JPH0244838B2 - - Google Patents
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- JPH0244838B2 JPH0244838B2 JP60271276A JP27127685A JPH0244838B2 JP H0244838 B2 JPH0244838 B2 JP H0244838B2 JP 60271276 A JP60271276 A JP 60271276A JP 27127685 A JP27127685 A JP 27127685A JP H0244838 B2 JPH0244838 B2 JP H0244838B2
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-
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- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗腫瘍活性を有する新規白金（）錯
体にする。より詳しくは、本発明は新規な抗腫瘍
性の１，２−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタ
ンの白金（）錯体に関する。 〔従来技術〕 １，２−ジアミノシクロヘキサン、１−アミノ
メチルシクロオクチルアミンおよび１，２−ジア
ミノ−２，４−ジメチルペンタンの種々の白金
（）錯体が科学および特許文献に抗腫瘍活性を
有すると開示された。 １，２−ジアミノシクロヘキサンの白金（）
錯体に関しては、初めの抗腫瘍性錯体は、例えば
Bioinorg.Chem.２：187〜210（1973）に報告され
たジクロロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）
白金（）であると思われる。この錯体中の塩化
物配位子は次いで種々の無機および有機配位子例
えばニトラト、メタンスルホナト、タルトラト、
スルフアト、メチルマロナト、オルトホスフア
ト、アセチルアセトナト、ピルバト、フタラト、
オキサラト、グリセロホスフアト、グルコナト、
グリセラトなど、により置換された（例えば、
Cancer Treat.Rep.61（８）：1519〜1525（1977）
参照）。これらおよび他の類似体は米国特許第
4169849号、J.Med.Chem.21（12）：1315〜1318
（1978）、J.Clin.Hematol.Oncol.７（４）：867〜
876（1977）−ビス（モノブロモアセタト）類似体
参照、J.Clin.Hematol.Oncol.７（１）：231〜241
（1977）；英国特許第2003468号−４−カルボキシ
フタラト類似体参照、J.Clin.Hematol.Oncol.７
（１）：220〜230（1977）−ケトマロナート、１，２
−ジブロモマレアート、１，２−ジブロモスクシ
ナートのような配位子の類似体参照、J.Clin.
Hematol.Oncol.８（２）：44〜50（1978）一式、 の類似体の開示に注意、米国特許第4115418号、
米国特許第4256652号および米国特許第4284579号
−シス−ジヒドロキシ（１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（）およびＮ−ホスホノアセチ
ル−Ｌ−アスパルタト配位子を有する類似体の製
造に注意、に開示されている。 J.Inorg.Biochem.11：139〜149（1979）には１
−アミノメチルシクロオクチルアミンおよび１，
２−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタン（本発
明の一定錯体の出発物質）並びにそのようなアミ
ン配位子とCl-、SO4 =、CH3（COO-）2および
（BrCH2COO-）2のような配位子との錯体の製造
が開示される。 米国特許第4359425号には一般式、 （式中、ＸおよびＹはそれぞれまたは一緒になつ
てハロゲナト、ニトラト、スルホナト、モノカル
ボキシラト、スルフアトおよびジカルボキシラト
からなる群から選ばれる１官能性または２官能性
配位子を表わし、ｎおよびｍはそれぞれ１または
２の整数である） の抗腫瘍性有機白金錯体が開示されている。 殴州特許第55300号には抗腫瘍薬として式、 〔式中、−Ｂ−Ｂ−は または （式中、R1およびR2は同一はまたは異なつてい
て、それぞれ水素、アルキル基またはアリール基
であり、ｎ、ｍおよびｌは０または１〜３の整数
である） を表わし、A1およびA2の少くとも１つは
体にする。より詳しくは、本発明は新規な抗腫瘍
性の１，２−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタ
ンの白金（）錯体に関する。 〔従来技術〕 １，２−ジアミノシクロヘキサン、１−アミノ
メチルシクロオクチルアミンおよび１，２−ジア
ミノ−２，４−ジメチルペンタンの種々の白金
（）錯体が科学および特許文献に抗腫瘍活性を
有すると開示された。 １，２−ジアミノシクロヘキサンの白金（）
錯体に関しては、初めの抗腫瘍性錯体は、例えば
Bioinorg.Chem.２：187〜210（1973）に報告され
たジクロロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）
白金（）であると思われる。この錯体中の塩化
物配位子は次いで種々の無機および有機配位子例
えばニトラト、メタンスルホナト、タルトラト、
スルフアト、メチルマロナト、オルトホスフア
ト、アセチルアセトナト、ピルバト、フタラト、
オキサラト、グリセロホスフアト、グルコナト、
グリセラトなど、により置換された（例えば、
Cancer Treat.Rep.61（８）：1519〜1525（1977）
参照）。これらおよび他の類似体は米国特許第
4169849号、J.Med.Chem.21（12）：1315〜1318
（1978）、J.Clin.Hematol.Oncol.７（４）：867〜
876（1977）−ビス（モノブロモアセタト）類似体
参照、J.Clin.Hematol.Oncol.７（１）：231〜241
（1977）；英国特許第2003468号−４−カルボキシ
フタラト類似体参照、J.Clin.Hematol.Oncol.７
（１）：220〜230（1977）−ケトマロナート、１，２
−ジブロモマレアート、１，２−ジブロモスクシ
ナートのような配位子の類似体参照、J.Clin.
