JPH0244836B2 - - Google Patents

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JPH0244836B2
JPH0244836B2 JP60057687A JP5768785A JPH0244836B2 JP H0244836 B2 JPH0244836 B2 JP H0244836B2 JP 60057687 A JP60057687 A JP 60057687A JP 5768785 A JP5768785 A JP 5768785A JP H0244836 B2 JPH0244836 B2 JP H0244836B2
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diaminocyclohexane
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Jeimuzu Supia Robaato
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍活性を有する新規白金（）錯
体に関する。より詳しくは、本発明は新規な抗腫
瘍性の１，２−ジアミノシクロヘキサンの白金
（）錯体に関する。 〔従来の技術〕 １，２−ジアミノシクロヘキサン、１−アミノ
メチルシクロオクチルアミンおよび１，２−ジア
ミノ−２，４−ジメチルペンタンの種々の白金
（）錯体が科学および特許文献に抗腫瘍活性を
有すると開示された。 １，２−ジアミノシクロヘキサンの白金（）
錯体に関しては、初めの抗腫瘍性錯体は、例えば
Bioinorg.Chem.２：187〜210（1973）に報告され
たジクロロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）
白金（）であると思われる。この錯体中の塩化
物配位子は次いで種々の無機および有機配位子例
えばニトラト、メタンスルホナト、タルトラト、
スルフアト、メチルマロナト、オルトホスフア
ト、アセチルアセトナト、ピルバト、フタラト、
オキサラト、グリセロホスフアト、グルコナト、
グリセラトなど、により置換された（例えば、
Cancer Treat.Rep.61(8)：1519〜1525（1977）参
照）。これらおよび他の類似体は米国特許第
4169849号、J.Med.Chem.21(12)：1315〜1318
（1978）、J.Clin.Hematol.Oncol.7(4)：867〜876
（1977）−ビス（モノブロモアセタト）類似体参
照、J.Clin.Hematol.Oncol.７(1)：231〜241
（1977）；英国特許第2003468号−４−カルボキシ
フタラト類似体参照、J.Clin.Hematol.Oncol.７
(1)：220〜230（1977）−ケトマロナート、１，２−
ジブロモマレアート、１，２−ジブロモスクシナ
ートのような配位子の類似体参照、J.Clin.
Hematol.Oncol.８(2)：44〜50（1978）一式、 の類似体の開示に注意、米国特許第4115418号、
米国特許第4256652号および米国特許第4284579号
−シス−ジヒドロキシ（１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（）およびＮ−ホスホノアセチ
ル−Ｌ−アスパルタト配位子を有する類似体の製
造に注意、に開示されている。 J.lnorg.Biochem.11：139〜149（1979）には１
−アミノメチルシクロオクチルアミンおよび１，
２−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタン並びに
そのようなアミン配位子とCl-、SO4 =、CH3
（COO-）2および（BrCH2COO-）2のような配位子
との錯体の製造が開示される。 米国特許第4359425号には一般式、 （式中、ＸおよびＹはそれぞれまたは一緒になつ
てハロゲナト、ニトラト、スルホナト、モノカル
ボキシラト、スルフアトおよびジカルボキシラト
からなる群から選ばれる１官能性または２官能性
配位子を表わし、ｎおよびｍはそれぞれ１または
２の整数である） の抗腫瘍性有機白金錯体が開示されている。 欧州特許第55300号には抗腫瘍薬として式、 〔式中、−Ｂ−Ｂ−は または （式中、R1およびR2は同一かまたは異なつてい
て、それぞれ水素、アルキル基またはアリール基
であり、ｎ、ｍおよびｌは０または１〜３の整数
である） を表わし、A1およびA2の少くとも１つは
〔発明の構成〕
本発明は一観点において、式、 〔式中、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体
異性はシス−、トランス（＋）−またはトランス
（−）−であり、R1およびR2はともに
【式】
【式】ま たは
【式】であるか、あるいはR1と R2とは一緒になつて式、
【式】 【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
