵ _D＝＋54.3゜（ｃ＝0.3、メタノール中）。粗生
成物６ｇをメタノール180ml中40〜50゜で１時間、
再パルプ化し、周囲温度に冷却し、３時間顆粒化
し、過し、風乾して、純粋な表題の生成物を得
た。4.4ｇへ、融点214〜216゜、〔α〕²⁵ _D＋69゜（ｃ＝
0.3、メタノール中）。回収率73.3％、総収率63.5
％。

粗製の表題の生成物の母液をストリツピングし
て主としてＲ−６−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸・Ｄ−（＋）−（１−フエネ
チル）アンモニウムおよび表題の化合物からなる
混合物を得た。8.3ｇ、融点198〜200゜、〔α〕²⁵ _D＝
−35.4゜（ｃ＝0.5、メタノール中）。これは６−フ
ルオル−４−クロマノンへの再循環に適してい
た。一例ではこの塩混合物を酢酸エチルと水の間
で分配し、PHをまず10に調整した。酢酸エチル層
を分離し、光学活性アミンを蒸発により回収し
た。次いで水相のPHを塩酸で１〜２に調整し、新
たな酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに少量
の水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させて
Ｒ−およびRS−６−フルオル−４−ウレイドク
ロマン−４−カルボン酸の混合物を得た。

参考例４ソルビニル上記例の表題の生成物（4.3ｇ、11ミリモル）
を93℃で２時間氷酢酸30mlに懸濁させた。最初の
15分間ののち溶液が得られた。混合物を60゜に冷
却し、ストリツピングして10mlとなした。温水
（21.5ml、50゜）を添加し、PH3.5のスラリーを得
た。５分後に4N・NaOH4mlによりPHを4.5に調
整し（ここで温度は28゜）、混合物を30分間にわた
つて20゜に冷却した。過により比較的純粋なソ
ルビニルが直接に得られた。2.35ｇ（90.3％）、
融点238〜241゜、〔α〕²⁵ _D＝＋52.7゜（ｃ＝１、メタ
ノ
ール中）。ソルビニル2.2ｇを沸騰アセトン27.4ml
に溶解することにより精製し、熱時過すること
により透明にし、母液をストリツピングして13ml
となした。得られたスラリーをヘキサン17.2mlで
２回、徐々に希釈し、ストリツピングして13mlと
なした。過および風乾により純粋なソルビニル
が得られた。1.924ｇ（87.5％）、融点239.5〜
242.5゜、〔α〕²⁵ _D＝54.5（ｃ＝１、メタノール中）。

前記例の表題の生成物から同様にして89.8％の
収率で製造された比較的純粋なソルビニル〔56.2
ｇ、融点237〜241゜、〔α〕²⁵ _D＝52.3゜（ｃ＝１、メ
タ
ノール中）〕沸騰アセトン700mlに溶解し、過に
より透明にし、ストリツピングして300mlとなし
た。ヘキサン（400ml）を徐々に添加し、混合物
をストリツピングして300mlとなした。ヘキサン
添加およびストリツピングを繰り返して、純粋な
表題の化合物を得て、40゜で18時間真空乾燥した。
54.9ｇ（97.7％）、融点236〜241゜、〔α〕²⁵ _D＝＋
53.4゜（ｃ＝１、メタノール中）。

参考例５Ｒ−およびRS−６−フルオルスピロ−〔クロマ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン参考例４の方法によりＲ−およびRS−６−フ
ルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸
のＤ−（＋）−１−（フエネチル）アミン塩を表題
の化合物に変えた。

例１ソルビニルのエナンチオマーおよびラセミ体か
ら粗製６−フルオル−４−クロマノン左施性（Ｒ−）および／またはラセミ体（RS
−）６−フルオルスピロ−〔クロマン−４，4′−
イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン（100ｇ、0.423
ミリモル）をH₂O750mlに懸濁した。Ba（OH）₂・
8H₂O（267.0ｇ、0.846モル）を添加し、得られた
希薄なスラリーを48時間還流した。得られた濃厚
な懸濁液を60〜65゜に冷却し、（NH₄）₂CO₃（100
ｇ、0.876モル）を添加した。次いでこのスラリ
ーを30分間撹拌し、50〜55゜で過し、採取され
た無機塩を温水300mlで洗浄した。液および洗
液を合わせて塩酸によりPH８から4.5〜5.0に調整
した。この酸性化された溶液にＮ−クロルスクシ
ンイミド（57.0ｇ、0.427モル）を５時間にわた
つて30〜45分間隔で少量ずつ添加した。得られた
スラリーを室温で17時間撹拌し、次いで15゜で１
時間撹拌した。固体を取し、CH₂Cl₂に入れ、
活性炭で処理し、CH₂Cl₂をヘキサンで置換して
ポツト温度68〜69゜および最終容積400〜500mlと
なした。その間に結晶化が起こつた。冷却し、20
〜25゜で１時間蒸解したのち、純粋な表題の生成
物50.2ｇを取した。これは既知の物質がもつ物
理的特性をもつ。