Hematol.Oncol.８（２）：44〜50（1978）一式、 の類似体の開示に注意、米国特許第4115418号、
米国特許第4256652号および米国特許第4284579号
−シス−ジヒドロキシ（１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（）およびＮ−ホスホノアセチ
ル−Ｌ−アスパルタト配位子を有する類似体の製
造に注意、に開示されている。 J.Inorg.Biochem.11：139〜149（1979）には１
−アミノメチルシクロオクチルアミンおよび１，
２−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタン（本発
明の一定錯体の出発物質）並びにそのようなアミ
ン配位子とCl-、SO4 =、CH3（COO-）2および
（BrCH2COO-）2のような配位子との錯体の製造
が開示される。 米国特許第4359425号には一般式、 （式中、ＸおよびＹはそれぞれまたは一緒になつ
てハロゲナト、ニトラト、スルホナト、モノカル
ボキシラト、スルフアトおよびジカルボキシラト
からなる群から選ばれる１官能性または２官能性
配位子を表わし、ｎおよびｍはそれぞれ１または
２の整数である） の抗腫瘍性有機白金錯体が開示されている。 殴州特許第55300号には抗腫瘍薬として式、 〔式中、−Ｂ−Ｂ−は または （式中、R1およびR2は同一はまたは異なつてい
て、それぞれ水素、アルキル基またはアリール基
であり、ｎ、ｍおよびｌは０または１〜３の整数
である） を表わし、A1およびA2の少くとも１つは
本発明は式、
の白金（）錯体を提供する。
本発明により提供される錯体は実験マウス腫瘍
に対して試験したときに高い抗腫瘍活性を表わ
す。 本発明の錯体は文献に記載された相当するジク
ロロ白金（）錯体から製造される。１，２−ジ
アミノ−２，４−ジメチルペンタンのジクロロ錯
体の製造は、例えばJ.Inorg.Biochem.11：139〜
149（1979）に開示されている。 ジクロロ白金（）錯体を用いる本発明の錯体
の製造は技術的に知られた他の白金（）錯体の
製造に使用される通常の手順により行なわれる。 １つの適当な手順では、例えば適当なジクロロ
錯体を所望配位子の銀塩と反応させる。典型的に
はジクロロ錯体約１ミリモルを水中で適当な二銀
塩約0.95ミリモルと反応させる。AgClが溶液か
ら沈殿し、濾去される。所望の錯体は次いで、例
えば真空の低温で蒸発させることにより濾液から
単離される。生成物は、望むならば真空で乾燥す
る前に適当な有機溶媒（生成物が実質的に不溶性
である）で洗浄することができる。 他の適当な手順には初め反応容器内でジニトラ
ト白金（）錯体を形成し、次にこの中間体を所
望配位子のアルカリ金属塩と反応させることが含
まれる。典型的にはジクロロ錯体約１ミリモルを
AgNO3約1.95ミリモルと水中で暗所において20
〜70℃で１〜３時間反応させる。反応混合物を次
いで一般に室温で約24時間かきまぜ、冷却（例え
ば約４℃に）し、濾過する。濾液に所望配位子約
１ミリモル（二座配位子の場合）または２ミリモ
ル（単座配位子の場合）の水溶液を加える。水に
十分不溶性であれば、所望の錯体は約70〜80℃に
加熱し、４℃に冷却すると一般に沈澱する。沈澱
した錯体を次いで濾過により回収することができ
る。この手順は所望の錯体が低い水溶解度であれ
ば適当である。 殊に好ましい手順にはジクロロ出発物質をジヒ
ドロキシ錯体に転化し、次にこの中間体と所望の
配位子とを反応させることが含まれる。典型的に
はジクロロ錯体の水溶液をAg2SO4と反応させ、
暗所において室温で約24時間かきまぜる。生じた
溶液を濾過する。濾液中に銀イオンがなければ反
応が完結しており、スルフアト錯体が溶液中に形
成されたことを示す。次いで濾液にBa（OH）2を
加え、溶液を暗所でさらに24時間かきまぜる。次
に溶液を濾過してBaSO4を除去する。この時点
でジヒドロキシ白金（）中間体を溶液中に含む
水性濾液を次に所望の配位子と反応させると相当