〔錯体の生物学的性質〕
本発明により提供された錯体の抗腫瘍活性はマ
ウスにおけるＬ−1210白血病に対し、また一定の
錯体について他のマウス腫瘍系に対して測定し
た。 移植可能なマウスL1210白血病、シスプラチン
耐性L1210白血病、B16黒色腫、マジソン
（Madison）109肺癌腫およびコロン（colon）26
癌腫に対する抗腫瘍試験の結果が表１および表２
に示される。 表１に１回およびqd1→５投薬を用いたL1210
白血病に対し各白金化合物について得られた最高
％Ｔ／Ｃ値が示される。表１にはまたシスプラチ
ン耐性系統のL1210白血病に対する試験結果が示
される。 表２はipB16黒色腫、C26癌腫およびM109腫瘍
に対し選んだ化合物それぞれについて得られた最
高％Ｔ／Ｃ値が示される。また同時に測定したシ
スプラチンについて得られた最大効果も示されて
いる。各化合物のシスプラチンに比較した最大効
果の比もまた示されている。
【表】
【表】 本発明の化合物の副作用（毒性）試験の今日ま
での結果は表３に要約され、より詳細なデータは
表４および表５に示される。LD50値（１回投与
ip）はBDF1マウスにおいて一定の錯体、すなわ
ち実施例５、７、８および11のもの、について試
験した。他の化合物は非常に少量の供給であつた
ので、それらは用量選定のためにL1210試験から
適量（O.D.）を用いたBUN値に対する影響につ
いて試験した。嘔吐試験の結果は４化合物につい
て表５に示される。
【表】
【表】
【表】 ＊ 歴史的範囲
【表】 ＊ 致死量
実施例8の化合物−急性致死性44分
動物における抗腫瘍活性および毒性に対する白
金錯体の評価に用いた方法は以下に要約される。
これらの方法は他により詳細に発表されている
（Rose他、Cancer Treat.Rep.66：135，1982；
Florczyk他、Cancer Treat.Rep.66：187，
1982）。 （動物） 雄および雌BDF1、CDF1、DBA／２、
BALB／ＣおよびC57BL／６マウス（17〜21ｇ）
を抗腫瘍性評価に使用した。毒性研究は雄BDF1
マウス（25〜29ｇ）および去勢雄Fitchフエレツ
ト（１〜1.5Kg）で行なつた。 （腫瘍） 親系のL1210白血病（L1210）を週間隔で105細
胞のip移植によりDBA／２マウスに維持した。
亜系のシスプラチン耐性L1210〔L1210／CDDP）
を同様に維持したが、しかし経過マウスはシスプ
ラテイン、４mg／Kg、４日目移植後、でip処理し
た。B16黒色腫（B16）は２週目毎にC57BL／６
マウスにSC移植により維持した。マジソン109肺
癌腫（M109）およびコロン26癌腫（C26）は２
週目毎にBALB／ＣにSC移植により維持した。 〔抗腫瘍性試験〕 腫瘍接種量および径路、宿主、群の大きさ、並
びに薬物処理スケジユールおよび各腫瘍種に対す
る径路は表６に要約される。各錯体は初めに
L1210に対してワドレイ・インステイチユート
（Wadley institute）により与えられた致死性デ
ータを基にして、選んだスケジユール毎に４用量
水準で評価した。他の腫瘍を用いた後の試験にお
いて錯体をL1210試験における最高許容水準を基
にして選んだ最低３用量水準で評価した。シスプ
ラチン処理群および塩類処理（または非処理）腫
瘍対照群が各試験に包含された。 L1210試験は30日目に終え、B16、C26および
M109試験は60日目に終えた（若干のC26試験は
75日目に終えた）。終結日に生存したマウスは剖
検し、腫瘍が見られなければ治癒したと考えた。
マウスは毎日観察し、シスプラチンと比較した比
較抗腫瘍活性を治癒したマウスの数および次のよ
うに規定した％Ｔ／Ｃを基にして決定した。 処理マウスの半数生存時間／未処理マウスの半数生
存時間×100 錯体が125の％Ｔ／Ｃ値を生ずれば活性と考
えた。
〔毒性試験〕
１回投与ip LD50値はBDF1マウスにおいて示
した錯体について決定した。マウス、５〜10／用
量、は投薬後30日間観察し、ウエイル（Weil）
法（Biometrics，８；249，1952）によりLD50値
を計算した。 L1210に対して活性であつた錯体はマウスにお
ける血液尿素窒素（BUN）値に及ぼす影響を測
定することにより腎毒性について評価した。40〜
50マウス／試験の群を眼窩後方叢から採血し、
Centrifichem System 400を用いる変法ウレアー
ゼ法により個々のBUN値を測定した。試験錯体
または対照のための塩類は1ip注射で数種の用量
で（５〜10ウス／用量）与えた。錯体の最高用量
は通常そのLD50値またはL1210試験における最適
１回量の1.5倍に相当した。少くとも２つのより
低い用量を用量−活性相関の評価を表わしてい
た。BUN値は投薬後４日および７日測定した。
BUN値30mg％が薬物誘発腎毒性の指標と考え
られた。 選んだ錯体をフエレツトにおいて催吐性効果に
ついて評価した。試験薬物はポラスとしてiv投与