この方法で製造された表題の生成物は６−フル
オル−４−クロルイミノクロマンを不純物として
含有する。これは表題の生成物をさらに追加量の
ソルビニルの合成に用いる際に妨害する。この不
純物は下記の例に従つて除去された（目的とする
６−フルオル−４−クロマノンに変換された）。

例２粗製６−フルオル−４−クロマノンの水素添加
による精製６−フルオル−４−クロルイミノクロマンを不
純物として含有する６−フルオル−４−クロマノ
ン（5.0ｇ）、５％Pd／Ｃ（水により50％湿潤、
0.25ｇ）および１：1H₂O：C₂H₅OH（100ml）を
合わせ、混合物を45psig（４気圧）の水素で２時
間水素添加した。この期間までにシリカゲル上の
TLC（トルエン：メチルエチルケトン：酢酸５：
２：１を溶離剤として使用）は６−フルオル−４
−クロマノン（Rf0.7）中に、より速かに移動す
るクロルイミン（Rf0.8）が存在しないことを示
した。反応混合物をメタノール100mlで希釈し
（触媒以外の固体が完全に溶解するまで）、触媒を
珪藻土パツドで吸引過することにより回収し、
液を真空中で蒸発させて50mlとなし（45゜の水
浴から）、5゜に冷却し、15分間顆粒化し、過し
て純粋な表題の生成物を得た。2.65ｇ、融点108
〜112゜。TLCは次のとおりであつた。

参考例６Ｒ−およびRS−６−フルオル−４−ウレイド
クロマン−４−カルボン酸方法Ａ回収されたＲ−６−フルオル−４−ウレイドク
ロマン−４−カルボン酸・Ｄ−（＋）−（１−フエ
ネチル）アンモニウム（少量の対応するＳ−カル
ボン酸塩をも含有する）32.3ｇを1N・HCl215ml
と合わせて16〜23゜で21時間撹拌した。表題の生
成物が取された。20.6ｇ（94％）、融点195〜
198゜（分解）。

方法Ｂあらかじめ使用したイオン交換樹脂（アンバー
ライトIRA900）50mlを入れたカラムを緩徐に脱
イオン水250ml、1N・NaOH250ml、N₂を吹込ん
だ水250ml、およびN₂を吹込んだメタノール250
mlで順次フラツシユした。50mlメタノール中の粗
製エナンチオマー塩（10ｇ）をカラムに乗せ、さ
らに100mlのメタノールで溶離し、溶離剤を真空
中で蒸発させて、回収エフエドリン0.0199モルを
得た。（メタノール中の0.1N・HClにより滴定）。
次いでカラムを、乾燥HCl4.4ｇを含有するメタ
ノール150mlで溶離し、最終的に新たなメタノー
ル150mlで溶離した。このメタノール・HClおよ
びメタノール溶離剤を合わせて真空中でで蒸発さ
せ、エナンチオマー（Ｒ）およびラセミ体（RS）
６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸5.86ｇを得た。

例３Ｒ−およびRS−６−フルオル−４−ウレイド
クロマン−４−カルボン酸から粗製６−フルオ
ル−４−クロマノン上記の表題の生成物（100ｇ）をH₂O475mlに
懸濁させた。50％NaOH32ｇを添加し、不完全
な溶液を得た。混合物を40分間にわたつて加温し
て100゜（還流）のポツト温度となした。この間に
完全に溶解した。還流を18時間続け、混合物を冷
却した。PHは9.6であり、TLCは反応が不完全で
あることを示した。50％NaOH13.8ｇによりPHを
12.0に高め、混合物を2.5時間、再度加熱還流さ
せた。この時点でシリカゲル上のTLC（トルエ
ン：メチルエチルケトン：酢酸５：２：１を溶離
剤として）は痕跡量以上の出発物質（Rf0.5）を
示さず、高水準の中間体Ｒ−およびRS−６−フ
ルオル−４−アミノクロマン−４−カルボン酸
（Rf0.0）を示した。反応混合物を20゜に冷却し、
温度を30゜以下に保持し、濃HClでPH4.5に調整し、
沈殿が生成した。温度を30゜以下に保持しながら
Ｎ−クロルスクシンイミド（53ｇ）を15分間にわ
たつて添加し、同時に50％NaOH7mlの添加によ
りPHを4.0〜4.5に保持した。反応混合物を25゜で１
時間撹拌した。この期間でPHは5.2であり、TLC
（上記の系）は中間体アミノ酸が完全に生成物に
変化したことを示した。次いで50％NaOH約27
mlによりPHを9.6に調整し、塩基性スラリーを20゜
で２時間顆粒化し、表題の生成物を取した。
50.0ｇ、融点55〜58゜（一部）、65〜75゜（全部、ただ
し溶融は明瞭ではない）。TLC（上記の系）は６
−フルオル−４−クロルイミノクロマン（Rf0.8）
を含む表題の生成物（Rf0.7）を示した。