する最終生成物が生じ、例えば蒸発によりそれを
水溶液から単離することができる。この手順は実
施例１に示される。 本発明により得られる生成物錯体は一般にそれ
以上の精製を必要としない。しかし望むならば、
錯体を常法により、例えば適当な溶媒（例えば
水、ジメチルホルムアミド、エタノールなど）に
溶解し、所望の錯体が僅かに可溶性であるにすぎ
ない溶媒（例えばエタノール、アセトン、ジエチ
ルエーテルなど）を大過剰に加えることにより沈
殿させることによつて精製することができる。生
成物は次に暗所において真空で無水シリカゲル上
で乾燥することができる。 錯体はIRスペクトロスコピーおよびJ.Inorg.
Biochem.11：139〜149（1979）にHall他により記
載されたTLC系を用いる薄層クロマトグラフイ
ーにより本質および均一性について試験すること
ができる。 〔錯体の生物学的性質〕 本発明により提供された錯体の抗腫瘍活性はマ
ウスにおけるＬ−1210白血病に対し、また一定の
錯体について他のマウス腫瘍系に対して測定し
た。 移植可能なマウスL1210白血病、シスプラチン
耐性L1210白血病、B16黒色腫、マジソン
（Madison）109肺癌腫およびコロン（colon）26
癌腫に対する抗腫瘍試験の結果が表１および表２
に示される。 表１に１回およびqd1→５投薬を用いたL1210
白血病に対し白金化合物について得られた最高％
Ｔ／Ｃ値が示される。表１にはまたシスプラチン
耐性系統のL1210白血病に対する試験結果が示さ
れる。 表２はipB16黒色腫、C26癌腫およびM109腫瘍
に対して選んだ化合物それぞれについて得られた
最高％Ｔ／Ｃ値が示される。また同時に測定した
シスプラチンについて得られた最大効果も示され
ている。各化合物のシスプラチンに比較した最大
効果の比もまた示されている。
に対して試験したときに高い抗腫瘍活性を表わ
す。 本発明の錯体は文献に記載された相当するジク
ロロ白金（）錯体から製造される。１，２−ジ
アミノ−２，４−ジメチルペンタンのジクロロ錯
体の製造は、例えばJ.Inorg.Biochem.11：139〜
149（1979）に開示されている。 ジクロロ白金（）錯体を用いる本発明の錯体
の製造は技術的に知られた他の白金（）錯体の
製造に使用される通常の手順により行なわれる。 １つの適当な手順では、例えば適当なジクロロ
錯体を所望配位子の銀塩と反応させる。典型的に
はジクロロ錯体約１ミリモルを水中で適当な二銀
塩約0.95ミリモルと反応させる。AgClが溶液か
ら沈殿し、濾去される。所望の錯体は次いで、例
えば真空の低温で蒸発させることにより濾液から
単離される。生成物は、望むならば真空で乾燥す
る前に適当な有機溶媒（生成物が実質的に不溶性
である）で洗浄することができる。 他の適当な手順には初め反応容器内でジニトラ
ト白金（）錯体を形成し、次にこの中間体を所
望配位子のアルカリ金属塩と反応させることが含
まれる。典型的にはジクロロ錯体約１ミリモルを
AgNO3約1.95ミリモルと水中で暗所において20
〜70℃で１〜３時間反応させる。反応混合物を次
いで一般に室温で約24時間かきまぜ、冷却（例え
ば約４℃に）し、濾過する。濾液に所望配位子約
１ミリモル（二座配位子の場合）または２ミリモ
ル（単座配位子の場合）の水溶液を加える。水に
十分不溶性であれば、所望の錯体は約70〜80℃に
加熱し、４℃に冷却すると一般に沈澱する。沈澱
した錯体を次いで濾過により回収することができ
る。この手順は所望の錯体が低い水溶解度であれ
ば適当である。 殊に好ましい手順にはジクロロ出発物質をジヒ
ドロキシ錯体に転化し、次にこの中間体と所望の
配位子とを反応させることが含まれる。典型的に
はジクロロ錯体の水溶液をAg2SO4と反応させ、
暗所において室温で約24時間かきまぜる。生じた
溶液を濾過する。濾液中に銀イオンがなければ反
応が完結しており、スルフアト錯体が溶液中に形
成されたことを示す。次いで濾液にBa（OH）2を
加え、溶液を暗所でさらに24時間かきまぜる。次
に溶液を濾過してBaSO4を除去する。この時点