し、動物を６時間観察した。最初の催吐性エピソ
ード（レツチングおよび嘔吐の排出）までの時間
およびエピソードの数を記録した。各錯体の初期
試験用量はシスプラチンと比較したマウスに致死
性を生ずるその効能を基にして選んだ。後の試験
用量は初期用量の催吐性反応および致死性を基に
して選んだ。 前記データにより示されるように、本発明の白
金化合物は哺乳動物における悪性腫瘍に対する抑
制活性を示す。 従つて本発明の１観点によれば、本発明の化合
物、すなわち実施例１〜12記載の生成物、の有効
腫瘍抑制用量を投与することを含む悪性腫瘍に冒
された哺乳動物宿主を治療的に処置する方法が提
供される。 他の観点によれば、本発明の化合物の腫瘍抑制
量を薬剤に許容されるキヤリヤーまたは希釈剤と
組合せて含む薬剤組成物が提供される。 本発明の白金化合物は、好ましくは当技術分野
で知られた他の抗腫瘍性白金錯体、例えばシスプ
ラチン、と同様の方法で非経口的に投与される。 非経口投与用薬剤には無菌の水性剤または非水
性剤、懸濁剤または乳濁剤が含まれる。それらは
また投与前に無菌の水、生理的食塩水または若干
の他の無菌の注射媒質に溶解できる無菌の固体組
成物の形態に製造することができる。 用いる実際の好ましい投薬量は、使用する個々
の化合物、配合した個々の組成物、適用の様式、
並びに治療される個々の位置、宿主および疾患に
よつて変動することが認められよう。一般に化合
物は腹腔内、静脈内、皮下または局所に注入され
る。薬物の作用を改変する多くの因子、例えば年
令、体重、性、食餌、投与の時間、投与の径路、
排出速度、宿主の状態、薬物組合せ、反応感受性
および疾患の程度、が当業者により考慮されよ
う。投与は最大許容量内で連続的または定期的に
行なうことができる。所与の組の条件に対する最
適投与割合は通常の用量決定試験を用いて当業者
により容易に確認されることができる。 本発明の化合物を製造する例示方法が以下に提
供される。しかし、これらの実施例は発明の範囲
を用いた特定の手順に限定する意味ではない。溶
媒系の記載に用いた容量比は容積／容積である。 実施例 １ ボラトトランス（−）−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン白金（）の製造 シス−ジヒドロキシ−１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン白金（）（686mg）とホウ酸（120mg）
との混合物を50℃で１時間加熱した。黄色から金
色へ多少の色の変化があつた。溶液を蒸発乾固す
ると表題の生成物が金色固体として得られた。生
成物は水およびアルコールの両方に可溶性であつ
た。IRは示した構造を支持した。TLC系イソプ
ロパノール：水酸化アンモニウム（0.1N）（１：
１）中で試験すると生成物は0.88のRfを与え、ｎ
−ブタノール：氷酢酸：H2O（12：３：５）系に
おいてRfは0.52であつた。 実施例 ２ オキサロアセタトトランス（−）−１，２−ジ
アミノシクロヘキサン白金（）の製造 シス−ジヒドロキシ−１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン白金（）（343mg）とオキサロ酢酸
（140mg）との混合物を50℃で２時間加熱した。溶
液は黄色から金色に変化した。溶液を蒸発乾固す
ると表題生成物が金色固体として得られた。生成
物は水およびアルコールの両方に可溶性であり、
下記TLC系で次のRf値を与えた： ｎ−ブタノール：氷酢酸：H2O（12：３：５）
0.64 イソプロパノール：0.1N−NH4OH（１：１）
0.90 IRは示した構造を支持した。 実施例 ３ ビス−ヘプタフルオロブチラトトランス（−）
−１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（）
の製造 ジクロロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）
白金（）（760mg）および硝酸銀（680mg）を暗
所において50℃で３時間かきまぜた。反応混合物
を24時間冷却して過した。過剰のヘプタフルオ
ロ酪酸ナトリウムを液に加え、反応混合物を60
℃で加熱した。沈殿が生じ、これを過し、水で
洗浄すると表題生成物（350mg）が生じた。生成
物は水に不溶性であるが、しかしアルコール（エ
タノール）に50mg／mlまで溶解する。TLC系セ
ルロース上ｎ−ブタノール：酢酸：H2O（12：
３：５）において生成物は0.83のRf（スポツト溶
媒ヘプタフルオロ酪酸含有エタノール）を与え
た。IRは示した構造を支持した。 実施例 ４ ビス（アセトアセタト）トランス（−）−１，
２−ジアミノシクロヘキサン白金（）の製造 シス−ジヒドロキシ−１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン白金（）（343mg）とアセト酢酸（220
mg）との混合物をかきまぜながら50℃で２時間加
熱した。溶液の色は黄色から無色になつた。真空