あるいは少量の対応するＳ−カルボン酸・Ｄ−
アンモニウムを含有するＲ−６−フルオル−４−
ウレイドクロマン−４−カルボン酸・Ｄ−（＋）−
（１−フエネチル）アンモニウムをこの操作に用
いた。操作の初期の段階で、塩を50％NaOHお
よび等容積のCH₂Cl₂の間に分配した。水相を1/3
容積のCH₂Cl₂で２回洗浄した。有機層を合わせ
てストリツピングし、再循環に適したＤ−（＋）−
（１−フエネチル）アミンを得た。水相について
この操作の残りを実施し、表題の生成物を得た。

例４Ｒ−およびRS−６−フルオル−４−ウレイド
クロマンから６−フルオル−４−クロルイミノ
クロマン上記の例を1/10の規模で繰り返し、中間体Ｒ−
およびRS−６−フルオル−４−アミノクロマン
−４−カルボン酸をNaOH溶液として得た。こ
の溶液に15％Ｗ／Ｗ NaOCl（48.2ml）を滴加し、
温度を20〜30゜に保持した。混合物を20〜25゜で3.5
時間撹拌し、この時点までにTLC（上記の例と同
じ系）はアミノ酸が本質的に透明な表題の生成物
に変化し、薄い痕跡量の６−フルオル−４−クロ
マノンを含むことを示した。表題の生成物が取
された。3.8ｇ、Rf0.8（上記の系）。

例５クロルイミンから６−フルオル−４−クロマン上記例の表面の生成物（3.6ｇ）および５％
Pd／Ｃ（水により50％湿潤、乾燥基準で0.18ｇ）
をメタノール：水（９：１）72ml中で一緒にし
た。濃HClによりPHを2.0に調整し、混合物を40
〜45psig（3.7〜４気圧）の水素中で２時間水素添
加した。触媒を珪藻土パツドで過することによ
り回収した。液はTLCにより表題の化合物の
みを示し（上記の例の系においてRf0.7）、真空中
での蒸発により容易に回収された。TLCにより
若干の生成物が触媒塊上に保持されていることが
示され、触媒塊をメタノール中で再パルプ化する
ことにより容易に回収された。

Claims

【特許請求の範囲】１Ｒ−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンもしくはＲ
−とRS−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンの混合物、
Ｒ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−
カルボン酸もしくはＲ−とRS−６−フルオル−
４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の混合
物、またはそれらの陽イオン塩から精製６−フル
オル−４−クロマノンを再生する方法であつて、 (a) 水性無機塩基の存在下に加水分解してＲ−４
−アミノ−６−フルオルクロマン−４−カルボ
ン酸またはＲ−とRS−４−アミノ−６−フル
オルクロマン−４−カルボン酸の混合物である
中間体アミノ酸を形成させ、 (b) この中間体アミノ酸を水性溶剤中で塩素化剤
により分解して６−フルオル−４−クロマノン
と６−フルオル−４−クロルイミノクロマンの
混合物を形成させ、そして (c) この６−フルオル−４−クロマノンと６−フ
ルオル−４−クロルイミノクロマンの混合物を
貴金属触媒上で水性溶剤または水性有機溶剤中
において水素添加して精製６−フルオル−４−
クロマノンを得る工程を含む方法。２Ｒ−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンまたはＲ−
とRS−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンの混合物、
あるいはそれらの陽イオン塩から純粋な６−フル
オル−４−クロマノンを再生する、特許請求の範
囲第１項記載の方法。３Ｒ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−
４−カルボン酸またはＲ−とRS−６−フルオル
−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の混合
物から純粋な６−フルオル−４−クロマノンを再
生する、特許請求の範囲第１項記載の方法。