でジヒドロキシ白金（）中間体を溶液中に含む
水性濾液を次に所望の配位子と反応させると相当
する最終生成物が生じ、例えば蒸発によりそれを
水溶液から単離することができる。この手順は実
施例１に示される。 本発明により得られる生成物錯体は一般にそれ
以上の精製を必要としない。しかし望むならば、
錯体を常法により、例えば適当な溶媒（例えば
水、ジメチルホルムアミド、エタノールなど）に
溶解し、所望の錯体が僅かに可溶性であるにすぎ
ない溶媒（例えばエタノール、アセトン、ジエチ
ルエーテルなど）を大過剰に加えることにより沈
殿させることによつて精製することができる。生
成物は次に暗所において真空で無水シリカゲル上
で乾燥することができる。 錯体はIRスペクトロスコピーおよびJ.Inorg.
Biochem.11：139〜149（1979）にHall他により記
載されたTLC系を用いる薄層クロマトグラフイ
ーにより本質および均一性について試験すること
ができる。 〔錯体の生物学的性質〕 本発明により提供された錯体の抗腫瘍活性はマ
ウスにおけるＬ−1210白血病に対し、また一定の
錯体について他のマウス腫瘍系に対して測定し
た。 移植可能なマウスL1210白血病、シスプラチン
耐性L1210白血病、B16黒色腫、マジソン
（Madison）109肺癌腫およびコロン（colon）26
癌腫に対する抗腫瘍試験の結果が表１および表２
に示される。 表１に１回およびqd1→５投薬を用いたL1210
白血病に対し白金化合物について得られた最高％
Ｔ／Ｃ値が示される。表１にはまたシスプラチン
耐性系統のL1210白血病に対する試験結果が示さ
れる。 表２はipB16黒色腫、C26癌腫およびM109腫瘍
に対して選んだ化合物それぞれについて得られた
最高％Ｔ／Ｃ値が示される。また同時に測定した
シスプラチンについて得られた最大効果も示され
ている。各化合物のシスプラチンに比較した最大
効果の比もまた示されている。
【表】
【表】
本発明の化合物の副作用（毒性）試験の今日ま
での結果は表３に要約され、より詳細なデータは
表４に示される。LD50値（１回投与ip）はBDF1
マウスにおいて一定の錯体、すなわち実施例１の
もの、について試験した。他の化合物は非常に少
量の供給であつたので、それらは用量選定のため
にL1210試験から適量（O.D.）を用いたBUN値
に対する影響について試験した。
での結果は表３に要約され、より詳細なデータは
表４に示される。LD50値（１回投与ip）はBDF1
マウスにおいて一定の錯体、すなわち実施例１の
もの、について試験した。他の化合物は非常に少
量の供給であつたので、それらは用量選定のため
にL1210試験から適量（O.D.）を用いたBUN値
に対する影響について試験した。
【表】
腫瘍接種量および経路、宿主、群の大きさ、並
びに薬物処理スケジユールおよび各腫瘍種に対す
る径路は表５に要約される。各錯体は初めに
L1210に対してワドレイ・インステイチユート
（Wadley Institute）により与えられた致死性デ
ータを基にして、選んだスケジユール毎に４用量
水準で評価した。他の腫瘍を用いた後の試験にお
いて錯体をL1210試験における最高許容水準を基
にして選んだ最低３用量水準で評価した。シスプ
ラチン処理群および塩類処理（または非処理）腫
瘍対照群が各試験に包含された。 L1210試験は30日目に終え、B16、C26および
M109試験は60日目に終えた（若干のC26試験は
75日目に終えた）。終結日に生存したマウスは剖
検し、腫瘍が見られなければ治癒したと考えた。
マウスは毎日観察し、シスプラチンと比較した比
較抗腫瘍活性を治癒したマウスの数および次のよ
うに規定した％Ｔ／Ｃを基にして決定した。 処理マウスの半数生存時間／未処理マウスの半数生
存時間×100 錯体が125の％Ｔ／Ｃ値を生ずれば活性を考え
た。
びに薬物処理スケジユールおよび各腫瘍種に対す
る径路は表５に要約される。各錯体は初めに
L1210に対してワドレイ・インステイチユート
（Wadley Institute）により与えられた致死性デ