蒸発により溶液から表題生成物を単離し、冷アル
コールで洗浄した。生成物は水溶性であり、下記
TLC系で試験したとき次のRf値を与えた： ｎ−ブタノール：酢酸：H2O（12：３：５） 0.88 イソプロパノール：0.1N−NH4OH（１：１）
0.83 IRは示した構造を支持した。 実施例 ５ ビス（２−ケトブチラト）トランス（−）−１，
２−ジアミノシクロヘキサン白金（）の製造 シス−ジヒドロキシ−１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン白金（）（343mg）とケト酪酸（224mg）
との混合物を水中で50℃で１時間加熱した。溶液
を次いで蒸発乾固し、生じた固体を冷アルコール
で洗浄した。表題生成物が白色固体（315mg）と
して得られ、それは水溶性であるが、しかしアル
コール中に単に僅かに溶解する。生成物は下記
TLC系中で試験したとき次のRf値を与えた： ｎ−ブタノール：酢酸：水（12：３：５） 0.69 イソプロパノール：0.1N−NH4OH（１：１）
0.77 IRは示した構造を支持した。 実施例 ６ チミジラトトランス（−）−１，２−ジアミノ
シクロヘキサン白金（）の製造 ジクロロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）
白金（）（760mg）とチミジン−リン酸二銀塩
1.08ｇとの混合物を水30ml中に懸濁した。反応混
合物を暗所において室温で36時間かきまぜ、次い
で塩化銀を過し、その液を蒸発乾固した。得
られた表題生成物（698mg）は水溶性であるが、
しかしアルコールに不溶性である白色物質であつ
た。下記TLC系で試験したとき次のRfが得られ
た。 ｎ−ブタノール：酢酸：H2O（12：３：５） 0.55 イソプロパノール：0.1N−NH4OH（１：１）
0.89 IRは示した構造を支持した。 実施例 ７ ｎ−ブチルボロナトトランス（−）−１，２−
ジアミノシクロヘキサン白金（）の製造 シス−ジスヒドロキシ−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン白金（）（686mg）およびブチルホウ
酸（203mg）を水に溶解した。反応混合物を50℃
で２時間加熱した後混合物を真空下に濃縮した。
溶液が蒸発するとともに固体物質が溶液から生じ
た。この固体物質を過により捕集し、水で洗浄
すると表題生成物が生じた。生成物は水に不溶性
であるが、しかしアルコールに完全に溶解する。
TLC系セルロース上ｎ−ブタノール：酢酸：水
（12：３：５）において生成物は0.77のRfを与え
た。IRは示した構造を支持した。 実施例 ８ マンガナトトランス（−）−１，２−ジアミノ
シクロヘキサン白金（）の製造 ジクロロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）
白金（）（380mg）とマンガン酸銀305mgとの混
合物を暗所で60時間スラリーにした。生じた溶液
を過し、蒸発乾固すると表題生成物47mgが生じ
た。下記TLC系で試験したとき次のRf値が得ら
れた： ｎ−ブタノール：酢酸：水（12：３：５） 0.74 イソプロパノール：0.1N−NH4OH（１：１）
0.35 IRは示した構造を支持した。 実施例 ９ クロマトトランス（−）−１，２−ジアミノシ
クロヘキサン白金（）の製造 ジクロロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）
白金（）（380mg）とAg2CrO4310mgとの混合物
と水中に懸濁し、暗所において室温で48時間かき
まぜた。48時間後溶液を過し、蒸発乾固すると
表題生成物が淡緑色味のある黄色の固体として生
じた。生成物は水に可溶性であるが、しかしアル
コールには単に僅かに溶解する。生成物をアルコ
ールで洗浄し、真空で乾燥すると最終収量85mgが
生じた。TLCはｎ−ブタノール：酢酸：水
（12：３：５）系においてRf＝0.74に１つのバン
ドを示した。IRは示した構造を支持した。 実施例 10 ホスホノアセタトトランス（−）−１，２−ジ
アミノシクロヘキサン白金（）の製造 シス−ジヒドロキシ−１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン白金（）（646mg）とホスホノ酢酸
（280mg）との水15ml中の混合物を50℃で１時間加
熱した。反応混合物を蒸発乾固し、エタノールで
洗浄して未反応出発物質を除去した。得られた生
成物（510mg）は水溶性であるが、しかしアルコ
ール不溶性である。IRはホスホノ酢酸が二座配
位子として作用したことを示す。下記TLC系に
おいて試験したとき次のRf値が得られた： ｎ−ブタノール：酢酸：水（12：３：５） 0.35 イソプロパノール：0.1N−NH4OH（１：１）
0.15 実施例 11 ヒドロキシメチルホスホナトトランス（−）−
１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（）の