ータを基にして、選んだスケジユール毎に４用量
水準で評価した。他の腫瘍を用いた後の試験にお
いて錯体をL1210試験における最高許容水準を基
にして選んだ最低３用量水準で評価した。シスプ
ラチン処理群および塩類処理（または非処理）腫
瘍対照群が各試験に包含された。 L1210試験は30日目に終え、B16、C26および
M109試験は60日目に終えた（若干のC26試験は
75日目に終えた）。終結日に生存したマウスは剖
検し、腫瘍が見られなければ治癒したと考えた。
マウスは毎日観察し、シスプラチンと比較した比
較抗腫瘍活性を治癒したマウスの数および次のよ
うに規定した％Ｔ／Ｃを基にして決定した。 処理マウスの半数生存時間／未処理マウスの半数生
存時間×100 錯体が125の％Ｔ／Ｃ値を生ずれば活性を考え
た。
１回投与ipLD50値はBDF1マウスにおいて示し
た錯体について決定した。マウス、５〜10／用
量、は投薬後30日間観察し、ウエイル（Weil）
法（Biometrics，８；249、1952）によりLD50値
を計算した。 L1210に対して活性であつた錯体はマウスにお
ける血液尿素窒素（BUN）値に及ぼす影響を測
定することにより腎毒性について評価した。40〜
50マウス／試験の群を眼窩後方叢から採血し、
Centrifichem System 400を用いる変法ウレアー
ゼ法により個々のBUN値を測定した。試験錯体
または対照のための塩類は1ip注射で数種の用量
で（５〜10マウス／用量）を与えた。錯体の最高
用量は通常そのLD50値またはL1210試験における
最適１回量の1.5倍に相当した。少くとも２つの
より低い用量を用量−活性相関の評価を表わして
いた。BUN値は投薬後４日および７日測定した。
BUN値30mg％が薬物誘発腎毒性の指標と考え
られた。 選んだ錯体をフエレツトにおいて催吐性効果に
ついて評価した。試験薬物はポラスとしてiv投与
し、動物を６時間観察した。最初の催吐性エピソ
ード（レツチングおよび嘔吐の排出）までの時間
およびエピソードの数を記録した。各錯体の初期
試験用量はシスプラチンと比較したマウスに致死
性を生ずるその効能を基にして選んだ。後の試験
用量は初期用量の催吐性反応および致死性を基に
して選んだ。 前記データにより示されるように、本発明の白
金化合物は哺乳動物における悪性腫瘍に対する抑
制活性を示す。 従つて本発明の１観点によれば、本発明の化合
物、すなわち実施例１記載の生成物、の有効腫瘍
抑制用量を投与することを含む悪性腫瘍に冒され
た哺乳動物宿主を治療的に処置する方法が提供さ
れる。 他の観点によれば、本発明の化合物の腫瘍抑制
量を薬剤に許容されるキヤリヤーまたは希釈剤と
組合せて含む薬剤組成物が提供される。 本発明の白金化合物は、好ましくは当技術分野
で知られた他の抗腫瘍性白金錯体、例えばシスプ
ラチン、と同様の方法で非経口的に投与される。 非経口投与用薬剤には無菌の水性剤または非水
性剤、懸濁剤または乳濁剤が含まれる。それらは
また投与前に無菌の水、生理的食塩水または若干
の他の無菌の注射媒質に溶解できる無菌の固体組
成物の形態に製造することができる。 用いる実際の好ましい投薬量は、使用する個々
の化合物、配合した個々の組成物、適用の様式、
並びに治療される個々の位置、宿主および疾患に
よつて変動することが認められよう。一般に化合
物は腹腔内、静脈内、皮下または局所に注入され
る。薬物の作用を改変する多くの因子、例えば年
令、体重、性、食餌、投与の時間、投与の経路、
排出速度、宿主の状態、薬物組合せ、反応感受性
および疾患の程度、が当業者により考慮されよ
う。投与は最大許容量内で連続的または定期的に
行なうことができる。所与の組の条件に対する最
適投与割合は通常の用量決定試験を用いて当業者
により容易に確認されることができる。 本発明の化合物を製造する例示方法が以下に提
供される。しかし、これらの実施例は発明の範囲
を用いた特定の手順に限定する意味ではない。溶
媒系の記載に用いた容量比は容積／容積である。 実施例 １ ボラト１，２ジアミノ−２，４ジメチルペンタ
ン白金（）の製造 シス−ジクロロ−１，２−ジアミノ−２，４−
ジメチルペンタン白金（）（1.179mg）と
Ag2SO4936mgとの混合物を水35ml中に懸濁し、
暗所において室温で24時間かきまぜた。生じた溶
液を濾過し、濾液を銀イオンが存在しないことに
ついて試験した。銀イオンのないことは反応が完
全であることおよびスルフアト１，２−ジアミノ
−２，４−ジメチルペンタン白金（）が得られ
たことを示した。次いで濾液にBa（OH）2・8H2O
945mgを加え、反応混合物を24時間かきまぜた
（Baイオンに対する試験はこの時点で陰性であつ
た）。ジヒドロキシ１，２−ジアミノ−２，４−
ジメチルペンタン白金（）生成物は単離しなか
つた。ホウ酸（183mg）を反応溶液に加え、溶液
を50℃で１時間加熱した。溶液は淡黄色から暗金
色に変化した。溶液を蒸発固化すると表題生成物
0.810ｇ金色固体として生じた。生成物は水およ
びメタノールに可溶性であつた。下記TLC系で
試験したとき次のRf値が得られた： ｎ−ブタノール：酢酸：水（12：３：５）0.68 イソプロパノール：0.1N−NH4OH（１：１）
0.95 IRは示した構造を支持した。
た錯体について決定した。マウス、５〜10／用
量、は投薬後30日間観察し、ウエイル（Weil）
法（Biometrics，８；249、1952）によりLD50値
を計算した。 L1210に対して活性であつた錯体はマウスにお
ける血液尿素窒素（BUN）値に及ぼす影響を測
定することにより腎毒性について評価した。40〜
50マウス／試験の群を眼窩後方叢から採血し、
Centrifichem System 400を用いる変法ウレアー
ゼ法により個々のBUN値を測定した。試験錯体
または対照のための塩類は1ip注射で数種の用量
で（５〜10マウス／用量）を与えた。錯体の最高
用量は通常そのLD50値またはL1210試験における
最適１回量の1.5倍に相当した。少くとも２つの
より低い用量を用量−活性相関の評価を表わして
いた。BUN値は投薬後４日および７日測定した。
BUN値30mg％が薬物誘発腎毒性の指標と考え
られた。 選んだ錯体をフエレツトにおいて催吐性効果に
ついて評価した。試験薬物はポラスとしてiv投与
し、動物を６時間観察した。最初の催吐性エピソ
ード（レツチングおよび嘔吐の排出）までの時間
およびエピソードの数を記録した。各錯体の初期
試験用量はシスプラチンと比較したマウスに致死
性を生ずるその効能を基にして選んだ。後の試験
用量は初期用量の催吐性反応および致死性を基に
して選んだ。 前記データにより示されるように、本発明の白
金化合物は哺乳動物における悪性腫瘍に対する抑
制活性を示す。 従つて本発明の１観点によれば、本発明の化合
物、すなわち実施例１記載の生成物、の有効腫瘍
抑制用量を投与することを含む悪性腫瘍に冒され
た哺乳動物宿主を治療的に処置する方法が提供さ
れる。 他の観点によれば、本発明の化合物の腫瘍抑制
量を薬剤に許容されるキヤリヤーまたは希釈剤と
組合せて含む薬剤組成物が提供される。 本発明の白金化合物は、好ましくは当技術分野
で知られた他の抗腫瘍性白金錯体、例えばシスプ
ラチン、と同様の方法で非経口的に投与される。 非経口投与用薬剤には無菌の水性剤または非水
性剤、懸濁剤または乳濁剤が含まれる。それらは
また投与前に無菌の水、生理的食塩水または若干
の他の無菌の注射媒質に溶解できる無菌の固体組
成物の形態に製造することができる。 用いる実際の好ましい投薬量は、使用する個々
の化合物、配合した個々の組成物、適用の様式、
並びに治療される個々の位置、宿主および疾患に
よつて変動することが認められよう。一般に化合
物は腹腔内、静脈内、皮下または局所に注入され
る。薬物の作用を改変する多くの因子、例えば年
令、体重、性、食餌、投与の時間、投与の経路、
排出速度、宿主の状態、薬物組合せ、反応感受性
および疾患の程度、が当業者により考慮されよ
う。投与は最大許容量内で連続的または定期的に
行なうことができる。所与の組の条件に対する最
適投与割合は通常の用量決定試験を用いて当業者