製造 シス−ジヒドロキシ−１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン白金（）（686mg）とヒドロキシメチル
ホスホン酸（224mg）との水15ml中の混合物を50
℃で１時間加熱した。生じた溶液を蒸発乾固する
と表題生成物が生じた。生成物は水およびエタノ
ールの両方に可溶性である。生成物を水に溶解
し、アセトンで沈殿させて未反応出発物質を除去
した。収量：358mg。下記TLC系において試験し
たとき次のRf値が得られた： ｎ−ブタノール：酢酸：水（12：３：５） 0.50 イソプロパノール：0.1N−NH4OH（１：１）
0.50 IRは示した構造を支持した。 実施例 12 ２−ケトグルタラトトランス（−）−１，２−
ジアミノシクロヘキサン白金（）の製造 シス−ジヒドロキシ−１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン白金（）（686mg）と２−ケトグルタル
酸（300mg）との混合物を水15mlに溶解し、反応
混合物を50℃で２時間かきまぜた。溶液は色が輝
黄色から淡コハク色に変化した。溶液を蒸発乾固
すると表題生成物が褐黄色固体として得られた。
生成物はアルコールおよび水の両方に可溶性であ
る。下記TLC系において試験したとき、次のRf
値が得られた： ｎ−ブタノール：酢酸：水（12：３：５） 0.82 イソプロパノール：0.1N−NH4OH（１：１）
0.88 IRは示した構造を支持した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物： 式中、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体
    異性はシス−、トランス（＋）−またはトランス
    （−）−であり、R1およびR2はともに
    【式】【式】ま たは【式】であるか、あるいはR1と R2とは一緒になつて式、 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 の基を表わす。 ２ R1およびR2がともに【式】で ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1およびR2はともに【式】で ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R1およびR2がともに【式】であ る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ R1およびR2が、一緒になつて を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ 上記１，２−ジアミノシクロヘキサンの立
    体異性がトランス（−）であることを特徴とする
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ R1およびR2がともに【式】 である、特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 １６ R1およびR2がともに【式】 である、特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 １７ R1およびR2がともに【式】で ある、特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 １８ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１４項記載の化合
    物。 １９ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１４項記載の化合
    物。 ２０ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１４項記載の化合
    物。 ２１ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１４項記載の化合
    物。 ２２ R1およびR2が、一緒になつて を表わす、特許請求の範囲第１４項記載の化合
    物。 ２３ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１４項記載の化合
    物。 ２４ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１４項記載の化合
    物。 ２５ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１４項記載の化合
    物。 ２５ R1およびR2が、一緒になつて 【式】 を表わす、特許請求の範囲第１４項記載の化合
    物。
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