により容易に確認されることができる。 本発明の化合物を製造する例示方法が以下に提
供される。しかし、これらの実施例は発明の範囲
を用いた特定の手順に限定する意味ではない。溶
媒系の記載に用いた容量比は容積／容積である。 実施例 １ ボラト１，２ジアミノ−２，４ジメチルペンタ
ン白金（）の製造 シス−ジクロロ−１，２−ジアミノ−２，４−
ジメチルペンタン白金（）（1.179mg）と
Ag2SO4936mgとの混合物を水35ml中に懸濁し、
暗所において室温で24時間かきまぜた。生じた溶
液を濾過し、濾液を銀イオンが存在しないことに
ついて試験した。銀イオンのないことは反応が完
全であることおよびスルフアト１，２−ジアミノ
−２，４−ジメチルペンタン白金（）が得られ
たことを示した。次いで濾液にBa（OH）2・8H2O
945mgを加え、反応混合物を24時間かきまぜた
（Baイオンに対する試験はこの時点で陰性であつ
た）。ジヒドロキシ１，２−ジアミノ−２，４−
ジメチルペンタン白金（）生成物は単離しなか
つた。ホウ酸（183mg）を反応溶液に加え、溶液
を50℃で１時間加熱した。溶液は淡黄色から暗金
色に変化した。溶液を蒸発固化すると表題生成物
0.810ｇ金色固体として生じた。生成物は水およ
びメタノールに可溶性であつた。下記TLC系で
試験したとき次のRf値が得られた： ｎ−ブタノール：酢酸：水（12：３：５）0.68 イソプロパノール：0.1N−NH4OH（１：１）
0.95 IRは示した構造を支持した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： を有する化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/592,987 US4562275A (en) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | Antitumor platinum complexes |
| US592987 | 1984-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61171494A JPS61171494A (ja) | 1986-08-02 |
| JPH0244838B2 true JPH0244838B2 (ja) | 1990-10-05 |
Family
ID=24372887
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60057687A Granted JPS60209595A (ja) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | 抗腫瘍性白金錯体 |
| JP60271275A Granted JPS61171493A (ja) | 1984-03-23 | 1985-12-02 | 抗腫瘍性白金錯体 |
| JP60271276A Granted JPS61171494A (ja) | 1984-03-23 | 1985-12-02 | 抗腫瘍性白金錯体 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60057687A Granted JPS60209595A (ja) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | 抗腫瘍性白金錯体 |
| JP60271275A Granted JPS61171493A (ja) | 1984-03-23 | 1985-12-02 | 抗腫瘍性白金錯体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4562275A (ja) |
| EP (3) | EP0306605B1 (ja) |
| JP (3) | JPS60209595A (ja) |
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